NO178659B - Fremgangsmåte for fremstilling av N-etylhydroksylamin-hydroklorid - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av N-etylhydroksylaminhydroklorid. Mer spesielt angår oppfinnelsen en ny, sikker fremgangsmåte for fremstilling av N-etylhydroksylaminhydroklorid fra di-t-butyldikarbonat (BOC-anhydrid) og hydroksylaminhydroklorid.

N-etylhydroksylaminhydroklorid er nyttig i fremstillingen av farmasøytiske mellomprodukter.

Fremstillingen av N-etylhydroksylamin er velkjent, men fremstillingen av dette produktet fra N,0-bis[(l,1-dimetyl-etoksy)-karbonyl]-hydroksylamin-mellomprodukter er ny.

Louis Carpino et al i Journal of the American Chemical Society, vol 81, 1959, sidene 955-957 beskriver syntesen av N- og N,0-bis[(l,1-dimetyletoksy)-karbonyl]hydroksylamin under anvendelse av t-butylazidoformeat. t-butylazidoformeat blir ikke lenger benyttet siden det er en termisk ustabil, støtfølsom forbindelse som er for farlig for anvendelser i liten eller stor målestokk, og er ikke lenger kommersielt tilgjengelig av disse grunner.

Harris et al beskriver i Tetrahedron Letters, vol 24, 1983, sidene 231-32, en ny type forbindelse som kan benyttes for å acylere aminer. Denne artikkelen beskriver bruken av di-tert-butyldikarbonat med hydroksylamin for fremstilling av t-butylaminokarbonat. N,0-bis-produktet ble imidlertid ikke oppnådd, men bare de O-substituerte og N-substituerte acylerte produktene.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en ny fremgangsmåte for fremstilling av N-etylhydroksylaminhydroklorid, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved omsetning av hydroksylaminhydroklorid med di-t-butyldikarbonat i nærvær av et inert oppløsningsmiddel og en base, omsetning av det oppnådde N-O-bis-[(1,1-dimetyletoksy)-karbonyl]-hydroksylaminhydroklorid med et etyleringsmiddel og deretter spalting med syre av tert.-butyloksykarbonyIdelen i det etylerte produktet.

Denne fremgangsmåten kan illustreres ved følgende reak-sjon s skjema:

En betydelig fordel ved foreliggende fremgangsmåte er fremstillingen av N-etylhydroksylamin i høyt utbytte og høy renhet.

Hydroksylaminhydroklorid tilsettes til en base slik som natriumkarbonat, kaliumbikarbonat eller natrium- eller kaliumhydroksyd i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel slik som vann, diklormetan eller dioksan, behandles deretter med di-t-butyldikarbonat tilsatt over en periode fra 30 minutter til 6 timer ved 10-60"C. Uventet blir N,0-bis-BOC-hydroksylamin isolert. Dette er uventet fordi litteraturen antyder at N,0-bis-produktet bare er tilgjengelig når hydroksylaminhydro-kloridet omsettes med t-butylazidoformeat.

Oppløsningens pH-verdi justeres slik at den er en basisk oppløsning med en pE-verdi mellom 7 og 11. Hvilke som helst av de ovennevnte baser kan benyttes og pH-verdien avhenger av valget av base.

Reaksjonen kan foretas med et hvilket som helst oppløsnings-middel som ikke vil reagere med basen eller di-tert-butyldikarbonat. Det er derfor foretrukket at primære eller sekundære aminer, alkoholer eller tioler ikke anvendes. Vann er det foretrukne oppløsningsmidlet.

N,0-bis-BOC-hydroksylaminet isoleres etter ekstraksjon med toluen, konsentrasjon med azeotrop fjerning av t-butanol og krystallisering fra heksan.

N,0-bis-BOC-hydroksylaminet kan alkyleres på følgende måte. Produktet, i DMF, behandles med en base slik som kalium-eller natriumkarbonat eller kalium-t-butoksyd eller andre alkalimetalalkoksyder og et alkylhalogenid slik som etyliodid eller etylbromid. Denne alkyleringsreaksjonen utføres typisk ved en temperatur fra 0 til 70°C i fra 15 minutter til 6 timer. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området 25-35°C i fra 30 minutter til 1 time. Temperaturen i alkyleringstrinnet reguleres av kokepunktet til alkylerings-midlet.

N-etyl-N,0-bis-BOC-hydroksylamin isoleres som en olje etter fortynning med vann, ekstraksjon og konsentrasjon i vakuum.

Denne oljen, i etylacetat, behandles med HC1 eller andre egnede syrer ved 30-40°C i fra 30 minutter til 3 timer for å spalte N,0-bis-BOC-delen i forbindelsen for oppnåelse av N-etylhydroksylaminhydroklorid i høyt utbytte, når vannfritt HC1 anvendes. For oppnåelse - av en lett spalting av BOC-gruppen kreves en stor mengde saltsyre. Mer enn to ekvivalenter av HC1 er nødvendig for å spalte BOC-gruppen. Mengden av HC1 er i området 2-7 ekvivalenter, idet det foretrukne området er mellom 5 og 6 ekvivalenter av syren.

Forholdet for reaktantene i det første trinnet er 2 mol av

BOC-katalysatoren pr mol hydroksylaminhydroklorid. Reaksjonen kan imidlertid foretas ved et forhold opptil 3 mol av BOC-katalysatoren pr mol hydroklorid uten signifikant minsking av utbyttet.

Foreliggende fremgangsmåte illustreres ytterligere av følgende eksempel. Alle deler, mengder, forhold og prosent-andeler er beregnet på vekt med mindre annet er angitt.

EKSEMPEL

° a. Omdannelser av hydroksylaminhydroklorid til N. O- bis-BOC- hydroksylamin

Hydroksylaminhydroklorid (1 mol) tilsettes til Na2C03 (1,25

mol) i H2O (500 ml) og behandles deretter med di-t-butyldi-5 karbonat (BOC) (2,0-2,2 ekviv.) tilsatt i løpet av 3 timer ved 35-40°C. Etter ekstraksjon med toluen (2:1 v/v), konsentrasjon med azeotrop fjerning av t-butanol og krystallisering fra heksan (1:1 v/v), isoleres N,0-bis-BOC-hydroksylamin, smp 70-72° C i høyt utbytte. Produktet fra tre like 0 reaksjoner ble kombinert og omkrystallisert fra heksan hvilket ga 629 g renset produkt.

b. Alkvlering til N- etyl- N. O- bis- BOC- hydroksylamin

;5 N,0-bis-BOC-hydroksylamin (1,35 mol) i dimetylf ormamid (3:1

v/v) behandles med kaliumkarbonat (1,25 ekviv., malt) og etyliodid (1,025 ekviv.). Etyliodidet tilsettes i løpet av

3/4 time ved 30°C. Fullstendig omdannelse til N-etyl-N,0-bis-BOC-hydroksylamin ble observert ved tynnsjiktskromatografi ved 30 minutter/30°C etter tilsetning av etyliodidet. Produktet (704,7 g) isoleres som en olje fra to reaksjoner utført på samme måte etter fortynning med B^O (8:1 v/v), ekstraksjon med toluen (2:1 v/v), vasking med vann (4 x 3:1 v/v) og konsentrasjon i vakuum.

c. Spalting til N- etylhydroksylaminhydroklorid

N-etyl-N,0-bis-BOC-hydroksylamin (1,35 mol) i etylacetat (3:1 v/v) behandles med HC1 (5,5 ekviv., vannfritt) ved 37 °C tilsatt i løpet av 1 3/4 timer. Produktet ble konsentrert i vakuum til oppnåelse av 129,8 g N-etylhydroksylaminhydroklorid i høyt utbytte.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av N-etylhydroksylaminhydroklorid, karakterisert ved omsetning av hydroksylaminhydroklorid med di-t-butyldikarbonat i nærvær av et inert oppløsningsmiddel og en base, omsetning av det oppnådde N-O-bis-[(1,1-dimetyletoksy)-karbonyl]-hydroksylaminhydroklorid med et etyleringsmiddel og deretter spalting med syre av tert.-butyloksykarbonyldelen i det etylerte produktet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at basen velges fra natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, natrium- eller kaliumhydroksyd eller trietylamin.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som inert oppløsningsmiddel anvedes vann.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at di-t-butyldikarbonatet tilsettes til hydroksyl-aminhydrokloridet over en periode på 0,5-6 timer ved en temperatur i området 10-60°C.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 1 mol hydroksylaminhydroklorid omsettes med 2-3 mol di-tert.-butyldikarbonat.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som etyleringsmiddel anvendes etylhalogenid.

7. Fremgangsmåte ifølge krav -6, karakterisert ved at etylhalogenidet velges fra etyliodid og etylbromid.