NO180105B - Preparater inneholdende 4-anilinokinazolinderivater med reseptortyrosin-kinase-hemmende virkning, og nye slike derivater - Google Patents
Preparater inneholdende 4-anilinokinazolinderivater med reseptortyrosin-kinase-hemmende virkning, og nye slike derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO180105B NO180105B NO922517A NO922517A NO180105B NO 180105 B NO180105 B NO 180105B NO 922517 A NO922517 A NO 922517A NO 922517 A NO922517 A NO 922517A NO 180105 B NO180105 B NO 180105B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- quinazoline
- chloro
- pharmaceutically acceptable
- hydrogen
- nitro
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 title abstract description 14
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 title abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 7
- MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-4-amine Chemical class N=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 17
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- -1 N, N-dimethylamino Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SEMDVFOVFZWLND-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-(3-chlorophenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC(Cl)=C3N=CN=2)=C1 SEMDVFOVFZWLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- WZBQODLAFZXYNY-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dimethylphenyl)-6-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC=C(F)C=C12 WZBQODLAFZXYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GVGAUWFTYHKZDQ-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dimethylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC=CC=C12 GVGAUWFTYHKZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SUTRLYZWRGPLSJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound BrC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 SUTRLYZWRGPLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CGCSONSXFOSORP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(Br)=CC=C3N=CN=2)=C1 CGCSONSXFOSORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LCUWAJDEGKZDMI-UHFFFAOYSA-N n-(3-iodophenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound IC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 LCUWAJDEGKZDMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QKCFZLIUAVWYRM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-chlorophenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(NC=2C3=CC(Cl)=CC=C3N=CN=2)=C1 QKCFZLIUAVWYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKXOSMOPNSRSSV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(4-chloro-2-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 FKXOSMOPNSRSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCYPRFCDTJTQPG-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxyphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 LCYPRFCDTJTQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJOHOCFXDMKHIX-UHFFFAOYSA-N n-(3-nitrophenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 XJOHOCFXDMKHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLVRDQNKLYDSPS-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-7-(trifluoromethyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C12 JLVRDQNKLYDSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 9
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 9
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 4
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- VOWZNBNDMFLQGM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(C)C(N)=C1 VOWZNBNDMFLQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPHWQSGEWRZOL-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloroquinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC(Cl)=CC=C21 FDPHWQSGEWRZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZOSFEDULGODDH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-nitroquinazoline Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 LZOSFEDULGODDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCCGYXZEVXWXAU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-nitroquinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 CCCGYXZEVXWXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFJNDMNYNYLFLJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-chloroquinazoline Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 JFJNDMNYNYLFLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOBVWEUSCRFCPB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 GOBVWEUSCRFCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOBNCKURXDGQCB-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 MOBNCKURXDGQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMLONMIODRHERC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2 PMLONMIODRHERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFUBGMMOTSKOBZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(3-chlorophenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CN=2)=C1 NFUBGMMOTSKOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- ZKKVUIPXPPDIRD-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 ZKKVUIPXPPDIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHFDWKXLJCGQHE-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 AHFDWKXLJCGQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKMNPWSPFDHTPL-UHFFFAOYSA-N 3-(quinazolin-4-ylamino)benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 AKMNPWSPFDHTPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWQPQMZGUVVGK-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n-dimethyl-1-n-quinazolin-4-ylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 SBWQPQMZGUVVGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCCZEWAQRDIOKD-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloroquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C(Cl)=CC=CC2=N1 PCCZEWAQRDIOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEBCOVKUVLFOGR-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloroquinazoline Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC(Cl)=CC=C21 JEBCOVKUVLFOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRUYTZVYJCUTH-UHFFFAOYSA-N 4,8-dichloroquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C(Cl)=CC=CC2=C1Cl LGRUYTZVYJCUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 4-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEISJPVPHWEHR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 OVEISJPVPHWEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARNUJQPDCRKUIC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(Br)=CC=C3N=CN=2)=C1 ARNUJQPDCRKUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSGQFXMLMGYJK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC=C1 WWSGQFXMLMGYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZUODCQMGUIJTG-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-n-phenylquinazolin-4-amine Chemical class C12=CC(F)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC=C1 PZUODCQMGUIJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFXJQWWFSKKPPQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(4-chloro-2-methylphenyl)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(Cl)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 QFXJQWWFSKKPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCJURLBTXOJHS-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=2 LPCJURLBTXOJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 108010060350 arginyl-arginyl-leucyl-isoleucyl-glutamyl-aspartyl-alanyl-glutamyl-tyrosyl-alanyl-alanyl-arginyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N erbstatin Chemical compound OC1=CC=C(O)C(\C=C\NC=O)=C1 SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- LOSXOBRDYIQKQP-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dimethylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 LOSXOBRDYIQKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJRQOWCAEQECCC-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NC=NC2=CC=CC=C12 AJRQOWCAEQECCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFEPDHKPKRYMNW-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC1=NC=NC2=CC=CC=C12 JFEPDHKPKRYMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDWYESLILVGREE-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichlorophenyl)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(Cl)=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 HDWYESLILVGREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPAFDMPJSFFIN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dimethylphenyl)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C)=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 UCPAFDMPJSFFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIQNKMZTVHDKRQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.BrC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 BIQNKMZTVHDKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJSNIHYRHGBGAQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 KJSNIHYRHGBGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSOBGYJJXIKZGA-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)[N+]([O-])=O)=C1 CSOBGYJJXIKZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSMLFMOCOYDBD-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC=CC=C12 QHSMLFMOCOYDBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSUJCDDALMMGFW-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC=CC=C12 NSUJCDDALMMGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår terapeutiske preparater og spesielt farmasøytiske sammensetninger av kinazolin-derivater, eller farmasøytisk akseptable salter derav, som har anti-canceraktivitet. Oppfinnelsen angår også visse nye kinazolin-derivater og fremgangsmåter for fremstilling av disse. Oppfinnelsen angår også bruken av de nye kinazolin-derivatene i henhold til oppfinnelsen, eller av visse kinazolin-derivater for fremstillingen av medikamenter egnet for å frembringe en anti-cancereffekt i varmblodige dyr, så som mennesket.
Mange av gjeldende behandlingsregimer for cancer gjør bruk av forbindelser som hemmer DNA-syntesen. Slike forbindelser er generelt celletoksiske, men deres virkning på raskt delende tumorceller kan være fordelaktig. Alternativer til anti-cancermidler som virker gjennom andre mekanismer enn hemmingen av DNA-syntese, har mulighet for å oppvise forbedret virkningsselektivitet overfor cancerceller.
I de siste år er det fastslått at celler kan bli cancerøse på grunn av transformasjonen av en del av dets DNA til et onkogen, dvs. et gen som ved aktivering, fører til dannelse av maligne tumorceller (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Flere slike onkogener fører til produksjon av peptider som er reseptorer for vekstfaktorer. Vekstfaktor-reseptor-komplekset fører senere til øket celleproliferasjon. Det er for eksempel kjent at flere onkogener koder for tyrosinkinase-enzymer og at enkelte vekstfaktor-reseptorer også er tyrosin-kinaseenzymer (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et. al., Ann. Reports in Med. Chem. 1989, Chpt. 13) .
Reseptortyrosinkinaser er viktige ved overføringen av biokjemiske signaler som utløser cellereplikasjon. De er store enzymer som strekker seg over cellemembranen og har et ekstracellulært bindingsdomene for vekstfaktorer, f.eks. epidermal vekstfaktor, og en intracellulær del som virker som en kinase som fosforylerer tyrosin-aminosyrer i proteiner og således påvirker celleproliferasjonen. Det er kjent at slike kinaser ofte forekommer i vanlige humane cancerformer, så som brystkreft (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 5_8, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3_, 21), gastrointestinal cancer, så som kreft i colon, rectum eller ventrikkel (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149), leukemi (Konaka et al., Cell. 1984, 37, 1035) og kreft i ovarier, bronkier eller pankreas (European Patent Specifaction No. 0400586). Etter hvert som ytterligere humant tumorvev undersøkes med henblikk på reseptortyrosinkinase-aktivitet, er det å forvente at dens utstrakte forekomst vil bli fastslått ved ytterligere former av cancer, så som skjoldbruks- og livmorkreft. Det er også kjent at tyrosinkinase-aktivitet sjelden påvises i normale celler, mens den derimot oftere kan påvises i maligne celler (Hunter, Cell. 1987, 5_0, 823) . Det har mer nylig vært vist (W.J. Gullick, Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87) at epidermal vekstfaktor-reseptorer som har tyrosinkinase-aktivitet er "overexpressed" i mange humane cancerformer, så som svulster i hjerne, plateepitel i lungene, blære, mavesekk, bryst, hode og hals, spiserør, samt gynekologiske svulster og svulster i skj oldbrukskj ertelen.
Det er således erkjent at en hemmer av reseptortyrosin-kinase vil ha verdi som selektiv hemmer av veksten av cancerceller i pattedyr (Yaish et al., Science, 1988, 242. 933). Denne oppfatning støttes av den påvisning at erbstatin, en reseptortyrosinkinase-hemmer, spesifikt svekker veksten av et humant brystkarsinom som uttrykker EGF- (epidermal growth factor)reseptortyrosinkinase, men er uten effekt på veksten av andre karsinomer som ikke uttrykker EGF-reseptortyrosin-kinase (Toi et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Forskjellige derivater av styren angis også å ha tyrosin-kinasehemmende egenskaper (European Patent Application Nos. 0211363, 0304493 og 0322738) og være anvendelige som anti-tumormidler. Forskjellige kjente tyrosinkinase-nemmere er omtalt i en nylig utkommet oversiktsartikkel av T.R. Burke Jr.
(Drugs of the Future, 1992, 17., 199) .
Vi har nå funnet ut at enkelte kjente kinazolin-derivater og også nye kinazolin-derivater, har anticancer-egenskaper som antas å skyldes deres hemmende egenskaper overfor reseptortyrosinkinase .
I henhold til et aspekt, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som omfatter et kinazolin-derivat med formel I (vist på eget formelark etter beskrivelsen) hvor R<1> er hydrogen, trifluormetyl eller nitro, n er l og R 2 er halogen, trifluormetyl, nitro, cyano, (1-4C)-alkyl, (1-4C)alkoksy, N-(1-4C)alkylamino, N,N-di-[(1-4C)-alkyl]amino, (1-4C)alkyltio, (1-4C)alkylsulfinyl eller (1-4C)-alkylsulfonyl, bortsett fra at 7-trifluormetyl-4-(4'-metoksyanilino)-kinazolin eller farmasøytisk akseptable salter derav ikke inngår,
eller hvor R<1> er 5-klor, 6-klor, 6-brom eller 8-klor, n er 1 og R 2 er 3'-klor eller 3'-metyl, bortsett fra at 5-klor-4-(3'-kloranilino)-, 6-klor-4-(3'-metylanilino)- og 8-klor-4-(3'-kloranilino)-kinazolin eller de farmasøytisk akseptable salter derav ikke inngår,-
eller hvor R i er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller nitro, n er 2 og hver R 2, som kan være like eller forskjellige, er halogen, (l-4C)alkyl eller (1-4C)alkoksy, bortsett fra at 6-fluor-4-(2',4'-dimetylanilino)kinazolin eller de farmasøytisk akseptable salter derav ikke inngår,-
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen, tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter et kinazolin-derivat med formel I hvor
1 2
R er hydrogen, n er 1 og R er halogen, (l-4C)alkyl eller (1-4C) alkoksy ,-
eller R<1> er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller nitro, n er 2 og hver R 2, som kan være like eller forskjellige, er halogen, (l-4)alkyl eller (1-4C)alkoksy, bortsett fra at 6-fluor-4-(2', 4'-dimetylanilino)kinazolin eller de farmasøytisk akseptable salter derav ikke inngår,-
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.
De kjemiske formler som det her er henvist til, er for lettvinthets skyld angitt med romertall på et eget ark etter beskrivelsen. I denne beskrivelse innbefatter betegnelsen "alkyl" både rettkjedede og forgrenede alkylgrupper, mens referanse til individuelle alkylgrupper, så som "propyl" gjelder spesifikt for den rettkjedede versjon. En analog konvensjon gjelder andre generiske betegnelser.
Kinazolinene med formel I er usubstituerte i 2-stillingen. Dette er spesifikt angitt i formel I gjennom hydrogenatomet som er vist i 2-stillingen. Det er å forstå slik ar R<1->gruppen kun er lokalisert til benzo-delen av kinazolinringen.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse er det underforstått at kinazolinet med formel I, kan oppvise tautomerisme og at formeltegningene kun kan representere en av de mulige tautomere former. Oppfinnelsen skal imidlertid omfatte alle tautomere former som har antitumoraktivitet og er således ikke begrenset til kun den ene av de tautomere former som er benyttet ved formeltegningen.
Det er videre underforstått at enkelte kinazoliner med formel I kan forekomme i solvatiserte så vel som i usolvatiserte former, så som for eksempel hydratformer. Oppfinnelsen skal omfatte alle slike solvatiserte former som har antitumoraktivitet.
Egnede betydninger for de generiske radikaler som det ovenfor er referert til, innbefatter de etterfølgende.
En passende betydning for R 1 eller R 2 når den er halogen, er for eksempel fluor, klor, brom eller jod; for R 2 når den er (1-4C)alkyl, er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl; for R 2 når den er (1-4)alkoksy, er for eksempel metoksy, etoksy, propoksy eller isopropoksy; for R 2 når den er N-(1-4C)alkylamino, er for eksempel N-metylamino, N-etylamino eller N-propylamino; for R når den er N,N-di-[(1-4C)alkyl]-amino, er for eksempel N, N-dimetylamino, N-etyl-N-metylamino, N,N-dietylamino, N-metyl-N-propylamino eller N, N-dipropyl-amino; for R 2 når den er (1-4C)alkyltio, er for eksempel metyltio, etyltio eller propyltio; for R 2 når den er (1-4C)-alkylsulfinyl, er for eksempel metylsulfinyl, etylsulfinyl eller propylsulfinyl; og for R 2 når den er (1-4C)alkyl-sulf onyl, er for eksempel metylsulfonyl, etylsulfonyl eller
propylsulfonyl.
Et passende farmasøytisk akseptabelt salt av et til-strekkelig basisk kinazolin i henhold til oppfinnelsen, er for eksempel et syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre, for eksempel salt-, hydrogenbromid-, svovel-, fosfor-, trifluoreddik-, sitron-, malein-, oksal-, fumar- eller vin-syre .
Preparatet kan ha en form som er egnet for peroral administrasjon, for eksempel som en tablett eller kapsel, for parenteral injeksjon (innbefattet intravenøs, subkutan, intra-muskulær, intravaskulær eller infusjon) som en steril opp-løsning, suspensjon eller emulsjon, og for lokal administrasjon, som en salve eller krem, eller for rektal administrasjon som et suppositorium.
Ovennevnte preparater vil i alminnelighet bli fremstillet på konvensjonell måte ved bruk av konvensjonelle hjelpe-stoffer.
Kinazolinet vil normalt bli administrert til et varmblodig dyr i form av en enhetsdose innen området 5-5000 mg per m 2 kroppsflate, dvs. ca. 0,1-100 mg/kg, og dette utgjør vanligvis en terapeutisk effektiv dose. En enhetsdoseform, så som en tablett eller kapsel, vil vanligvis inneholde for eksempel 1-250 mg virkestoff. Fortrinnsvis benyttes en døgn-dose i området 1-50 mg/kg. Døgndosen vil imidlertid måtte varieres avhengig av pasienten, administrasjonsmåte og av alvorlighetsgraden av den aktuelle sykdom. Den optimale dose vil følgelig bli fastlagt av vedkommende som behandler pasienten.
Det er allerede kjent mange kinazolin-derivater og enkelte er også kjent for å ha farmakologiske egenskaper. Det antas imidlertid at de tidligere definerte farmasøytiske preparatene ikke omfatter slike farmakologisk aktive kinazolin-derivater.
Det er kjent fra UK-patentsøknad nr. 2033894 at enkelte kinazolin-derivater har analgetiske og antiinflammatoriske egenskaper. Forbindelsene og farmasøytiske preparater som disse inngår i, er omtalt gjennom en generisk formel II, hvor
RI
er hydrogen, halogen, trif luormetyl eller nitro;
R 2er hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy; og
R3 er hydrogen eller alkyl.
Med ett unntak, fordrer alle eksempler eller forbindelser som der er angitt, at R<1> er en substituent som er forskjellig fra hydrogen. Unntaket er forbindelsen 4-(N-metylanilino)-12 3
kinazolin, dvs. både R og R er hydrogen og R er metyl. Det antas at de farmasøytiske preparatene som inneholder tidligere omtalte kina'zolin-derivater, ikke omfatter preparater som inneholder noen av de spesifikt omtalte forbindelser i UK-patent 2033894.
Andre kjente kinazolin-derivater nevnt i UK-patent 2033894, innbefatter forbindelsene 4-anilinokinazolin og 4-anilino-6-klorkinazolin [henholdsvis J. Org. Chem., 1976, 41, 2 646 og US-patent 3985749], kjent for bruk ved behandling av coccidiose.
Det er fra Japansk patent 57144266 [Chemical Abstract, volume 98, abstract number 89384x, og tilhørende Registry File entries] kjent at visse 4-anilino-6-fluorkinazoliner har analgetiske og antiinflammatoriske egenskaper. Det eneste disubstituerte anilino-derivat som der er omtalt, antas å være 6-fluor-4-(2',4'-dimetylanilino)-kinazolin.
Det er fra Chemical Abstract volume 96, abstract number 122727v og tilhørende Registry File entries, kjent at enkelte 4-(3'-aminoetyl-4'-hydroksyanilino)-kinazoliner har anti-arytmiske egenskaper. Forbindelser nevnt som mellomprodukter innbefatter 4-(2'-kloranilino)- , 4-(2',4 '-dikloranilino)- og 4-(4'-bromanilino)-kinazolin. Det er kjent fra Chemical Abstract volume 100, abstract number 34492k og tilhørende Registry File entries, at enkelte 4-substituerte kinazoliner er blitt undersøkt med henblikk på herbicid, insekticid, acaricid og fungicid aktivitet. Bare 4-klorkinazolin er angitt å ha noen aktivitet. Beskrevne forbindelser inkluderer 4-(3'-kloranilino)- og 4-(3',4 '-dimetylanilino)-kinazolin. Andre kjente kinazolin-derivater som ikke er angitt å ha farmakologiske egenskaper er 4-(41-kloranilino)- og 4-(2',6'-dimetylanilino)-kinazolin [Chem. Abs., 107, I98230u] og 4-(4'-etylanilino)- og 4-(4'-metoksyanilino)kinazolin [Chem. Abs., 76, 34199f] .
Kinazolin-derivater med formel I, i henhold til den tidligere gitte definisjon, kan benyttes til terapeutisk behandling av mennesker eller dyr.
Enkelte av kinazolin-derivatene med formel I er nye og dette utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse. I henhold til dette, tilveiebringes et kinazolin-derivat med formel I, hvor R 1 er hydrogen, n er 1 og R 2 er 2'-metoksy, 3'-metoksy, 3'-fluor, 3'-brom, 3'-jod, 3'-etyl, 3'-nitro, 3'-cyano, 3'-metyltio eller 3'-(N,N-dimetylamino); eller hvor R<1> er 5-klor, 6-klor, 8-klor, 6-brom eller 7-nitro;
2
n er 1 og R er 3'-klor eller 3'-metyl, bortsett fra at 5-klor-4-(3'-kloranilino)-, 6-klor-4-(3'-metylanilino)- og 8-klor-4-(3'-kloranilino)-kinazolin eller de farmasøytisk akseptable salter derav ikke inngår;
2
eller hvor R er hydrogen eller klor, n er 2 og hver R , som kan være like eller forskjellige, er klor, metyl eller metoksy, bortsett fra at 4-(2 ',4'-dikloranilino)-, 4-(2',6'-dimetylanilino)- og 4-(3 ' ,4 '-dimetylanilino)-kinazolin eller de farmasøytisk akseptable salter derav ikke inngår;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Denne nye variant av formel I er her betegnet som formel I'.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen, tilveiebringes et kinazolin-derivat med formel I' hvor RI
er 5-klor, 6-klor, 8-klor, 6-brom, 6-nitro eller 7-nitro, n er 1 og R 2 er 3'-klor eller 3'-metyl, bortsett fra at 5-klor-4-(3'-kloranilino)-, 6-klor-4-(3'-metylanilino)- og 8-klor-4-(3'-kloranilino)-kinazolin eller de farmasøytisk akseptable salter derav ikke inngår;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen, tilveiebringes et kinazolin-derivat med formel 1<1>, hvor R<1> er
2
hydrogen, n er 1 og R er 2'- eller 3'-metoksy;
eller R l er hydrogen eller klor, n er 2 og hver R <2>, som kan være like eller forskjellige, er klor, metyl eller metoksy, bortsett fra at 4-(2',4'-dikloranilino)-, 4-(2',6'-dimetyl-
anilino) og 4-(3',4'-dimetylanilino)-kinazolin eller de farmasøytisk akseptable salter derav ikke inngår;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En spesifikt foretrukket ny forbindelse i henhold til oppfinnelsen er: 4-(3'-metoksyanilino)kinazolin eller 7-klor-4-(4'-klor-2'-metylanilino)kinazolin;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Ytterligere spesifikt foretrukne nye forbindelser i henhold til oppfinnelsen er:
4-(3'-bromanilino)kinazolin,
4-(3'-jodanilino)kinazolin,
6-klor-4-(3'-kloranilino)kinazolin,
6-brom-4-(3'-metylanilino)kinazolin og
4-(3'-nitroanilino)kinazolin;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Vi har nå oppdaget at flere av disse kjente forbindelsene samt de nye forbindelsene, har anticancer-egenskaper som antas å skyldes deres hemmende egenskaper overfor reseptortyrosin-kinase.
I henhold til dette aspekt ved oppfinnelsen, kan kinazolin-derivater med formel I eller I', eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor R<1> er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller nitro, n er 1 eller 2 og hver R 2, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, halogen, trifluormetyl, nitro, cyano, amino, (1-4C)-alkyl, (1-4C)alkoksy, N-(1-4C)alkylamino, N,N-di[(1-4C)alkyl]-amino, (1-4C)alkyltio, (1-4C)alkylsulfinyl eller (1-4C)alkyl-sulf onyl, benyttes ved fremstillingen av et medikament egnet for frembringelse av en anti-cancereffekt i et varmblodig dyr, så som mennesket.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen, kan kinazolin-derivater med formel I eller I', eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor R<1> er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller nitro, n er 1 eller 2 og hver R 2, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, halogen, (1-4C)alkyl eller (1-4C)alkoksy, benyttes
ved fremstillingen av et medikament egnet for frembringelse av en anti-cancereffekt i et varmblodig dyr, så som mennesket.
Passende betydninger for de generiske radikaler som det er referert til ovenfor, inkluderer de som er nevnt foran.
Gjennom foreliggende oppfinnelse kan det tilveiebringes en fremgangsmåte for å frembringe en anti-cancereffekt i et varmblodig dyr, innbefattet mennesket, som har behov for slik behandling, ved at det administreres en effektiv mengde av et kinazolin-derivat som definert ovenfor.
Særlige grupper av forbindelser egnet for fremstilling av medikamenter som definert ovenfor, innbefatter for eksempel slike forbindelser med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor:-
(a) R<1> er hydrogen, fluor eller klor, n er 1 eller 2 og hver R 2, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, fluor, klor, brom, metyl, etyl, metoksy eller etoksy; (b) R<1> er hydrogen eller klor, n er 1 eller 2 og hver R 2, som kan være like eller forskjellige, er klor, brom, metyl eller metoksy; (c) R l er hydrogen, n er 1 og R <2>er klor, metyl eller metoksy; 2 (d) R er hydrogen eller klor, n er 2 og hver R , som kan være like eller forskjellige, er klor eller metyl; (e) 4-(3 '-metylanilino)kinazolin eller 4-(3'-kloranilino) kinazolin; (f) R<1> er hydrogen, fluor, klor, brom eller nitro, n er 1 eller 2 og hver R 2, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, nitro, cyano, metyl, etyl, metoksy, etoksy, metyltio eller N,N-dimetylamino;
1 2
(g) R er hydrogen, klor eller brom, n er 1 og R er
klor, brom, jod, nitro, metyl eller metoksy; (h) R<1> er hydrogen, 6-klor, 7-klor eller 6-brom, n er 1 og R 2er 3'-klor, 3'-brom, 3'-jod, 3'-nitro, 3'-metyl eller 3'-metoksy; (i) 4-(3'-bromanilino)kinazolin, 4-(3 '-jodanilino)-kinazolin, 6-brom-4-(3'-metylanilino)kinazolin eller 7-klor-4-(3'-kloranilino)kinazolin.
Den anticancer-behandling som er omtalt ovenfor, kan inngå som den eneste terapi, eller kan i tillegg til behandlingen med kinazolin-derivatet i henhold til oppfinnelsen, omfatte én eller flere andre antitumor-forbindelser, for eksempel valgt fra mitosehemmere, som for eksempel vinblastin; alkyleringsmidler, for eksempel cisplatin, karboplatin og cyklofosfamid; antimetabolitter, for eksempel 5-fluoruracil, cytosin-arabinosid og hydroksyurea, eller for eksempel, én av de foretrukne antimetabolitter ifølge European Patent Application No. 239362, så som N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-metylamino] - 2-tenoyl}-L-glutaminsyre; interkalerende antibiotika, for eksempel adriamycin og bleomycin,- enzymer som for eksempel asparaginase; topoisomerase-hemmere, for eksempel etopside; midler som endrer den biologiske respons, for eksempel interferon; og antihormoner, for eksempel antiøstrogener, så som "NOLVADEX" (tamoxifen) eller for eksempel antiandrogener, så som "CASODEX" (4'-cyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroksy-2-metyl-3'-(trifluormetyl)propionanilid. Slik kombinasjonsterapi kan oppnås gjennom simultan, sekvensiell eller separat dosering av de enkelte behandlingskomponenter. I henhold til dette aspekt ved oppfinnelsen, tilveiebringes et farmasøytisk produkt som omfatter et kinazolin-derivat med formel I, i henhold til definisjonen ovenfor, og en ytterligere anti-tumorsubstans i henhold til den ovenfor definerte kombinasjonsterapi av cancer.
Som nevnt ovenfor er kinazolin-derivatet i henhold til oppfinnelsen, et effektivt anti-cancermiddel, hvor dets egenskaper antas å skyldes dets reseptorkinase-hemmende egenskaper. Et slikt kinazolin-derivat forventes å ha et bredt spekter av anti-canceregenskaper i og med at reseptortyrosinkinaser har vært implisert i mange vanlige humane cancerformer, så som leukemi og cancer i bryst, lunge, colon, rectum, ventrikkel, prostata, blære, pankreas og ovarier. Det forventes derfor at et kinazolin-derivat i henhold til oppfinnelsen, vil ha anti-canceraktivitet mot disse cancer-formene. Det forventes dessuten at et kinazolin i henhold til oppfinnelsen, vil ha aktivitet mot en rekke leukemier, lymfoide maligne sykdommer og solide tumores, så som karsinomer og sarkomer i vev, f.eks. lever, nyre, prostata og pankreas.
Et kinazolin-derivat med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan fremstiles etter en hvilken som helst fremgangsmåte egnet for fremstilling av kjemisk beslektede forbindelser. En passende fremgangsmåte er for eksempel illustrert gjennom den som benyttes i UK-patentsøknad nr. 2033894. En slik fremgangsmåte utgjør, når den benyttes for fremstilling av et nytt kinazolin-derivat med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse, som dessuten illustreres gjennom de etterfølgende representative eksempler, hvor, om
1 2
intet annet er angitt, R , n og R har en av de tidligere definerte betydninger for et nytt kinazolin-derivat med formel
I.
Reaksjonen av et kinazolin med formel III (vist på formelarket), hvor Z er en utskiftbar gruppe, foretas, fortrinnsvis i nærvær av passende base, med et anilin med formel IV.
En passende utskiftbar Z-gruppe er for eksempel en halogen- eller sulfonyloksygruppe, for eksempel en klor-, brom-, metansulfonyloksy- eller toluen-p-sulfonyloksygruppe.
En passende base er for eksempel en organisk amin-base som for eksempel pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetyl-aminopyridin, trietylamin, morfolin eller diaza-bicyklo[5.4.0]undec-7-en, eller for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydroksyd, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natrium-hydroksyd eller kaliumhydroksyd.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et egnet inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel en (1-4C)alkanol, så som metanol, etanol eller isopropanol, et halogenert oppløsningsmiddel, så som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, en eter som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, et aromatisk oppløsningsmiddel, så som toluen, eller et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on eller dimetylsulfoksyd. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved en temperatur i området 10 til 150°C, fortrinnsvis i området 20-80°C.
Kinazolin-derivatet med formel I, kan ved denne fremgangsmåte oppnås i form av den frie base eller alternativt, i form av et salt med syren med formel H-Z, hvor Z har den tidligere angitte betydning. Når den frie base ønskes oppnådd fra saltet, kan saltet behandles med en av de tidligere nevnte baser etter en konvensjonell fremgangsmåte.
Når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt av et kinazolin-derivat med formel I, kan det for eksempel oppnås ved å omsette forbindelsen med en passende syre ved bruk av en konvensj onell fremgangsmåte.
Som nevnt tidligere har kinazolin-derivatene med formel I og I' anti-canceraktivitet som antas å skyldes forbindelsenes hemmende aktivitet på reseptortyrosin-kinase. Disse egenskapene kan vurderes ved for eksempel å benytte en av de nedenfor angitte fremgangsmåter:-(a) En in vitro-undersøkelse som bestemmer en test-forbindelses evne til å hemme enzymet reseptortyrosinkinase. Reseptortyrosinkinase ble oppnådd i delvis renset form fra A-43l-celler (som skrev seg fra humane vulva-karsinomer) etter fremgangsmåter beslektet med dem beskrevet av Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, 254. 4884, Cohen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 og av Braun et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051.
A-431-celler ble dyrket til konfluens ved å benytte Dulbecco's modifiserte Eagle's medium (DMEM) inneholdende 5% føtalt kalveserum (FCS). De oppnådde celler ble homogenisert i en hypotonisk borat/EDTA-buffer ved pH 10,1. Homogenatet ble sentrifugert ved 400 g i 10 minutter ved 0-4°C. Supernatanten ble sentrifugert ved 25.000 g i 30 minutter ved 0-4°C. Det pelleterte materialet ble suspendert i 30 mM Hepes buffer med pH 7,4 inneholdende 5% glycerol, 4 mM benzamidin og 1% Triton X-100, omrørt i 1 time ved 0-4°C og resentrifugert ved 100.000 gil time ved 0-4°C. Supernatanten som inneholdt solubilisert reseptortyrosinkinase ble oppbevart i flytende nitrogen.
For undersøkelsesformål ble 40 fil av den således oppnådde enzymoppløsning tilsatt til en blanding av 400 /il av en blanding av 150 mM Hepes buffer med pH 7,4, 500 fiM natrium-ortovanadat, 0,1% Triton X-100, 10% glycerol, 200 fil vann,
80 fil 25 mM DTT og 80 fil av en blanding av 12,5 mM mangan-klorid, 125 mM magnesiumklorid og destillert vann. Derved ble testenzym-oppløsningen oppnådd. Hver testforbindelse ble oppløst i dimetylsulfoksyd (DMSO) for å gi en 50 mM oppløsning som ble fortynnet med 40 mM Hepes buffer inneholdende 0,1% Triton X-100, 10% glycerol og 10% DMSO, for å gi en 500 fiM oppløsning. Like volumer av denne oppløsningen og en oppløsning av epidermal vekstfaktor (EGF; 20 /ig/ml) ble blandet sammen.
[T-<32>P]ATP (3000 Ci/mM, 250 fxCi) ble fortynnet til et volum på 2 ml ved tilsetning av en oppløsning av ATP (100 /xM) i destillert vann. Et tilsvarende volum av en 4 mg/ml opp-løsning av peptidet Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly i en blanding av 40 mM Hepes buffer med pH 7,4, 0,1% Triton X-100 og 10% glycerol ble tilsatt.
Oppløsningen (5 /il) av testforbindelse/EGF-blanding ble tilsatt til tes tenzym-oppløsningen (1 fil) og blandingen inkubert ved 0-4°C i 30 minutter. ATP-peptidblandingen (10 fil) ble tilsatt og blandingen inkubert ved 25°C i 10 minutter. Fosforyleringsreaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av 5% trikloreddiksyre (40 /il) og bovint serumalbumin (BSA; 1 mg/ml, 5 /il) • Blandingen fikk stå ved 4°C i 30 minutter og ble deretter sentrifugert. En alikvot (40 /il) av supernatanten ble anbragt på en strimmel av Whatman p 81 phosphocellulose paper. Strimmelen ble vasket med 75 mM fosforsyre (4 x 10 ml) og tørket med tørkepapir. Radioaktiviteten i filterpapiret ble målt ved å benytte en væskescintillasjonsteller (Trinn A). Dette reaksjonstrinn ble gjentatt uten EGF (Trinn B) og igjen uten nærvær av testforbindelse (Trinn C).
Reseptortyrosinkinase-hemmingen ble beregnet etter formelen:-
Hemmingsgraden ble deretter bestemt i et utvalg konsentrasjoner av testforbindelsen for å gi en IC5Q-verdi. (b) En in vitro-undersøkelse som bestemmer en test-forbindelses evne til å hemme veksten av den humane naso-faryngeale cellelinje KB. KB-celler ble sådd ut i brønner med en tetthet på 1 x 10<4 >- 1,5 x 10 4 celler per brønn og dyrket i 24 timer i DMEM supplert med 5% FCS (charcoal-stripped). Celleveksten ble bestemt etter inkubering i 3 dager gjennom graden av metabolisme av MTT-tetrazolium-farvestoff som fører til en blåaktig farve. Celleveksten ble deretter bestemt i nærvær av EGF (10 ng/ml) eller i nærvær av EGF (10 ng/ml) og en testforbindelse i et utvalg av konsentrasjoner. En ICb ,-^U-verdi kunne dermed beregnes.
Selv om de farmakologiske egenskapene av forbindelsene med formel I, varierer som forventet med strukturelle endringer, kan det i alminnelighet påvises aktivitet av forbindelsene med formel I i følgende konsentrasjoner i den ene
eller i begge ovennevnte testmetoder (a) og (b) : -
Test (a):- IC50 i området for eksempel 0,01-10 iiM;
Test (b) : - IC50 i området for eksempel 0,1-100 fiM
Som eksempel har forbindelsen 4-(3'-metylanilino)-kinazolin en IC5Q på 0,18 fiM i Test (a) og en IC5Q på ca. 5 fiM i Test (b);
forbindelsen 4-(3'-kloranilino)kinazolin har en IC5Q på
0,04 fM i Test (a) og en IC50 på ca. 5 iiM i Test (b) ; forbindelsen 4-(3'-bromanilino)kinazolin har en IC5q på
0,02 fM i Test (a) og en IC5Q på 0,78 fiM i Test (b) ; forbindelsen 7-klor-4-(3 '-kloranilino) kinazolin har en IC,_n på 0,02 fiM i Test (a) og en IC5Q på 1,0 fiM i Test (b) .
Oppfinnelsen vil i det etterfølgende bli illustrert gjennom eksempler, hvor, om intet annet er angitt:-
(i) inndampninger ble foretatt ved rotasjons-fordampning i vakuum og opparbeidning foretatt etter fjerning av gjenværende faststoff, f.eks. tørkemidler, ved filtrering; (ii) utbytter er kun angitt som illustrasjon og utgjør ikke nødvendigvis det maksimalt oppnåelige; (iii) smeltepunkter er ukorrigerte og ble bestemt ved bruk av et Mettler SP62 automatisk smeltepunktapparat, et oljebad-apparat eller en Koeffler-varmeplate.
Eksempel 1
3-kloranilin (7,3 g) ble tilsatt til en blanding av 4-klorkinazolin (9 g), trietylamin (6,2 ml) og metylenklorid
(90 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og inndampet. Residuet ble oppløst i etanol (250 ml) og opp-løsningen kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og fikk stå i 4 timer. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med kald etanol. Det ble derved oppnådd 4-(3'-kloranilino)kinazolin-hydroklorid (11 g, 68%), smp. 218-225°C.
Elementanalyse, C^H^C^N^
Beregnet: C, 57,6; H, 3,8, N, 14,4%
Funnet: C, 57,4; H, 3,8; N, 14,1%
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at det passende anilin ble benyttet i stedet for 3-kloranilin. Forbindelsene beskrevet i den følgende tabell, i form av deres hydrokloridsalter, ble derved oppnådd, og deres strukturer ble bekreftet ved elementanalyse.
Eksempel 3
En blanding av 4-klorkinazolin (1,65 g) og 2,5-dimetylanilin (2,42 g) ble oppvarmet til 100°C i 3 dager. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av tiltagende polare blandinger av metylenklorid og metanol som eluent. Det ble derved oppnådd 4-(2',5'-dimetyl-anilino)kinazolin (2,2 g), smp. 112-113°C.
Elementanalyse, ci6<H>i5N3
Beregnet: C, 77,1; H, 6,0; N, 16,9%
Funnet: C, 76,9; H, 6,1; N, 16,7;
Eksempel 4
En blanding av 4,7-diklorkinazolin (1,89 g) og 4-klor-2-metylanilin (1,40 g) ble oppvarmet til 100°C i 5 minutter. Blandingen smeltet og størknet deretter igjen. Etanol (5 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 100°C i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og faststoffet isolert. Det ble derved oppnådd 7-klor-4-(4'-klor-2'-metyl-anilino) kinazolin-hydroklorid (1,5 g), smp. 275-280°C (omkrystallisert fra etanol).
Elementanalyse, C15H12<C>1N3
Beregnet: C, 52,9; H, 3,5; N, 12,3%
Funnet: C, 52,5; H, 3,7; N, 12,2;
4,7-diklorkinazolinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En blanding av 4-klorantranilsyre (17,2 g) og formamid (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til 130°C i 45 minutter og til 175°C i 75 minutter. Blandingen fikk avkjøles til ca. 100°C, hvorpå 2-(2-etoksyetoksy)etanol (50 ml) ble tilsatt. Den derved dannede oppløsning ble helt over i en blanding (250 ml) av is og vann. Bunnfallet ble isolert, vasket med vann og tørket. Det ble derved oppnådd 7-klorkinazolin-4-on (15,3 g, 85%)
Fosforylklorid (8,35 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 7-klorkinazolin-4-on (8,09 g), N,N-dimetylanilin (9,77 g) og toluen (140 ml) og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen ble inndampet og residuet renset ved kolonnekromatografi ved bruk av tiltagende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det nødvendige utgangsmateriale ble derved oppnådd (4,72 g, 53%) .
Eksempel 5
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at det passende anilin ble benyttet i stedet for 3-kloranilin og, om nødvendig, det passende substituerte 4-klorkinazolin benyttet i stedet for 4-klorkinazolin. Forbindelsene beskrevet i den følgende tabell, i form av deres hydrokloridsalter, ble derved oppnådd, og deres strukturer ble bekreftet ved elementanalyse.
Anme rkn i nge r
a. 4,6-diklorkinazolinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En blanding av 5-klorantranilsyre (17,2 g) og formamid (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til 13 0°C i 45 minutter og til 175°C i 75 minutter. Blandingen fikk avkjøles til ca. 100°C, hvorpå 2-(2-etoksyetoksy)etanol (50 ml) ble tilsatt. Den derved dannede oppløsning ble helt over i en blanding (250 ml) av is og vann. Bunnfallet ble isolert, vasket med vann og tørket. Det ble derved oppnådd 6-klorkinazolin-4-on (17,45 g, 96%)
Fosforylklorid (6,84 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av 6-klorkinazolin-4-on (6,63 g), N,N-dimetylanilin (8,01 g) og toluen (100 ml) og blandingen omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i en mettet vandig ammoniumhydroksydoppløsning. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av metylenklorid og deretter tiltagende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det nødvendige utgangsmateriale ble derved oppnådd (5,34 g, 75%).
b. Produktet inneholdt kun 0,55 ekvivalenter hydrogenklorid. c. Produktet inneholdt kun 0,05 ekvivalenter hydrogenklorid. d. Tilsetningen av dietyleter til etanoloppløsningen førte til utfelling av produktet.
4,5-diklorkinazolinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd fra 6-klorantralinsyre, analogt med fremgangsmåtene beskrevet i Anmerkning a. ovenfor.
e. 4,8-diklorkinazolinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd fra 3-klorantralinsyre, analogt med fremgangsmåtene beskrevet i Anmerkning a. ovenfor.
f. Det ble ikke dannet bunnfall fra etanoloppløsningen. Oppløsningen ble inndampet og produktet renset ved kolonnekromatografi ved bruk av tiltagende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd 4-[3'-(N,N-dimetylamino)anilino]kinazolin i 60% utbytte.
Eksempel 6
En blanding av 4-klorkinazolin (0,5 g) og 2-kloranilin
(1 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 10 minutter. Den faste blandingen ble avkjølt til romtemperatur og omkrystallisert fra isopropanol. Det ble derved oppnådd 4-(2'-kloranilino) kinazolin (0,57 g) , smp. 225-227,5°C
Elementanalyse, C14H10C1N3.1,2HC1.0,5(CH3)2CHOH
Beregnet: C, 57,3; H, 4,7; N, 12,9%
Funnet: C, 57,5; H, 4,5; N, 13,0;
Eksempel 7
3-bromanilin (0,52 g) ble tilsatt til en omrørt opp-løsning av 4-klorkinazolin (0,5 g) i isopropanol (10 ml) som var oppvarmet til 80°C, hvorpå blandingen ble omrørt ved 80°C i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og bunnfallet frafiltrert og vasket med kald isopropanol. Det ble derved oppnådd 4-(3'-bromanilino)kinazolin-hydroklorid (0,61 g, 61%), smp. 252-256°C
Elementanalyse, C14H10BrN3.HC1
Beregnet: C, 49,9; H, 3,3; N, 12,5%
Funnet: C, 49,9; H, 3,2; N, 12,4;
Eksempel 8
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 7 ble gjentatt bortsett fra at det passende anilin ble benyttet i stedet for 3-bromanilin, og om nødvendig, det passende substituerte 4-klorkinazolin benyttet i stedet for 4-klorkinazolin. Forbindelsene beskrevet i den følgende tabell, i form av deres hydrokloridsalter, ble derved oppnådd, og deres strukturer ble bekreftet ved elementanalyse.
Anmerkninger
a. Produktet inneholdt 1,0 ekvivalenter hydrogenklorid og 0,9 ekvivalenter isopropanol.
4-klor-7-nitrokinazolinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd fra 4-nitroantranilsyre ved bruk av tilsvarende fremgangsmåter som beskrevet i Anmerkning a. under Tabell II i Eksempel 5, bortsett fra at mellomproduktet 7-nitrokinazolin-4-on ble omdannet til 4-klor-7-nitrokinazolin ved behandling med tionylklorid, inneholdende en dråpe dimetylformamid, ved tilbakeløpsbehandling i 2 timer og inndampning av den resulterende oppløsning.
b. Reaktantene ble ikke oppvarmet til 80°C, men ble kun omrørt ved romtemperatur i 2 0 minutter. Det utfelte produkt ble isolert og vasket med isopropanol og deretter med dietyleter. Produktet ga følgende analysedata: C15H12N4°2 -1101-0' 3 (CH3) 2CHOH
Beregnet: C, 57,0; H, 4,6; N, 16,7%
Funnet: C, 57,4; H, 4,8; N, 16,3;
c. Produktet ga følgende analysedata:
<C>14<H>10<N>4°2-<HC1>
Beregnet: C, 55,5; H, 3,6; N, 18,5%
Funnet: C, 55,5; H, 3,6; N, 18,3; d. Dietyleter ble tilsatt til isopropanoloppløsningen for å utfelle produktet.
Eksempel 9
En blanding av 6-brom-4-klorkinazolin (2 g), 3-metylanilin (0,88 g) og isopropanol (30 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med kald isopropanol og med dietyleter. Det ble derved oppnådd 6-brom-4-(3'-metylanilino)kinazolin-hydroklorid (1,36 g, 47%), smp.
245-251°C
Elementanalyse: C15H12BrN3.1,18HC1
Beregnet: C, 50,4; H, 3,7; N, 11,8%
Funnet: C, 50,4; H, 3,6; N, 12,0;
6-brom-4-klorkinazolinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En blanding av 5-bromantralinsyre (15,2 g) og formamid (20 ml) ble oppvarmet til 140°C i 2 timer og deretter til 190°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Metanol (2 0 ml) ble tilsatt og blandingen kokt under til-bakeløpskjøling i 5 minutter. Vann (150 ml) ble tilsatt og blandingen avkjølt til romtemperatur. Bunnfallet ble vasket med vann og tørket. Det ble derved oppnådd 6-bromkinazolin-4-
on (14,1 g) .
N,N-dimetylanilin (7,77 g) og deretter fosforylklorid (10,9 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av 6-bromkinazolin-4-on (8 g) og toluen (80 ml) og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fikk stå i 16 timer. Bunnfallet ble isolert for å gi det nødvendige utgangsmateriale (5,7 g).
Eksempel 10
Ved bruk av en analog fremgangsmåte til den beskrevet i Eksempel 9, ble 4-klorkinazolin omsatt med 3-cyanoanilin for å gi 4-(3'-cyanoanilino)kinazolin-hydroklorid i 88% utbytte,
smp. >280°C
Elementanalyse, c15H1<qN>4'HC1
Beregnet: C, 63,6; H, 3,9; N, 19,8%
Funnet: C, 64,0; H, 3,9; N, 19,9;
Eksempel 11
3,5-dikloranilin (0,364 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av 4-klorkinazolin (0,358 g) og isopropanol (10 ml) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Bunnfallet ble isolert og vasket med isopropanol og deretter med dietyleter. Det ble derved oppnådd 4-(3',5'-dikloranilino)kinazolin-hydroklorid (0,556 g, 78%), smp. >290°C
Massespektrum: P m/e 290
Elementanalyse, C14HgCl2N3.1HC1
Beregnet: C, 51,5; H, 3,1; N, 12,8%
Funnet: C, 51,3; H, 3,1; N, 12,9;
Eksempel 12
Ved bruk av en analog fremgangsmåte til den beskrevet i Eksempel 11, ble 4-klorkinazolin omsatt med 3,5-dimetylanilin for å gi 4-(3',5'-dimetylanilino)kinazolin-hydroklorid i 49% utbytte, smp. 285-288°C
Massespektrum: (P+l) m/e 250
Elementanalyse, ClgH15<N>3.<1>HC1
Beregnet: C, 67,2; H, 5,6; N, 14,7%
Funnet: C, 66,8; H, 5,8, N, 14,4;
Eksempel 13
3- metylanilin (0,139 g) ble tilsatt til en blanding av 4-klor-6-nitrokinazolin (0,25 g) og isopropanol (5 ml) og blandingen omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av tiltagende polare blandinger av heksan og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd en olje som størknet ved utgnidning under en blanding av dietyleter og isopropanol. Det ble derved oppnådd 4-(3'-metylanilino)-6-nitrokinazolin (0,09 g, 26%), smp. 248-249°C
Massespektrum: (P+l) m/e 281
Elementanalyse, C15<H>1<2>N4<0>2•0,25(CH3)2CH0H
Beregnet: C, 64,1; H, 4,8; N, 18,9%
Funnet: C, 64,0; H, 4,5; N, 18,6;
4- klor-6-nitrokinazolinet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: 5- nitroantralinsyre ble omsatt med formamid etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Anmerkning a. under Tabell II i Eksempel 5, for den tilsvarende omsetning av 5-klorantralinsyre. Det ble derved oppnådd 6-nitrokinazolin-4-on i 82% utbytte, smp. 268-271°C
En blanding av 6-nitrokinazolin-4-on (10 g) , fosfor-pentaklorid (16,4 g) og fosforylklorid (20 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt heksan (700 ml). Blandingen ble holdt ved 0°C i 16 timer. Bunnfallet ble isolert og fordelt mellom kloroform (700 ml) og vann (500 ml). Det vandige lag ble gjort basisk ved tilsetning av 2N vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med kloroform (2 x 200 ml). De kombinerte organiske oppløsningene ble tørket (MgS04) og inndampet. Det nødvendige utgangsmateriale (1,6 g) som derved ble oppnådd, ble benyttet uten ytterligere rensing.
Claims (9)
1. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter et kinazolin-derivat med formel I
hvor R 1 er hydrogen, trifluormetyl eller nitro, n er 1 og R<2 >er halogen, trifluormetyl, nitro, cyano, (1-4C)alkyl, (1-4C)-alkoksy, N-(1-4C)alkylamino, N,N-di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)alkyltio, (1-4C)alkylsulfinyl eller (1-4C)alkylsulfonyl, bortsett fra at 7-trifluormetyl-4-(4 ' -metoksyanilino)kinazolin eller farmasøytisk akseptable salter derav ikke inngår; eller 1 2 hvor R er 5-klor, 6-klor, 6-brom eller 8-klor, n er 1 og R er 3'-klor eller 3'-metyl, bortsett fra at 5-klor-4-(3 '-kloranilino)-, 6-klor-4-(3'-metyl-anilino)- og 8-klor-4-(3'-kloranilino)-kinazolin eller de farmasøytisk akseptable salter derav ikke inngår,- eller hvor R<1> er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller nitro, n er 2 og hver R 2, som kan være like eller forskjellige, er halogen, (1-4C)alkyl eller (1-4C)-alkoksy, bortsett fra at 6-fluor-4-(2',4'-dimetyl-anilino) kinazolin ikke inngår,- eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det omfatter et kinazolin-derivat med formel I hvor R<1> er hydrogen, n er 1 og 2 l R er halogen, (1-4C)alkyl eller (1-4C)alkoksy; eller R er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller nitro, n er 2 og hver R 2, som kan være like eller forskjellige, er halogen, (1-4C)alkyl eller (1-4C)alkoksy, bortsett fra at 6-fluor-4-(2', 4'-dimetylanilino)kinazolin eller de farmasøytiske akseptable salter derav ikke inngår; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.
3. Kinazolin-derivat, karakterisert ved formel I'
l 2
hvor R er hydrogen, n er 1 og R er 2'-metoksy, 3'-metoksy, 3'-fluor, 3'-brom, 3'-jod, 3'-etyl, 3'-nitro, 3'-cyano, 3'-metyltio eller 3 ' - (N, N-dimetylamino) ,- eller hvor R<1> er 5-klor, 6-klor, 8-klor, 6-brom eller 7-nitro, n er 1 og R 2er 3'-klor eller 3'-metyl, bortsett fra at 5-klor-4-(3'-kloranilino)-,
6-klor-4-(3'-metylanilino)- og 8-klor-4-(3'-kloranilino)-kinazolin eller de farmasøytisk akseptable salter derav ikke inngår; eller hvor R<1> er hydrogen eller klor, n er 2 og hver R , som kan være like eller forskjellige, er klor, metyl eller metoksy, bortsett fra at 4-(2',4'-dikloranilino)-, 4-(2',6'-di-metyl-anilino)- og
4-(3', 4'-dimetylanilino)-kinazolin eller de farmasøytisk aksep-table salter derav ikke inngår; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Kinazolin-derivat med formel I' ifølge krav 3, karakterisert ved at R<1> er 5-klor, 6-klor, 8-klor eller 6-brom, 6-nitro eller 7-nitro, n er 1 og R 2 er 3'-klor eller 3'-metyl, bortsett fra at 5-klor-4-(3'-kloranilino)-, 6-klor-4-(3'-metylanilino)- og 8-klor-4-(3'-kloranilino)-kinazolin eller de farmasøytisk akseptable salter derav ikke inngår; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Kinazolin-derivat med formel I' ifølge krav 3, karakterisert ved at R i er hydrogen, n er 1 2 1
og R er 2'- eller 3'-metoksy; eller R er hydrogen eller klor, n er 2 og hver R 2, som kan være like eller forskjellige, er klor, metyl eller metoksy, bortsett fra 4-(2',4'-dikloranilino)-, 4-(2',6'di-metylanilino)- og 4-(3',4'-dimetylanilino)-kinazolin eller de farmasøytisk akseptable salter derav ikke inngår; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Kinazolin-derivat med formel I' ifølge krav 3, karakterisert ved at det er valgt fra:4-(3'-metoksyanilino)kinazolin og 7-klor-4-(4'-klor-2'-metyl-anilino) kinazolin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Kinazolin-derivat med formel I' ifølge krav 3, karakterisert ved at det er valgt fra: 4-(3'-bromanilino)kinazolin,
4-(3 '-jodanilino)kinazolin, 6-klor-4-(3'-kloranilino)kinazolin, 6-brom-4-(3'-metylanilino)kinazolin og 4-(3'-nitroanilino)kinazolin;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
8. Anvendelse av et kinazolin-derivat med formel I eller I ', eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert henholdsvis i krav l eller 2, eller i et hvilket som helst av kravene 3-7, eller hvor R er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller nitro, n er 1 eller 2 og hver R 2, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, halogen, trifluormetyl, nitro, cyano, amino, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, N-(1-4C)alkylamino, N,N-di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)alkyltio, (1-4C)alkylsulfinyl eller (1-4C)alkylsulfonyl, for fremstilling av et medikament egnet for å frembringe en anti-canceref f ekt i varmblodige dyr, så som mennesket.
9. Anvendelse av et kinazolin-derivat med formel I eller I', eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert henholdsvis i krav 2, eller i krav 5 eller krav 6, eller hvor R<1> er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller nitro, n er 1 eller 2 og hver R 2 , som kan være li• ke eller forskj•ellige, er hydrogen, halogen, (1-4C)alkyl eller (1-4)alkoksy, for fremstilling av et medikament egnet for å frembringe en anti-canceref f ekt i varm-blodige dyr, så som mennesket.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919113970A GB9113970D0 (en) | 1991-06-28 | 1991-06-28 | Therapeutic preparations |
| GB929201133A GB9201133D0 (en) | 1992-01-20 | 1992-01-20 | Therapeutic preparations |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO922517D0 NO922517D0 (no) | 1992-06-25 |
| NO922517L NO922517L (no) | 1992-12-29 |
| NO180105B true NO180105B (no) | 1996-11-11 |
| NO180105C NO180105C (no) | 1997-02-19 |
Family
ID=26299148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO922517A NO180105C (no) | 1991-06-28 | 1992-06-25 | Preparater inneholdende 4-anilinokinazolinderivater med reseptortyrosin-kinase-hemmende virkning, og nye slike derivater |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0520722B1 (no) |
| JP (1) | JPH05208911A (no) |
| KR (1) | KR930000490A (no) |
| AT (1) | ATE146781T1 (no) |
| AU (1) | AU651215B2 (no) |
| CA (1) | CA2071087A1 (no) |
| CZ (1) | CZ182792A3 (no) |
| DE (1) | DE69216158T2 (no) |
| DK (1) | DK0520722T3 (no) |
| FI (1) | FI922785L (no) |
| GB (1) | GB9213181D0 (no) |
| GR (1) | GR3022167T3 (no) |
| HU (1) | HUT61290A (no) |
| IE (1) | IE921799A1 (no) |
| IL (1) | IL102204A (no) |
| NO (1) | NO180105C (no) |
| NZ (1) | NZ243082A (no) |
| SK (1) | SK182792A3 (no) |
| TW (1) | TW202436B (no) |
Families Citing this family (348)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5721237A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| US6645969B1 (en) | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5714493A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| SG64322A1 (en) * | 1991-05-10 | 1999-04-27 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
| USRE37650E1 (en) | 1991-05-10 | 2002-04-09 | Aventis Pharmacetical Products, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| GB9300059D0 (en) * | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| ES2049659B1 (es) * | 1992-10-08 | 1994-10-16 | Ici Plc | Una composicion farmaceutica a base de derivados de quinazolina con actividad anti-cancerigena. |
| US5981569A (en) * | 1992-11-13 | 1999-11-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
| US6177401B1 (en) * | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
| US5712395A (en) * | 1992-11-13 | 1998-01-27 | Yissum Research Development Corp. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
| US5792771A (en) * | 1992-11-13 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
| US5763441A (en) * | 1992-11-13 | 1998-06-09 | Sugen, Inc. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
| GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9314884D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
| GB9314893D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9325217D0 (en) * | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| AU739382B2 (en) * | 1993-12-10 | 2001-10-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| US5654307A (en) * | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
| IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| RU2137762C1 (ru) * | 1994-02-23 | 1999-09-20 | Пфайзер Инк. | 4-гетероциклил-замещенные производные хиназолина, фармацевтическая композиция |
| WO1995024190A2 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
| US5804396A (en) * | 1994-10-12 | 1998-09-08 | Sugen, Inc. | Assay for agents active in proliferative disorders |
| TW321649B (no) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5837524A (en) * | 1994-12-15 | 1998-11-17 | Sugen, Inc. | PYK2 related polynucleotide products |
| US5837815A (en) * | 1994-12-15 | 1998-11-17 | Sugen, Inc. | PYK2 related polypeptide products |
| DE69536015D1 (de) * | 1995-03-30 | 2009-12-10 | Pfizer Prod Inc | Chinazolinone Derivate |
| US5721277A (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-24 | Sugen, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth |
| GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
| GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| JPH11507329A (ja) * | 1995-04-27 | 1999-06-29 | ゼネカ リミテッド | キナゾリン誘導体 |
| GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
| US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| CA2222545A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
| US6716575B2 (en) | 1995-12-18 | 2004-04-06 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
| US7119174B2 (en) | 1995-12-18 | 2006-10-10 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
| GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| US5760041A (en) * | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
| DE69720965T2 (de) * | 1996-02-13 | 2004-02-05 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate und deren verwendung als vegf hemmer |
| GB9603097D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
| GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| NZ331191A (en) | 1996-03-05 | 2000-03-27 | Zeneca Ltd | 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| EA001595B1 (ru) | 1996-04-12 | 2001-06-25 | Варнер-Ламберт Компани | Необратимые ингибиторы тирозинкиназ |
| GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| JP2009007364A (ja) * | 1996-10-15 | 2009-01-15 | Astrazeneca Uk Ltd | キナゾリン誘導体 |
| US6225318B1 (en) | 1996-10-17 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | 4-aminoquinazolone derivatives |
| US6002008A (en) * | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
| US6818440B2 (en) | 1997-04-28 | 2004-11-16 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders |
| US5929080A (en) * | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
| US6316479B1 (en) | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
| US6228641B1 (en) | 1997-05-20 | 2001-05-08 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders |
| US7115710B2 (en) | 1997-06-11 | 2006-10-03 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of PTP related disorders |
| US6342593B1 (en) | 1997-06-11 | 2002-01-29 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of ALP related disorders |
| US6388063B1 (en) | 1997-06-18 | 2002-05-14 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of SAD related disorders |
| US6251912B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-06-26 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline derivatives |
| TW436485B (en) * | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
| US6323209B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-11-27 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
| CA2318403A1 (en) | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Sugen, Inc. | Human orthologues of wart |
| EP1067123B1 (en) | 1998-03-31 | 2011-01-19 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
| CA2369172A1 (en) | 1998-04-14 | 1999-10-21 | Sugen, Inc. | Ste20-related protein kinases |
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| JP4652569B2 (ja) * | 1998-04-29 | 2011-03-16 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | Ｎ−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレートの無水物及び一水和物 |
| US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
| US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
| IL142092A0 (en) | 1998-09-29 | 2002-03-10 | American Cyanamid Co | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors |
| US6861442B1 (en) | 1998-12-30 | 2005-03-01 | Sugen, Inc. | PYK2 and inflammation |
| UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
| JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
| PT1154774E (pt) | 1999-02-10 | 2005-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inibidores de angiogenese |
| US6126917A (en) * | 1999-06-01 | 2000-10-03 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography |
| US6432979B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-08-13 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer |
| EP1222273A2 (en) | 1999-10-22 | 2002-07-17 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Drosophila g protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same |
| KR100881105B1 (ko) | 1999-11-05 | 2009-02-02 | 아스트라제네카 아베 | Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| UA75055C2 (uk) * | 1999-11-30 | 2006-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі |
| ES2267748T3 (es) | 2000-04-07 | 2007-03-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de quinazolina. |
| UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
| IL153246A0 (en) * | 2000-06-28 | 2003-07-06 | Astrazeneca Ab | Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors |
| PT1315715E (pt) | 2000-08-18 | 2008-10-30 | Millennium Pharm Inc | Derivados de quianazolina utilizados como inibidores de quinase |
| WO2002016352A1 (en) | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| JP4564713B2 (ja) | 2000-11-01 | 2010-10-20 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法 |
| US6582919B2 (en) | 2001-06-11 | 2003-06-24 | Response Genetics, Inc. | Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates |
| MX368013B (es) | 2001-02-19 | 2019-09-13 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer. |
| CA2444867C (en) | 2001-05-16 | 2010-08-17 | Novartis Ag | Combination comprising n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
| KR100397792B1 (ko) | 2001-06-28 | 2003-09-13 | 한국과학기술연구원 | 4-(페닐아미노)-[1,4]디옥사노[2,3-ｇ]퀴나졸린 유도체 및그의 제조방법 |
| SI1474420T1 (sl) | 2002-02-01 | 2012-06-29 | Astrazeneca Ab | Spojine kinazolina |
| WO2003066602A1 (en) | 2002-02-06 | 2003-08-14 | Ube Industries, Ltd. | Process for producing 4-aminoquinazoline compound |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TWI324597B (en) | 2002-03-28 | 2010-05-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| PT1505959E (pt) | 2002-05-16 | 2009-02-05 | Novartis Ag | Utilização de agentes de ligação do receptor edg em cancro |
| US8450302B2 (en) | 2002-08-02 | 2013-05-28 | Ab Science | 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors |
| MXPA05001277A (es) | 2002-08-02 | 2005-10-06 | Ab Science | 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazoles y su uso como inhibidores del c-kit. |
| CA2529611C (en) | 2002-12-20 | 2009-12-15 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| CL2004001120A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-04-15 | Irm Llc | Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer. |
| MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
| GB0318422D0 (en) | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ES2279441T3 (es) | 2003-09-19 | 2007-08-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
| GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| ES2425749T3 (es) | 2004-03-31 | 2013-10-17 | The General Hospital Corporation | Método para determinar la respuesta del cáncer a tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidérmico |
| DK2253614T3 (da) | 2004-04-07 | 2013-01-07 | Novartis Ag | IAP-inhibitorer |
| GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
| ATE501148T1 (de) | 2004-12-14 | 2011-03-15 | Astrazeneca Ab | Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel |
| DK1854789T3 (da) | 2005-02-23 | 2013-10-21 | Shionogi & Co | Quinazolinderivat med tyrosin-kinase inhibitorisk aktivitet |
| KR20070107151A (ko) | 2005-02-26 | 2007-11-06 | 아스트라제네카 아베 | 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
| WO2006106437A2 (en) | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Ab Science | Substituted oxazole derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ATE488513T1 (de) | 2005-09-20 | 2010-12-15 | Astrazeneca Ab | 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs |
| NO20220050A1 (no) | 2005-11-21 | 2008-08-12 | Novartis Ag | Neuroendokrin tumorbehandling |
| CN101003514A (zh) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途 |
| GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| US20090098137A1 (en) | 2006-04-05 | 2009-04-16 | Novartis Ag | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
| CA2644143C (en) | 2006-04-05 | 2013-10-01 | Novartis Ag | Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer |
| NZ572299A (en) | 2006-05-09 | 2010-07-30 | Novartis Ag | Combination comprising a substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazole and a platinum compound and use thereof |
| EP2258700A1 (en) | 2006-05-09 | 2010-12-08 | Pfizer Products Inc. | Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| CN101100466B (zh) | 2006-07-05 | 2013-12-25 | 天津和美生物技术有限公司 | 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用 |
| US8246966B2 (en) | 2006-08-07 | 2012-08-21 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Trypanosome microsome system and uses thereof |
| WO2008037477A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors |
| WO2008066755A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-06-05 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents |
| CN101245050A (zh) | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐 |
| US20100069458A1 (en) | 2007-02-15 | 2010-03-18 | Peter Wisdom Atadja | Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer |
| CN101678215B (zh) | 2007-04-18 | 2014-10-01 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物 |
| US8080558B2 (en) | 2007-10-29 | 2011-12-20 | Natco Pharma Limited | 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti-cancer agent |
| CN101918374A (zh) | 2008-01-18 | 2010-12-15 | 纳特科制药有限公司 | 用于治疗癌症相关病症的6.7-二烷氧基喹唑啉衍生物 |
| DE102008009609A1 (de) | 2008-02-18 | 2009-08-20 | Freie Universität Berlin | Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung |
| AU2009228765B2 (en) | 2008-03-24 | 2012-05-31 | Novartis Ag | Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors |
| GEP20125708B (en) | 2008-03-26 | 2012-12-10 | Novartis Ag | Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b |
| JP5739802B2 (ja) | 2008-05-13 | 2015-06-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩 |
| ES2704986T3 (es) | 2008-10-16 | 2019-03-21 | Celator Pharmaceuticals Inc | Combinaciones de una camptotecina liposomal soluble en agua con cetuximab o bevacizumab |
| EP2349235A1 (en) | 2008-11-07 | 2011-08-03 | Triact Therapeutics, Inc. | Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy |
| JP2012512884A (ja) | 2008-12-18 | 2012-06-07 | ノバルティス アーゲー | １−（４−｛１−［（ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸の新規の多形相 |
| US20120115840A1 (en) | 2008-12-18 | 2012-05-10 | Lech Ciszewski | Hemifumarate salt of 1-[4-[1-(4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-azetidine-3-carboxylic acid |
| KR20110101159A (ko) | 2008-12-18 | 2011-09-15 | 노파르티스 아게 | 신규 염 |
| WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| PL2391366T3 (pl) | 2009-01-29 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków |
| WO2010099139A2 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-cancer therapy |
| JP2012519170A (ja) | 2009-02-26 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法 |
| WO2010099364A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| WO2010099363A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| EP2408479A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-01-25 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor |
| WO2010149755A1 (en) | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Novartis Ag | 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17 |
| US9050341B2 (en) | 2009-07-14 | 2015-06-09 | Natco Pharma Limited | Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| EA201200260A1 (ru) | 2009-08-12 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления |
| NZ598220A (en) | 2009-08-17 | 2014-02-28 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CA2771432A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
| IN2012DN01693A (no) | 2009-08-26 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
| JP2013503846A (ja) | 2009-09-01 | 2013-02-04 | ファイザー・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
| CN102596963A (zh) | 2009-09-10 | 2012-07-18 | 诺瓦提斯公司 | 二环杂芳基的醚衍生物 |
| AU2010317167B2 (en) | 2009-11-04 | 2012-11-29 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as MEK inhibitors |
| CA2780875A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
| CN102781237A (zh) | 2009-11-23 | 2012-11-14 | 天蓝制药公司 | 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物 |
| WO2011064211A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Novartis Ag | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
| EA201200823A1 (ru) | 2009-12-08 | 2013-02-28 | Новартис Аг | Гетероциклические производные сульфонамидов |
| US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
| CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
| US20110178287A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| WO2011119995A2 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc. | Formulations and methods of use |
| WO2011157793A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Novartis Ag | Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
| JP2013528635A (ja) | 2010-06-17 | 2013-07-11 | ノバルティス アーゲー | ビフェニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体 |
| UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
| JP2013537210A (ja) | 2010-09-16 | 2013-09-30 | ノバルティス アーゲー | １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤 |
| CA2813162C (en) | 2010-10-20 | 2015-06-16 | Pfizer Inc. | Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators |
| WO2012085815A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Novartis Ag | Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors |
| EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
| US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
| EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
| JP2014507465A (ja) | 2011-03-08 | 2014-03-27 | ノバルティス アーゲー | フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物 |
| WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| US9029399B2 (en) | 2011-04-28 | 2015-05-12 | Novartis Ag | 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors |
| EA201391820A1 (ru) | 2011-06-09 | 2014-12-30 | Новартис Аг | Гетероциклические сульфонамидные производные |
| WO2012175520A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives |
| US8859586B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
| KR20140025530A (ko) | 2011-06-27 | 2014-03-04 | 노파르티스 아게 | 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체의 고체 형태 및 염 |
| EP3795145A3 (en) | 2011-08-17 | 2021-06-09 | Dennis M. Brown | Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol |
| EP2751285B2 (en) | 2011-08-31 | 2020-04-01 | Genentech, Inc. | Method for sensitivity testing of a tumour for a egfr kinase inhibitor |
| CA2848809A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase |
| EP2758402B9 (en) | 2011-09-22 | 2016-09-14 | Pfizer Inc | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
| EP2761025A1 (en) | 2011-09-30 | 2014-08-06 | Genentech, Inc. | Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells |
| WO2013080141A1 (en) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Novartis Ag | Pyrazolopyrrolidine compounds |
| US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
| JO3398B1 (ar) | 2011-12-22 | 2019-10-20 | Novartis Ag | مشتقات 2،3- ثانى هيدرو- بنزو[1,4] أوكسازين والمركبات المتعلقة بها كمثبطات كيناز فسفواينوسيتيد-3 (pi3k) لمعالجة على سبيل المثال التهاب المفاصل الروماتيدي |
| EP2794594A1 (en) | 2011-12-22 | 2014-10-29 | Novartis AG | Quinoline derivatives |
| EP2794592A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | Novartis AG | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
| BR112014015308A8 (pt) | 2011-12-23 | 2017-06-13 | Novartis Ag | compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação |
| US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
| WO2013096051A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
| EP2794591A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | Novartis AG | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
| US9126980B2 (en) | 2011-12-23 | 2015-09-08 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
| UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
| AU2013243097A1 (en) | 2012-04-03 | 2014-10-09 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| CN102633812B (zh) * | 2012-04-06 | 2014-11-12 | 中国药科大学 | 噁唑酮并喹唑啉衍生物、制备方法及用途 |
| EP2855483B1 (en) | 2012-05-24 | 2017-10-25 | Novartis AG | Pyrrolopyrrolidinone compounds |
| EP2861256B1 (en) | 2012-06-15 | 2019-10-23 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Compositions for treating cancer and methods for making the same |
| WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
| WO2014025395A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Duke University | Compounds and methods for targeting hsp90 |
| JP6374392B2 (ja) | 2012-11-05 | 2018-08-15 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド | Ｘｂｐ１、ｃｄ１３８およびｃｓ１ペプチド、該ペプチドを含有する薬学的組成物、ならびにかかるペプチドおよび組成物を使用する方法 |
| TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式 |
| WO2014115077A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
| US9556180B2 (en) | 2013-01-22 | 2017-01-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction |
| WO2014120995A2 (en) * | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Wellstat Therapeutics Corporation | Amine compounds having anti-inflammatory, antifungal, antiparasitic and anticancer activity |
| WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
| JP6647868B2 (ja) | 2013-02-20 | 2020-02-14 | ノバルティス アーゲー | ヒト化抗ＥＧＦＲｖＩＩＩキメラ抗原受容体を用いたがんの処置 |
| US9834575B2 (en) | 2013-02-26 | 2017-12-05 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
| EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
| EP2976085A1 (en) | 2013-03-21 | 2016-01-27 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression |
| WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
| US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
| CN104230826B (zh) * | 2013-06-08 | 2017-03-29 | 复旦大学 | 2‑氟代喹唑啉环类化合物及其制备方法和药用用途 |
| UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
| WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
| WO2015035410A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Triact Therapeutic, Inc. | Cancer therapy |
| KR20160060100A (ko) | 2013-09-22 | 2016-05-27 | 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 | 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법 |
| UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| US10000469B2 (en) | 2014-03-25 | 2018-06-19 | Duke University | Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands |
| WO2015145388A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
| WO2015148867A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| BR112016022499A2 (pt) | 2014-04-03 | 2017-08-15 | Invictus Oncology Pvt Ltd | Produtos terapêuticos combinatórios supramoleculares |
| WO2015156674A2 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
| WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
| CR20160497A (es) | 2014-04-30 | 2016-12-20 | Pfizer | Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo |
| CN103980209B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-03-09 | 贵州大学 | 一种4-n-取代-5-氯喹唑啉类化合物及制备方法及应用 |
| WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| CA2954862A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Combination therapy |
| WO2016105503A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Genentech, Inc. | Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder |
| WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
| JP2018527362A (ja) | 2015-09-11 | 2018-09-20 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法 |
| JP6740354B2 (ja) | 2015-10-05 | 2020-08-12 | ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティー イン ザ シティー オブ ニューヨーク | オートファジーの流れ及びホスホリパーゼｄ及びタウを含むタンパク質凝集体のクリアランスの活性化剤ならびにタンパク質症の治療方法 |
| WO2017122205A1 (en) | 2016-01-13 | 2017-07-20 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Radiolabeled erlotinib analogs and uses thereof |
| US11261187B2 (en) | 2016-04-22 | 2022-03-01 | Duke University | Compounds and methods for targeting HSP90 |
| WO2018039205A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer |
| WO2018039203A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma |
| AU2017335634A1 (en) | 2016-09-27 | 2019-03-14 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric engulfment receptor molecules |
| US10207998B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-02-19 | Duke University | Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof |
| US10927083B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-02-23 | Duke University | Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase |
| CN110366550A (zh) | 2016-12-22 | 2019-10-22 | 美国安进公司 | 作为用于治疗肺癌、胰腺癌或结直肠癌的KRAS G12C抑制剂的苯并异噻唑、异噻唑并[3,4-b]吡啶、喹唑啉、酞嗪、吡啶并[2,3-d]哒嗪和吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物 |
| AU2018273356B2 (en) | 2017-05-22 | 2021-09-16 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| AU2018329920B2 (en) | 2017-09-08 | 2022-12-01 | Amgen Inc. | Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same |
| EP4714966A2 (en) | 2017-09-26 | 2026-03-25 | Cero Therapeutics Holdings, Inc. | Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use |
| EP3700575A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer |
| WO2019083960A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Oncopep, Inc. | PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
| WO2019099311A1 (en) | 2017-11-19 | 2019-05-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| US11602534B2 (en) | 2017-12-21 | 2023-03-14 | Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences | Pyrimidine derivative kinase inhibitors |
| KR102737185B1 (ko) | 2018-01-20 | 2024-12-05 | 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 | 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이의 사용 방법 |
| EP3774906A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
| CA3093969A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Cero Therapeutics, Inc. | Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof |
| MX2020010241A (es) | 2018-03-28 | 2020-10-16 | Cero Therapeutics Inc | Composiciones de inmunoterapia celular y usos de las mismas. |
| EP3788053B1 (en) | 2018-05-04 | 2024-07-10 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| CA3098574A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| MA52564A (fr) | 2018-05-10 | 2021-03-17 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
| US11096939B2 (en) | 2018-06-01 | 2021-08-24 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| MX2020012204A (es) | 2018-06-11 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer. |
| US11285156B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-03-29 | Amgen Inc. | Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors |
| US12220423B2 (en) | 2018-07-24 | 2025-02-11 | Hygia Pharmaceuticals, Llc | Compounds, derivatives, and analogs for cancer |
| CN113194954A (zh) | 2018-10-04 | 2021-07-30 | 国家医疗保健研究所 | 用于治疗角皮病的egfr抑制剂 |
| JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| AU2019384118B2 (en) | 2018-11-19 | 2025-06-12 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| JP7686559B2 (ja) | 2018-12-20 | 2025-06-02 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤 |
| AU2019401495B2 (en) | 2018-12-20 | 2025-06-26 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors |
| MA54543A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kif18a |
| JP2022513967A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
| JP7659269B2 (ja) * | 2018-12-21 | 2025-04-09 | ユニバーシティ・オブ・ノートル・ダム・デュ・ラック | 抗酸菌症治療のためのｂｄオキシダーゼ阻害剤の発見 |
| MX2021010319A (es) | 2019-03-01 | 2021-12-10 | Revolution Medicines Inc | Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos. |
| MX2021010323A (es) | 2019-03-01 | 2021-12-10 | Revolution Medicines Inc | Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este. |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| WO2020236947A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Amgen Inc. | Solid state forms |
| EP4007753B1 (en) | 2019-08-02 | 2025-09-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| EP4007752B1 (en) | 2019-08-02 | 2025-09-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| EP4007756B1 (en) | 2019-08-02 | 2025-12-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| EP4007638A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as kif18a inhibitors |
| EP4038097A1 (en) | 2019-10-03 | 2022-08-10 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
| EP4048671B1 (en) | 2019-10-24 | 2026-03-18 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
| TW202132316A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ｒａｓ抑制劑 |
| AU2020377925A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| IL322454A (en) | 2019-11-04 | 2025-09-01 | Revolution Medicines Inc | ras inhibitors |
| CA3156359A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Adrian Liam Gill | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| WO2021097256A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
| JP2023501528A (ja) | 2019-11-14 | 2023-01-18 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成 |
| JP7837865B2 (ja) | 2019-11-14 | 2026-03-31 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改良合成法 |
| EP4065231A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-10-05 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| WO2021142026A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Revolution Medicines, Inc. | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
| WO2021185844A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
| WO2021233534A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
| CN115768890A (zh) | 2020-04-15 | 2023-03-07 | 加州理工学院 | 通过分子和物理启动对t细胞免疫疗法的热控制 |
| IL299131A (en) | 2020-06-18 | 2023-02-01 | Revolution Medicines Inc | Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors |
| EP4192509A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
| WO2022036287A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof |
| WO2022036265A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim receptors and uses thereof |
| WO2022036285A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase |
| WO2022047259A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | California Institute Of Technology | Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control |
| US20250195521A1 (en) | 2020-09-03 | 2025-06-19 | Revolution Medicines, Inc. | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
| CA3194067A1 (en) | 2020-09-15 | 2022-03-24 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
| JP7849366B2 (ja) | 2020-12-22 | 2026-04-21 | キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド | Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用 |
| AU2022227021A1 (en) | 2021-02-26 | 2023-09-21 | Kelonia Therapeutics, Inc. | Lymphocyte targeted lentiviral vectors |
| TW202309052A (zh) | 2021-05-05 | 2023-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ｒａｓ抑制劑 |
| KR20240017811A (ko) | 2021-05-05 | 2024-02-08 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 암의 치료를 위한 ras 억제제 |
| JP2024516450A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-15 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用 |
| EP4376874B1 (en) | 2021-07-28 | 2026-03-04 | Cero Therapeutics Holdings, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| CN119212994A (zh) | 2021-12-17 | 2024-12-27 | 建新公司 | 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物 |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| KR20240156373A (ko) | 2022-03-07 | 2024-10-29 | 암젠 인크 | 4-메틸-2-프로판-2-일-피리딘-3-카르보니트릴의 제조 방법 |
| JP2025510572A (ja) | 2022-03-08 | 2025-04-15 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 免疫不応性肺癌を治療するための方法 |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| CN119816589A (zh) | 2022-08-02 | 2025-04-11 | 国立大学法人北海道大学 | 使用细胞器复合体改善细胞疗法的方法 |
| AU2023358792A1 (en) | 2022-10-14 | 2025-04-17 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
| AU2024241633A1 (en) | 2023-03-30 | 2025-11-06 | Revolution Medicines, Inc. | Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof |
| AR132338A1 (es) | 2023-04-07 | 2025-06-18 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
| CR20250420A (es) | 2023-04-07 | 2025-11-20 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores macrocíclicos de ras |
| CN121464140A (zh) | 2023-04-14 | 2026-02-03 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂的结晶形式、含有其的组合物及其使用方法 |
| CN121100123A (zh) | 2023-04-14 | 2025-12-09 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂的结晶形式 |
| TW202508595A (zh) | 2023-05-04 | 2025-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法 |
| US20250049810A1 (en) | 2023-08-07 | 2025-02-13 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras protein-related disease or disorder |
| AU2024360465A1 (en) | 2023-10-12 | 2026-04-09 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| TW202542151A (zh) | 2023-12-22 | 2025-11-01 | 美商銳格醫藥有限公司 | Ｓｏｓ１抑制劑及其用途 |
| WO2025171296A1 (en) | 2024-02-09 | 2025-08-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| TW202547461A (zh) | 2024-05-17 | 2025-12-16 | 美商銳新醫藥公司 | Ｒａｓ抑制劑 |
| WO2025255438A1 (en) | 2024-06-07 | 2025-12-11 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras protein-related disease or disorder |
| WO2025265060A1 (en) | 2024-06-21 | 2025-12-26 | Revolution Medicines, Inc. | Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects |
| WO2026006747A1 (en) | 2024-06-28 | 2026-01-02 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| WO2026015825A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer |
| WO2026015801A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras related disease or disorder |
| WO2026015790A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras related disease or disorder |
| WO2026015796A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras related disease or disorder |
| WO2026050446A1 (en) | 2024-08-29 | 2026-03-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| WO2026072904A2 (en) | 2024-09-26 | 2026-04-02 | Revolution Medicines, Inc. | Compositions and methods for treating lung cancer |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985749A (en) | 1975-12-22 | 1976-10-12 | Eastman Kodak Company | Process for preparation of 4-aminoquinazoline |
| JPS5538325A (en) | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
| AU543008B2 (en) * | 1980-07-01 | 1985-03-28 | Ici Australia Limited | Quinazolines with herbicidal properties |
| JPH078851B2 (ja) | 1985-07-29 | 1995-02-01 | 鐘淵化学工業株式会社 | ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 |
| GB8607683D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici Plc | Anti-tumor agents |
| US4971996A (en) | 1987-03-11 | 1990-11-20 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hydroxystyrene compounds which are useful as tyrosine kinase inhibitors |
| AU632992B2 (en) | 1987-12-24 | 1993-01-21 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation |
| DE3917982A1 (de) | 1989-06-02 | 1990-12-06 | Behringwerke Ag | Verwendung von xylanpolyhydrogensulfaten zur therapie von zellproliferations-bedingten erkrankungen |
-
1992
- 1992-06-09 NZ NZ243082A patent/NZ243082A/en unknown
- 1992-06-11 CA CA002071087A patent/CA2071087A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-12 HU HU9201964A patent/HUT61290A/hu unknown
- 1992-06-15 CZ CS921827A patent/CZ182792A3/cs unknown
- 1992-06-15 IL IL102204A patent/IL102204A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-15 SK SK1827-92A patent/SK182792A3/sk unknown
- 1992-06-16 FI FI922785A patent/FI922785L/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-06-16 TW TW081104699A patent/TW202436B/zh active
- 1992-06-22 AU AU18422/92A patent/AU651215B2/en not_active Ceased
- 1992-06-22 EP EP92305703A patent/EP0520722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-22 DK DK92305703.8T patent/DK0520722T3/da active
- 1992-06-22 DE DE69216158T patent/DE69216158T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-22 GB GB929213181A patent/GB9213181D0/en active Pending
- 1992-06-22 AT AT92305703T patent/ATE146781T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 NO NO922517A patent/NO180105C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 JP JP4167416A patent/JPH05208911A/ja active Pending
- 1992-06-27 KR KR1019920011321A patent/KR930000490A/ko not_active Withdrawn
- 1992-07-01 IE IE179992A patent/IE921799A1/en not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-12-30 GR GR960403172T patent/GR3022167T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0520722B1 (en) | 1996-12-27 |
| CA2071087A1 (en) | 1992-12-29 |
| SK182792A3 (en) | 1995-08-09 |
| HU9201964D0 (en) | 1992-09-28 |
| IE921799A1 (en) | 1992-12-30 |
| HUT61290A (en) | 1992-12-28 |
| FI922785A7 (fi) | 1992-12-29 |
| NO180105C (no) | 1997-02-19 |
| GB9213181D0 (en) | 1992-08-05 |
| EP0520722A1 (en) | 1992-12-30 |
| AU1842292A (en) | 1993-01-07 |
| AU651215B2 (en) | 1994-07-14 |
| DE69216158T2 (de) | 1997-04-10 |
| FI922785L (fi) | 1992-12-29 |
| ATE146781T1 (de) | 1997-01-15 |
| DK0520722T3 (da) | 1997-06-23 |
| IL102204A0 (en) | 1993-01-14 |
| CZ182792A3 (en) | 1993-01-13 |
| GR3022167T3 (en) | 1997-03-31 |
| NO922517D0 (no) | 1992-06-25 |
| TW202436B (no) | 1993-03-21 |
| NO922517L (no) | 1992-12-29 |
| NZ243082A (en) | 1995-02-24 |
| JPH05208911A (ja) | 1993-08-20 |
| IL102204A (en) | 1997-03-18 |
| KR930000490A (ko) | 1993-01-15 |
| DE69216158D1 (de) | 1997-02-06 |
| FI922785A0 (fi) | 1992-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO180105B (no) | Preparater inneholdende 4-anilinokinazolinderivater med reseptortyrosin-kinase-hemmende virkning, og nye slike derivater | |
| EP0635498B1 (en) | Quinazoline derivatives and their use as anti-cancer agents | |
| EP1110953B1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| US6015814A (en) | Quinazoline derivative | |
| US5942514A (en) | Quinazoline derivatives | |
| EP0824525B1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| US5457105A (en) | Quinazoline derivatives useful for treatment of neoplastic disease | |
| EP0823901B1 (en) | Quinazoline derivative | |
| KR100296656B1 (ko) | 퀴나졸린유도체 | |
| US20020045630A1 (en) | Fused bicyclic pyrimidine derivatives | |
| NZ250218A (en) | Quinazoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| MXPA94005451A (en) | Quinazoline derivatives | |
| HK1231045B (en) | Quinazoline derivatives | |
| HK1038740B (en) | Quinazoline derivatives | |
| AU7939101A (en) | Intermediates for the preparation of 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2000 |