NO180197B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-amino-4'6-steroider - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-amino-4'6-steroider Download PDFInfo
- Publication number
- NO180197B NO180197B NO912982A NO912982A NO180197B NO 180197 B NO180197 B NO 180197B NO 912982 A NO912982 A NO 912982A NO 912982 A NO912982 A NO 912982A NO 180197 B NO180197 B NO 180197B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- amino
- nmr
- carboxamide
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- RDROBTYCCDEDDT-WIBHACHGSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-4-amino-17-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-10,13-dimethyl-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC2=C(N)C(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CO)C)[C@@]1(C)CC2 RDROBTYCCDEDDT-WIBHACHGSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 31
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 8
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 6
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 5
- -1 for example Chemical class 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- NAZFRVTXRXQKBS-ZWMSNMEYSA-N (20s)- 4,5-epoxy-21-hydroxy-20-methylpregnan-3-one benzoate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.C1CC23OC2C(=O)CC[C@]3(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CO)C)[C@@]1(C)CC2 NAZFRVTXRXQKBS-ZWMSNMEYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000037312 oily skin Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIYNXQPIBRAPGQ-UWTZPHFPSA-N benzoic acid;(8s,9s,10r,13s,14s,17r)-17-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CO)C)[C@@]1(C)CC2 PIYNXQPIBRAPGQ-UWTZPHFPSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWZVVEZQVCLDGY-FWKYEGMBSA-N (1S,2R,11S,12S,15R,16S)-15-acetyl-15-hydroxy-2,16-dimethyl-7-oxapentacyclo[9.7.0.02,8.06,8.012,16]octadecan-5-one Chemical compound C1CC23OC2C(=O)CC[C@]3(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 HWZVVEZQVCLDGY-FWKYEGMBSA-N 0.000 description 1
- GWPMTJFGBZFYNB-RSWUTNAHSA-N (1S,2R,11S,12S,15S,16S)-15-acetyl-2,16-dimethyl-7-oxapentacyclo[9.7.0.02,8.06,8.012,16]octadecane-5,18-dione Chemical compound C1CC23OC2C(=O)CC[C@]3(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2=O GWPMTJFGBZFYNB-RSWUTNAHSA-N 0.000 description 1
- YFLSJQYQMOZUQU-XNEWIQIASA-N (20s)-4,5-epoxy-21-hydroxy-20-methylpregnan-3-one Chemical compound C1CC23OC2C(=O)CC[C@]3(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CO)C)[C@@]1(C)CC2 YFLSJQYQMOZUQU-XNEWIQIASA-N 0.000 description 1
- LROIYRKLNMMPMA-ZWMSNMEYSA-N (20s)-4,5-epoxy-21-hydroxy-20-methylpregnan-3-one acetate Chemical compound CC(O)=O.C1CC23OC2C(=O)CC[C@]3(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CO)C)[C@@]1(C)CC2 LROIYRKLNMMPMA-ZWMSNMEYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- VEIFYWXFDSWRAF-JLTDKYEBSA-N (2R,11S,12S,15S,16S)-15-acetyl-2,16-dimethyl-7-oxapentacyclo[9.7.0.02,8.06,8.012,16]octadec-1(18)-en-5-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@@H](C(=O)C)CC[C@H]4[C@@H]3CCC32OC31 VEIFYWXFDSWRAF-JLTDKYEBSA-N 0.000 description 1
- ZNWOYQVXPIEQRC-HOFZUOGSSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-17-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CO)C)[C@@]1(C)CC2 ZNWOYQVXPIEQRC-HOFZUOGSSA-N 0.000 description 1
- IHTTWEOHEITZKQ-CTJLYNLHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-4-amino-17-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-10,13-dimethyl-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC2=C(N)C(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CO)C)[C@@]1(C)CC2 IHTTWEOHEITZKQ-CTJLYNLHSA-N 0.000 description 1
- BPYLJLLGSYWOQB-QCGOMIHKSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-4-amino-10,13-dimethyl-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC2=C(N)C(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 BPYLJLLGSYWOQB-QCGOMIHKSA-N 0.000 description 1
- JCACFZLDNHJAQL-XLHFUNJRSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-4-amino-10,13-dimethyl-2,8,9,12,14,15,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,11-dione Chemical compound C1=CC2=C(N)C(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2=O JCACFZLDNHJAQL-XLHFUNJRSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N (z)-2,3-dihydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(\O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- RLQUNUWKYOECHD-QDARZGOSSA-N 4,5-epoxy-n-(1,1-dimethylethyl)-3-oxoandrostane-17β-carboxamide Chemical compound C1CC23OC2C(=O)CC[C@]3(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 RLQUNUWKYOECHD-QDARZGOSSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- AHUAGQAMTIBPDR-ZPPLXEDXSA-N C1CC23OC2C(=O)CC[C@]3(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound C1CC23OC2C(=O)CC[C@]3(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 AHUAGQAMTIBPDR-ZPPLXEDXSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YBDYQOSRJMGYRP-JBDZZTTHSA-N [(2s)-2-[(8s,9s,10r,13s,14s,17r)-4-acetamido-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propyl] acetate Chemical compound C1=CC2=C(NC(C)=O)C(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](COC(C)=O)C)[C@@]1(C)CC2 YBDYQOSRJMGYRP-JBDZZTTHSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- GTVUBGVCJFZWKM-CTJLYNLHSA-N acetic acid;(8s,9s,10r,13s,14s,17r)-4-amino-17-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-10,13-dimethyl-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(O)=O.C1=CC2=C(N)C(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CO)C)[C@@]1(C)CC2 GTVUBGVCJFZWKM-CTJLYNLHSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- GYSATIHCNCAUOS-OHYHBWFZSA-N n-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-4-yl]acetamide Chemical compound C([C@]1(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]1[C@@H]1C=C2)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(NC(=O)C)C(=O)CC1 GYSATIHCNCAUOS-OHYHBWFZSA-N 0.000 description 1
- GHIHVVVPBUSCIA-QUIDUEFOSA-N n-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-4-yl]formamide Chemical compound C1=CC2=C(NC=O)C(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 GHIHVVVPBUSCIA-QUIDUEFOSA-N 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Pattedyr-steroid 5a-reduktase, et enzym tilstedeværende i pattedyrvev innbefattende hud, mannlige genetalier og prostatakjertel, katalyserer omdannelsen av det steroidale hormonet testosteron til det steroidale hormon dihydrotestosteron (17p-hydroxy-5oc-androstan-3-on) . Testosteron og dihydrotestosteron (DHT) er begge androgene hormoner og de er de primære androgene steroider i menn. Disse steroider er ansvarlige for de fysikalske karakteristika som adskiller menn fra kvinner. DHT er imidlertid meget mer kraftig enn testosteron som et androgen, og det virker som en slutt-organeffek-tor i visse vev, i særdeleshet i formidlende vekst. Ennvidere oppstår dannelsen av DHT primært i målcellene i seg selv som et resultat av reduksjonen av testosteron ved 5a-reduktåse.
Det er kjent at huden svarer på androgener og er et aktivt sete for androgen metabolisme. I særdeleshet omdannes testosteronet til DHT i huden ved virkningen av 5a-reduktase. Testosteronmetabolismen i huden kan mange ganger være unormalt stor og ha uønskede effekter som et resultat av det dannede DHT. Således finnes det betydelige bevis for at DHT er involvert i patogenesen av acne, innbefattende acne vulgaris, såvel som andre androgene assosierte tilstander [se Price, Arch.Dermatol, 111, 1496 (1975)]. Midler som er i stand til å blokkere dannelsen av DHT fra testosteron i huden, slik som ved å inhibere aktiviteten av 5a-reduktase, vil derfor være anvendbare ved behandling av acne.
I tillegg er andre fysikalske tilstander og sykdoms-tilstander, innbefattet godartet prostatisk hypertrofi, androgen alopecia (vanlig skallethet forårsaket av androgen i genetisk ømfintlige menn og kvinner) , sebor.é og kvinnelig hirsutisme,
i også assosiert med forhøyet androgen aktivitet og kan behandles ved administrering av 5a-reduktaseinhibitorer. [Se T. Liang et al., Endocrinology 117, 571 (1985); J.R. Brooks et al., Steroids 47, 1 (1986); J.R. Carlin et al., Journal of Chromatography, 427, 79 (1988)]. Midler som er i stand til å blokkere dannelsen av DHT fra testosteron ved inhibering av effektene av 5a-reduktase vil således være effektive ved behandling av disse tilstander.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en gruppe av forbindelser som er 4-amino-A46-steroider, som kan anvendes som inhibitorer av 5a-reduktase. Nærmere bestemt angår den foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori
R<1> er C2.6-alkanoyl eller -C(0)-Y;
Y er H eller NR<3>R<4>;
R3 og R<4> er uavhengig hydrogen, C^-alkyl eller C3_6-cyklo-alkyl;
X er 0 eller (H)(H);
Z er hydrogen eller C^-alkyl.
De forskjellige alkylgrupper referert til ovenfor kan være rettkjedede eller forgrenede og kan eksemplifiseres med carbonbegrensningene som angitt, med methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, tert-buyl, pentyl og hexyl.
Syreaddisjonssalter av de ovenfor angitte forbindelser med farmasøytisk akseptable syrer er ekvivalente med de ovenfor angitte aminer for oppfinnelsens formål. Eksempler på slike salter er saltene med uorganiske syrer slik som for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fos-forsyre og lignende syrer; med organiske carboxylsyrer slik som for eksempel eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melke-syre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymalein-syre og dihydroxymaleinsyre, benzosyre, fenyleddiksyre, 4-aminobenzosyre, 4-hydroxybenzosyre, anthranilsyre, kanelsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 2-fenoxybenzosyre, 2-acet-oxybenzosyre, mandelsyre og lignende syrer; og med organiske sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og p-toluensulfonsyrer.
En metode for behandling av en pasient angrepet av en DHT-formidlet sykdom eller tilstand, omfatter administrering til den angitte pasient av en effektiv 5a-reduktase-inhiberende mengde av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen. Som anvendt her,angir uttrykket "pasient" et varmblodig dyr slik som et menneske, som er angrepet av en DHT-formidlet sykdom eller tilstand. DHT-formidlede sykdommer eller tilstander er de som er assosiert med forhøyet androgenaktivitet på grunn av overdreven dannelse av DHT. Slike DHT-formidlede sykdommer eller tilstander innefatter acne, acne vulgaris, godartet prostatisk hypertrofi, androgenisk alopecia (vanligvis skallethet forårsaket av androgen i genetisk ømfintlige menn og kvinner), seboré og kvinnelig hirsutisme. Foreliggende oppfinnelse angår enn videre behandling av den bestemte DHT-formidlede sykdom og tilstand som beskrevet ovenfor.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av formelen
omsettes med natriumazid i et inert løsningsmiddel i nærvær av svovelsyre. Reaksjonen utføres i nærvær av en katalyt-
tisk mengde av en sur syre, dvs. svovelsyre, ved oppvar-ming til 100° C. Ingen anstrengelser gjøres for å isolere noen mellomprodukter, men det synes som om epoxydet først åpnes under dannelse av 4-azido-4-enet. Under de anvendte reaksjonsbetingelser taper azidoforbindelsen nitrogen, et antatt azirin dannes, og dette åpnes under dannelse av det ønskede 4-amino-4,6-dien.
4,5-epoxyforbindelsen, anvendt som utgangsmateriale, erholdes i seg selv ved basekatalysert epoxydering av det egnede tilsvarende 4-en under anvendelse av 30 % vandig hydrogenperoxyd. For de forbindelser som inneholder en dobbeltbinding ved 1-stillingen, er det mer hensiktsmessig å innføre denne umettethet etter at epoxydet er dannet. Eksem-pelvis gir behandling av et 4,5-epoxy-3-keton med diklordi-cyanokinon den tilsvarende A^epoxydforbindelse. Det erholdte epoxydprodukt er generelt en blanding av a- og (3-epoxyder hvor |3-epoxydet er det dominerende produkt. I enkelte til-feller erholdes en enkelt isomer. I et hvilket som helst tilfelle gir ytterligere omsetning av epoxydene med natriumazid som beskrevet tidligere det ønskede 4-amino-4,6-dien.
Utgangsmaterialene anvendt i de ovenfor angitte synteser er kjente forbindelser og/eller de kan fremstilles ved standard kjente prosedyrer.
De foregående synteser er illustrative og mange andre konvensjonelle reaksjoner og kombinasjoner av disse reaksjoner kan anvendes for å fremstille eller omdanne forbindelsene.
Disse konvensjonelle reaksjoner og betingelser kan for eksempel finnes i Fieser et al., "Steroids" (Reinhold,
New York, 1959); Djerassi, Red., "steroid Reactions" (Holden-Day, San Francisco, 1963); Kirk et al., "Steroid Reaction Mechanisms" (Elsevier, Amsterdam, 1968); Carruthers, "Some Modern Methods of Organic Synthesis" (Cambridge U. Press, Cambridge, 1971); og Harrison et al., "Compendium of Organic Synthetic Methods" (Wiley-Interscience, New York-, 1971).
Forbindelsene er anvendbare som 5a-reduktaseinhibitorer. Følgelig er de anvendbare ved behandling av de forskjellige sykdommer og tilstander som vil bli påvirket av slike inhibitorer som beskrevet ovenfor.
Aktiviteten av forbindelsene som
5a-reduktaseinhibitorer kan demonstreres ved standard test-prosedyre. Mikrosomale preparater av det steroide 5ot-reduk-taseenzym (protein) ble erholdt fra humant prostatavev og lag-ret i aliquoter, Proteinkonsentrasjon ble bestemt før bruk av prøvene. I metoden i seg selv inneholdt individuelle prøver for 5oc-reduktaseaktivitet 0 , IM f osf atcitratbuf f er, pH 5,6, ImM EDTA, 7 til 22 ug mikrosomalt protein, 1 mM NADPH, 5 mm glukose-6-fosfat, 1 IU/ml glukose-6-fosfatdehydrogenase, 1,2-<3>H-testosteron, og testforbindelsen, oppløst x dimethylsulfoxyd og deretter fortynnet i fosfat-citratbuffer til en sluttelig prøvekonsentrasjon. på 0,1 % (v/v) dimethylsulfoxyd. Den samme buffer og den samme mengde av dimethylsulfoxyd, uten testforbindelsen, ble anvendt for kontrollprøvene. Det totale prøvevolum var 100 \ il og prøvene ble utført in duplo. Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av testosteronet, og inkubert i 30 minutter ved 25° C. Prøven er lineær med tiden til 30 minutter.
Avhengig av arten av inhibering ble testosteron-konsentrasjonen typisk variert fra 0,15 \ M. (ca. 0,5 K ) til 10 K^, med radioaktiv markør konstant ved 0,15 M.Ci pr. prøve. Mengden av testforbindelse tilsatt ble variert for- å tilveie-bringe sluttkonsentrasjoner på 1 nM til 100 uM. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 50 volumer kloroformrmethanol (2:1). Steroidene ble deretter ekstrahert og separert ved høytrykks væskekromatografi, og mengdene av testosteron og dihydrotestosteron tilstedeværende ble bestemt for å bestemme den prosentvise omdannelse av testosteron til dihydrotestosteron, og for å beregne 5a-reduktaseaktiviteten. Aktiviteten av tes t-forbindelsen ble deretter uttrykt som IC^q, eller den konsentrasjon av testforbindelse som produserte en
50 % inhibering av testosteronomdannelsen. Når forbindelsene ble testet på denne måte, ble følgende resultater observert:
For å oppnå den ønskede anti-acne eller anti-seboréiske effekt kan forbindelsene administreres oralt, parenteralt, for eksempel intramuskulært og subkutant, og topisk til en pasient med behov for behandling. Topisk administrering foretrekkes. Som anvendt heri i forbindelse med behandling av acne eller oljehud, menes med uttrykket pasient et varmblodig pattedyr, for eksempel primater, menn og kvinner med acnetilstand eller oljehudtilstand med behov for behandling. Forbindelsene kan administreres alene eller egnet blandet i form av et farmasøytisk preparat i den pasient som skal behandles. Mengden av administrert forbindelse vil variere med strengheten av acnetilstanden eller oljehud-tilstanden, og gjentatt behandling kan være ønskelig. For oral og parenteral administrering er mengden av administrert forbindelse, dvs. den anti-acne- eller anti-seboréisk effektive mengde fra 0,001 til 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 0,01 til 1,0 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Enhetsdoser for oral eller parenteral administrering kan for eksempel inneholde fra 0,2 til 100 mg aktiv bestanddel. For topisk administrering er den anti-acne eller anti-seboréisk effektive mengde av forbindelsene på prosentbasis fra 0,001 til 5 %, og fortrinnsvis fra 0,005 til 1 %. For topisk administrering kan den formulerte aktive bestanddel påføres direkte på det sete som krever behandling, eller kan påføres til de orale eller nasale slimhinner. Applikatorstifter som bærer formuleringen kan anvendes ved administrering av forbindelsene.
Ved behandling av godartet prostatisk hypertrofi (BPH) kan forbindelsene administreres på
forskjellige måter til den pasient som skal behandles for å oppnå den ønskede effekt. Som anvendt her ved behandling av BPH, menes med uttrykket pasient varmblodige hanndyr, slik
som hannhunder og menn. Forbindelsene administreres alene eller i kombinasjon med hverandre. Forbindelsene kan også administreres i form av et farmasøytisk preparat. Forbindelsene kan administreres oralt, parenteralt, for eksempel intra-venøst, intraperitonealt, intramuskulært eller subkutant, innbefattende injeksjon av den aktive bestanddel direkte i prostata. Implantater med langsom frigivelse kan også anvendes. Mengden av administrert forbindelse vil variere over et vidt område og kan være en hvilken som helst effektiv mengde. Avhengig av den pasient som skal behandles, den tilstand som skal behandles og administreringsmåte, kan den effektive mengde av administrert forbindelse variere fra 0,001 til 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 0,01 til 1,0 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Enhetsdoser for oral eller parenteral administrering kan for eksempel inneholde fra 0,2 til 100 mg av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Disse doseringsområder representerer den mengde av forbindelse som vil være effektiv til å redusere størrelsen av prostata, dvs. mengden av forbindelse som er effektiv til å behandle BPH. Forbindelsen kan administreres fra starten av hypertrofi av prostata til regresjonen, av symptomene, og kan anvendes som et preventivt mål.
Forbindelsene kan administreres
enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger i med terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt i form av farmasøytiske preparater, dvs. blandinger av aktive midler med egnede farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler. Eksempler på slike preparater innbefatter tabletter, pastiller, kapsler, pulvere, aerosol-spray, vandige eller oljeaktige suspensjoner, siruper, eliksirer og vandige løsninger for injeksjon. Forbindelsene administreres fortrinnsvis i orale doseringsformer.
Arten av det farmasøytiske preparat og den farmasøy-tiske bærer eller fortynningsmiddel vil selvsagt avhenge av den ønskede administreringsrute, dvs. oralt eller parenteralt. Orale preparater kan være i form av tabletter eller kapsler og kan inneholde konvensjonelle eksipienter slik som bindemidler (f.eks. sirup, acacia, gelatin, sorbitol, tragant eller poly-vinylpyrrolidon), fyllstoffer (f.eks. lactose, sukker, mais-stivelse, calsiumfosfat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyethylenglykol eller silica), oppbrytende midler (f.eks. stivelse) eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Orale væskeformige preparater kan være i form av vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper, eliksirer etc., eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen egnet bærer før bruk. Slike væskeformige preparater kan inneholde konvensjonelle additiver slik som suspenderings-midler, smaksgivende midler, fortynningsmidler eller emulge-ringsmidler. For parenteral administrering kan løsninger eller suspensjoner av en forbindelse med konven-
sjonelle farmasøytiske bærere anvendes, for eksempel som en vandig løsning for intravenøs injeksjon, eller som en oljeaktig suspensjon for intramuskulær injeksjon. Prosedyrer for fremstilling av preparater som diskutert ovenfor er beskrevet i standardbøker slik som Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
N- ( 1, l- dimethylethyl- 4 , 5- epoxy- 3- oxoandrostan- 17| 3- carboxamid
En løsning av 4,77 g (12,8 mmol) N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxoandrost-4-en-17|3-carboxamid i 55 ml methanol og 11 ml diklormethan ble avkjølt til 12° C og ble behandlet i én porsjon med 3,3 ml 30 % vandig hydrogenperoxyd, etterfulgt av
dråpevis tilsetning av en vandig natriumhydroxydløsning frem-
; stilt ved omsetning av 0,38 g natriumhydroxyd i 2,2 ml vann.
Etter 1 time ble kjølebadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer. Mesteparten av løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i diklormethan og ble renset ved flashkromatografi (hexan-20 % ethyl-
acetat og hexan-40 % ethylacetat) under dannelse av 3,3 g
(66,2 %) N-(l,l-dimethylethyl)-4,5-epoxy-3-oxoandrostan-17|3-carboxamid som et fast skum. Dette materiale var en blanding
av 4a,5a- og 4(i,5|3-isomerene og ble anvendt som sådan i de etterfølgende reaksjoner.
Eksempel IA
Når prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av egnede utgangsmaterialer, ble følgende forbindelser erholdt, vanligvis som en blanding av de to isomere epoxyder:
N,N-bis(1-methylethyl)-4,5-epoxy-3-oxoandrostan-173-
carboxamid (73,5 %).
(20S)-4,5-epoxy-3-oxopregnan-20-carboxylsyre-methylester (61,3
4,5-epoxypregnan-3,20-dion (87,6 %).
4,5-epoxy-17a-hydroxypregnan-3,20-dion (79,1 %) .
4,5-epoxypregnan-3,11,20-trion (41,8 %).
(20S)-4,5-epoxy-21-hydroxy-20-methylpregnan-3-on (73,1 %). 4,5-epoxypregn-9(11)-en-3,20-dion (75,5 %).
Eksempel 2
4- amino- N- ( 1, 1- dimethylethyl) - 3- oxoandrosta- 4 , 6- dien- 17| B-carboxamid
En løsning av 3,0 g (7,7 mmol) 4,5-epoxy-N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxo-androstan-17p-carboxamid i 40 ml dimethylsulfoxyd under en nitrogenatmosfære ble anbragt i et oljebad oppvarmet til 60° C. Løsningen ble omrørt kraftig mens 8,11 g (0,338 mol) natriumazid langsomt ble tilsatt. Etter at tilset-ningen av azidet var fullført, ble 0,54 ml konsentrert svovelsyre tilsatt. Badtemperaturen ble hevet til 100° C og reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble fjernet fra oljebadet og avkjølt til romtemperatur, og den resulterende faste masse ble brutt opp og helt over i 550 ml kaldt vann. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og de faste bestanddeler ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket til et gult fast materiale. Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi (hexan-30 % ethylacetat) under dannelse av 4-amino-N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxoandrosta-4,6-dien-17|3-carboxamid som et krystallinsk, gult fast materiale (0,90 g, 30 %) (aq
methanol). IR 3442, 3372, 1662, 1616, 1592, 1570, 1512 cm"<1>; MS (CI) m/z 385 (100%, M<+> + 1); (EI) m/z 384 (35%, M<+>), 150 (100%); <i>H NMR (CDC13) 6 0.77 (3H, s, C18-Me), 1.06 (3H, s, C18-Me), 1.37 (s, tBu-Me'er), 2.44-2.54 (1H, pr dd), 2.58-2.72 (1H, pr dd), 3.70 (1.6H, br, NH2), 5.13 (1H, s, NH) , 5.97 (1H, dd), 6.30 (1H, dd); <13>C NMR (CDCI3) 5 132.27, 132.44, 135.90, 171.51, 194.27.
Denne forbindelse har den følgende struktur:
Eksempel 2A
Når prosedyren beskrevet i eksempel 2 ble gjentatt under anvendelse av egnede utgangsmaterialer, ble følgende forbindelser erholdt: 4-amino-N,N-bis(1-methylethy1)-3-oxoandrosta-4,6-dien-17 3-carboxamid, IR 3446, 3372, 1662, 1634, 1592 cm"<1>; MS (CI) m/z 413 (100%, M<+> + 1); (EI) m/z 412 (100%, M<+>); <*>H NMR (CDCI3) 6 0.84 (3H, s, Cis-Me), 1.06 (3H, s, Cig-Me), 1.14 (d, <ip>r-Me), 1.21 (d, <i>pr-Me), 1.39 + 1.42 (pr d, 2 x <*>Pr-Me), 3.40 (1H, hept <ip>r-CH), 3.71 (2H, br s, NH2), 4.20 (1H, hept <ip>r-CH), 5.98 (1H, dd) 6.31 (1H, dd); 13C NMR (CDCI3) 6 121.83, 132.16, 132.64, 136.23, 173.63, 194.29. (20S)-4-amino-3-oxopregna-4,6-dien-20-carboxylsyre-methylester, IR 3478, 3374, 1728, 1666, 1616, 1596, 1572 cm-<1>; MS (CI) m/z 372 (100%, M<+> + 1); (EI) m/z 371 (100%, M<+>); <X>H NMR (CDC13) 6 0.77 (3H, s, Ci8-Me), 1.05 (3H, s, C19-Me), 1.19 (d, C2i-Me), 3.64 (5H, s over br s, CH30 + NH2), 5.94 (1H, dd), 6.29 (1H, dd); <13>C NMR (CDCI3) 6 121.88, 132.14, 132.68, 136.14, 177.12, 194.32. 4-aminopregna-4,6-dien-3,20-dion, IR 3450, 3365, 1695, 1660, 1620, 1595, 1575 cm"<1>; MS (CI) m/z 328 (100%, M<+> + 1); (EI) m/z 327 (40%, M<+>), 150 (100%); <X>H NMR (CDCI3) 5 0.71 (3H, s, Cis-Me), 1.06 (3H, s, Cig-Me), 2.15 (s, C2i-Me), 3.72 (2H, br s, NH2), 5.95 (1H, dd), 6.31 (1H, dd); 13C NMR (CDCI3) 6 122.04, 132.24, 132.28, 135.61, 194.25, 209.16.
4-amino-17a-hydroxypregna-4,6-dien .—3,20-dion^ IR 3442, 1704, 1660, 1614, 1590 cm-<1>; MS (CI) m/z 344 (100%, M<+> + 1); (EI) m/z 343 (75%, M<+>), 150 (100%); <L>H NMR (CDCI3) 6 0.78 (s, -18-Me), 1.06 (3H, s, Cig-Me), 2.28 (3H, s, C2].-Me), 2.7-3.7 (2.5H, br m, NH2), 5.97 (1H, dd); <13>C NMR (CDC13) 6 89.62, 122.08, 132.25, 132.51, 135.69, 178.91, 194.32, 211.39.
4-aminopregna-4,6-dien—3,11, 20-trion.. IR 3454, 3362, 1706, 1694, 1620, 1600, 1570 cm"<1>; MS (CI) m/z 342 (100%, M<+ >+ 1); (EI) m/z 341 (80%, M<+>), 43 (100%); <1>H-NMR (CDCI3) 0.70 (3H, s, Cia-Me), 1.27 (3H, s, Cig-Me), 2.12 (3H, s, C2i-Me), 3.28 (2H br s, NH2), 5.93 (lH,dd), 6.36 (lH,dd); <13>C NMR (CDCI3) 122.73, 129.56, 132.64, 133.04, 194.60, 207.60, 208.40.
( 2OS) -4-Amino-21-hydroxy-20-methylpregna-4 , 6-dien-3-on, IR 3462, 3390, 3346, 1652, 1616, 1592, 1564 cm"<1>; MS (CI) m/z 344 (100%, M<+> + 1); (EI) m/z 343 (60%, M<+>), 150 (100%); <X>H NMR (CDCI3) 6 0.76 (3H, s, Clg-Me), 1.04 + 1.05 (6H, s + d, C19-Me + C2i-Me) 2.48 (1H, dq), 2.63 (1H, dq), 3.38 (1H, dd, 1/2 C2i-CH2), 3.64(dd + v br, 1/2 C2i-CH2 + NH2), 5.97 (1H, dd) 6.30 (1H, dd); <13>C NMR (CDCI3) 6 121.77, 132.08, 132.98, 136.55, 194.40. Eksempel 3 4- acetamido- N-( 1, 1- dimethylethyl)- 3- oxoandrosta- 4, 6- dien- 17[ 3-carboxamid En løsning av 0,9 g (2,34 mmol) 4-amino-N-(1,1-dimethylethyl) -3-oxoandrosta-4 ,6-dien-17|3-carboxamid i 3 ml eddiksyreanhydrid og 6 ml pyridin ble omrørt over natten ved romtemperatur. Vann ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 timer. De faste materialer ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av et brunt fast materiale som ble renset ved flashkromatografi (hexan-5 0% ethylacetat, ethylacetat) under dannelse av 4-acetamido-N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxoan
drosta-4,6-dien—176-carboxamidr (0.29 g, 30.4%, diethylether-hexan). IR 3442, 3382, 1664, 1616 cm"<1>; MS (CI) m/z 427 (100%, M<+> + 1); (EI) m/z 426 (65%, M<+>), 57 (100%); 1H NMR (CDC13) 6 0.78 (3H, s, Cis-Me), 1.13 (3H, s, Cig-Me), 1.35 (s, 3 x ^u-Me 1 er).; 2.14 (s, Ac-Me), 5.13 (1H, s, NHCOBu), 6.16 (2H, s, C6-H + C7-H), 7.12 (1H, NHAc); <13>C NMR (CDCI3) 5 124.65, 124.89, 139.95, 153.20, 168.74, 171.44, 194.93. Denne forbindelse har følgende struktur:
Eksempel 3A
Når prosedyren beskrevet i eksempel 3 ble gjentatt under anvendelse av egnede utgangsmaterialer, ble den følgende forbindelse erholdt: 4-acetamidopregna-4,6-dien-3,20-dion, IR 3295, 1700,
1665, 1615(m) cm"<1>; MS (CI) m/z 370 (100%, M<+> + 1); (EI) m/z 369 (10%, M<+>), 43 (100%); XE NMR (CDC13) 6 0.71 (3H, s, Ci8-Me), 1.13 (3H, s, Cig-Me), 2.13 (s, C2i-Me + Ac-Me), 6.12 (2H, s, C6-H + C7-H), 7.03 (1H, br s, NH) ; 13C NMR (CDCI3) 5 124.83, 139.63, 152.95, 195.92, 209.14.
(20S)-4~acetamido-21-acetoxy-20-methylpregna-4,6-dien-3-on ble erholdt på lignende måte.
Eksempel 4
4- formamido- N- ( 1, 1- dimethylethyl) - 3- oxoandrosta- 4, 6- dien- 17| B-carboxamid
En løsning av 0,22 ml (5,84 mmol) maursyre og
0,46 ml (4,76 mmol) eddiksyreanhydrid ble oppvarmet til til-bakeløpstemperaturen i 2 timer under en nitrogenatmosfære.
Den avkjølte løsning ble fortynnet med 5 ml tetrahydrofuran, og en løsning av 0,35 g (0,91 mmol) 4-amino-N-(1,1-dimethylethyl) -3-oxoandrosta-4 , 6-dien-17(3-carboxamid i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og ble deretter fortynnet med 25 ml vann. Et gummiaktig materiale utfeltes som ble ekstrahert i diethylether-diklormethan og ble vasket med mettet, vandig natriumbicarbonat. Den tørkede løsning ble konsentrert til et gult skum som ble renset ved flashkromatografi (hexan-50% ethylacetat, ethylacetat) under dannelse av 4-formamido-N-(1,1-dimethylethyl) -3-oxoandrosta-4 , 6-dien-17(3-carboxamid (0,25 g, 67,6 %, diethylether). IR 3440,
3304, 3246, 1684, 1670, 1650 cm"<1>; MS (CI) m/z 413 (100%, M<+ >+ 1); (EI) m/z 412 (18%, M<+>), 57 (100%); <l>H NMR (CDCI3) 5 0.78 (3H, s, Cis-Me), 1.14 (3H, s, Cig-Me), 1.37 (s, 3 x <c>Bu-Me's), 5.11 (1H, s, NHCOBu), 6.15-6.45 (2H, m, C6-H+C7-H), 7.07-7.20 (1H, d + s, NHCO), 8.12+8.29 (1H, d + s, CEO).
Eksempel 4A
Når prosedyren beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt under anvendelse av det egnede utgangsmateriale, ble den følgende forbindelse erholdt:
4-formamidopregna-4,6-dien-3,20-dion, IR 3325, 1710, 1690, 1650, 1615, 1585, 1475; MS (CI) m/z 356~(1.00%, M<+> + 1); (EI) m/z 355 (25%, M<+>), 43 (100%); <X>H NMR (CDC13) 6 0.73
+ 0.74 (pr s, Ci8-Me), 1.13 + 1.15 (pr s, Cig-Me), 2.12 (s, C2l-Me), 6.14-6.25 (m + s) 6.38-6.45 (m, 3 deler ) , 7.00-7.08 (m, 3 deler + 8 deler), 7.16 (brs, 4 deler), 7.59 (d, 3 deler), 8.02 s, 4 deler). Eksempel 5 ( 20S)- 4- amino- 21- hydroxy- 20- methylpregna- 4, 6- dien- 3- on- acetat Til en kraftig omrørt løsning av 2,0 g (5,15 mmol) (20S)-4,5-epoxy-21-hydroxy-2 0-methylpregnan-3-on-acetat erholdt i eksempel 7, i 70 ml dimethylsulfoxyd og oppvarmet til 60° C, ble tilsatt 5,4 g natriumazid og deretter 0,37 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen ble hurtig bragt til en temperatur på 100° C og holdt ved denne temperatur i 1 time. Den avkjølte blanding ble deretter helt over i 450 ml kaldt vann. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved sug under dannelse av et gult fast materiale som ble renset ved flashkromatografi under dannelse av (20S)-4-amino-21-hydroxy-20-methylpregna-4,6-dien-3-on-acetat' (1.04 g, 52.5%). IR 3488, 3446, 3360, 1740, 1668, 1612 (m), 1592 (m), 1562 (m), 1252 cm-<1>; MS (CI) 386 (20%, M
+ 1), 326 (100%, M + 1 - AcOH); <*>H NMR (CDCI3) 6 0.78 (3H, s, Cis-Me), 1.03 (d, C22-Me), 1.06 (s, Cig-Me), 2.07 (s, Ac-Me), 3.69 + 3.78 (3H, v br + dd, NH2 + 1/2 C2i-CH2), 4.09 (1H, dd, 1/2 C2i-CH2), 5.97 (1H, dd), 6.30 (1H, dd). Denne forbindelse har følgende struktur:.
Eksempel 6
( 2OS)- 21- hydroxy- 20- methylpregn- 4- en- 3- on- benzoat
En løsning av 8,0 g (24,2 mmol) (20S)-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on i 200 ml diklormethan ble avkjølt på et is-vannbad og ble behandlet sekvensvis med 3,69 ml (26,6 mmol) triethylamin og 3,09 ml (26,6 mmol) benzoylklorid og ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var fortynnet med 200 ml diklormethan ble den ekstrahert med ether, tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og filtratet ble konsentrert til et fast materiale som ble renset ved flashkromatografi under dannelse av (20S)-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on-benzoat (9,4 g, 89,5 %)
som smelter ved 193 - 195° C etter omkrystallisering fra aceton-. IR 1716, 1676, 1614 (m) , 1284 cm"<1>; MS (CI) 435
(100%, M + 1), 313 (70%, M + 1 - PhCOOH); XH NMR (CDC13) 6
0.77 (3H, s, Cis-Me), 1.04 (d, C22-Me), 1.19 (s, Ci9-Me),
4.05 (1H, dd, 1/2 C2i-CH2), 4.34 (1H, dd, 1/2 C2i-CH2), 5.72 (1H, s, C4-H), 7.45 (2H, t), 7.56 (1H, t), 8.04 (2H, dd).
Eksempel 7
( 20S)- 4, 5- epoxy- 21- hydroxy- 20- methylpregnan- 3- on- benzoat
En løsning av 8,9 g (20,5 mmol) (20S)-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on-benzoat i 80 ml methanol og 80 ml diklormethan ble avkjølt til 15° C og ble behandlet sekvensvis med 30 % hydrogenperoxyd (5,0 ml) og 1,0 9 g natriumhydroxyd i 6,7 ml vann. Etter 4 timer ved romtemperatur ble produktet isolert fra reaksjonsblandingen ved den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 7 under dannelse av (20S)-4,5-epoxy-21-hydroxy-20-methylpregnan-3-on-benzoat ■ (1.6 g, 17.3%). IR 1720, 1280 cm"<1>; MS (CI) 451 (95%, M + 1), 329 (100%, M + 1 - PhCOOH); <X>H NMR (CDCI3) 6 0.76 (3H, s, Ci8-
Me), 1.13 (d, C22-Me), 1.16 (s, Cig-Me), 2.98 + 3.04 (1H, s
+ s, C4-H), 4.04 (1H, dd, 1/2 C2i-CH2), 4.32 (1H, dd, 1/2 C2i-CH2), 7.46 (2H, t), 7.57 (1H, t), 8.04 (1H, dd).
Eksempel 8
( 20S)- 4- amino- 21- hydroxy- 20- methylpreqna- 4, 6- dien- 3- on- benzoat Til en kraftig omrørt løsning av 1,0 g (2,22 mmol)
(20S)-4,5-epoxy-21-hydroxy-20-methylpregnan-3-on-benzoat i 35 ml dimethylsulfoxyd, oppvarmet til 60° C, ble det tilsatt 2,7 g natriumazid og den konsentrerte svovelsyre (0,2 ml). Blandingen ble raskt bragt til en temperatur av 10 0° C og ble holdt ved denne temperatur i 1 time. Den avkjølte blanding ble så helt i 250 ml kaldt vann. Den resulterende blanding
ble ekstrahert med 300 ml ether, og etherløsningen ble vasket med saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert og filtratet ble konsentrert til et gult, fast materiale som ble renset ved kromatografi under dannelse av (20S)-4-amino-21-hydroxy-20-methylpregna-4,6-dien-3-on-benzoat (0,8 g,
80,1 %) som smeltet ved 163 - 167° C med
spaltning. IR 3470, 3366, 1718, 1682 (m), 1656, 1608 (m), 1586 (m), 1567 (m) , 1274, 1268, 718 cm"<1>; MS (CI) 448 (100%, M + 1), 326 (35%, M + 1 - PhCOOH); <X>H NMR (CDC13) 5 0.82 (3H, s, Cis-Me), 1.07 (s, Cig-Me), 1.15 (df C22-Me), 3.71 (2H, v br, NH2), 4.07 (1H, dd, 1/2 C2i-CH2), 4.35 (1H, dd, 1/2 C2i-CH2) , 5,98 (1H dd), 6,30 (1H dd), 7,35 (2H, t) , 7,57 (1H, t) , 8,04 (2H, dd).
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori R<1> er C2.6-alkanoyl eller -C(0)-Y; Y er H eller NR<3>R<4>;R<3> og R<4> er uavhengig hydrogen, C^-alkyl eller C3.6-cyklo-
alkyl; X er 0 eller (H)(H); Z er hydrogen eller C^-alkyl,karakterisert ved at en forbindelse av formelen omsettes med natriumazid i et inert løsningsmiddel i nærvær av svovelsyre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-amino-N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxoandrosta-4,6-dien-17|3-carboxamid,karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-amino-N,N-bis(1-methylethyl)-3-oxoandrosta-4,6-dien-17p-carboxamid,karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-acetamido-N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxoandrosta-4,6-dien-17p-carboxamid,karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5. Fremgangsmåte iføge krav 1 for fremstilling av (20S)-4-amino-21-hydroxy-20-methylpregna-4,6-dien-3-on, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56141090A | 1990-08-01 | 1990-08-01 | |
| US07/671,555 US5143909A (en) | 1991-03-19 | 1991-03-19 | Aminosteroids in a method for inhibiting c17-20 lyase |
| US07/720,899 US5130424A (en) | 1990-08-01 | 1991-07-02 | 4-amino-delta-4,6-steroids and their use as 5 alpha-reductase inhibitors |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO912982D0 NO912982D0 (no) | 1991-07-31 |
| NO912982L NO912982L (no) | 1992-02-03 |
| NO180197B true NO180197B (no) | 1996-11-25 |
| NO180197C NO180197C (no) | 1997-03-05 |
Family
ID=27415853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO912982A NO180197C (no) | 1990-08-01 | 1991-07-31 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-amino-<Delta>4'6-steroider |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0469547B1 (no) |
| JP (1) | JP3021818B2 (no) |
| CN (1) | CN1031574C (no) |
| AT (1) | ATE138073T1 (no) |
| AU (1) | AU642757B2 (no) |
| CA (1) | CA2048243C (no) |
| DE (1) | DE69119502T2 (no) |
| DK (1) | DK0469547T3 (no) |
| ES (1) | ES2089063T3 (no) |
| FI (1) | FI102378B1 (no) |
| GR (1) | GR3020268T3 (no) |
| HU (1) | HU210042B (no) |
| IE (1) | IE75199B1 (no) |
| IL (1) | IL98998A (no) |
| NO (1) | NO180197C (no) |
| NZ (1) | NZ239141A (no) |
| PT (1) | PT98519B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE165368T1 (de) * | 1991-12-20 | 1998-05-15 | Glaxo Wellcome Inc | Inhibitoren von testosteron-5-alpha reductase. |
| US5302589A (en) * | 1992-08-07 | 1994-04-12 | Glaxo, Inc. | Heterocyclic inhibitors of 5-α-testosterone reductase |
| US5486511A (en) * | 1993-05-25 | 1996-01-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-one, 4-amino-17β-(cyclopropylamino)androst-4-en-3-one and related compounds as C17-20 lyase and 5α-reductase |
| TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
| US5356935A (en) * | 1993-12-13 | 1994-10-18 | Eli Lilly And Company | Reduced phenanthrenes |
| ATE175419T1 (de) * | 1994-05-02 | 1999-01-15 | Merrell Pharma Inc | Verfahren zur herstellung von 4-amino-delta 4-3- ketosteroiden via 4-nitro-delta-4-3-ketosteroiden |
| US5541322A (en) * | 1994-10-14 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Synthesis of 6-azaandrostenones |
| WO2001005364A1 (en) * | 1999-07-15 | 2001-01-25 | The Procter & Gamble Company | Nitrogen-containing steroid compounds and their use to regulate hair growth |
| JP6353939B1 (ja) * | 2017-02-15 | 2018-07-04 | 横関油脂工業株式会社 | 油状組成物、その製法、油性基剤および皮膚外用剤 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1154008A (en) * | 1979-05-02 | 1983-09-20 | Thomas R. Blohm | STEROID 5.alpha.-REDUCTASE INHIBITORS |
| GB8503940D0 (en) * | 1985-02-15 | 1985-03-20 | Erba Farmitalia | 4-substituted androstendione derivatives |
-
1991
- 1991-07-26 NZ NZ239141A patent/NZ239141A/en unknown
- 1991-07-26 AU AU81356/91A patent/AU642757B2/en not_active Ceased
- 1991-07-29 IL IL9899891A patent/IL98998A/en active IP Right Grant
- 1991-07-30 AT AT91112795T patent/ATE138073T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 EP EP91112795A patent/EP0469547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 DK DK91112795.9T patent/DK0469547T3/da active
- 1991-07-30 DE DE69119502T patent/DE69119502T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-30 ES ES91112795T patent/ES2089063T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-31 FI FI913658A patent/FI102378B1/fi active
- 1991-07-31 CA CA002048243A patent/CA2048243C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-31 PT PT98519A patent/PT98519B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 IE IE270691A patent/IE75199B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 NO NO912982A patent/NO180197C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 HU HU912559A patent/HU210042B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 CN CN91105278A patent/CN1031574C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-01 JP JP3214162A patent/JP3021818B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-19 GR GR960401647T patent/GR3020268T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE912706A1 (en) | 1992-02-12 |
| FI102378B (fi) | 1998-11-30 |
| DE69119502T2 (de) | 1996-09-26 |
| PT98519A (pt) | 1992-06-30 |
| NO912982L (no) | 1992-02-03 |
| FI102378B1 (fi) | 1998-11-30 |
| ATE138073T1 (de) | 1996-06-15 |
| EP0469547A2 (en) | 1992-02-05 |
| AU8135691A (en) | 1992-02-06 |
| CN1059150A (zh) | 1992-03-04 |
| NO180197C (no) | 1997-03-05 |
| DK0469547T3 (da) | 1996-06-10 |
| FI913658A0 (fi) | 1991-07-31 |
| IL98998A0 (en) | 1992-07-15 |
| JPH05320189A (ja) | 1993-12-03 |
| FI913658L (fi) | 1992-02-02 |
| CA2048243A1 (en) | 1992-02-02 |
| HU210042B (en) | 1995-01-30 |
| EP0469547B1 (en) | 1996-05-15 |
| JP3021818B2 (ja) | 2000-03-15 |
| CA2048243C (en) | 2003-04-08 |
| NZ239141A (en) | 1994-04-27 |
| IE75199B1 (en) | 1997-08-27 |
| AU642757B2 (en) | 1993-10-28 |
| PT98519B (pt) | 1999-01-29 |
| GR3020268T3 (en) | 1996-09-30 |
| CN1031574C (zh) | 1996-04-17 |
| NO912982D0 (no) | 1991-07-31 |
| IL98998A (en) | 1996-01-19 |
| DE69119502D1 (de) | 1996-06-20 |
| ES2089063T3 (es) | 1996-10-01 |
| HUT59157A (en) | 1992-04-28 |
| HU912559D0 (en) | 1992-01-28 |
| EP0469547A3 (en) | 1992-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5595996A (en) | 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use | |
| DE69313114T2 (de) | NEUE DELTA-17 UND DELTA-20 UNGESÄTIGTE UND GESATIGTE 17--g(b)-SUBSTITUIERTE-4-AZA-5-g(a)-ANDROSTAN-3-ON VERBINDUNGEN ALS INHIBITOREN VON 5-ALPHA-REDUCTASE | |
| NO180197B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-amino-4'6-steroider | |
| IL101947A (en) | Unsaturated 17beta-substituted 3-carboxy steroids their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0469548B1 (en) | 4-Amino-delta4-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors | |
| US5120840A (en) | 4-amino-4-ene-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors | |
| DE69606623T2 (de) | Phenyl-substituierte 4-azasteroid-fluorderivate | |
| US5318961A (en) | 4-amino-Δ4-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors | |
| DE68906617T2 (de) | Substituierte 5,6,7,8-tetrahydroimidazo(1,5-a)pyridine und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| JP3031585B2 (ja) | Ｃ▲１７−２０▼リアーゼ抑制法におけるアミノステロイド類 | |
| US5130424A (en) | 4-amino-delta-4,6-steroids and their use as 5 alpha-reductase inhibitors | |
| US5189032A (en) | 4-amino-Δ4,6 -steroids and their use as 5α-reductase inhibitors | |
| US5218110A (en) | 4-amino-Δ4 -steroids and their use as 5α-reductase inhibitors | |
| FI84273C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-substituerad androsta-1,4-dien-3,17 dionderivat. | |
| KR0184643B1 (ko) | 4-아미노-델타4,6-스테로이드 및 5알파-환원효소 억제제로서의 그의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JANUARY 2001 |