NO20131569L - Sfingosin-1-fosfatreseptoragonister ved behandling av demyelinerende lidelser - Google Patents

Abstract

Det beskrives farmasøytiske kombinasjoner omfattende minst en S1P reseptoragonist. Det beskrives videre en mulighet for behandling av demyelinerende sykdommer, f.eks multippel sklerose eller lidelser forbundet med denne, eller Guillain-Barré syndrom, omfattende koadministrering, f.eks samtidig eller i sekvens, av en terapeutisk effektiv mengde av a) en S1P reseptoragonist og b) minst et komiddel påvist å ha klinisk aktivitet mot minst et symptom på en demyelinerende sykdom.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske kombinasjoner omfattende minst en SIP reseptoragonist og deres anvendelser ved behandling av demyelinerende sykdom som multippel sklerose og lidelser forbundet dermed.

Multippel sklerose er en immunmediert sykdom i sentralnervesystemets hvitmateriale med kronisk inflammatorisk demyelinering som fører til progressiv reduksjon av motor-og sensoriske funksjoner og permanent uførhet. Manifestasjoner av klinisk sykdom begynner vanligvis i den tidlige voksne alder med kvinner i overskudd i forhold til menn i forholdet 2:1. Terapien av multippel sklerose er kun partielt effektiv og gir i de fleste tilfeller kun en forsinkelse av sykdomsprogresjoner på tross av antiinflammatorisk og immunosuppressiv behandling behandling. Leger kategoriserer vanligvis pasienter i fire typer sykdomsmønstre: Relapserende-remitterende (RR-MS): diskrete motor-, sensoriske, cerebellære- og visuelle angrep som inntrer over 1-2 uker og ofte gir seg i løpet av 1 - 2 måneder, med eller uten behandling. Noen pasienter erverver uførhet med slike episoder men forblir allikevel klinisk stabile mellom relapseringen. Ca 85 % av pasientene erfarer i utgangspunktet RR formen av MS men i løpet av 10 år vil halvparten utvikle den sekundære, progressive form.

Sekundær progressiv (SP-MS): til å begynne med RR, fulgt av gradvis økende uførhet, med eller uten relapsering. Vesentlige irreversible uførheter inntrer som regel under SP.

Primær progressiv (PP-MS): progresjonssykdomsforløpet fra start uten noen

relapsering eller remisjon og påvirker ca 15 % av MS pasientene.

Progressiv relapserende (PR-MS): progressiv sykdom fra start med klare,

akutte relapseringer; perioder mellom relapseringene som karakteriseres ved fortsatt progresjon.

I henhold til dette er det et behov for midler som er effektive ved terapi av demyelinerende sykdommer, f.eks multippel sklerose eller Guillian-Barré syndrom, f.eks inkludert reduksjon av, lindring av, stabilisering av eller befrielse fra symptomer eller sykdom som påvirker organismen.

Det er nå funnet at en kombinasjon omfattende minst en SIP reseptoragonist og et komiddel, f.eks som definert nedenfor, har en fordelaktig virkning på demyelinerende sykdommer, f.eks multippel sklerose og lidelser forbundet med denne.

I henhold til de spesielle funn ifølge oppfinnelsen tilveiebringes det:

1. En farmasøytisk kombinasjon omfattende:

a) en SIP reseptoragonist, og

b) minst et komiddel som er påvist å ha klinisk aktivitet målt til minst et demyelinerende sykdomssymptom, f.eks et multippel sklerosesymptom

eller et symptom på Guillain-Barré symptom.

2. En metode for behandling av en demyelinerende sykdom, f.eks multippel sklerose eller lidelser forbundet dermed eller Guillain-Barré syndrom, omfattende koadministrering, f.eks samtidig eller i sekvens, av en terapeutisk effektiv mengde av en SIP reseptoragonist, f.eks en forbindelse med formlene I til VII som definert nedenfor, og minst et komiddel, f.eks som beskrevet nedenfor.

2.2 En metode for lindring eller forsinkelse av progresjonen av symptomer på en demyelinerende sykdom, f.eks multippel sklerose eller Guillain-Barré syndrom, omfattende koadministrering, f.eks samtidig eller i sekvens, av en terapeutisk effektiv mengde av en SIP reseptoragonist, f.eks en forbindelse med formel I til VE som definert nedenfor, og minst et komiddel, f.eks som antydet nedenfor.

Et tidlig symptom på multippel sklerose er optisk neuritt. I henhold til dette tilveie-bringer oppfinnelsen også: 2.3 En fremgangsmåte for behandling, lindring eller forsinekslse av progresjonen av en optisk neuritt hos et individ som trenger det og omfattende administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av en SIP reseptoragonist, f.eks en forbindelse med formlene I til VII som spesifisert nedenfor, f.eks forbindelse A eller B eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 3. En farmasøytisk kombinasjon som beskrevet her for anvendelse i en hvilken som helst av metodene 2.1 til 2.3.

4.1 Et farmasøytisk preparat for behandling, lindring eller forsinkelse av progresjonen av optisk neuritt omfattende en SIP reseptoragonist, f.eks en forbindelse

med formlene I til VE som definert nedenfor, f.eks forbindelse A eller B, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable diluenter eller bærere.

4.2 En forbindelse med formel I til VE som definert nedenfor, f.eks forbindelse A eller B, for bruk ved behandling, lindring eller forsinkelse av progresjonen av optisk neuritt.

4.3 En SIP reseptoragonist, av f.eks en forbindelse med formel I til VE som definert nedenfor, f.eks forbindelse A eller B, for bruk ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling, lindring eller forsinkelse av progresjonen av optisk neuritt.

5.1 Anvendelse av en SIP reseptoragonist, f.eks en forbindelse med formel I til VII som definert nedenfor, f.eks forbindelse A eller B, for fremstilling av et medikament for behandling, lindring eller forsinkelse av progresjonen av optisk neuritt.

5.2 Anvendelse av a) en sfingosin-1-fosfat (SIP) reseptoragonist, og b) minst et komiddel som er påvist å ha klinisk aktivitet mot minst et symptom av en demyelinerende sykdom, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling, lindring eller forsinkelse av progresjonen av symptomer og en demyelinerende sykdom, f.eks for fremstilling av en farmasøytisk kombinasjon for separat, samtidig eller sekvensiell anvendelse i en slik metode.

5.3 Et farmasøytisk preparat som beskrevet her for separat, samtidig eller sekvensiell anvendelse i medisin, f.eks i en metode som beskrevet under 2.1 til 2.3.

Uttrykket "farmasøytisk kombinasjon" slik det benyttes her betyr et produkt som oppnås ved blanding eller kombinering av mer enn en aktiv bestanddel og inkluderer både faste og ikke-faste kombinasjoner av de aktive bestanddeler.

Uttrykket "fast kombinasjon" som benyttes her betyr at den aktive bestanddel, f.eks SIP reseptoragonisten og et komiddel, begge administreres til en pasient samtidig i form av en enkelt enhet eller dosering. Som et eksempel kan en fast kombinasjon være en kapsel inneholdende to aktive bestanddeler.

Uttrykket "ikke-fast kombinasjon" slik uttrykket benyttes her betyr at de aktive bestanddeler, f.eks SIP reseptoragonisten og et komiddel, begge administreres til en pasient som separate enheter enten samtidig, til samme tid eller sekvensielt uten spesifikke tids- grenser, der en slik administrering gir terapeutisk effektive nivåer av de to forbindelser i kroppen, fortrinnsvis samtidig. Som et eksempel vil en ikke-fast kombinasjon være to kapsler som hver inneholder en aktiv bestanddel der formålet er at pasienten skal få behandling med begge aktive bestanddeler samtidig i kroppen.

En SIP reseptoragonist er en immunomodulerende forbindelser som utløser en lymfopeni som er resultatet av en refordeling, fortrinnsvis reversibel av lymfocytter fra sirkulering til sekundært lymfatisk vev uten å gi noen generalisert immunosuppresjon. Naive celler sekvesteres; CD4- og CD8T-celler og -B-celler fra blodet stimulerer til å migrere til lymfeknyter (LN) og Peyers puter (PP) og således inhiberes f.eks infiltrering av celler inn i transplanterte organer.

Eksempler på egnede SIP reseptoragonister er f.eks:

Forbindelser som beskrevet i EP 627406A1, f.eks en forbindelse med formel I

hvor Ri er en ret teller forgrenet (C12-22) karbonkjede

- som i kjeden kan ha en binding eller et heteroatom valgt blant en dobbeltbinding, en trippelbinding, O, S, NR6, der R6er H, alkyl, aralkyl, acyl eller alkoksykarbonyl og karbonyl, og/eller - som substituent kan ha alkoksy, alkenyloksy, alkynyloksy, aralkyloksy, acyl, alkylamino, alkyltio, acylamino, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonylamino, acyloksy, alkylkarbamoyl, nitro, halogen, amino, hydroksyimino, hydroksy eller karboksy; eller Ri er

- a fenylalkyl der alkyl er en rett eller forgrenet (C6-2o)karbonkjede; eller

- a fenylalkyl der alkyl er en ret teller forgrenet (Ci-3o)karbonkjede der fenylalkyl er substituert med

- en rett eller forgrenet (C6-2o)karbondkjede som eventuelt er substituert med halogen,

- en rett eller forgrenet (C6-2o)alkoksykjede som eventuelt er substituert med halogen,

- en rett eller forgrenet (C6-2o)alkenyloksy,

- fenylalkoksy, halofenylalkoksy, fenylalkoksyalkyl, fenoksyalkoksy eller fenoksyalkyl,

- cycloalkylalkyl substituert med C6-2oalkyl,

- heteroarylalkyl substituert med C6-2oalkyl,

- heterocyklisk C6-2oalkyl eller

- heterocyklisk alkyl substituert med C2-2oalkyl,

og hvor

alkyldelen kan ha

- i karbonkjeden, en binding eller et heteroatom valgt blant en dobbeltbinding, en trippelbinding O, S, sulfinyl, sulfonyl, eller NR6, der R^er som definert ovenfor, og - som en substituent alkoksy, alkenyloksy, alkynyloksy, aralkyloksy, acyl, alkylamino, alkyltio, acylamino, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonylamino, acyloksy, alkylkarbamoyl, nitro, halogen, amino, hydroksy eller karboksy, og hver av f R2, R3, R4og R5, uavhengig er H, C1.4alkyl eller acyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; - Forbindelser som beskrevet i EP 1002792A1, f.eks en forbindelse med formel II

der m er 1 til 9 og hver av R'2, R'3, R'4og R'5, uavhengig er H, alkyl eller acyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; - Forbindelser som beskrevet i EP0778263 Al, f.eks en forbindelse med formel HI

der W er H; Ci-6alkyl, C2-6alkenyl eller C2-6alkynyl; usubstituert eller med OH substituert fenyl; R"40(CH2)n; eller Ci^alkyl substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Cs.gcycloalkyl, fenyl og fenyl substituert med OH; X er H eller eventuelt substituert rettkjedet alkyl med et antall p av karbonatomer eller eventuelt substituert rettkjedet alkoksy med et antall (p-1) karbonatomer, f.eks substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra grupen bestående av C1.6alkyl, OH, Ci.6alkoksy, acyloksy, amino, Ci-6alkylamino, acylamino, okso, haloCi-6alkyl, halogen,

usubstituert fenyl og fenyl substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, OH, Ci.6alkoksy, acyl, acyloksy, amino, Ci.6alkylamino, acylamino, haloCi-6alkyl og halogen; Y er H, Ci^alkyl, OH, Ci^alkoksy, acyl, acyloksy, amino, Ci-6alkylamino, acylamino, haloCi-6alkyl eller halogen, Z2er en enkeltbinding eller en rett alkylen med et antall karbonatomer q,

hver av p og q uavhengig er et helt tall fra 1 til 20 forutsatt at 6<p+q<23, m' er 1, 2 eller 3, n er 2 eller 3,

hver av R"i, R"2, R"3og R"4, uavhengig er H, d.4alkyl eller acyl,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;

- Forbindelser som beskrevet i WO02/18395, f.eks en forbindelse med formlene IVa eller IVb

der Xaer O, S, NRiseller en gruppe -(CH2)na-, hvilken gruppe eventuelt er substituert med 1 til 4 halogen; na er 1 eller 2, Ris er H eller (Ci-4)alkyl, som eventuelt er substituert med halogen; Riaer H, OH, (Ci.4)alkyl eller 0(Ci-4)alkyl der alkyl eventuelt er substituert med 1 til 3 halogen; Riber H, OH eller (Ci-4)alkyl, der alkyl eventuelt er substituert med halogen; hver R2auavhengig er valgt blant H eller (Ci-4)alkyl, der alkyl eventuelt er substituert med halogen; R3aer H, OH, halogen eller 0(Ci.4)alkyl der alkyl eventuelt er substituert med halogen; og R3ber H, OH, halogen, (Ci.4)alkyl der alkyl eventuelt er substituert med hydroksy, eller 0(Ci-4)alkyl der alkyl eventuelt er substituert med halogen; Yaer -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O eller S, og R4a er (C4.i4)alkyl eller (C4-i4)alkenyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav.

- Forbindelser som beskrevet i WO 02/076995, f.eks en forbindelse med formel V

der

mc er 1,2 eller 3;

Xcer O eller en direkte binding;

Rieer H; Ci-6alkyl som eventuelt er substituert med OH, acyl, halogen, C3.locycloalkyl, fenyl eller hydroksyfenylen; C2-6alkenyl; C2-6alkynyl; eller fenyl som eventuelt er substituert med OH;

R2cer

der R5c er H eller Ci-4alkyl som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer, og Réc er H eller Ci-4alkyl som eventuelt er substituert med halogen; hver av R3C og R4C, uavhengig er H, Ci-4alkyl som eventuelt er substituert med halogen, eller acyl, og Rcer Ci3-2oalkyl som eventuelt i kjeden har et oksygenatom og som eventuelt kan være substituert med nitro, halogen, amino, hydroksy eller karboksy; eller en rest med formel ( a)

der R7cer H, Ci^alkyl eller Ci^alkoksy, og Rgcer substituert Ci.2oalkanoyl, fenylCi-nalkyl der Ci-nalkyl eventuelt er substituert med halogen eller OH, cycloalkylCi-nalkoksy eller fenylCi-nalkoksy der cykloalkyl- eller fenylringen eventuelt er substituert med halogen, Ci^alkyl og/eller Ci^alkoksy, fenylCi-nalkoksy-Ci-Halkyl, fenoksyCi-nalkoksy eller fenoksyCi-nalkyl,

Rcogså er en rest med formel (a) der R8cer Ci-nalkoksy når Ricer Ci^alkyl, C2-6alkenyl eller C2-6alkynyl,

eller en forbindelse med formel VI

der

nxer 2, 3 eller 4

Rixer H; Ci^alkyl som eventuelt er substituert med OH, acyl, halogen, cycloalkyl, fenyl eller hydroksyfenylen; C2-6alkenyl; C2-6alkynyl; eller fenyl som eventuelt er substituert med OH;

R2xer H, C1.4alkyl eller acyl

hver av R3X og R4X, uavhengig er H, Ci^alkyl som eventuelt er substituert med halogen eller acyl,

R5X er H, Ci^alkyl eller Ci^alkoksy, og

Réxer C1.20alkanoyl som er substituert med cycloalkyl; cyloalkylCi-nalkoksy der cycloalkylringen eventuelt er substituert med halogen, Ci^alkyl og/eller Ci^alkoksy; fenylCi-nalkoksy der fenylringen eventuelt er substituert med halogen, Ci^alkyl og/eller Ci^alkoksy,

Réx også er C4.i4alkoksy når Rixer C2-4alkyl som er substituert med OH, eller pentyl-oksy eller heksyloksy når Rixer Ci^akyl,

forutsatt at R6Xer forskjellig fra fenylbutylenoksy når enten R5xer H eller Rixer metyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;

- Forbindelser som beskrevet i WO02/06268AI, f.eks en forbindelse med formel VII

der hver av Rid og R2d, uavhengig er H eller en aminobeskyttende gruppe; R3der hydrogen eller en hydroksybeskyttende gruppe; Ry er lavere alkyl; nder et helt tall fra 1 til 6; Xder etylen, vinylen, etynylen, en gruppe med formelen - D-CH2- (der D er karbonyl, - CH(OH)-, O, S eller N), aryl eller aryl substituert med opptil tre substituenter valgt fra gruppen a som definert nedenfor;

Yder en enkeltbinding, Ci-ioalkylen, Ci-ioalkylen som er substituert med opptil tre substituenter valgt fra gruppene a og b, Ci-ioalkylen med O eller S i midten eller slutten av karbonkjeden, et Ci-ioalkylen med O eller S i midten eller slutten av karbonkjeden som er substituert med opptil tre substituenter valgt fra gruppene a og b;

R.5der hydrogen, cycloalkyl, aryl, heterocykel, cycloalkyl substituert med opptil tre substituenter valgt fra gruppene a og b, aryl substituert med opptil tre substituenter valgt fra gruppene a og b, eller heterocyklyl substituert med opptil tre substituenter valgt fra gruppen a og b; og

hver av R6dog Rjd, uavhengig er H eller en substituent valgt fra gruppe a;

<gruppe a > er halogen, lavere alkyl, halogeno lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, karboksyl, lavere alkoksykarbonyl, hydroksy, lavere alifatisk acyl, amino, mono-lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, lavere alifatisk acylamino, cyano eller nitro;

<gruppe b > er cycloalkyl, aryl, heterocykel, hver eventuelt substituert med opptil tre substituenter valgt fra gruppe a;

forutsatt at når R5der hydrogen er Ydenten en enkeltbinding eller rett Cmoalkylen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav;

-Forbindelser som beskrevet i JP-14316985 (JP2002316985), f.eks en forbindelse med formel VEI:

der Rie,R2e,R3e,R4e,R5e,R6e,R7e, ne, Xe og Yeer som beskrevet i JP-14316985; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav; -Forbindelser som beskrevet i WO 03/29184 og WO 03/29205, f.eks forbindelser med formel IX

der Xfer O eller S, og Rif, R2f, R3fog nf er som beskrevet i WO 03/29184 og 03/29205, f.eks 2-amino-2-[4-(3-benzyloksyfenoksy)-2-klorfenyl]propyl-l,3-propan-diol eller 2-amino-2-[4-(benzyloksyfenylthio)-2- klorfenyl]propyl-l,3-propan-diol.

I det tilfellet der det refereres til patentsøknader skal innholdet hva angår forbindelsen herved anes som del av foreliggende søknad.

Acyl kan være en rest Ry-CO- der Ry er Ci-6alkyl, C3-6cycloalkyl, fenyl eller fenyl-Ci.4alkyl. Hvis ikke annet er sagt kan alkyl, alkoksy, alkenyl eller alkynyl være rette eller forgrenet.

Når i forbindelsene formel I karbonkjeden som Ri er substituert er den fortrinnsvis substituert med halogen, nitro, amino, hydroksy eller karboksy. Når karbonkjeden er avbrutt av en eventuelt av en eventuelt substituert fenyl en er karbonkjeden fortrinnsvis usubstituert. Når fenylendelen er substituert er den fortrinnsvis substituert med halogen, nitro, amino, metoksy, hydroksy eller karboksy.

Foretrukne forbindelser med formel I er de der Ri er Cn^oalkyl, eventuelt substituert med nitro, halogen, amino, hydroksy eller karboksy, og, mer foretrukket de forbindelser der Ri er fenylalkyl substituert med C6-i4-alkyl kjede, eventuelt er substituert med halogen og alkyldelen er en Ci^alkyl som eventuelt er substituert med hydroksy. Mere spesielt er Ri fenyl-Ci.6alkyl som er substituert på fenyl med en ret teller forgrenet og fortrinnsvis rett Ce-nalkylkjede. Ce-nalkylkjeden kan foreligge i orto-, meta- eller para posisjon, fortrinnsvis i paraposisjon.

Foretrukket hver av R2til R5er H.

En foretrukket forbindelse med formel I er 2-amino-2-tetradecyl-l,3-propandiol. En spesielt foretrukken SIP reseptoragonist med formel I er FTY720, dvs 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]propan-l,3-diol i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt (heretter angitt som forbindelse A), f.eks hydrokloridet, som vist:

En foretrukken forbindelse med formel II er en der hver av R'2til R'5er H og m er 4, dvs 2-amino-2-{2-[4-(l-okso-5-fenylpentyl)fenyl]etyl}propan-l,3-diol, i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt (heretter angitt som forbindelse B), f.eks hydrokloridet.

En foretrukket forbindelse med formel HI er en der W er CH3, hver av R"i til R"3er H, Z2er etylen, X er heptyloksy og Y er H, dvs 2-amino-4-(4-heptyloksyfenyl)-2-metyl - butanol, i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt (heretter angitt som forbindelse C), f.eks hydrokloridet. R-enantiomeren er spesielt foretrukket.

En foretrukken forbindelse med formel IVa er FTY720-fosfat (R2aer H, R3aer OH, Xaer O, Riaog Riber OH). En foretrukken forbindelse med formel IVb er forbindelse C fosfat (R2aer H, R3ber OH, Xaer O, Riaog Riber OH, Yaer O og R4aer heptyl). En foretrukken forbindelse med formel V er forbindelse B-fosfat.

En foretrukken forbindelse med formel V er fosforsyre mono-[(R)-2-amino-2-metyl-4-(4-pentyloksyfenyl)-butyl]ester.

En foretrukken forbindelse med formel VIII er (2R)-2-amino-4-[3-(4-cykloheksyloksy-butyl)benzo[b]thien-6-yl]-2-metylbutan-l-ol.

Når forbindelsene med formlene I til IX har et eller flere asymmetriske sentra i molekylet skal oppfinnelsen forstås til å omfatte de forskjellige optiske isomerer så vel som racemater, diastereoisomerer og blandinger derav. Forbindelser med formel m og IVb der karbonatomet som bærer aminogruppen er asymmetrisk har fortrinnsvis R-konfigurasjon på dette karbonatomet.

Eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I til IX inkluderer salter med uorganiske syrer, f.eks hydrokloridet, hydrobromidet og sulfatet, videre salter med organiske syrer som acetat, fumarat, maleat, benzoat, citrat, malat, metansulfonat ob benzensulfonatsalt eller, hvis mulig, salter med metaller slik som natrium, kalium, kalsium og aluminium, salter med aminer som trietylamin og salter med dibasiske aminosyrer som lysin. Forbindelsene og saltene ved metodene ifølge oppfinnelsen omfatter hydrat- og solvatformer.

Komidlene b) kan velges blant de følgende grupper av forbindelser:

i) Interferoner, f.eks pegylerte og ikke-pegylerte a-interferoner, eller P-interferoner eller x-interferoner, fortrinnsvis P -interferoner;

ii) En endret peptidligand som Glatiramer, f.eks i acetatform;

iii) Immunosuppresanter med eventuelt antiproliferativ/antineoplastisk aktivitet,

f.eks mitoksantron, metotreksat, azatioprin, cyklofosfamid eller steroider, f.eks metylpredisolon, prednison eller deksametason, eller steroidutskillende midler som ACTH;

iv) Adenosin deaminaseinhibitorer som cladribin;

v) IV immunoglobulen G (som beskrevet i Neurology, 1998, mai 50(5): 1273 -

81

vi) Monoklonale antistoffer mot forskjellite T-celleoverflatemarkører, f.eks

natalizumag (ANTEGREN®) eller alemtuzumab;

vii) TH2 promoterende cytokiner, f.eks IL-4 eller IL-10, eller forbindelser som inhiberer ekspresjon av TH1 promoterende cytokiner, f.eks fosfodiesterase-inhibitorer som pentoksifyllin;

viii) Antispastisitetsmidler inkludert baclofen, diazepam, piracetam, dantrolen,

lamotrigin, rifluzol, tizanidin, clonidin, betablokkere, cyproheptadin, orfenadrin eller cannabinoider;

ix) AMPA glutamat reseptorantagonister, f.eks. 2,3-dihydroksy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo(f)kinoksalin, [1,2,3,4,-tetrahydro-7-morfolin-yl-2,3-diokso-6-(trifluorometyl)kinoksalin-1 -yl]metylfosfonat, 1 -(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylen-dioksy-5H-2,3-benzodiazepin, eller (-)l-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylen-dioksy-4,5-dihydro-3-metylkarbamoyl-2,3-benzodiazepin;

x) Inhibitorer av VCAM-1 ekspresjon eller antagonister av denne ligand, f.eks antagonister av oc4pi integrinene VLA-4 og/eller alfa-4-beta-7 integriner, f.eks natalizumab (ANTEGREN®);

xi) Antimakrofagmigreringsinhibitorisk faktor (Anti-MIF);

xii) Catepsin S inhibitorer; eller

xiii) mTor inhibitorer.

Catepsin S inhibitorer inkluderer f.eks

a) en forbindelse som beskrevet i WO 03/20721, f.eks en forbindelse med formelen

b)

der

R er H, -R2, -OR2 eller NR1R2,

der RI er H, lavere alkyl eller C3til Ciocycloalkyl, og

R2 er lavere alkyl eller C3til Ciocycloalkyl, og

der hver av RI og R2 uavhengig eventuelt er substituert med halo, hydroksy, lavere alkoksy, CN, NO2, eller eventuelt mono- eller di-lavere alkyl substituert amino;

Xer=N-eller=C(Z)-,

derZ erH, -C(0)-NR3R4, -NH-C(0)-R3, -CH2-NH-C(0)-R3, -C(0)-R3, -S(0)-R3, - S(0)2-R3,-CH2-C(0)-R3, -CH2-NR3R4, -R4, -OC-CH2-R5, N-heterocyklyl, N-heterocyklyl-karbonyl, eller -C(P)=C(Q)-R4

der

hver P og Q, uavhengig er H, lavere alkyl eller aryl,

R3 er aryl, aryl-lavere alkyl, C3-Ciocycloalkyl, C3-Ciocycloalkyl-lavere alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere alkyl,

R4 er H, aryl, aryl-lavere alkyl, aryl-lavere-alkenyl, C3-Ciocycloalkyl, C3-Ciocycloalkyl-lavere alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere alkyl, eller

der R3 og R4 sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en N-heterocyklylgruppe,

der N-heterocyklyl angir en mettet, delvis umettet eller aromatisk, nitrogenholdig, heterocyklisk del bundet via nitrogenatomet og med fra 3 til 8 ringatomer eventuelt inneholdende ytterligere 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt blant N, NR6, O, S, S(O) eller S(0)2der R6 er H eller eventuelt substituert (lavere alkyl, karboksy, acyl (inkludert både lavere alkylacyl, som formyl, acetyl eller propionyl, eller arylacyl, som benzoyl), amido, aryl, S(O) eller S(0)2), og der N-heterocyklyl eventuelt er fusert til en bicyklisk struktur, f.eks med en benzen- eller pyridinring, og der N-heterocyklyl eventuelt er forbundet i en spirostruktur med en 3 til 8 leddet cykloalkyl- eller heterocyklisk ring der den heterocykliske ring har fra 3 til 10 ringl edd og inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt blant N, NR6, O, S, S(O) eller S(0)2der R6 er som definert ovenfor), og der heterocyklyl angir en ring med fra 3 til 10 ringledd og inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer valgt blant N, NR6, O, S, S(O) eller S(0)2der R6 er som definert ovenfor), og

der hver R3 og R4 uavhengig eventuelt er substituert med en eller flere grupper, f.eks 1 til 3 grupper, valgt blant halo, hydroksy, okso, lavere alkoksy, CN eller N02, eller eventuelt substituert (eventuelt mono- eller di-lavere alkyl substituert amino, aryl, aryl-lavere alkyl, N-heterocyklyl eller N-heterocyklyl-lavere alkyl (der den eventuelle substituering omfatter fra 1 til 3 substituenter valgt blant halo, hydroksy, lavere alkoksy, CN, N02, eller eventuelt mono- eller di-lavere alkyl substituert amino)), og

der

R5 er aryl, aryl-lavere alkyl, aryloksy, aroyl eller N-heterocyklyl som definert ovenfor, og der R5 eventuelt er substituert med R7 som representerer fra 1 til 5 substituenter valgt blant halo, hydroksy, CN, N02eller okso, eller eventuelt substituert (lavere-alkoksy, lavere-alkyl, aryl, aryloksy, aroyl, lavere-alkylsulfonyl, arylsulfonyl, eventuelt mono- eller di-lavere alkyl substitutert amino, eller N-heterocyklyl, eller N-heterocyklyl-lavere alkyl (der N-heterocyklyl er som definert ovenfor), og der R7 eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter valgt blant halo, hydroksy, eventuelt mono- eller di- lavere-alkyl substitutert amino, lavere-alkyl karbonyl, lavere-alkoksy eller lavere-alkylamido;

R13 er lavere alkyl, C3 til CIO cycloalkyl eller C3-C10cycloalkyl-lavere alkyl, alle uavhengig eventuelt substituert med halo, hydroksy, CN, N02 eller eventuelt mono-eller di-lavere alkyl-substitutert amino; og

R14 er H eller eventuelt substituert aryl, aryl-W-, aryl-lavere alkyl-W-, C3 til CIO cycloalkyl, C3 til CIO cycloalkyl-W-, N-heterocyklyl eller N-heterocyklyl-W- (derN-heterocyklyl er som definert ovenfor), fthalimid, hydantoin, oksazolidinon, eller 2,6-diokso-piperazin),

der -W- er -O-, -C(O)-, -NH(R6)-, -NH(R6)-C(0)-, -NH(R6)-C(0)-0-, (der R6 er som definert ovenfor),-S(0)-, -S(0)2- eller-S-,

der R14 eventuelt er substituert med RI 8 som representerer fra 1 til 10 substituenter valgt blant halo, hydroksy, CN, N02, okso, amido, karbonyl, sulfonamido, lavere-alkyldioksymetylen, eller eventuelt substituert (lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere alkynyl, lavere alkoksy karbonyl, eventuelt mono- eller di-lavere alkyl substitutert amino, aryl, aryl-lavere alkyl, aryl-lavere alkenyl, aryloksy, aroyl, lavere-alkylsulfonyl, arylsulfonyl, N-heterocyklyl, N-heterocyklyl-lavere alkyl (der N-heterocyklyl er som definert ovenfor) heterocyklyl eller RI 4 omfattende aryl har aryl fusert med en heteroatomholdig ring, og

der RI 8 eventuelt er substituert med RI 9 som representerer fra 1 til 4 substituenter valgt blant halo, hydroksy, CN, N02eller okso, eller eventuelt substituert (lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, C3-Ciocycloalkyl, lavere-alkoksy karbonyl, halo-lavere alkyl, eventuelt mono- eller di-lavere alkyl substitutert amino, aryl, aryloksy, aroyl (f.eks benzoyl), acyl (f.eks lavere-alkyl karbonyl), lavere-alkylsulfonyl, arylsulfonyl eller N-heterocyklyl, eller N-heterocyklyl-lavere alkyl (der N-heterocyklyl er som definert ovenfor)),

der R19 eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substitutenter valgt blant halo, hydroksy, CN, N02, okso, eventuelt mono- eller di-lavere alkyl substituert amino, lavere-alkyl, eller lavere-alkoksy;

b) en forbindelse som beskrevet i WO 00/69855, f.eks N2-(3-furanylkarbonyl)-L-norleucin-2(S)-metyl-4-oksotetrahydrofuran-3(R)-yl amid; c) en forbindelse som beskrevet i WO 01/19796, WO 01/19808, WO 02/51983, WO 03/24923, WO 03/24924, WO 03/41649 eller WO 03/42197, f eksN-(2-(l-cyanocyclopropylamino)-l(R)-(2-benzylsulfonylmetyl)-2-oksoetyl)morfolin-4-karboksamid, N-(2-(cyanometylamino)-l-(2-(difluormetoksy)benzylsulfonylmetyl)-2-oksoetyl)pyridin-4-karboksamid, N-(2-(cyanometylamino)-1 (R)-(2-(difluormetoksy)benzylsulfonylmetyl)-2-oksoetyl)-3,4-difluorbenzamid, N-(2-(cyanometylamino)-1 (R)-(2-(difluormetoksy)benzyl sulfonylmetyl)-2-oksoetyl)-3 - metylbenzamid, N-(2-(cyanometylamino)-l(R)-(2-(difluormetoksy)benzylsulfonyl-metyl)-2-oksoetyl)- lH-indol-5-karboksamid, N-(2-(cyanometylamino)-1 (R)-(2-(difluormetoksy)benzylsulfonylmetyl)-2-oksoetyl)-5-metyltiofen-2-karboksamid, N-(2-(4-cyano-1 -metylpiperidin-4-ylamino)-1 (R)-(2-(difluormetoksy)benzylsulfonylmetyl)-2-oksoetyl)morfolin-4-karboksamid, N-(2-(cyanometylamino)-1 (R)-(2-(difluor-metoksy)benzylsulfonylmetyl)-2-oksoetyl)-4-fluorbenzamid, N-(2-(cyanometylamino)-l(R)-(2-(difluormetoksy)benzylsulfonylmetyl)-2-oksoetyl)tiofen-3-karboksamid, N-(2-(cyanometylamino)-1 (R)-(2-(difluormetoksy)benzyl sulfonylmetyl)-2-oksoetyl)tiofen-2-karboksamid eller N-(2-(cyanometyl amino)-l(R)-(2-(difluormetoksy)benzylsulfonylmetyl)-2-oksoetyl)morfolin-4-karboksamid; d) en forbindelse som beskrevet i WO 00/51998, WO 03/29200 eller WO 03/37892, f eks N-( 1 (S)-(N-(2-(benzyloksy)-1 (R)-cyanoetyl)karbamoyl)-2-cycloheksyletyl)morfolin-4-karboksamid; e) en forbindelse som beskrevet i WO 02/14314, WO 02/14315 or WO 02/14317, f.eks Nl-(3-klor-2-(4-(2-hydroksy-3-(5-(metylsulfonyl)-3-(4-(trifluormetyl)fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro- lH-pyrazolo(4,3 -pyridin-1 -yl)propyl)piperazin-1 -yl)fenyl)-N3 -metylurea, 1 - (l-(3-(3-(4-bromfenyl)-5-(metylsulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo(4,3-c)pyridin-1 -yl)-2-hydroksypropyl)piperidin-4-yl)-6-klor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on, eller 1 - (5 -(metyl sulfonyl)-3 -(4-(trifluormetyl)fenyl -4,5,6,7-tetrahydro-1 H-pyrazolo(4,3 - c)pyridin-l -yl)-3-(4-(6-(4-morfolinyl)- lH-pyrrolo(3,2-c)pyridin-3-yl)piperidin-1 - yl)propan-2-ol; f) en forbindelse som beskrevet i WO 01/89451, f.eks 5-(2-morfolin-4-yletoksy)-benzofuran-2-karboksylsyre ((S)-3-metyl-l-((S)-3-okso-l-(2-(3-pyridin-2-ylfenyl)-acetyl)azepan-4-ylkarbamoyl)butylamid; g) en forbindelse som beskrevet i WO 02/32879, WO 01/09169 eller WO 00/59881Al, f.eks N-(l-benzotien-2-ylkarbonyl)-N-(2-(2-fluorfenyl)-4-okso-l,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl)-L-leucinamid; h) en forbindelse som beskrevet i WO 00/48992, WO 00/49007 eller WO 00/49008. Uttrykket "mTOR inhibitor" slik det benyttes her inkluderer, men er ikke begrenset til rapamycin (sirolimus) eller et derivate derav. Rapamycin er et kjent makrolid antibiotikum som fremstilles av Streptomyces hygroscopicus. Egnede derivater av rapamycin inkluderer f.eks forbindelser med formel A

der

Riaa er CH3eller C3.6alkynyl,

R2aaer H eller -CH2-CH2-OH, 3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)-2-metyl-propanoyl eller tetrazolyl, og

Xaaer =0, (H,H) eller (H,OH)

forutsatt at R2aaer forskjellig fa H når Xaaer =0 og Riaa er CH3,

eller et prodrug derav når R2aaer -CH2-CH2-OH, f.eks en fysiologisk hydrolyserbar eter derav.

Forbindelser med formel A er beskrevet f.eks i WO 94/09010, WO 95/16691, WO 96/41807, USP 5,362,718 eller WO 99/15530 som anes som en del av beskrivelsen. De kan fremstilles som beskrevet eller i analogi til prosedyrer beskrevet i disse referanser.

Foretrukne rapamycinderivater er 32-deoksorapamycin, 16-pent-2-ynyloksy-32-deoksorapamycin, 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydro-rapamycin, 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydro-40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin og mer foretrukket, 40-0-(2-hydroksy-etyl)-rapamycin. Ytterligere eksempler på rapamycinderivater inkluderer f.eks CCI779 eller 40- [3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)-2-metylpropanoat]-rapamycin eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav som beskrevet i US 5,362,718, ABT578 eller 40-(tetrazolyl)-rapamycin, særlig 40-epi-(tetrazolyl)-rapamycin, f.eks som beskrevet i WO 99/15530, eller rapaloger som beskrevet f.eks i WO 98/02441 og WO01/14387, f.eks AP23573 eller TAFA-93.

I hvert tilfelle der det refereres til patentsøknader eller vitenskapelige publikasjoner skal materialet hva angår forbindelsene herved anses som del av beskrivelsen. Likeledes omfattes de farmasøytisk akseptable salter derav, de tilsvarende racemater, diastereoisomerer, enantiomerer, tautomerer så vel som de tilsvarende krystallmodifikasjoner av de ovenfor beskrevne forbindelser når disse er tilstede, f.eks solvater, hydrater og poly-morfer som beskrives der. Forbindelsene som benyttes som aktive bestanddeler i kombinasjoner ifølge oppfinnelsen kan fremstilles og administreres som beskrevet i de angitte dokumenter. Også innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse er kombinasjonen av mer enn to separate, aktive bestanddeler som angitt ovenfor, dvs at en farmasøytisk kombinasjon innenfor rammen av oppfinnelsen kan inkludere tre aktive bestanddeler eller mer. Videre er det første middel og komidlet ikke i den identiske bestanddel.

Anvendelsen av forbindelsene med formel I ved behandling av demyelinerings-sykdommer, f.eks multippel sklerose eller Guillain-Barré syndrom, som beskrevet ovenfor, kan påvises i dyreforsøksmetoder så vel som ved klinisk prøving, f.eks i henhold til de metoder som beskrives nedenfor. Den hyppigst benyttede dyremodell for multippel sklerose er den autoimmune forsøks encefalomyelitt (EAE), basert på histo-patologjske og kliniske trekk som deles med den humane sykdom.

Al In vivo: SJL/J musemodellen på kronisk progressiv EAE

Sykdomsforløpet i denne dyremodell deler visse fellestrekk med SP- og PR-MS. Immunisering: på dag 0 blir SJL/J hunnmus immunisert (subkutan flankeinjeksjon) med 200 ul inoculum inneholdende 500 ug bovin myelin basisk protein (MBP), emulgert i fullstendig Freunds adjuvant (CFA). På dag 9 boostes dyrene med en andre MBP injeksjon og en ytterligere intravenøs adjuvant injeksjon inneholdende 200 mg B. pertussis toksin. En siste Pertussis injeksjon gis dag 11.

De fleste MBP immuniserte mus viste en alvorlig tilstand av EAE på dag 21. Dette følges av en rekonvalesensfase som startet rundt dag 25 i løpet av hvilken tid musene forble symptomfrie i rundt 20 dager. Deretter, dagene 45 - 47, gjkk ca 50 % av dyrene inn i sykdommens progressive fase. Derfor starter den terapeutiske behandling med test-forbindelsene på dag 21 når sykdommen er fult etablert, og fortsetter til dag 70, hvis ikke annet er sagt. Rekombinant muse interferon p (INFp Calbiochem/Biosciences) oppløses i saltoppløsning og gis ved intraperetoneal injeksjon tre ganger per uke. Forbindelse (a), f.eks forbindelse A eller B, fortynnes i vann og gis per oralt 5 ganger per uke ved tvangsforing. Musene i bærerkontrollgruppen MBP immuniseres og behandles med vann.

Hver forsøksgruppe består av 10 mus som undersøkes daglig på kliniske EAE symptomer. Sykdomsinsidensen og dagen for EAE start noteres også. Kliniske nivåer av EAE bedømmes ved bruk av en skala fra 0 til 3. Enhver sykdomsrelatert mortalitet som inntreffer etter starten av medikamentbehandlingen angis med en maksimal bedømmelse på 3.

Forbindelse (a), f.eks forbindelse A eller B i en mengde av 0,6 mg/kg p.o. i kombinasjon med INFP (10.000 JU) forhindrer sykdomsprogresjonen i 1 måned (dagene 45 - 47) sammenlignet med de bærerbehandlede kontroller. I motsetning til dette kan administrering av INFp alene (10.000 IU 3 x/uke) kun marginalt inhibere sykdomsprogresjonen i 1 uke, hvoretter musene fortsatte å utvikle en full EAE respons som ikke kan skilles fra sykdomsforløpet i bærerbehandlede kontroller fra dag 68 og videre.

A.2 In vivo: Optisk neuritt i DA rottemodellen på kronisk protraktert EAE

Okulare patologiske manifestasjoner som optisk neuritt (neuromyelitis optica) er hyppig ved multippel sklerose og kommer ofte foran eller samtidig med plakkdannelse i det hvite hjernematerialet. Okulare områder og særlig den optiske chiasma, er også viktige mål ved demyelineringsformer av EAE. I slike EAE modeller kan funksjonell uførhet forårsaket av demyelinering av den optiske nerve bedømmes ved elektrofysiologiske metoder som det visuelt evokerte kortikale potensiale og elektroretinogram, i forbindelse med morfologisk analyse av det okulare vev.

Jmmunisering: På dag 0 ble DA hunnrotter immunisert ved en enkel, intradermal injeksjon ved haleroten med 100 - 200 ul inoculum inneholdende et rekombinant encefalitogenisk peptid, f.eks myelin oligodendrocytt glykoprotein, eller et homogenat av synergenisk sentralnervesystemvev emulgert i en del CFA på volumbasis. Neurologjske symptomer utvikler seg 10 dager etter immunisering og kliniske nivåer av EAE bedømmes ved en skala på 0 til 4. Terapeutisk behandling med testforbindelsen starter når sykdommen er fult etablert, vanligvis på dag 12, og fortsetter i 2 uker. Forbindelse (a), f.eks forbindelse A eller B i en mengde av 0,3 mg/kg gis en gang per dag per oralt i 2 uker og forhindrer sykdomsprogresjonen i minst 2 måneder sammenlignet med bærerbehandlede kontroller. Ved bruk av kombinasjonsbehandling begrenses suboptimale doser av forbindelse A eller B (<0,1 mg/kg p.o.) og en mTOR inhibitor (<1 mg/kg p.o.) også utviklingen av EAE symptomer og forhindret sykdomsrelatert vekttap etter terapeutisk dosering i DA rottemodellen. I et profylaktisk behandlingsregime forhindret tilsvarende kombinasjoner av forbindelse A eller B og en mTOR inhibitor sykdomsstart i Lewis rottemodellen på EAE, indusert ved en intradermal injeksjon av marsvin neuroantigen.

B Klinisk prøve

Egnede kliniske studier er f.eks open label doseeskaleringsstudier hos pasienter med multipel sklerose. Slike studier viser særlig synergjsmen for de aktive bestanddeler i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen. De fordelaktige effekter på multippel sklerose kan bestemmes direkte via resultatene av disse studiene som er velkjente som sådan for fagfolk på området. Slike studier er særlig egnet for å sammenligne effektene av en monoterapi ved bruk av de aktive bestanddeler og en kombinasjon ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis eskaleres dosen av middel (a) inntil man når den maksimalt tolererte dosering, og komidlet (b) administreres med en fast dose. Alternativt administreres middel (a) i en fast dose og dosen av komiddel (b) eskaleres. Hver pasient mottar doser av middel (a) enten daglig eller intermittent. Effektiviteten av behandlingen kan bestemmes i slike studier f.eks etter 12, 18 eller 24 uker ved å evaluere symptom-bedømmelsen hver 6. uke.

Alternativt kan en placebokontrollert dobbelblindstudie benyttes for å vise fordelene ved kombinasjonen av oppfinnelsen som nevnt her.

Administreringen av en farmasøytisk kombinasjon ifølge oppfinnelsen resulterer ikke bare i en fordelaktig effekt, f.eks en synergistisk, terapeutisk effekt, f.eks hva angår lindring, forsinkelse av progresjonen av eller inhibering av symptomene, men også i ytterligere, fordelaktige effekter, f.eks færre bivirkninger, en forbedret livskvalitet eller redusert morbiditet, sammenlignet med en monoterapi som anvender kun en av de farmasøytiske aktive bestanddeler som benyttes i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen. En ytterligere fordel er at lavere doser av de aktive bestanddeler i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan benyttes, f.eks ved at dosen ikke bare ofte kan være mindre, men også gis mindre hyppig, noe som kan redusere insidensen eller alvoret av bivirkninger. Dette er i overensstemmelse med ønsker og krav hos pasientene som behandles.

Uttrykk som "koadministrering" eller "kombinert administrering" eller lignende som benyttet her er ment å omfatte administrering av det valgte, terapeutiske middel til en enkelt pasient og er ment å inkludere behandlingsregimer hvori midlene ikke nødvendigvis administreres på samme måte eller til samme tid.

Et formål ved oppfinnelsen er å gi et farmasøytisk preparat omfattende en mengde som sammen er terapeutisk effektiv mot multippel sklerose eller lidelser forbundet dermed omfattende en kombinasjon ifølge oppfinnelsen. I dette preparat kan det første middel (a) og komidlet (b) administreres sammen, det ene etter det andre eller separat i en kombinert enhetsdoseform eller i to separate enhetsdoseformer. Enhetsdoseformen kan også være en fast kombinasjon.

Det farmasøytiske preparat for separat administrering av det første middel a) og komidlet b) for administrering i en fast kombinasjon, dvs et enkelt, galenisk preparat omfattende minst to kombinasjonspartnere a) og b) ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles på i og for seg kjent måte og er de som er egnet for enteral, f.eks oral eller rektal, og parenteral administrering til pattedyr (varmblodige dyr) inkludert mennesker, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av minst en farmasøytisk aktiv kombinasjonspartner alene, f.eks som antydet ovenfor, eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akeptable bærere eller diluenter, spesielt egnet for enteral eller parenteral administrering.

Egnede, farmasøytiske preparater inneholder f.eks fra rundt 0,1 til rundt 99,9% og fortrinnsvis fra rundt 1 % til rundt 60 % av den eller de aktive bestanddeler.

Farmasøytiske preparater for kombinasjonsterapi for enteral eller parenteral administrering er f.eks de i enhetsdoseform som sukkerbelagte tabletter, tabletter, kapsler eller suppositorier, eller ampuller. Hvis ikke annet er sagt fremstilles disse på i og for seg kjent måte, f.eks ved hjelp av konvensjonell blanding, granulering, sukkerbelegning, oppløsning eller lyofilisering. Det skal være klart at enhetsinnholdet av en kombinasjonspartner inneholdt i en individuell dose av hver doseringsform ikke i seg selv behøver å utgjøre noen effektiv mengde fordi den nødvendige, effektive mengde kan nås ved administrering av et antal doseringsenheter.

Spesielt kan en terapeutisk effektiv mengde av hver av kombinasjonspartnerne i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen administreres samtidig eller sekvensielt og i en hvilken som helst rekkefølge og komponentene kan administreres separat eller som en fast kombinasjon. For eksempel kan fremgangsmåten for å forsinke progresjonen eller behandlingen av multippel sklerose eller lidelser forbundet dermed ifølge oppfinnelsen omfatte (i) administrering av det første middel a) i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform og (ii) administrering av et komiddel b) i fr eller farmasøytisk akseptabel saltform, samtidig eller sekvensielt, i en hvilken som helst rekkefølge, i samlet terapeutisk effektive mengder, fortrinnsvis i synergistisk effektive mengder, f.eks i daglige eller intermittente doseringer tilsvarende de her beskrevne mengder. De individuelle kombinasjonspartnere i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan administreres separat til forskjellige tidspunkter under forløpet av terapien eller samtidig i oppdelte eller enkle kombinasjonsformer. Videre omfatter uttrykket administrering også bruken av et prodrug av en kombinasjonspartner som in vivo konverteres til kombinasjonspartneren per se. Foreliggende oppfinnelse skal derfor forstås til å omfatte alle slike regimer av samtidig og alternerende behandling og uttrykket "administrering" skal tolkes tilsvarende.

Den effektive dosering av hver av kombinasjonspartnerne som benyttes i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan variere avhengig av den spesielle forbindelse eller det farmasøytiske preparat som benyttes, administreringsmodus, tilstanden som behandles og alvoret ved tilstanden som behandles. Doseregjmet for kombinasjonen ifølge oppfinnelsen velges derfor i henhold til et antall faktorer inkludert administreringsvei og den renale og hepatiske funksjon hos pasienten. En lege eller veterinær eller en annen fagmann på området kan lett bestemme og foreskrive den effektive mengde av den enkelte aktive bestanddel som er nødvendig for å lindre, motvirke eller stanse progresjonen av sykdommen. Optimal presisering for å oppnå den konsentrasjon av de aktive bestanddeler innen områder som gir effektiviteten uten toksisitet krevet et regime basert på kinetikken for den aktive bestanddels tilgjengelighet til målseter, særlig når komidlet b) er et lite molekyl.

Daglige doser for det første middel a) vil selvfølgelig variere avhengig av et antall faktorer som f.eks den valgte forbindelse, den spesielle tilstand som behandles og den ønskede effekt. Generelt vil imidlertid tilfredsstillende resultater oppnås ved admini strering av et middel a) ved daglige dosemengder i størrelsesorden ca 0,03 til 2,5 mg/kg per dag, særlig 0,1 til 2,5 mg/kg per dag, f.eks 0,5 til 2,5 mg/kg som en enkeltdose eller i delte doser. SIP reseptoragonisten, f.eks en forbindelse med formlene I til VII, f.eks A eller B, kan administreres ad en hvilken som helst hensiktsmessig vei, særlig enteralt, f.eks oralt, f.eks i form av tabletter, kapsler, drikkeoppløsninger eller parenteralt, f.eks i form av injiserbare oppløsninger eller suspensjoner. Egnede enhetsdoseformer for oral administrering ligger fra 0,02 til 5 mg aktiv bestanddel, vanligvis 0,1 til 30 mg, f.eks forbindelse A eller B, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable diluenter eller bærere. Disse doser er også indikert når SIP reseptoragonisten brukes alene ved behandling av optisk neuritt.

Interferoner kan administreres til mennesker i følgende doseområder: interferon P-lb: opptil 0,25 mg sc interferon P-la: opp til 30 u.g im; interferon a-2a: opp til 10 millioner LU. (MIU) sc eller opp til 1 MIU oralt; interferon a-2b: opp til 10 MIU sc eller opp til 1 MIU oraly; pegylert interferon a-2a: opp til 270 u.g sc; pegylert interferon a-2b: opp til 2.0 u.g/kg sc.

Glatiramerer kan administreres til et menneske i et doseområde opp til 20 mg sc eller opp til 50 mg po.

Antineoplastiske/antiproliferative immunosuppresanter kan administreres til et menneske i følgende doseområder: cyklofosfamid 500-1500 mg/m<2>IV; metotreksat opp til 20 mg po; mitoksantron 12 mg/m<2>IV, eller azatioprin 2 mg/kg po.

Steroider kan administreres til mennesket i følgende doseområder: metylprednisolon 1-2-mg IV, eller 24-48 mg po; prednison 1 mg/kg po, eller ACTH opp til 100 MIU.

ADA inhibitorer som cladribin kan administreres til et menneske i et doseområde opp til 0,07 mg/kg/dag.

IV immunoglobulen G kan administreres til et menneske i et doseområde opp til 400 mg/kg IV.

Monoklonale antistoffer mot forskjellige T-celle overflatemarkører kan administreres til et menneske i de følgende doseområder: natalizumab opp til 3mg/kg IV, alemtuzumab opp til 30 mg sc eller IV.

TH2 promoterende cytokineer kan administreres til et menneske i følgende doseområde: IL-4 opp til 3u.g/kg sc, eller LL-10 opp til 20u.g/kg sc. Forbindelser som inhiberer ekspresjon av TH1 promoterende cytokiner som fosfodiesteraseinhibitoren pentoksifyllin kan administreres til et menneske i et doseområde opp til 4 mg po.

Antispastisitetsmidler kan administreres til et menneske i de følgende doseområder: baclofen opp til 100 mg po, diazepam opp til 20 mg po, piracetam opp til 24 mg po, dantrolen opp til 100 mg po, lamotrigjn opp til 100 mg/dag, riluzol opp til 100 mg po, tizanidin opp til 12 mg po, clonidin opp til 0.1 mg po, P blokkere (f.eks propanolol) opp til 160 mg po, cyproheptadin opp til 8 mg po, orfenadrin opp til 100 mg po og cannabinoider (f.eks dronabinol) opp til 5 mg po.

Catepsin S inhibitorer, f.eks en forbindelse som beskrevet i WO 03/20721, kan administreres til et menneske i doseområdet 0,1 til 100 mg/kg/dag.

mTOR inhibitorer, f.eks rapamycin eller et derivat derav, f.eks 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin, kan administreres i et doseområde som varierer fra rundt 0,1 til 25 mg/kg/dag.

Ved anvendelse ved behandling, lindring eller forsinkelse av progresjonen av optisk neuritt kan SIP reseptoragonisten, f.eks en forbindelse med formel I til VU, f.eks en forbindelse A eller B, administreres systemisk eller topisk ad en hvilken som helst konvensjonell vei, særlig enteralt, f.eks oralt, f.eks i form av tabletter eller kapsler,

topisk, f.eks i form av et topisk, oftalmisk preparat, f.eks omfattende en oftalmisk bærer.

Farmasøytiske preparater omfattende en SIP reseptoragonist i forbindelse med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller diluent kan fremstilles på konvensjonell måte, f.eks ved blanding av bestanddelene.

Forbindelser med formlene I til VII er godt tolerert i de doser som er nødvendig for anvendelse ifølge oppfinnelsen. For eksempel er den akutte LD50> 10 mg/kg p.o. i rotter og aper når det gjelder forbindelse A.

Claims (11)

1. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter a) en sfingosin-1-fosfat (SIP) reseptoragonist, og b) minst et komiddel påvist å ha klinsk aktivitet mot minst et symptom på en demyelinerende sykdom.

2. Farmasøytisk preparat for behandling, lindring eller forsinkelse av progresjonen av optisk neuritt, karakterisert ved at det omfatter en SIP reseptoragonist sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable diluenter eller bærere.

3. Kombinasjon eller preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at S1P reseptoragonisten er valgt fra forbindelser med formlene I til ILT, IVa, IVb og V til VU i det vesentlige som beskrevet her.

4. Kombinasjon ifølge krav 1 eller 3, karakterisert ved at komidlet b) er valgt fra gruppen bestående av interferoner, endrede peptidligander, immunosuppressanter, adenosin deaminaseinhibitorer, immunoglobulin G, monoklonale antistoffer mot T-celle overflatemarkører. TH2 fremmende cytokiner, forbindelser som inhibierer ekspresjon av TH1 fremmende cytokiner, antispastisitetsmidler, AMPA glutamatreseptoranatgonister, inhibitorer av VCAM-1 ekspresjon eller antagonister av dennes ligand, antimakrofag migreringsinhiberende faktor, catepsin S inhibitorer og mTOR inhibitorer.

5. Kombinasjon eller preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at SIP resptoragonisten er valgt blant - amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]propan-l,3-diol, 2-amino-2-{2-[4-(l-okso-5-fenylpentyl)fenyl]etyl}propan-l,3-diol og deres respektive fosfat, i fri form eller i farmasøytisk akseptabel saltform.

6. Kombinasjon eller preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 for terapi, lindring eller forsinkelse av progresjonen av symptomene på en demyelinerende sykdom.

7. Anvendelse av a) en sfingosin-1-fosfat (SIP) reseptoragonist og b) minst et komiddel påvist å ha klinisk aktivitet mot minst et symptom på en demyelinerende sykdom, for fremstilling av en farmasøytisk kombinasjon for behandling, lindring eller forsinkelse av progresjonen av symptomene på en demyelinerende sykdom.

8. Anvendelse av en SIP reseptoragonist for fremstilling av et medikament for behandling, lindring eller forsinkelse av progresjonen av optisk neuritt.

9. Anvendelse ifølge krav 7 eller 8, der SIP reseptoragonisten er valgt blant en forbindelse med formlene I til VU i det vesentlige som beskrevet og definert her.

10. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 7 til 9 der SIP reseptoragonisten er valgt blant 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]propan-l,3-diol, 2-amino-2-{2-[4-(l-okso-5-fenylpentyl)fenyl]etyl}propan-l,3-diol og deres respektive fosfat, i fri form eller i en farmasøytisk akseptabel saltform.

11. Anvendelse ifølge krav 7 der komidlet b) er valgt fra gruppen bestående av interferoner, endrede peptidligander, immunosuppressanter, adenosin deaminaseinhibitorer, immunoglobulin G, monoklonale antistoffer mot T-celle overflatemarkører. TH2 fremmende cytokiner, forbindelser som inhibierer ekspresjon av TH1 fremmende cytokiner, antispastisitetsmidler, AMPA glutamatreseptoranatgonister, inhibitorer av VCAM-1 ekspresjon eller antagonister av dennes ligand, antimakrofag migreringsinhiberende faktor, catepsin S inhibitorer og mTOR inhibitorer.