NO300085B1 - Lett opplöselig bærermateriale for oral administrering av f.eks. legemidler, næringsmidler og biologisk aktive materialer samt fremgangsmåte for fremstilling av et slikt bærermateriale - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot halvfaste eller faste faststoffbærere med en høy grad av hulrom for å bære medisiner, biologisk aktive materialer, næringsmidler og andre medisinsk anvendbare materialer eller materialer som kan vedlikeholde menneskers og dyrs liv. Mer spesielt er oppfinnelsen rettet mot faste materialer som kan bære medisiner, næringsmidler og lignende, og som relativt umiddelbart oppløses til flytende form ved kontakt med dyrs eller menneskers spytt eller vann for oralt inntak. I andre utførelsesformer er de faste bærerne ifølge foreliggende oppfinnelse oppløsbare og/eller dispergerbare i vandig væske for væskeadministrasjon av medisiner, næringsmidler o.l.

I en hvilken som helst utførelsesform er preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse raskt tilgjengelige for absorpsjon av patte-dyr og kan fremstilles i form av tynn kjeks, tabletter, granuler, pulver eller i væskeform for administrasjon til mennesker og dyr. Spesielt er foreliggende oppfinnelse rettet mot en ny frysetørke-prosess for å dehydratisere hydratiserte deler og skummaterialer, spesielt proteinholdige substanser, og derved etterlate porøse, faste materialer som kan absorbere og adsorbere høye prosenter av medisiner, næringsmidler o.l., og i stand til rask oppløsning i vandige væsker eller i munnen hos mennesker og dyr for rask avlevering av aktive materialer til blodstrømmen.

Oppfinnelsen tilveiebringer et lett oppløselig bærermateriale for administrasjon av medisiner, næringsstoffer, vitaminer, biologisk aktive materialer, matvarer og kombinasjoner derav, med tilstrekkelig stivhet for håndtering og oralt inntak, og som raskt kan oppløses av spytt, vann eller vandige løsninger eller dispersjoner, og bærer-materialet er karakterisert ved at det omfatter en porøs skjelettstruktur av en vannløselig, hydratiserbar gel eller skumdannende materiale, et fastgjøringsmiddel for gelen eller det skumdannende materiale, hvor mengden av fastgjørende middel er 0,1 til 5 ganger vekten av gelen eller det skumdannende materiale,og eventuelt et smaksstoff for å maskere en uønsket smak av det aktive materiale ved oppløsning i munnen, hvor det vann-løselige, hydratiserbare gel- eller skumdannende materiale er blitt hydratisert med vann, fastgjort i den hydratiserte tilstand med fastgjøringsmidlet og dehydratisert i frossen tilstand ved kontakt med et organisk, flytende løsningsmiddel med frysepunkt under 0°C, fortrinnsvis ved neddykking av den frosne blanding i en lavere alkohol ( C^- C5) ved en temperatur på 0°C eller lavere, slik at det etterlates hulrom istedenfor hydratiseringsvæske.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter tørking av medisin- og næringsmiddelbærere som frembringer faste, stive, men raskt oppløsbare medisin- og næringsmiddelbærere som raskt kan frigjøre den aktive bestanddelen til legemet. Fremgangsmåten gir således nye og uventede resultater sammenlignet med eksisterende fremgangsmåter for frysetørking.

Oppfinnelsen tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av det ovenfor beskrevne bærermateriale som er karakterisert ved følgende trinn: å fryse en løsning eller dispersjon som omfatter en vann-løselig gel eller et skumdannende materiale, et fastgjørende middel for gelen eller det skumdannende materiale og vann; og

å dehydratisere det frosne materiale som resulterer fra ovennevnte trinn, ved å forårsake materialoverføring av vann fra det frosne materiale til et organisk, flytende tørkemiddel som har frysepunkt under 0°C, mens både det frosne materiale og det organiske tørkemiddel holdes ved en temperatur på 0°C eller lavere.

Fremgangsmåten omfatter også flere valgfrie trinn som beskrevet i krav 4.

Ifølge et viktig trekk ved foreliggende oppfinnelse kan et preparat av (1) en hydrogel eller et skummet, ikke-toksisk, spiselig, fast bærermateriale, som f.eks. et proteinholdig materiale, spesielt gelatin eller et gelatinderivat, f.eks. gelatin, gelatin A, gelatin B, modifisert fluid gelatin, albumin o.l., eller hydrogeler fremstilt fra materialer som f.eks. akasia, tragant og/eller guargummmi, eller vandige skum fremstilt med et hvilket som helst anionisk, kationisk eller amfotært, overflateaktivt middel, enten syntetisk eller naturlig (biooverflateaktive midler) f.eks. lecitin, sammen med (2) et ikke-toksisk, spiselig polysakkarid, som kan fastgjøre hydrogelen eller skumsubstansen under tørkingen av disse, f.eks. dekstran eller et dekstran-derivat, som f.eks. maltodekstran, tørkes ifølge foreliggende oppfinnelse for å etterlate et porøst bærerskjelett fortrinnsvis av et proteinholdig materiale, som kan absorbere og/eller adsorbere mange ganger sin vekt av en medisin og/eller et næringsmiddel o.l.

Ifølge en viktig utførelsesform av foreliggende oppfinnelse fremstilles det faste, porøse bærerskjelett ved å tørke den fullstendig hydratiserte gel eller skummateriale fra gelen eller skummet tilstand ved overføring av vann fra det hydratiserte materialet til en alkoholløsning, når både den hydratiserte gelen eller det skummede materialet og alkoholen fryses eller er nær frysing, uten å nødvendiggjøre vakuumbetingelser, slik det behøves for lyofilisering.

Et litteratursøk i Chemical Abstracts 1975 til 1988 avslørte ingen henvisning som antesiperer eller antyder vannfjernings-metoden ifølge foreliggende oppfinnelse eller produktene som fremstilles ved hjelp av slike metoder.

Referansetekster som f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. utgave, 1976, og Lachman et al, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, 1978, beskriver fremgangsmåten for lyofilisering som en metode for å stabilisere vann og varmefølsomme medisiner.

Patentreferanser som omfatter lyofilisering i sine respektive fremgangsmåter er eksemplifisert i US-patenter nr. 4.573.883, 4.616.047, 3.496.267 og 4.752.466. I hvert av disse patentene beskrives en fremgangsmåte som omfatter lyofilisering eller fryse-tørking av ustabile preparater under vakuumbetingelser.

Bortsett fra den vanlige bruk av lav temperatur har foreliggende oppfinnelses tørkemetode ved lav temperatur meget liten likhet med en lyofiliseringsfremgangsmåte. Forskjellene i fremgangsmåte og produkt mellom foreliggende oppfinnelse og den vel kjente lyofiliseringsprosessen, vil bli klarere senere.

Lyofilisering omfatter bruken av mekanisk utstyr og regulering av damptrykk for å produsere stabiliserte medisiner.

I motsetning til dette omfatter fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelsen av et organisk løsningsmiddel og er basert på de kjemiske prosessene solubilisering og oppløsning for å fremstille medisin- og næringsmiddelavleveringspreparater, fortrinnsvis ved omgivelsenes trykkbetingelser.

I korthet er foreliggende oppfinnelse rettet mot preparater og fremgangsmåter som tilveiebringer porøse faststoffer og halvfaste stoffer som desintegrerer praktisk talt øyeblikkelig i kontakt med vann, spytt og vandige løsninger og dispersjoner og er spesielt anvendbare for oral avlevering og inntak av medisiner, næringsmidler o.l. Slik det anvendes i foreliggende beskrivelse, anvendes uttrykket "medisin" i betydningen et hvilket som helst preparat som er definert som en medisin av "Food, Drug and Cosmetic Act" og i endringen i nevnte lov. Uttrykkene "næringsmidler", "føde" og "matvarer" anvendes om hverandre og anvendes i betydningen av et hvilket som helst preparat i flytende, fast eller halvfast form, eller kombinasjoner derav som inntas og assimileres av et dyr, spesielt mennesket, for å vedlikeholde vekst og liv. Disse preparatene, som kan anvendes enkeltvis eller i en hvilken som helst kombinasjon i forbindelse med det beskrevne utleverings-systemet, omfatter vitaminer, mineraler, essensielle og ikke-essensielle aminosyrer, kationer, anioner og også fett, proteiner og karbohydrater, inkludert nærende derivater derav. For formålene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderes pulveriserte, granulære eller andre former av drikke, som f.eks. kaffe, melk o.l. som "næringsmiddel"-preparater som kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Ferdige produkter ifølge denne fremgangsmåte kan foreligge i form av tynne kjeks, tabletter, pulver, granuler eller flytende former. Alternativt kan ferdige produkter ifølge foreliggende oppfinnelse i form av tynne kjeks, pulver eller granuler, anvendes for å fremstille emulsjoner og suspensjoner av medisiner, biologisk aktive, medisinske eller nærende bestanddeler.

Ifølge et viktig trekk ved foreliggende oppfinnelse bringes et preparat av (1) en hydratisert gel eller et skum-materiale og (2) et fastgjøringsmiddel for gelen eller skummet, i intim kontakt med et vannfritt, organisk, flytende tørkemiddel, som f.eks. vannfri etylalkohol ved en temperatur på 0°C eller lavere, inntil i det vesentlige alt vann er fjernet fra gelen eller skummaterialet. For å oppnå den fulle fordel ved foreliggende oppfinnelse neddykkes en homogen blanding av gelen eller skummet, sammen med et fastgjøringsmiddel for gelen eller skummet i det flytende tørke-midlet inntil den er fullstendig dehydratisert.

For å oppnå den fulle fordel med foreliggende oppfinnelse kombineres komponentmaterialene av preparatene i rekkefølge for å fremstille mellomprodukter som utsettes for solubiliserings-

og oppløsningsprosesser ved temperaturer på 0°C eller lavere, fortrinnsvis -10°C eller lavere. Et is-oppløsende, vannfritt, organisk tørkemiddel anvendes for dehydratisering ifølge den foretrukne fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen. Vannfjernings-trinnet med den organiske væsken fjerner vannet fra det preparat som fremstilles og tilveiebringer nye og uventede fordeler i de ferdige produktene. De ferdige produktene som fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er fullstendige når fra 50 til 100 vekt% av vannet i den hydratiserte gelen eller skummaterialet i denne fremgangsmåten er fjernet og overført til det flytende tørkemidlet.

Det vann som anvendes for å fremstille den hydratiserte gelen kan være et hvilket som helst vann, spesielt rent vann som f.eks. destillert vann. Det er funnet at strukturert vann som er polarisert, spesielt likevektfasevannet og/eller koaservatfase-vannet fra et tofase-koaservatvannpreparat, tilveiebringer øket strukturell integritet til de faste bærermaterialene og øker produksjonshastigheten. Likevektfasevann og koaservatfasevann kan oppnås ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet i US-patenter 4.343.797, 4.588.032, 4.596.788 og fortrinnsvis 4.539.204, hvilke patenter herved inntas som referanser. Tofase-vandige koaservatpreparater som har ikke-blandbare vannfaser (likevektfasevann og koaservatfasevann) i likevekt på grunn av deres forskjeller i polaritet er vel kjente, og et hvilket som helst ikke-toksisk likevektfasevann og/eller koaservatfasevann er egnet ifølge denne utførelsesformen av foreliggende oppfinnelse. Koaservatfasevann foretrekkes på grunn av dets evne til å meddele øket strukturell integritet til de faste bærerne i foreliggende oppfinnelse, mens de bibeholder porøsitet og raske oppløsnings-egenskaper.

I tillegg til å forbedre den strukturelle integriteten av vannpreparatet, dvs. mindre smuldring under innpakning o.l.,

reduserer bruken av koaservatfasevann i motsetning til destillert vann for å sette sammen kjekspreparatet, den tid som er nødvendig for å fremstille det ferdige produktet ved omtrent 10%. Forutsatt at de ventede fremstillingsforsøkene av produktet vil være 50.000 tynne kjeks eller mer pr. uke, antas innsparingene i prosesstid å

være signifikante.

I denne fremgangsmåten fryses det vannhydratiserte preparatet

av gelen eller skummaterialet og et fastgjøringsmiddel derfor i et kar som er egnet for å bibeholde temperaturer på 0°C eller lavere. Vannfjerningstrinnene kan gjentas så ofte som nødvendig for å

oppnå den ønskede dehydratiseringsgrad.

For å oppnå den fulle fordel av foreliggende oppfinnelse dehydratiseres de ferdige proteinpreparatene fullstendig. Etter fullføring av vannfjerningstrinnene ved lav temperatur med tørke-middel, kan det resulterende produktet eventuelt tørkes ytter-

ligere ved hjelp av en hvilken som helst av konvensjonelle fremgangsmåter for å tilveiebringe porøse utleveringspreparater for faste medisiner, biologiske stoffer og/eller næringsmidler i form av tynne kjeks, tabletter, granuler og pulver. Om ønsket kan faststoffene rehydratiseres for å tilveiebringe flytende utleveringspreparater, f.eks. suspensjoner.

Innblanding av en ønsket dose av aktivt materiale og

tilsetning av ett eller flere smaksstoffer kan foretas ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Det fremstilte bærermateriale kan benyttes i preparater som er egnet for oral administrasjon og med-fører da rask frigjøring av den aktive bestanddel til blodstrømmen hos mottageren, spesielt for epilingual administrasjon. Siden slike preparater desintegrerer øyeblikkelig i brukerens munn, er deres innhold raskt tilgjengelig for absorpsjon i legemet.

Fremgangsmåten og bærermaterialet ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes ved frysetørking av preparater som har forbedret stabilitet og dispergerbarhet i væske.

Preparater som fremstilles med bærermateriale ifølge oppfinnelsen har mange fordeler sammenlignet med konvensjonelle, orale doseringsformer: (1) slike preparater overvinner dårlig smak i innblandede næringsmidler og medisiner, (2) når de desintegrerer i munnen eller når de eventuelt tas i flytende form, slik som suspensjoner, bibeholder preparatene egenskapene til en stabil suspensjon, og (3) de medisinske og næringsmiddelbestanddelene i preparatene er raskt tilgjengelige for absorpsjon i legemet. Ferdige produkter fremstilt med bærermateriale ifølge oppfinnelsen er ideelle for personer som har vanskeligheter med å innta medisiner, biologisk aktive materialer og næringsmidler som vanligvis fremstilles som piller eller tabletter.

Ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse er således at det tilveiebringes et porøst, dehydratisert, fast bærermateriale for medisiner, biologisk aktive materialer, næringsmidler o.l. som oppløses uventet raskt i mottagerens munn for uventet rask avlevering av en aktiv substans til blodstrømmen.

Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er at det tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et slikt bærermateriale, ved dehydratisering av en gel eller et fast skummateriale i gel- eller skumform, slik at gelen eller skummet i det vesentlige bibeholder sitt gelerte eller skummede volum, og bibeholder tilstrekkelig fasthet for håndtering og oralt inntak, men taper det meste eller alt av sitt vanninnhold slik at det tilveiebringes et fast bærerskjelett som er eksepsjonelt porøst, og som er i stand til å bære mange ganger sin vekt av en flytende, aktiv substans og i stand til uventet rask oppløsning når det inntas oralt.

En foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen er at det tilveiebringes en fast bærer av gelatin-polysakkarid, og en fremgangsmåte for fremstilling av den faste bæreren, for oral administrasjon av aktive materialer som f.eks. medisiner, biologisk aktive materialer, næringsmidler, vitaminer o.l. som er uventet porøs for å oppta det aktive materialet og er uventet lett oppløselig i munnen med spytt, slik at det aktive materialet assimileres gjennom munnvev eller inntas i gastrointestinal-trakten.

Enda et aspekt ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny og forbedret fremgangsmåte for frysetørking av et hydratisert, proteinholdig, fast bærermateriale ved intim kontakt mellom bæreren, i det vesentlige fullstendig hydratisert form, og et vannfritt tørkemiddel, ved 0°C eller lavere, for å overføre vann, i dets frosne tilstand, til tørkemidlet ved sublimering eller oppløsning eller solubilisering.

De ovenstående og andre aspekter og fordeler med foreliggende oppfinnelse vil forstås bedre i forbindelse med den følgende, detaljerte beskrivelse.

De ferdige produktene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være tynne kjeks, tabletter, granuler, pulver eller væske.

Tabletter eller tynne kjeks som veier 100-150 mg foretrekkes,

og kan være av en hvilken som helst størrelse som passer for oral administrasjon. Preparatene ifølge denne fremgangsmåten kan også innføres i legemet ved hjelp av andre administrasjonsmåter.

De beskrevne bærerpreparatene kan variere i vekt fra 0,5 g til 12 00 mg eller mer. Den foretrukne fremgangsmåten omfatter følgende trinn: (1) bland følgende ingredienser sammen: ca. 1 g av smakssatt gelatinpulver eller en annen gelatin-basert ekvivalent, ca. 2 g maltodekstrose, ca. 0,5 g gelatin A, ca. 2 g sukrose, eventuelt av smaksgrunner, og som foretrukket, ca. lg, eller en annen ønsket dosering, av smaksstoffer eller søtnings-midler, som f.eks. Aspartame<®>, kan justeres som foretrukket av produsenten. Etter blanding av disse bestanddelene tilsettes koaservatfasevann i en mengde som vil utgjøre et sluttvolum på

ca. 100 ml, (2) produktet fra trinn (1) oppvarmes under omrøring til ca. 60°C eller inntil produktet blir en visuelt klar løsning. Deretter (3) avkjøles produktet fra trinn (2) til ca. 37°C eller mindre, men fortrinnsvis før frysing, (4) etter trinn (3) dispergeres den ønskede mengde næringsmiddel, medisin eller annen aktiv

bestanddel i produktet fra trinn (3). Som foretrukket kan ett eller flere smaksstoffer tilsettes til produktet fra trinn (3) samtidig med at medisinandelen er blandet inn i produktet fra trinn (3). (5) Rens deretter de formene som skal anvendes ved forming av preparatet med hvilke som helst farmasøytisk akseptable beleggvæsker eller smøremidler, f.eks. en løsning av ca. 10% av et fosfolipid, som f.eks. lecitin, i kornalkohol med styrke ca. 75-95%. (6) La formene tørke ved omgivelsestemperatur. (7) Fyll deretter hver avdeling av formen med den mengde av produktet fra trinn (4) som vil gi den ønskede enhetsdose i hver ferdige kjeks eller tablett som foretrukket. (8) Produktet fra trinn (7) lagres ved en temperatur på 0°C eller lavere i ca. 30-60 minutter eller inntil det støpte produktet (f.eks. kjeks eller tablett) er fastfrosset. Temperaturer på -20°C til -30°C er foretrukket. (9) Etter fullføring av trinn (8) fjernes så det frosne, halv-ferdige produktet fra formen.

Etter valg av fremstilleren kan et hvilket som helst trinn eller en kombinasjon av prosesstrinn 1-8 og de relaterte, eventuelle trinn gjentas for å fremstille et halvferdig produkt bestående av et hvilket som helst antall sjikt etter ønske av fremstilleren. De frosne tablettene fjernes fra formen og bringes i kontakt med en egnet, vannfri alkohol, f.eks. etylalkohol, som f.eks. ved neddykking i denne, fortrinnsvis i en lufttett (hermetisk forseglet) beholder, trinn (10), som følger: Vektforholdet mellom alkohol og produkt kan være minst 10:1 alkohol til produkt, men er fortrinnsvis 40:1. Dette forholdet kan justeres etter ønske av produsenten. Deretter produseres produktet fra trinn (8) i en passende, fluid-gjennomtrengelig beholder, f.eks. en plastbeholder som kan være en finmasket plastpose eller en plastflaske inneholdende flere hull på 0,5 mm eller mindre eller mer og neddykkes i en beholder med vannfri etylalkohol som holdes ved en temperatur på -15 °C eller lavere. Vanninnholdet i alkoholen kan måles før dette trinnet.

Trinn (10) fortsetter til vanninnholdet i alkoholen er 2,5% eller mer. Fremgangsmåten i trinn (9) gjentas ved bruk av ny tilførsel av vannfri alkohol inntil ca. 100% av vannet er fjernet fra doseringsform-blandingen. Eventuelt plasseres deretter tablettene eller kjeksene som dannes i trinn (10), på trekkpapir og overføres raskt til et vakuumkammer. (11) Produktet fra trinn (10) vakuum-tørkes eventuelt ved omgivelsestemperatur inntil det ikke er igjen noen lukt av etylalkohol. (12) En ønsket mengde av medisinbestanddelen tilsettes så ved hjelp av en pipette til overflaten av hver kjeks eller tablett etter vakuumtørking.

En annen fremgangsmåte er som følger: (1) bland følgende ingredienser sammen: ca. lg smakssatt gelatinpulver eller en annen gelatinbasert ekvivalent, ca. 2 g maltodekstrose, ca. 0,5 g gelatin A, ca. 2 g sukrose, eventuelt for smakens skyld, og som foretrukket, ca. lg eller en annen ønsket dosering, av smaks-stoffer eller søtningsmidler, som f.eks. Aspartame<®>. Mengdene kan justeres slik det foretrekkes av fremstilleren. Etter blanding av disse bestanddelene tilsettes vann i en mengde som vil gi et sluttvolum på ca. 100 ml, (2) produktet fra trinn (1) oppvarmes under omrøring til ca. 60"C eller inntil produktet gir en visuelt klar løsning. Deretter (3) avkjøles produktet fra trinn (2) til 37°C eller mindre, men fortrinnsvis før frysing, (4) de former som skal anvendes ved fremstilling av tablettene i denne metoden skylles med en hvilken som helst farmasøytisk godtagbar belegg-væske eller smørevæske, f.eks. en løsning på ca. 10% av et fosfolipid, som f.eks. lecitin i 95% kornalkohol. (5) Formene får tørke ved omgivelsestemperatur.

Deretter (6) fylles hver avdeling i formen med ca. 1 ml av produktet fra trinn (3). (7) Produktet fra trinn (6) lagres ved en temperatur på 0°C eller lavere i ca. 30 minutter eller inntil det støpte produktet (tablett) er fastfrosset. (8) Produktet fra trinn (7) fjernes fra lagring og den mengde av medisin, næringsmiddel eller kombinasjon av disse tilsettes, fortrinnsvis i pulver-eller væskeform, f.eks. som en vandig løsning, slik det foretrekkes av fremstilleren, til overflaten av hver tablett i formen. Under dette trinnet skal produktet være beskyttet mot tining. Det foretrekkes at produktet fra trinn (8) ytterligere behandles i trinn (9) som omfatter det følgende: produktet fra trinn (8) fjernes fra lager, og fra ca. 0,5 til 3 ml av produktet fra trinn (1) tilsettes til den øvre overflaten av hver frossen tablett i formen.

(10) Produktet fra trinn (9) kjøles i 30 minutter eller mer ved 0°C eller lavere. Etter avslutningen av trinn (10) fjernes produktet, dersom det foretrekkes, fra kjølingen, og ett eller flere smaks-stoffer tilsettes til overflaten av hver frossen

tablett i en mengde som varierer fra spormengder til én dråpe eller mer, slik det foretrekkes av produsenten. På dette punktet utgjør produktet en halvferdig, frossen tablett omfattende tre sj ikt.

Etter valg av fremstilleren kan et hvilket som helst trinn eller kombinasjoner av trinn (l)-(8), og de relaterte, eventuelle trinnene gjentas for å fremstille et halvferdig produkt bestående av et hvilket som helst antall sjikt slik det foretrekkes av produsenten. Etter at trinn (10) er ferdig fjernes de frosne tablettene fra formen og bringes i kontakt med et egnet, flytende, organisk tørkemiddel, f.eks. vannfri etylalkohol, som f.eks. ved neddykking i denne, fortrinnsvis i en lufttett beholder, trinn (11) som følger: vektforholdet mellom alkohol og produkt kan være minst 10:1 alkohol til produkt, men er fortrinnsvis 30:1 til 50:1, f.eks. 40:1. Dette forholdet kan justeres etter ønske av produsenten. Deretter plasseres produktet fra trinn (10) i en passende plastbeholder, som kan være en finmasket plastpose eller en plastflaske inneholdende flere hull på 0,5 mm eller mindre eller mer, og neddykkes i en beholder av vannfri etylalkohol som holdes på en temperatur på -15°C eller lavere. Vanninnholdet i alkoholen kan måles før dette trinnet. Trinn (11) fortsetter inntil vanninnholdet i alkoholen er ca. 2,5 til ca. 5 vekt%. Fremgangsmåten fra trinn (11) gjentas ved å anvende ny tilførsel

av vannfri alkohol inntil ca. 100% av vannet er fjernet fra doseringsform-sammensetningen. Deretter (12) plasseres tablettene som oppnås i trinn (11) på trekkpapir og overføres raskt til et vakuumkammer. (13) Produktet fra trinn (11) vakuumtørkes ved omgivelsestemperatur inntil det ikke er igjen noen lukt av etylalkoholen.

Ifølge en annen viktig utførelsesform av foreliggende oppfinnelse (14) tilsettes den ønskede dose av medisinbestanddelen ved hjelp av en pipette til overflaten av hver tablett etter at produktet er vakuumtørket.

Ifølge en annen viktig utførelsesform av foreliggende oppfinnelse for fremstilling av de porøse bærermaterialene spres den hydratiserte blandingen av gel eller skummateriale og gel eller skummaterial-fastgjøringsmiddel, fortrinnsvis i frossen tilstand, på et forhåndstildannet ark. Arket plasseres så i en egnet fryseboks, fortrinnsvis fremstilt av porselen. En beholder med vannfri etylalkohol plasseres også i fryseboksen i et vekt-forhold på minst 10:1 alkohol til fuktig produkt, f.eks. 40:1. Temperaturen i det indre av boksen holdes i et temperaturområde som varierer fra 0 til -15"C eller lavere. Overføringen av vann fra startmaterialene til alkoholen fortsettes inntil ca. 90 til ca. 100% av løsningsmidlet er overført fra startmaterialet til den vannfrie etylalkoholen. Alkoholen erstattes etter behov for å fullføre vannfjerningsprosessen. Det behandlede materiale fjernes så fra alkoholen og tørkes ved hjelp av hvilken som helst farmasøytisk akseptabel fremgangsmåte for å fjerne eventuell alkohol som er til stede i blandingen. Det resulterende produktet omfatter et porøst faststoff som er egnet for formålene med oral avlevering av medisiner, næringsmidler o.l. Produktet kan være i

tablett-, pulver- eller granulær form eller kan rekonstitueres med vann eller andre løsningsmidler for å gi et flytende produkt.

Den foretrukne fremgangsmåten for tilsetning av medisin-ener næringsmiddelbestanddelen til de porøse, faste avleveringsblandingene som er beskrevet ovenfor, er som følger: Den bestanddel som skal tilsettes oppløses i et passende løsnings-middel inkludert organiske løsningsmidler. Den oppløste medisinen tilsettes dråpevis ved hjelp av en injeksjonssprøyte eller en annen lignende anordning til overflaten av avleveringsblandingene i den mengde som vil gi den ønskede dose til hver produktenhet. Det porøse faststoffet som nå inneholder medisin eller næringsmiddel i tomrommene, tørkes så ved bruk av en konvensjonell tørkemetode for å fjerne alle spor av det løsningsmiddel som er anvendt i sammenblandingstrinnet. Etter ønske kan medisin- eller næringsmiddelbestanddelen tilsettes til mellomproduktet i løpet av de tidlige trinnene for fremstilling av de porøse faststoffene. Etter produsentens ønske kan et hvilket som helst smaksstoff tilsettes til produktet ved å bringe midlet i oppløsning, og tilsetning av den mengde av smaksstoffet som foretrekkes til overflaten av produktet ved hjelp av en injeksjonssprøyte eller en lignende innretning.

For å fremstille en granulær form av blandingen behandles det ferdige produktet med en roterende granulator eller et annet lignende måleutstyr.

For å fremstille pulverformen av produktet ifølge oppfinnelsen anvendes et fint trådnett med åpninger som varierer fra 50 til 3 00 /nm istedenfor den blæreformen som anvendes for å fremstille tabletter eller kjeks. De trinn som er beskrevet for å fremstille tablett-doseringsformen følges så for å fremstille en pulveravleveringsform.

Startmaterialene for denne fremgangsmåten omfatter følgende preparater eller kombinasjoner derav: En hvilken som helst farmasøytisk akseptabel gel eller hvilke som helst farmasøytisk akseptable skummaterialer fremstilt fra et hvilke som helst, overflateaktivt middel, syntetisk eller biologisk, spesielt proteinmaterialer som f.eks. gelatin, inkludert fluid gelatin av typene A og B og gelatinderivater og albumin. Andre egnede gel-eller skumdannende forbindelser av biologisk eller syntetisk opprinnelse, anvendt enkeltvis eller i kombinasjon, omfatter fosfolipider, enkeltvis eller i kombinasjon, spesielt lecitin og koaservat-egglecitin.

Egnede fastgjøringsmidler for slike geler, hydrogeler og skumdannende materialer omfatter dekstran og dekstranderivater, som f.eks. maltodekstran, karbohydrater inkl. mono-, di- og andre polysakkarider. Monosakkaridene omfatter uten begrensning dekstrose, fruktose og galaktose og sukkeralkoholene mannitol, xylitol og sorbitol. Disakkaridene omfatter uten begrensning sukrose, laktose og maltose. Oligosakkarider omfatter polymerer av monosakkaridsukrene, polysakkarid omfatter dekstraner med molekylvekter som varierer fra 40.000 til 90.000. Mengden av fastgjøringsmiddel er en mengde som er tilstrekkelig til å fastgjøre gelen eller skummaterialet, generelt 0,1 til 5 ganger vekten av gelen eller det skumdannende materialet (tørrbasis).

De flytende, vannfrie, organiske tørkemidlene som anvendes for dehydratisering omfatter et hvilket som helst organisk løsningsmiddel uten begrensning som vil oppløse is ved 0°C eller mindre, inkludert aceton og alkoholene, men spesielt etylalkohol med styrke 75 til 100%, idet ca. 100% foretrekkes. Etter ønske kan et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt smaksstoff eller kombinasjoner av slike stoffer, inkludert naturlige og syntetiske smaksstoffer, som f.eks. Aspartame<®> og smaksforbedrende midler, som f.eks. det kommersielle produktet Veltol<®> (Pfizer), konserveringsmidler som f.eks. metylparaben, propylparaben og kombinasjoner derav, anvendes.

De orale utleveringspreparatene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare for å administrere medisiner i hver av følgende kategorier: medisiner som virker på sentralnervesystemet, medisiner som virker på sin optiske og neuro-effektorstilling, "autacoider", kardiovaskulære medisiner, medisiner som påvirker nyrefunksjonen og elektrolyttmetabolismen, medisiner som bevirker livmormotilitet, antibiotiske medisiner, antisopp-medisiner, antineoplastiske medisiner, medisiner som virker på blod og bloddannende organer og hormoner. Næringsmidler som er anvendbare for oral utlevering ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter vannløselige vitaminer, som f.eks. B-vitaminene og vitamin C, vannløselige sporelementer som f.eks., kobber, selen, kalsium, brom, sink, magnesium og jern, elektrolytter uten begrensninger inkludert natrium, kalium, magnesium, kalsium, litium, ammonium, fosfor, klorid, jodid, bromid, fluorid, acetat, sulfat, karbonat, fosfat, laktat, glukonat og laktobionat, også karbohydrater, aminosyrer inkludert leucin, isoleucin, lysin, metionin, fenyl-alanin, treonin, tryptofan, valin, alanin, arginin, histidin, prolin, serin, tyrosin, glycin, taurin og karnitin, såvel som de L-, D- og racemiske formene, men spesielt L-syrene og aminosyrer med forgrenet kjede, også ketoanaloger av alle de ovenfor oppførte aminosyrene, partielle hydrolysater av proteiner og oligo- og polypeptider av syntetisk opprinnelse, også fosfolipider uten begrensning. Eventuelt kan antioksydanter, fortrinnsvis en tokoferol, innblandes i blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse som avgir næringsmidler.

For å fremstille frysetørkede næringsmiddelpreparater anvendes følgende foretrukne fremgangsmåte. (1) En enhet av næringsmidlet, f.eks. helmelk, fryses ved 0°C eller lavere inntil

enheten er omdannet til et frosset faststoff.

(2) Den frosne melken dehydratiseres deretter i en lufttett beholder ved bruk av vannfri alkohol, fortrinnsvis i et vekt-forhold mellom alkohol og frossen melk på minst 10:1 for å oppnå rask dehydratisering, som følger: Produktet fra trinn (1) plasseres i en passende, fluidgjennomtrengelig beholder, f.eks. en plastbeholder som kan være en finmasket plastpose eller en plastflaske inneholdende flere hull på 0,5 mm eller mindre og neddykkes i en beholder med vannfri etylalkohol som holdes ved en temperatur på -15 °C eller lavere. Vanninnholdet i alkoholen kan måles før dette trinnet. Trinn (2) fortsettes inntil vanninnholdet i alkoholen er 2,5% eller mer. Fremgangsmåten i trinn (2) gjentas ved bruk av ny tilførsel av vannfri alkohol. Prosessen fortsettes inntil ca. 100% av vannet (is) er fjernet fra den frosne melken. (3) Den dehydratiserte, frosne melken, f.eks. i kjeks-eller tablettform, som oppnås i trinn (2), plasseres deretter eventuelt på trekkpapir og overføres raskt til et vakuumkammer. (4) Produktet fra trinn (3) vakuumtørkes eventuelt ved omgivelsestemperatur inntil det ikke er igjen noen lukt av etylalkoholen. Fullføringen av trinn (4) gir et ferdig pulverisert produkt av frysetørket melk, et tørt næringsmiddel. Dette produktet smaker som naturproduktet, men har forbedret stabilitet og forlenget holdbarhet som strekker seg til ett år eller mer.

For å forbedre stabiliteten og dispergerbarheten hos medisinpreparater anvendes følgende fremgangsmåte. (1) En opp-slemming av den ønskede medisinen fremstilles ved bruk av en hvilken som helst væske som løsningsmiddel, dvs. vann, glycerol o.l. Vann foretrekkes, spesielt koaservat-fasevann. Når det gjelder vannuløselige medisiner, kan det anvendes koaservatfasevann eller en suspensjon av medisinen i vann. (2) Preparatet fra trinn (1) plasseres i en passende, fluidpermeabel beholder og fremgangsmåtene fra trinn (2), (3) og (4) som er beskrevet ovenfor med henvisning til behandling av frossen melk følges. Det ferdige produktet omfatter den ønskede medisinen i pulverform som kan plasseres i flytende eller fast form og administreres eller lagres. Dersom den pakkes ved vakuumbetingelser, kan medisinens holdbarhet strekke seg til 3 år eller mer.

EKSEMPLER

Eksempel 1

Følgende ingredienser blandes sammen: 1 g smakssatt gelatinpulver, 2 g maltodekstran, 0,5 g gelatin A, 2 g sukrose og 1 g Aspartame<®>. Etter blanding av disse bestanddelene tilsettes destillert vann i en mengde som vil gi et sluttvolum på ca.

100 ml. Produktet omrøres og oppvarmes til 60°C. Dette trinn fortsettes inntil det oppstår en klar løsning. Deretter avkjøles produktet til 37°C. Det fremstilles blæreformer for å lage de porøse tablettene ved først å skylle formene med en 10%ig løsning av lecitin i 95% kornalkohol. Etter skylletrinnet tørkes formen ved omgivelsestemperatur. Hver avdeling i formen fylles med 3 ml av den løsning som er beskrevet umiddelbart ovenfor. Deretter lagres produktet ved en temperatur på -10°C eller lavere i 40 minutter. Produktet fjernes fra lageret, og 3 00 mg pulverisert acetominofen tilsettes til overflaten av hver tablett i formen. Under dette trinnet må produktet beskyttes mot tining. Produktet lagres så under avkjøling ved -10C° i 40 minutter.

Produktet fjernes så fra lageret, og det tilsettes 3 ml av den gelatinbaserte løsningen som er beskrevet ovenfor, til den øvre overflaten av hver frossen tablett i formen. Produktet avkjøles i 4 0 minutter ved -10°C.

De frosne tablettene overføres fra formen til en finmasket plastpose. Posen og dens innhold neddykkes i en hermetisk forseglet beholder med vannfri etylalkohol som holdes ved en temperatur på -2 0°C. Neddykkingstrinnet fortsetter inntil tester avslører at tablettene er fullstendig dehydratisert. Alkoholen erstattes med nye forsyninger av vannfri alkohol etter behov for å lette dehydratiseringen. Dette trinn fortsettes inntil det ikke kan påvises noen lukt eller annet tegn på alkohol. Ved fullføring av dette trinnet omfatter preparatet et ferdig produkt.

Eksempel 2

Eksempel 2 følger fremgangsmåten fra eksempel 1 bortsett fra at 250 mg pulverisert erytromycin anvendes istedenfor acetominofen.

Eksempel 3

Eksempel 3 følger fremgangsmåten fra eksempel 1, bortsett fra at Aspartame<®> ikke anvendes og at avkjølingstemperaturene er -20°C istedenfor -10°C.

Eksempel 4

Eksempel 4 følger fremgangsmåten fra eksempel 1 bortsett fra at alle sammensetningstrinnene gjentas før neddykking av produktet i vannfri etylalkohol. Det ferdige produktet vil omfatte en seks-sj ikts-tablett.

Eksempel 5

Fremgangsmåten fra eksempel 1 følges bortsett fra at 3 00 mg blandes inn i den gelatinbaserte løsningen etter at den er avkjølt. Trinnet med tilsetning av acetominofen til overflaten av det frosne mellomproduktet utelates.

Eksempel 6

Fremgangsmåten fra eksempel 1 følges bortsett fra at 3 00 mg acetominofen tilsettes til den avkjølte, gelatinbaserte løsningen. Det ferdige produktet i dette eksempel inneholder 600 mg acetominofen.

Eksempel 7

Fremgangsmåten fra eksempel 1 følges bortsett fra at 2 dråper kirsebærsmak tilsettes med pipette til overflaten av hver formet

tablett.

Eksempel 8

Fremgangsmåten fra eksempel 1 følges bortsett fra at de ferdige tablettene behandles med en granulator for å fremstille en granulær, porøs, fast doseringsform.

Eksempel 9

Fremgangsmåten fra eksempel 1 følges bortsett fra at det anvendes en finmasket plast istedenfor blæreformen. Det ferdige produktet omfatter det krevede preparatet i pulverform.

Eksempel 10

Fremgangsmåten fra eksempel 1 følges bortsett fra at følgende mineraler tilsettes til den avkjølte, gelatinbaserte løsningen: jod 150 mg, kalsium 1 mg, magnesium 400 mg, mangan 3 mg, jern 18 mg, kobber 2 mg, sink 15 mg og fosfor 1 g. Produktet lagres ved 33°C for å gi produktet en oppslemmings-lignende konsistens. Etter det første frysetrinnet tilsettes en blanding omfattende 500 mg vitamin C, 15 enheter vitamin E, 15 mg vitamin B1( 17 mg vitamin B2, 100 mg niacin, 25 mg vitamin B2, 12 mg vitamin B12 og 25 mg pantotensyre til overflaten av hver halvferdig, frossen tablett. De gjenværende behandlingstrinnene fra eksempel 1 anvendes som angitt. Det trinn i eksempel 1 i hvilket medisinen tilsettes, anvendes ikke i dette eksempel. I tillegg illustrerer dette eksempel en fremgangsmåte hvor to grupper av preparater som er uforenlige fra et fremstillingssynspunkt kan fremstilles i en enkelt tablett.

Eksempel 11

Fremgangsmåten fra eksempel 1 følges bortsett fra at det trinn i hvilket acetominofen tilsettes, ikke anvendes. I dette eksempel blandes 3,5 g Vivonex<®> (Norwich-Eaton) inn i den avkjølte, gelatinbaserte løsningen og lagres under avkjøling ved 35°C for å gi produktet en oppslemmingslignende konsistens. Blæreformene fylles med 25 ml av denne blandingen.

Eksempel 12

(1) Følgende ingredienser blandes sammen: ca. lg smakssatt gelatinpulver eller en annen gelatinbasert ekvivalent, ca. 2 g maltodekstrose, ca. 0,5 g gelatin A, ca. 2 g sukrose, eventuelt

for smakens skyld, og om det foretrekkes, ca. lg eller en annen ønsket dosering, av smaksstoffer eller søtningsmidler, som f.eks. Aspartame<®>. Mengdene kan justeres etter ønske av produsenten. Etter blanding av disse bestanddelene tilsettes destillert vann i en mengde som vil gi et sluttvolum på ca. 100 ml, (2) produktet fra trinn (1) oppvarmes under omrøring til ca. 60°C eller inntil produktet blir en visuelt klar løsning. (3) Produktet fra trinn (2) avkjøles deretter til ca. 37°C eller mindre, men fortrinnsvis før frysing, (4) etter trinn (3) dispergeres 3 00 mg av acetominofen i produktet fra trinn (3). Om ønsket kan ett eller flere smaksstoffer tilsettes til produktet i trinn (3) samtidig med at medisinbestanddelen er blandet inn i produktet i trinn (3). (5) Deretter skylles de formene som skal anvendes ved forming av blandingen med en hvilken som helst farmasøytisk godtagbar belegg-væske eller smøremiddel, f.eks. en løsning av ca. 10% av et fosfolipid, som f.eks. lecitin, i kornalkohol med styrke ca. 75-95%. (6) Formene tillates å tørke ved omgivelsestemperatur. (7) Hver avdeling i blæreformene fylles deretter med den mengde av produktet fra trinn (4) som vil gi den ønskede enhetsdose i hver ferdig kjeks eller tablett slik det foretrekkes. (8) Produktet fra trinn (7) lagres ved en temperatur på 0°C eller lavere i ca. 30-60 minutter eller inntil det støpte produktet (f.eks. kjeks eller tablett) er frosset fast. Temperaturer på ca. -20°C til ca. -30°C foretrekkes. (9) Ved fullføring av trinn (8) fjernes deretter det frosne, halv-ferdige produktet fra formen.

Eksempel 13

Fremgangsmåten fra eksempel 12 følges bortsett fra at likevektfasevann (i samme mengde) fra en tofase-koaservatblanding anvendes istedenfor destillert vann.

Eksempel 14

Fremgangsmåten fra eksempel 12 følges bortsett fra at koaservatfasevann (i samme mengde) fra en tofase-koaservatblanding anvendes istedenfor destillert vann.

Claims (7)

1. Lett oppløselig bærermateriale for administrasjon av medisiner, næringsstoffer, vitaminer, biologisk aktive materialer, matvarer og kombinasjoner derav, med tilstrekkelig stivhet for håndtering og oralt inntak, og som raskt kan oppløses av spytt, vann eller vandige løsninger eller dispersjoner, karakterisert ved at det omfatter en porøs skjelettstruktur av en vannløselig, hydratiserbar gel eller skumdannende materiale, et fastgjøringsmiddel for gelen eller det skumdannende materiale, hvor mengden av fastgjørende middel er 0,1 til 5 ganger vekten av gelen eller det skumdannende materiale og eventuelt et smaksstoff for å maskere en uønsket smak av det aktive materiale ved oppløsning i munnen, hvor det vannløselige, hydratiserbare gel- eller skumdannende materiale er blitt hydratisert med vann, fastgjort i den hydratiserte tilstand med fastgjøringsmidlet og dehydratisert i frossen tilstand ved kontakt med et organisk, flytende løsningsmiddel med frysepunkt under 0°C, fortrinnsvis ved neddykking av den frosne blanding i en lavere alkohol (Cj-Cj) ved en temperatur på 0°C eller lavere, slik at det etterlates hulrom istedenfor hydratiseringsvæske.

2. Lett oppløselig bærermateriale ifølge krav 1, karakterisert ved at gelen eller det skumdannende materiale er et proteinmateriale, f.eks. gelatin, gelatin A, gelatin B, fluid gelatin, modifisert fluid gelatin, et gelatinderivat, albumin eller blandinger derav, eller et fosfolipid, f.eks. koaservat-egglecitin, eller lecitin, enkeltvis eller i kombinasjon.

3. Lett oppløselig bærermateriale ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fastgjørende materiale er et monosakkarid, et oligosakkarid, et polysakkarid, f.eks. dekstrose, fruktose, galaktose, mannitol, xylitol, sorbitol, sukrose, laktose, maltose, et dekstran- eller et dekstrin-derivat, eller en kombinasjon derav.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av et bærermateriale som angitt i hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn: a) å fryse en løsning eller dispersjon som omfatter en vann-løselig gel eller et skumdannende materiale, et fastgjørende middel for gelen eller det skumdannende materiale og vann; b) eventuelt å bringe det frosne materiale fra trinn a) i kontakt med et aktivt materiale i en mengde som er tilstrekkelig til å bevirke at det aktive materiale blir absorbert eller adsorbert i det frosne materiale uten at materialet tines; c) å dehydratisere det frosne materiale som resulterer fra trinn a) eller trinn b) ved å forårsake materialoverføring av vann fra det frosne materiale til et organisk, flytende tørkemiddel som har frysepunkt under 0°C, mens både det frosne materiale og det organiske tørkemiddel holdes ved en temperatur på 0°C eller lavere; d) eventuelt å fjerne det organiske tørkemiddel fra det dehydratiserte materiale som resulterer fra trinn c); e) eventuelt å tilsette et smaksstoff til overflaten av det dehydratiserte materiale; f) eventuelt å tilsette et sjikt av det hydratiserte preparat som er anvendelig for trinn a), i flytende form, på overflaten av det frosne preparat som resulterer fra trinn a) eller trinn b) , og fryse sjiktene sammen; og g) eventuelt å tilsette et aktivt materiale til det frosne materiale som resulterer fra å tilsette sjiktet av væske over det frosne preparat fra trinn a) eller trinn b) enten før eller etter frysing av det tilføyde sjikt.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at vannet som anvendes i trinn a) er renset vann, koaservatfasevann, likevektfasevann eller en blanding derav.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den hydratiserte, frosne gel eller det skumdannende materiale dehydratiseres ved neddykking av den frosne gel eller det skumdannende materiale i en lavere alkohol (C,-C5) ved en temperatur på 0°C eller lavere.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at vektforholdet mellom alkohol og produkt er minst 10:1.