NO302065B1

NO302065B1 - Fremgangsmåte til fremstilling av en anordning for transdermal avgivelse av et aktivt middel

Info

Publication number: NO302065B1
Application number: NO905270A
Authority: NO
Inventors: James L Osborne; Melinda Nelson; David James Enscroe; Su Il Yum; Robert M Gale; Patricia S Campbell
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1988-06-14
Filing date: 1990-12-06
Publication date: 1998-01-19
Also published as: FI104700B; CA1338700C; AU3852189A; IE891894L; EP0427741A1; IE81102B1; NO905270L; JPH04500322A; DK297690D0; PT90820A; DK297690A; DK175805B1; JP2933337B2; PT90820B; DE68928533T2; WO1989012470A1; NZ229515A; NO905270D0; KR900701328A; KR970010059B1

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av en anordning for transdermal avgivelse av et aktivt middel, omfattende: et reservoar omfattende det aktive middel og et løsningsmiddel, et in-line klebesjikt hvor middelet fungerer som løsningsmiddel for klebesjiktets klebemiddel, hvor frigjøringen av det aktive middel fra reservoaret reguleres til et nivå som ikke på skadelig måte har innvirkning på klebesjiktet, samt at anordningen prepareres slik at den initielle mengde av middelet i reservoaret blir på et nivå hvor nedsettelsen av aktiviteten under den forutbestemte administreringsperiode ikke er større enn 75 %, og fortrinnsvis ikke større enn 25%.

Oppfinnelsen har følgelig befatning med anordninger for transdermal avgivelse av biologisk aktive midler gjennom huden med tilnærmet konstante hastigheter over lengre tidsrom, og nærmere bestemt slike anordninger hvor det aktive middel som skal avgis er tilstede i anordningen under metningskonsentrasjonen.

Det har i noen tid vært kjent anordninger for transdermal avgivelse av et stort antall biologisk aktive midler, og representative systemer for slike er omtalt i US-patentskrifter 3.598.122, 7.598.123, 3.742.951, 4.031.894, 4.060.084, 4.144. 17, 4.201.211, og 4.379.454 som det herved skal refereres til. Slike anordninger omfatter generelt et ugjennomtrengelig dekksjikt, et reservoar for medikament eller aktivt middel, en hastig hetskontrollerende membran og et kontaktklebemiddel, og som kan lamineres eller varmeforsegles til hverandre slik at det frembringes en anordning for transdermal avgivelse. Selv om det er kjent umettede systemer, se for eksempel US-patentskrift 4.379.454, foretrekkes det generelt at reservoaret for middelet omfatter det avgivbare middel i en egnet bærer og ved en konsentrasjon over metningskonsentrasjonen i bæreren. Dette utføres for å opprette en kilde med en enhetsaktivitet av medikamentet slik at avgivelseshastigheten for middelet blir stort sett konstant i løpet av den tiltenkte administreringsperiode, idet mengden av medikament som innledningsvis er tilstede utover metning utgjør et forråd eller reservoar for den dose av middelet som skal avgis. Dersom konsentrasjonen av det aktive middel faller under enhetsaktiviteten i løpet av avgivelsesperi-oden, vil også middelets avgivelsshastighet avta. Det er generelt også ønskelig å minimalisere restmengdene av medikamentet i anordningen etter anvendelsen, og for å oppnå dette omfatter slike anordninger vanligvis en bærer som har begrenset løselighet for det aktive middel som skal avgis. Selv om slike anordninger har vist seg å være anvendelige for avgivelse av et stort antall aktive midler, har man støtt på betydelige problemer under fremstilling av anordninger som skal avgi et aktivt middel som samtidig løser opp eller mykner de medisinsk akseptable kontaktklebemidler. Slike aktive midler er vanligvis, men ikke alltid, oljeaktige upolare forbindelser som er væsker ved omgivelsestemperaturer, og fungerer enten som løsnings-midler for medisinsk akesptable kontaktklebemidler eller er sterkt løselige i disse, og medfører at klebemidlene mister sin klebeevne. I det sistnevnte tilfelle løser ikke det aktive middelet egentlig opp klebemiddelet, men fører heller til at det mykner slik at det sveller opp, og det mister sin kohesivitet og klebeevne, samt nedbryter dets andre fysiske egenskaper. Anvendt i denne forbindelse regnes et aktivt middel som et løsningsmiddel for medisinsk akseptable klebemidler, samt at slike klebemidler er løse- lige i de aktive midler dersom de aktive midler enten løser opp eller mykner de klebemidler som er beskrevet ovenfor.

Aktive midler som kan opptre som slike løsningsmidler kan omfatte legemidler, permeasjonsforbedrere eller andre transdermalt avgivbare forbindelser. Eksempler på slike aktive midler innbefatter medikamenter såsom benzotropinbase, et antikolinergisk middel som er velegnet ved be-handling av Parkinsons sykdom, de antispasmodiske legemidler secoverin og dexsecoverin, nikotin som egner seg ved røykeavvenning, og arecolin som er et kolinergisk og antel-mintisk middel. Representative permeasjonsforbedrere omfatter polyetylenglykolmonolaurat (PGML), glycerolmonolaurat

(GML), og glycerolmonooleat (GMO) og etanol. Selv om etanol ikke er en oljeaktig upolar væske, er det et eksempel på et materiale som ved høye konsentrasjoner kan virke som et løsningsmiddel for enkelte medisinsk akseptable kontaktklebemidler.

Uavhengig av startkonsentrasjonen av det aktive middel i reservoaret og det klebende sjikt, innstilles det en likevekt i anordningen ved henstand. Dersom det aktive midler således virker som et løsningsmiddel på det klebende sjikt har vi funnet at betydelige mengder migrerer gjennom den hastighetskontrollerende membran og inn i klebesjiktet før anvendelse. Migrasjonen vil fortsette helt til det aktive middelets termodynamiske aktivitet i klebemiddelet er lik middelets aktivitet i reservoaret. På denne måte kan en betydelig mengde av det aktive middel migrere inn i det klebesjiktet og frigjøres til huden på en ukontrollert måte før den hastighetskontrollerende membran kan utøve noen effekt på middelet som er igjen i reservoaret. Dessuten kan høye konsentrasjoner av det aktive middel i klebesjiktet, og som således er i direkte kontakt med huden, føre til irritasjoner, frembringe uønskede høye plasmanivåer under det innledende tidsrom etter påsettingen på huden og før den opprinnelige mengde av det aktive middel i kontakt-klebesjiktet er oppbrukt. I tilleg til at høye konsen trasjoner av det aktive middel i klebesjiktet kan føre til skadelige virkninger for pasienten, har enkelte klebemidler en tendens til å miste sin klebeevne når de løses opp eller mykner av det aktive middel som avgis.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tas det sikte på å fembringe en umettet anordning for hastighetskontrollert transdermal avgivelse, og omfattende et in-line klebemiddel som avgir et aktiv middel som er et løsningsmiddel for in-line klebemiddelet og som oppviser forbedrede avgivelsesegenskaper. I enkelte utførelser kan det oppnås en stort sett konstant avgivelseshastighet over en betydelig del av administreringsperioden. I anordningen utnyttes det et umettet reservoar som inneholder en tilstrekkelig mengde av det aktive middel til å hindre at aktiviteten synker med mere enn ca 75 % og fortrinnsvis ikke mere enn ca 25 % under det forutbestemte avgivelsestidsrom.

Anordningen er dessuten fortrinnsvis konstruert slik at ikke mere enn, og fortrinnsvis betydelig mindre enn, halvparten av den totale mengde av det aktive middel i anordningen befinner seg i de klebende og hastighetskontrollerende membransjikt etter likevektinstillingen og før anvendelsen.

Det er meningen at anordningen fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal anvendes til avgivelse av midler for røykeavvenning, nikotin, antikoligernika, benzotropin, og det tertiære amin secoverin, 1-cykloheksyl-4-C[etyl(p-metoksy-alfa-metylfenyletyl)amino]-butazon, og antispasmemidler som er beskrevet i US-patentskrifter 3.996.245 og 4.125.623 som det herved skal henvises til. Den aktive (d)-isomer av secoverine skal heretter refereres til som dexsecoverin.

Andre foretrukne utførelser anordningen kan anvendes til avgivelse av medikamenter i forbindelse med permeasjonsforbedrere såsom for eksempel etanol, PGML, GML og GMO. Forsøk på å fremstille anordninger for transdermal avgivelse for disse aktive midler og permeasjonsforbedrere ved utelukkende å følge den forannevnte lære ifølge de kjente metoder, var mislykket basert på de ovenevnte be-traktninger. Det er også forventet at tilsvarende problemer vil oppstå også for andre aktive midler som fungerer som løsningsmidler for medisinske klebemidler, og denne oppfinnelse vil ha gyldighet for slike andre aktive midler.

Det er følgelig et formål med den foreliggende oppfinnelse å frembringe en fremgangsmåte til fremstilling av en anordning for hastighetskontrollert transdermal avgivelse som omfatter et in-line klebemiddel og et umettet resevoar av det aktive middel, idet anordningen oppviser forbedrede avgivelseshastighetsegenskaper for det aktive middel.

Det er et annet formål oppfinnelsen å fremstille en anordning for transdermal avgivelse hvor de aktive midler fungerer som løsningsmidler (slik disse her er definert)

for in-line klebemidler i klebesjiktet.

Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at reservoaret prepareres ved at det aktive middel i form av et oljeaktig upolart materiale som er væskeformig ved kroppstemperatur, løses i løsningsmid-delet, fortrinnsvis omfattende en etylenvinylacetat-kopolymer, til en initiell likevektskonsentrasjon av middelet i reservoaret som er lavere enn metningskonsentrasjonen, idet middelets termodynamiske likevektsaktivitet ikke overskrider 0,50, at det prepareres et klebesjikt som særlig omfatter aminresistente silikonklebemidler eller polyisobutylen/- mineralolje, og at det eventuelt anordnes en membran i form av en film mellom reservoaret og in-lineklebesjiktet, hvor membranen kan kontrollere middelets avgivelseshastighet og er gjennomtrengelig for det aktive middel, men stort sett ugjennomtrengelig for løsningsmiddelet.

Ifølge en foretrukket utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes det et aktivt middel valgt fra nikotin, secoverin, dexsecoverin, og benzotropin.

De ulike trekk ved opfinnelsen vil være tydeligere etter den etterfølgende beskrivelse under henvisning til de medfølgende tegninger, hvori:

Fig. 1 viser et tverrsnitt gjennom en utførelse av anordningen for transdermal avgivelse fremstilt ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fig. 2 viser et tverrsnitt gjennom en annen utførelse av anordningen for transdermal avgivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fig. 3, 5, 6, og 7 viser grafer over avgivelseshastigheter in vitro direkte i en fordypning (sink) ved 32 °C (fig. 3) eller 35 °C (fig. 5, 6 og 7) som funksjon av tiden for utførelser av anordningen fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Fig. 4 viser sammenliknende grafer av dets avgivelseshastighet in vitro direkte i en fordypning ved 32 °C som funksjon av tiden med in vitro fluksen ved 32 °C gjennom død human mud i en fordypning som funksjon av tiden, og som er oppnådd ved en utførelse av anordningen.

Under henvisning til fig 1 og 2 (samme henvisnings-tall refererer til det samme elementer) er det vist anordninger 1 og 10 for transdermal avgivelse. Anordningene 1 og 10 er utformet av et ugjennomtrengelig dekksjikt 2, et reservoar 3 for det aktive middel, en membran 4 som kon-trollerer avgivelsen av det aktive middel, et kontaktklebemiddel 5 som det aktive middel kan gjennomtrenge, og en avrivbar strimmel 6 som kan fjernes fra klebesjiktet før påsettingen på det subjekt som det aktive middel skal administreres til. Som nevnt ovenfor er det aktive middel et løsningsmiddel for det klebemiddel som danner klebesjiktet 5. I denne sammenheng kan reservoaret inneholde mere enn ett aktivt middel under forutsetning av at minst et av de aktive midler fungerer som et løsningsmiddel for klebemiddelet. Typisk kan det ene av de aktive midler være et legemiddel og det andre en permeasjonsforbedrer eller for eksempel et annet legemiddel.

Utførelsene på fig. 1 og 2 skiller seg fra hverandre ved at reservoaret 3 for det aktive middel ifølge utfør-elsen på fig. 1 er mindre viskøs enn i reservoaret 3 ifølge fig. 2, slik at det ugjennomtrengelige dekksjikt 2 langs sin omkrets er forbundet med den hastighetskontrollerende membran 4 for således å danne en pose som fullstendig om-slutter reservoaret 3 slik at det hindres i å renne eller sive ut. Ifølge utførelsen på fig. 2 har reservoaret 3 tilstrekkelig viskositet til at det opprettholder sin strukturelle integritet uten noen perifer eller omkrets-omsluttende forsegling. Selv om figurene 1 og 2 vedrører laminerte anordninger kan det også anvendes andre arrange-menter for klebesjiktet, reservoarsjiktet og det hastighetskontrollerende membransjikt, og omfatter for eksempel et klebesjikt som omfatter mikrokapsler av det aktive middel innenfor en hastighetskontrollerende membran og disper-gert i denne slik det er vist i det ovenfor omtalte US-patentskrift 3.598.123.

De fremstilte anordninger 1 og 10 anvendes for transdermal avgivelse av et medikament og påsettes en pasient i et forutbestemt administreringstidsrom, vanligvis fra ca 1-7 dager. Under administreringsperioden er det ønskelig å kunne kontrollere mengden av det aktive middel som avgis fra anordningen slik at det aktive middel kan administreres til pasienten på en forutbestemt og kontrollert måte. In vitro avgivelseshastigheten eller fluksen fra en anordning for transdermal avgivelse og direkte til en uendelig fordypning (infinite sink) som funksjon av tiden kan betraktes som bestående av to faser, dvs en første innledende "transient" fase og en andre etterfølgende "stabil" avgiv-elsesfase. I løpet av den innledende transiente fase avgis det aktive middel ved høy hastighet som følge av start-mengden av det aktive middel i klebemiddelsjktet og det hastighetskontrollerende membransjikt 4 og 5 respektive. Denne innledende pulsformete avgivelse avtar relativt raskt som funksjon av t-<1/2>inntil den innledende mengde av det aktive middel i klebesjiktet er avlevert, hvoretter den stabile tilstand starter idet det aktive middel avgis fra reservoaret 3 .

tsssom vises på figur 5 og 6 representerer tids-punktet for når den innledende transiente fase avsluttes og

hvor fasen for den stabile tilstand starter. Variasjonen i avgivelseshastigheten med tiden under den stabile fase avhenger av anordningens konstruksjon. Enkle monolitter ifølge den kjente teknikk oppviser en teoretisk variasjon for avgivelseshastigheter som en funksjon av t--1-/2, mens de kjente anordninger som har reservoarer med enhetsaktivitet-er og hastighetskontrollerende membraner oppviser teore-tiske avgivelseshastigheter som varierer med t°, dvs at de forlir konstante. Anordninger ifølge oppfinnelsen oppviser en teoretisk avgivelseshastighet som varierer som en funksjon av t<n>hvor -% s n s 0, og foretrukne utførelser oppviser in vitro avgivelseshastigheter som nærmer seg det som oppnås for nullte ordens anordninger.

Ifølge foretrukne utførelser kan den stabile in vitro avgivelseshastighet opprettholdes stort sett konstant etter avslutningen av den innledende transiente fase inntil ut-løpet av den forutbestemte administreringsperiode. I denne forbindelse betraktes in vitro avgivelsen av det aktive middel som stort sett konstant dersom hastigheten ved den stabile tilstand ikke varierer mere enn ca +/- 50 %, og fortrinnsvis ikke mere enn +/- 25 % under den stabile del av administreringsperioden.

Slik det er anvendt her er begrepet aktivt middel anvendt i sine videste betydning idet det betyr ethvert materiale som kan avgis til kroppen til et menneske eller et dyr for å frembringe en nyttig, terapeutisk eller annen tiltenkt virkning, såsom for eksempel permeasjonsforbed-ring, og skal ikke være begrenset til medikamenter og farmasøytiske produkter. Den maksimale tilrådelige konsentrasjon av det aktive middel i klebemiddelet bestemmes av slike faktorer såsom konsentrasjonen for når de klebende egenskaper nedsettes, konsentrasjonen av det aktive middel hvor det observeres irritasjonsproblemer eller for eksempel uakseptable høye innlednende flukser. Når det oppstår slike uønskede virkninger må den innledende aktivitet av det

aktive middel i klebemiddelet innstilles på et lavere nivå. Som følge av at anordningen vil innstilles til likevekt ved

henstand, vil aktiviteten (men ikke nødvendigvis konsentrasjonen) av det aktive middel i klebemiddelet tilslutt være det samme som aktiviteten til det aktive middel i reser-voars j iktet.

Transdermale avgivelsesanordninger fremstilt ved den oppfinneriske fremgangsmåte har de følgende kjennetegn: 1. Anordningene omfatter et påfestet klebemiddel for å holde anordningen festet til huden. 2. Det aktive middel som skal avgis virker som et løsningsmiddel for det påfestede klebemiddel. 3. Den innledende likevektskonsentrasjon av det aktive middel i reservoaret 3 og i klebemiddelet er under metning, eller med et alternativt uttrykk er aktiviteten laver enn 1.0. 4. Reservoaret 3 omfatter det aktive middel oppløst i et fortynningsmiddel som hovedsakelig ikke kan gjennomtrenge den hastighetskontrollerende membran 4. 5. Ifølge foretrukne utførelser er den innledende mendge av det aktive middel i reservoaret 3 tilstrekkelig til å hindre at aktiviteten til det aktive middel i reservoaret synker med mere enn 75% og fortrinnsvis ikke mere enn 25% under den forutbestemte administreringsperiode. 6. Ifølge foretrukne utførelser velges sjikttykkelsen av klebemiddelet, den hastighetskontrollerende membran og reservoaret slik at minst 50% og fortrinnsvis minst 75% av den initielle likevektsmengde av det aktive middel befinner seg i reservoarsjiktet.

For å konstruere en anordning må de følgende forhold bestemmes ved egnede in vitro og in vivo forsøk: hudpermea-biliteten til det aktive middel som skal avgis, mengden av det aktive middel som er nødvendig for å mette det aktive middelets kontaktpunkter med huden, det aktive middelets maksimale aktivitet som kan tolereres i klebesjiktet uten å nedsette klebeegenskapene og uten at det frembringer uønsk-ede startpulser av medikamentet, hudirritasjon eller uønsk-et overfølsomhet. Etter å ha bestemt den maksimale tilrådelige aktivitet av det aktive middel i klebemiddelet, benyt- tes det av sikkerhetsmessige grunner en noe lavere innledende aktivitet. I enkelte tilfeller såsom under den innledende administrering av det aktive middel eller når det foreskrives intermitterende, i motsetning til kontinuerlige, avgivelsesperioder, kan den innledende mengde av det aktive middel i klebesjiktet 5 og den hastighetskontrollerende membran 4 tilnærmet samsvare med den mengde av det aktive middel som er nødvendig for å mette det aktive middelets kontaktpunkter med huden under avgivelsesanord-ningen.

Ifølge foretrukne utførelser velges likevektsmengden av det aktive middel i reservoarsjiktet 3 tilstrekkelig til å muliggjøre at den totale dose aktivt middel som skal avgis under den forutbestemte administreringsperiode, avgis samtidig som at aktivitetsnedsettelsen av det aktive middel i ikke-gjennomtrengelige løsningsmiddel som danner reservoaret 3 opprettholdes innenfor de ovenfor angitte grenser. Den totale mengde av det aktivt middel i hvert sjikt av anordningen kan letvint varieres uten at aktiviteten endres ved ganske enkelt å øke eller minske tykkelsen på klebesjiktet 5 og/eller på reservoarsjiktet 3, samt også ved passende å regulere det totale overflateareale av anordningen som det aktive middel avleveres fra. Som følge av at den hastighetskontrollerende membran kun kan virke som et hastighetsbegrensende element på det aktive middel som befinner seg i reservoaret, bør reservoartykkelsen, i forhold til tykkelsen av det hastighetskontrollerende membransjikt og klebesjiktet, velges slik at minst halvparten, og fortrinnsvis betydelig mere av den start-likevektsmengden av det aktive middel befinner seg i reservoaret .

Den hastighetskontrollerende membran 4 bør velges slik at fluksen av det aktive middel gjennom membranen og inn i en uendelig fordypning fortrinnsvis ikke er større enn in vitro-fluksen av det aktive middel gjennom huden (som vil innebære en 50 % styring fra anordningen), og er fortrinnsvis lavere. Dersom fluksen gjennom huden er større enn fluksen gjennom membranen med en faktor på for eksempel ca 2,4, oppnås ca 70 % av hastighetskontrollen fra anordningen. Egnede materialer som de ulike sjikt av anordningen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstillse fra, er kjent innen dette fagområde og mange av dem er omtalt i de forannevnte US-patentskrifter.

Etter generelt å ha omtalt den foreliggende oppfinnelse skal den etterfølgende beskrivelse og eksempler illustrere hvordan variasjoner av de ovennevnte parametre kan påvirke administreringen av det aktive middel.

En anordning fremstilt ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes til transdermal administrering av nikotin til hud eller slimhinner. De etterfølgende beregninger kan anvendes til å estimere de nødvendige egenskaper for slike anordninger for trandermal avgivelse av nikotin.

Ved studier av tyggegummi (Nicorette\) som avgir nikotin, er det bestemt at den foretrukne blodkonsentrasjon av nikotin for å redusere trangen til å røyke, er tilnærmet 12-15 nanogram/ml og at utrensingen av nikotinet fra kroppen skjer ved 18 ml/min-kg.

For å avgi tilfredstillende mengder nikotin fra et passende dimensjonert system, er de foretrukne stabile avgiveleshastigheter in vivo innen området 250-4000/ig/time idet en typisk hastighet er ca 1000^g/time. Dette område kan lettvint oppnås ifølge den foreliggende oppfinnelse i en hastighetskontrollert anordning som har en størrelse innen området 5-50 cm<2>, og typisk ca 15-20 cm<2>. En avgivelsesperiode på en dag kan lettvint oppnås ved hjelp av umettede anordninger fremstilt ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse, og det kan oppnås administrer-ingsperioder på minst 8-10 timer og opp til 3 døgn ved å variere reservoarets tykkelse.

En alternativ utførelse av anordningen kan omfatte et system som kan frembringe nikotinavgivelse over 16 timer hver dag etter at personen has våknet, den kan bæres hele dagen og fjerneshvorpå den kastes like før man skal sove. Dette mønster kan så gjentas så lenge det er behov for nikotinavgivelse.

Den totale nikotinmengde i en transdermal avgivelses-anordning ifølge den foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis minst ca 5 0 mg idet likevektskonsentrasjonen av nikotin i reservoarblandingen er innen området 5-50 vekt%, idet dette tilsvarer en aktivitet innen 0,05-0,50. Hudens reak-sjon overfor nikotin er fluksavhengig, og for å minimalisere hudreaksjonen foretrekkes det å opprettholde fluksen på under ca 200/xg/cm<2->time og fortrinnsvis under 120 /ig/cm2 «time i fasen med stabil tilstand. Vanligvis vil fluksen være i området ca 30-70^g/cm2«time.

Mengden av nikotin i reservoaret ved likevekt velges fortrinnsvis tilstrekkelig til at den totale nikotindose som skal avgis under den forutbestemte administreringsperiode, kan avgis samtidig som at nedsettelsen av niko-tinaktiviteten i reservoaret opprettholdes innenfor de ovenfor angitte grenser. Den totale nikotinmengde i hvert sjikt av anordningen kan lettvint varieres uten å endre aktiviteten, ganske enkelt ved å øke eller senke tykkelsen av klebesjiktet og/eller reservoarsjiktet, samt også ved egnet valg av de anordningens totale overflateareale som nikotinet skal avgis gjennom. Som følge av den hastighetskontrollerende membran kun kan virke som et element for nedsettelse av nikotinets avgivelseshastighet fra reservoaret, bør reservoartykkelsen, i forhold til tykkelsen av det hastighetskontrollerende membransjikt og klebesjiktet, velges slik at minst halvparten og fortrinnsvis mere av den innledende nikotininnhold ved likevekt befinner seg i reservoaret.

Ifølge foretrukne utførelser anvendes det et vann-fritt reservoar fremstilt av naturlige eller syntetiske gummier eller polymerer som er kjente på området. Når det velges en etylen/vinylaetat-kopolymer (EVA) har den fortrinnsvis et VA-innhold innen området 28-60 vekt%.

Den hastighetskontrollerende membran kan omfatte en tett polymerfilm som har den nødvendige gjennomtrengelighet for nikotin. Membranematerialet bør velges slik at nikotinfluksen gjennom membranen inn i en sink fortrinnsvis ikke er større enn nikotinets in vitro fluks gjennom hud (som gir en systemkontroll på ca 50%) og er fortrinnsvis betydelig lavere. Den fraksjonelle styring av avlevert nikotin gjennom huden (x) fra den hastighetskontrollerende terapeutiske anordning for transdermal avgivelse, er gitt ved det følgende forhold.

x<=><J>netto</J>system

som kan bestemmes fra den følgende likning:

Jnet</>jsystem = [Jsysten/Jhud] + 1] ~ 1

Dersom hudfluksen således er større enn membran- eller systemfluksen med for eksempel en faktor på ca 2,4. blir den fraksjonelle styring av nikotinfluksen fra systemet:

Jnet</>Jsystem = [(1/2,4 + l]"<1>= 0,7.

Følgelig oppnås tilnærmet 70 % av

hastighetskontrollen fra systemet. Nikotinfluksen gjennom huden varierer noe fra individ til individ og fra et std til et annet på kroppen, men vil generelt ligge i området 400-800/zg/cm<2>/time.

Fortrinnsvis er den hastighetskontrollerende membran stort sett ugjennomtrengelig for løsningsmiddelet som nikotinet i reservoaret er oppløst i, selv om en mindre permeabilitet overfor løsningsmiddelet ikke trenger å negativt påvirke bruken av anordningen. Eksempler på polymerfilmtyper som kan anvendes til fremstilling av membranen 16 er omtalt i US-patentskrifter 3.797.494 og 4.031.894 og som det herved skal refereres til. Særlig egnede materialer som kan anvendes sammen med blandingen omfatter (EVA), polyetylen (LPDE) med lav densitet og polyetylen (HDPE) med høy densitet.

Sammensetningen og tykkelsen av klebesjiktet velges slik at dette ikke innebærer nevneverdig permeasjonsbarri-ære overfor nikotingjennomgangen. Klebematerialet velges fra kjente materialer som har iboende høy gjennomtrengelighet overfor nikotin som og som er slik at det er forenlig med nikotinet for den aktivitet som velges for systemet. Aminresistente silikonklebemidler er spesielt velegnet. Disse forbindelser kan modifiseres med silikonolje for å oppnå den nødvendige hefteevne.

Eksempel I.

Det ble fremstilt anordninger for transdermal og kontrollert avgivelse av nikotin under anvendelse av et høy-permeabelt aminresistent klebemiddel fra Dow Corning (X7-2 920) , LDPE som den hastighetskontrollerende membran, EVA (40% VA) som det ikke-diffunderbare løsningsmiddel for medikamentreservoaret, pigmentert polyetylen/aluminert polyester med midlere densitet som det upermeable dekklag og nikotinbase som nikotinkilde. Anordningen omfattet således LDPE hastighetskontrollerende membraner på 0,15 mm, et medikamentreservoar på 0,05 mm inneholdende enten 20 eller 25 vekt% nikotinbase og et klebesjikt på 0,05 mm. In vitro fluksene av medikamentet fra disse umettede anordninger for transdermalt nikotinavgivelse gjennom død hud i en vandig fordypning ved 3 5 °C ble bestemt og resultatene er vist i tabell I. Data for nikotinfluksen gjennom hud ble bestemt ved å finne gjennomsnittet av de data som var frem-brakt fra testene av anordningene på to ulike hud-donorer.

Eksempel II

Det ble fremstilt umettede avgivelsesanordninger (lem<2>) for transdermal nikotinavgivelse idet nikotinin-nholdet var ca 5 fig /cm i et reservoar med sammensetningen 30 vekt% nikotin/70 vekt% EVA (nikotinaktivitet 0,30), en hastighetskontrollerende membran på 0,05 mm og et aminresistent klebesjikt på 0,05 mm (Dow Corning X7-2920 med 5 vekt% silikonfluid). In vitro avgivelseshastigheten ved 35 °C direkte i en vandig fordypning (sink) er vist på fig 3. En anordning ifølge dette eksempel med et overflateareale på ca 2 0 cm<2>og som daglig påsettes på mennesker vil frembringe transdermal nikotinavgivelse med tilstrekkelige avgivelseshastigheter og medvirke til å slutte å røyke.

Mens de foregående eksempler vedrører anordninger for nikotinavgivelse, illustrerer de etterfølgende eksempler utførelser for transdermal administrering av andre aktive midler.

Secoverin opptrer vanligvis som en racemisk blanding av d- og 1-isomerer, idet d-isomeren dexsecoverin er den biologisk aktive bestanddel. Det har nå vist seg at dexsecoverin diffunderer gjennom normal hud ved stort sett samme hastighet som den racemiske blanding, og dersom dexsecoverin følgelig anvendes som det aktive middel i reservoaret trenger fluksen av det aktive middel gjennom huden kun være halvparten av hva som ellers ville være påkrevet dersom det skal avgis racemisk secoverin.

Eksempel III

Det ble fremstilt anordninger for kontrollert transdermal avgivelse av dexsecoverin under anvendelse av Dow Corning DC 3 55 silikonklebemiddel som det høypermeable medisinske klebemiddel, EVA (9% VA) som den hastighetskontrollerende membran, EVA (40% VA) som det ikke-diffunder-ende løsningsmiddel for medikamentet i resevoaret, pigmentert polyetylen/aluminert polyester med midlere densitet som det ugjennomtrengelige dekksjikt og racemisk secoverin eller dexsecoverin som dexsecoverinkilden. Secoverin og dexsecoverin er sterkt løselige (fullstendig blandbare) i EVA(40%)-løsningsmiddelet og således er det tilnærmet samsvar mellom konsentrasjonen i vektprosent og den termodynamiske aktivitet. Secoverin og dexsecoverin fungerer som løsningsmidler for klebemiddelet og danner løs-ninger med disse ved konsentrasjoner på 3 00 mg/cm<3>eller mere. Det er observert uheldige virkninger på klebeegenskapene når konsentrasjonen av det aktive middel har nådd ca 50 mg/cm<3>.

Således, ved de foretrukne anordninger for avgivelse av dexsecoverin, foretrekkes det å opprettholde konsentrasjonen av det aktive middel i klebemiddelet lavere enn ca 45 mg/cm<3>, og dette motsvarer en aktivitet på ca 0,15 i medikamentreservoarsjiktet og klebesjiktet. Tykkelsen på klebesjiktet og det hastighetskontrollerende sjikt i det umettede system ble valgt for å frembringe en innlednende puls på ca 225/zg/cm2 ^or ^ mette kontaktpunktene for det aktive middel med huden, idet bidraget til den nevnte puls fra hvert sjikt avhenger av sjiktets tykkelse og det aktive middelets løselighet i hvert sjikt.

For den same startaktivitet vil et tykkere lag gi en høyere startpuls mens et tynnere lag vil gi en lavere startpuls. I.de foretrukne utførelser ble det anvendt 0,025 eller 0,033 mm LDPE og 0,05 eller 0,1 mm EVA (9% VA) som hastighetskontrollerende membraner, og det ble testet medikamentreservoarer på ca 0,13-0,5 mm. En tykkelse på 0,13 mm var tilstrekkelig til å hindre at aktiviteten av det aktive middel i reservoaret 3 sank med mere enn 30% i løpet av en administreringperiode på 4 dager. Avgivelseshastigheten in vitro for ulike umettede dexsecoverinsy-stemer er sammenliknet med egenskapene for systemer med enhetsaktivitet i tabell II. På figur 4 viser de øverste kurvegrupper avgivelseshastighetene in vitro ved 32 °C som funksjon av tiden i timer direkte i en vandig fordypning mens det nedre kurvegruppe viser fluksen gjennom død hud ved 32 °C som funksjon av tiden i timer i vandig fordypning fra raceiske secoverinsystemer og illustrerer virkningen av variasjoner i reservoartykkelser på avgivelseshastivhetene og fluksene in vitro.

Det er funnet at for å frembringe antispasmodisk aktivitet ved den kontinuerlige transdermale administrering av secoverin, bør det opprettholdes tilnærmet 1-10 nano-gram/ml i plasmaet. Det har også vist seg at permeabilitet-en for gjennomsnitts menneskehud som eksponeres overfor enhets-aktivitetskilder av enten sacoverin eller dexsecoverin, ligger i området ca 20-60/xg/cm<2>/time. For å avgi tilfredsstillende mengder av et medikament fra et system med egnete dimensjoner ble det valgt en foretrukket stabil in vivo avgivelseshastighet av dexsecoverin på 10-40Mg/time, og denne avgivelseshastighet kan lettvint frembringes ifølge den foreliggende oppfinnelse i en hastighet skontrollert anordning med egnete dimensjoner på fra 5 til 60 cm<2>. Avgivelsesperioder på cs 3-5 dager kan oppnås med de umettede anordninger ifølge Tabell 2, og det kan oppnås admininistreringsperioder på opptil ca 7 dager ved å øke reservoarets tykkelse til ca 0,25 mm.

Eksempel IV

Det ble fremstilt tilsvarende umettede anordninger for transdermal avgivelse som de som omtales i Eksempel III, men nå for avgivelse av benzotropinbase, og omfattende løsningsmiddel for det aktive middel i form av EVA (4 0% VA), og en LDPE hastighetskontrollerende membran på 0,025 mm. Benztropinbase har en løselighet i EVA (40% VA) på ca 650 mg/g. Det ble fremstilt enheter på 2,5 cm<2>under anvendelse av høypermeabelt aminresistent silikonklebemiddel fra Dow Corning, (X7-2920) eller klebemidler av polyiso-butylen/mineralolje, et ugjennomtrengelig dekklag, og et reservoarsjikt med en tykkelse på 0,2 mm med et opprinnelig benztropininnehold på 5, 10 og 20 vektprosent som svarer til aktiviteter på 0,125, 0,25 og 0,5. De opppnådde til-nærme te avgivelseshastigheter in vitro direkte i et vannbad ved32-35 °C under anvendelse av LDPE-hastighetskontrollerende membraner fpå 0,025 mm er vist på figur 5. Virkningen av å anvende en LDPE-hastighetskontrollerende membran på 0,05 mm er vist på figur 6.

Benzotropins permeabilitet overfor normal hud ligger innen området 70-90/xg/cm<2>/time, og systemer som er beskrevet ovenfor kan avgi benzotropin in vivo ved terapeutisk nyttige hastigheter på 10-40/xg/time. Anordningens størrelse kan velges slik at det frembringes daglige doseringer på ca 0,4-4,5 mg over opp til 4 dager.

Eksempel V

Anordninger for transdermal avgivelse av benzotropin for anvendelse under kliniske tester ble fremstilt på samme måte som omtalt i Eksempel IV fra en reservoarsammensetning på 10% benzotropin i 90 % EVA 40, og i form av plastre på 5 cm<2>under anvendelse av LDPE hastighetskontrollerende membraner på 0,038 mm og aminresistente klebesjikt på 0,046 mm. Med et reservoarsjikt på 0,13 mm inneholdt enhetene ca 6,4 mg benzotropin og er tiltenkt en administreringsperiode på 24 timer. Avgivelseshastigheten in vitro som funksjon av tiden ved 32 °C i en vandig løsning er vist på figur 7. Når de festes på mennesker på daglig basis kan det oppnås antikolinergisk virksom transdermal avgivelse av benztropin.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en anordning (1,10) for transdermal avgivelse av et aktivt middel, omfattende: et reservoar (3) omfattende det aktive middel og et løsningsmiddel, et in-line klebesjikt (5) hvor middelet fungerer som løsningsmiddel for klebesjiktets klebemiddel, hvor frigjøringen av det aktive middel fra reservoaret reguleres til et nivå som ikke på skadelig måte har innvirkning på klebesjiktet, samt at anordningen prepareres slik at den initielle mengde av middelet i reservoaret blir på et nivå hvor nedsettelsen av aktiviteten under den forutbestemte administreringsperiode ikke er større enn 75 %, og fortrinnsvis ikke større enn 25%,karakterisert vedat reservoaret (3) prepareres ved at det aktive middel i form av et oljeaktig upolart materiale som er væskeformig ved kroppstemperatur, løses i løsningsmiddelet, fortrinnsvis omfattende en ety-lenvinylacetat-kopolymer, til en initiell likevektskonsentrasjon av middelet i reservoaret som er lavere enn metningskonsentrasjonen, idet middelets termodynamiske likevektsaktivitet ikke overskrider 0,50, at det prepareres et klebesjikt som særlig omfatter aminresistente silikonklebemidler eller polyisobutylen/- mineralolje, og at det eventuelt anordnes en membran i form av en film mellom reservoaret og in-lineklebesjiktet (5), hvor membranen (4) kan kontrollere middelets avgivelseshastighet og er gjennomtrengelig for det aktive middel, men stort sett ugjennomtrengelig for løsningsmiddelet.

2. Fremgangsmåte i samsvar krav 1,karakterisert vedat det anvendes et aktivt middel valgt fra nikotin, secoverin, dexsecoverin, og benzotropin.