NO303633B1 - Taksanderivater og farmas°ytiske preparater som inneholder slike - Google Patents

Taksanderivater og farmas°ytiske preparater som inneholder slike Download PDF

Info

Publication number
NO303633B1
NO303633B1 NO923678A NO923678A NO303633B1 NO 303633 B1 NO303633 B1 NO 303633B1 NO 923678 A NO923678 A NO 923678A NO 923678 A NO923678 A NO 923678A NO 303633 B1 NO303633 B1 NO 303633B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
taxane derivative
taxane
triethylsilyl
ococh3
taxol
Prior art date
Application number
NO923678A
Other languages
English (en)
Other versions
NO923678D0 (no
NO923678L (no
Inventor
Robert A Holton
Ronald J Biediger
Original Assignee
Univ Florida State
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Florida State filed Critical Univ Florida State
Publication of NO923678D0 publication Critical patent/NO923678D0/no
Publication of NO923678L publication Critical patent/NO923678L/no
Publication of NO303633B1 publication Critical patent/NO303633B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot nye taksanderivater som har anvendbarhet som antileukemi- og antitumormidler, samt farmasøytiske preparater som inneholder slike.
Taksanfamilien av terpener, hvor taksol er et medlem, har tiltrukket seg betydelig interesse både innen biologien og kjemien. Taksol er et lovende kjemoterapeutisk middel mot kreft med et bredt spektrum av antileukemisk og tumorinhiber-ende aktivitet. Taksol har en 2'R,3'S-konfigurasjon og den følgende strukturformel:
hvor Ac er acetyl. På grunn av denne lovende aktivitet gjennomgår taksol for tiden kliniske forsøk både i Frankrike og USA.
Colin et al. rapporterte i US patentskrift nr. 4.814.470 at taksolderivater med strukturformel (2) nedenunder har en aktivitet som er betydelig større enn aktiviteten til taksol (1).
R' er hydrogen eller acetyl, en av R'' og R''' er hydroksy, og den andre er tert.-butoksykarbonylamino, og deres stereoisomere former, og blandinger derav. Forbindelsen med formel (2), hvor R'' er hydroksy, R''' er tert.-butoksykarbo-nylamino og som har 2'R,3'S-konfigurasjon, henvises vanligvis
til som taksoter.
Selv om taksol og taksoter er lovende kjemoterapeutiske midler, er de ikke effektive i alle tilfeller. Følgelig består det et behov for ytterligere kjemoterapeutiske midler.
Blant formålene ved foreliggende oppfinnelse er derfor tilveiebringelsen av nye taksanderivater som er verdifulle antileukemi- og antitumormidler.
Foreliggende oppfinnelse er derfor i korte trekk rettet mot taksanderivater med formelen:
hvor
Rx er fenyl,
R3er CH3O- eller CH3<C>H20-,
Z er -OCOT2,
T2er Ci-Cg-alkyl,
Ac er acetyl.
Videre er oppfinnelsen rettet mot taksanderivater med formelen :
hvor:
Rx er fenyl,
R3er CH3O-,
Z er -0Tlf
T1er hydrogen, SiR5hvor R5er triCC^-Cg-alkyl) eller trifenyl, 1-etoksyetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl
eller -COT2,
T2er Ci-Cg-alkyl, og
Ac er acetyl.
I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse er det blitt oppdaget at forbindelser med strukturformel (3) generelt, og strukturformlene (4) og (5) spesielt, oppviser bemerkelsesverdige egenskaper in vitro og er verdifulle antileukemi- og antitumormidler. Deres biologiske aktivitet er blitt bestemt in vitro ved å anvende tubulinanalyser i henhold til metoden til Parness et al., J. Cell. Biology, 91, s. 479-487 (1981), og humane kreftcellelinjer, og er sammenlignbar med det som oppvises av taksol og taksoter.
Taksaner med formlene (4) og (5), som har 2'R,3'S-konfigurasjonen, kan fås ved å omsette et p-laktam med metallalkoksider som har den tetrasykliske kjerne til taksan og en C-13 metallisk oksidsubstituent, hvorved man får forbindelser med en (3-amidoestersubstituent i C-13. p-laktamene har følgende strukturformel:
hvor
Rx er fenyl,
R2er en hydroksybeskyttelsesgruppe, og
R3er CH3O- eller CH3CH20-.
p-laktamer (6) kan fremstilles fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer, som vist ved hjelp av det følgende reaksjonsskjema:
reagenser:
(a) LDA, THF, -78 °C til -50 °C; (b) LHMDS, THF, -78 °C til 0 °C; (c) THF, -78 °C til 25 °C (2 t); og (d) trietylamin og et alkylklorformiat (R3=
alkoksykarbonyl).
3-hydroksylbeskyttelsesgruppen vist i reaksjons-skjemaet ovenfor er -SiR5, hvor R5er trialkyl eller triaryl, slik som trietyl. 3-hydroksylgruppen kan beskyttes med andre standard beskyttelsesgrupper, slik som 1-etoksyetyl eller 2,2,2-trikloretoksymetyl. Ytterligere hydroksybeskyttelses-grupper og syntesen derav kan finnes i "Protective groups in Organic Synthesis" av T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981.
De racemiske p-laktamer kan oppløses i de rene enantiomerene før beskyttelse ved rekrystallisering av de til-svarende 2-metoksy-2- (trif luormetyl) -f enyleddiksyreestere. Reaksjonen beskrevet nedenunder, hvor p-amidoestersidekjeden tilknyttes, har imidlertid fordelen ved å være svært dia-stereoselektiv og muliggjør derved bruken av en racemisk blanding av sidekjedeforløper.
Metallalkoksidene med den tetrasykliske kjerne til taksan og en C-13 metallisk oksidsubstituent har følgende strukturformel:
hvor
Z er -OT^
T1er hydrogen, SiR5hvor R5er triCC^Cg-alkyl) eller trifenyl, 1-etoksyetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl
eller -COT2,
T2er Ci-Cg-alkyl;
T3er hydrogen eller en hydroksybeskyttelsesgruppe; og M er et metall, fortrinnsvis valgt fra gruppen omfat-tende gruppe Ia, gruppe IIA og overgangsmetaller, helst Li, Mg, Na, K eller Ti.
Metallalkoksidene fremstilles fortrinnsvis ved å om sette en alkohol som har den tetrasykliske kjerne til taksan og en C-13-hydroksylgruppe med en organometallisk forbindelse i et egnet oppløsningsmiddel. Alkoholen er fortrinnsvis et beskyttet baccatin III, særlig 7-0-trietylsilyl-baccatin III (som kan fås som beskrevet av Greene et al. i JACS, 110, s. 5917 (1988), eller ad andre veier) eller 7,10-bis-O-trietylsilyl-baccatin III.
Som rapportert i Greene et al., omdannes 10-deacetyl-baccatin III til 7-0-trietylsilyl-lO-deacetyl-baccatin III i henhold til det følgende reaksjonsskjerna:
Under det som rapporteres å være forsiktig optimali-serte betingelser, omsettes 10-deacetyl-baccatin III med 20 ekvivalenter (C2H5)3SiCl ved 23 °C under argona tmos f ære i 20 timer i nærvær av 50 ml pyridin/mmol 10-deacetyl-baccatin III, hvorved man får 7-trietylsilyl-10-deacetyl-baccatin III (9a) som et reaksjonsprodukt i 84-86 % utbytte etter rensing. Reaksjonsproduktet kan så eventuelt acetyleres med 5 ekvivalenter CH3COCI og 25 ml pyridin/mmol av 9a ved 0 °C under argona tmos f ære i 48 timer, hvorved man får 86 % utbytte av 7-O-trietylsilyl-baccatin III (9b), Greene et al. i JACS, 110, s. 5917-5918 (1988).
Det erholdte 7-0-trietylsilyl-baccatin III (9b) omsettes med en organometallisk forbindelse, slik som n-butyl-litium, i et oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran (THF), hvorved metallalkoksidet 13-0-litium-7-0-trietylsilyl-baccatin III (10) fås, som vist i det følgende reaksjons-
Som vist i det etterfølgende reaksjonsskjema, reagerer 13-0-litium-7-0-trietylsilyl-baccatin III (10) med p-laktam (6), hvor R2er trietylsilyl, hvorved man får et mellom-produkt hvor C-7- og C-2'-hydroksylgruppene er beskyttet med en trietylsilylgruppe. Trietylsilylgruppene hydrolyseres så under milde betingelser for ikke å forstyrre esterbindingen eller taksansubstituentene.
hvor
R1er fenyl eller substituert fenyl, og
R3er CH3O- eller CH3CH20-.
Både omdannelsen av alkoholen til metallalkoksidet og den endelige syntese av taksanderivatet kan finne sted i den samme reaksjonsbeholder. p-laktamet tilsettes fortrinnsvis til reaksjonsbeholderen etter dannelse av metallalkoksidet i denne.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farma-søytiske preparater som inneholder en forbindelse med formel (3) generelt, og særlig forbindelsene med formlene (4) og (5), i kombinasjon med ett eller flere farmakologisk akseptable, inerte eller fysiologisk aktive fortynningsmidler eller adjuvanser.
Disse preparatene kan presenteres i hvilken som helst form som er passende for den påtenkte administrasjonsvei. Den parenterale vei, og spesielt den intravenøse vei, er den fore-trukne administrasjonsvei.
Preparatene ifølge oppfinnelsen for parenteral administrering kan være vandige eller ikke-vandige, sterile oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Propylenglykol, vegetabilske oljer, spesielt olivenolje, og injiserbare organiske estere, f.eks. etyloleat, kan anvendes som oppløs-ningsmiddel eller bærer. Disse preparatene kan også inneholde adjuvanser, spesielt fuktemidler, emulgeringsmidler eller dis-pergeringsmidler. Steriliseringen kan utføres på flere måter, f.eks. ved å bruke et bakteriologisk filter, ved å inkorporere steriliseringsmidler i preparatet, ved bestråling eller ved oppvarming. De kan også være i form av sterile, faste preparater som kan oppløses eller dispergeres i sterilt vann eller i ethvert annet injiserbart, sterilt medium.
Produktene med generell formel (3) anvendes nærmere bestemt i behandlingen av akutte leukemier og faste tumorer, ved daglige doser som generelt er mellom 1 og 2 mg/kg via den intravenøse vei (perfusjon) for et voksent menneske.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av N- debenzovl- N- metoksykarbonyl- taksol
Til en oppløsning av 7-trietylsilyl-baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) i 1 ml THF ved -45 °C ble det dråpevis tilsatt 0,087 ml av en 1,63 M oppløsning av nBuLi i heksan. Etter 0,5 time ved -45 °C ble en oppløsning av cis-l-metoksykarbonyl-3-trietylsilyloksy-4-fenylazetidin-2-on (252 mg, 0,715 mmol) i 1 ml THF tilsatt dråpevis til blandingen. Opp-løsningen ble varmet opp til 0 °C og holdt ved den temperaturen i 1 time før 1 ml av en 10 % oppløsning av AcOH i THF ble tilsatt. Blandingen ble fordelt mellom mettet, vandig NaHC03og 60/40 etylacetat/heksan. Inndamping av det organiske lag gav en rest som ble renset ved filtrering gjennom silikagel, hvorved man fikk 129 mg av en blanding inneholdende (2' R, 3' S) -2 ' , 7- (bis) trietylsilyl-N-debenzoyl-N-metoksykarbonyl-taksol og en liten mengde av (2'S,3'R)-isomeren.
Til en oppløsning av 129 mg (0,112 mmol) av blandingen erholdt fra den tidligere reaksjon i 6 ml acetonitril og 0,3 ml pyridin ved 0 °C ble det tilsatt 0,9 ml 48 % vandig HF. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 3 timer, så ved 25 "C i 13 timer og fordelt mellom mettet, vandig natriumbikarbonat og etylacetat. Inndamping av etylacetatoppløsningen gav 108 mg materiale som ble renset ved hurtigkromatografi, hvorved man fikk 90 mg (76 %) N-debenzoyl-N-metoksykarbonyl-taksol, som ble rekrystallisert fra metanol/vann.
Sm.p. 169-171 °C; [a]<25>Na-63,7° (c 1,1, CHC13).
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H, benzoat orto), 7,65-7,3 (m, 8H, aromatisk), 6,28 (m, 2H, H10, H13), 5,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2p), 5,58 (d, J = 9,4 Hz, 1H, H3'), 5,30 (d, J = 9,4 Hz, 1H, NH), 4,93 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H, H5), 4,65 (br s, 1H, H2'), 4,40 (m, 1 H, H7), 4,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H20a), 4,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H20p), 3,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,58 (s, 3H, COOMe), 3,34 (d, J = 5 Hz, 1H, 2'0H), 2,54 (m, 1H, H6a), 2,47 (d, J = 3,8 Hz, 1H, 70H), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, lOAc), 2,22 (m, 2H, H14a,H14p), 1,88 (m, 1H, H6a), 1,82 (br s, 3H, Mel8), 1,73 (s, 1H, 10H, 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,27 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H,Mel6).
Eksempel 2
Fremstilling av N- debenzoyl- N- etoksykarbonyl- taksol
Til en oppløsning av 7-trietylsilyl-baccatin III (100 mg, 0,221 mmol) i 2 ml THF ved -45 °C ble det dråpevis tilsatt 0,136 ml av en 1,63 M oppløsning av nBuLi i heksan. Etter 0,5 time ved -45 °C ble en oppløsning av cis-l-etoksykarbonyl-3-trietylsilyloksy-4-fenylazetidin-2-on (386 mg,
1,11 mmol) i 2 ml THF tilsatt dråpevis til blandingen. Oppløs-ningen ble varmet opp til 0 "C og holdt ved den temperaturen i 1 time før 1 ml av en 10 % oppløsning av AcOH i THF ble tilsatt. Blandingen ble fordelt mellom mettet, vandig NaHC03og 60/40 etylacetat/heksan. Inndamping av det organiske lag gav en rest som ble renset ved filtrering gjennom silikagel, hvorved man fikk 252 mg av en blanding inneholdende (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietylsilyl-N-debenzoyl-N-etoksykarbonyl-taksol og en liten mengde av (2'S,3'R)-isomeren.
Til en oppløsning av 252 mg (0,112 mmol) av blandingen erholdt fra den tidligere reaksjon i 12 ml acetonitril og 0,6 ml pyridin ved 0 °C ble det tilsatt 1,8 ml 48 % vandig HF. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 3 timer, så ved 25 °C i 13 timer og fordelt mellom mettet, vandig natriumbikarbonat og etylacetat. Inndamping av etylacetatoppløsningen gav 216 mg materiale som ble renset ved hurtigkromatografi, hvorved man fikk 155 mg (85 %) N-debenzoyl-N-etoksykarbonyl-taksol, som ble rekrystallisert fra metanol/vann.
Sm.p. 161,5-162,5 °C; [a]<25>Na-62,2° (c 0,51, CHC13).
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H, benzoat orto), 7,65-7,3 (m, 8H, aromatisk), 6,28 (m, 1H, H10), 6,27 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2p), 5,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H, H3'), 5,29 (d, J = 9,3 Hz, 1H, NH), 4,94 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,64 (dd, J = 5,0, 2,8 Hz, 1H, H2' ), 4,41 (m, 1 H, H7), 4,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20P), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H, COOCH2CH3), 3,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,45 (d, J = 5 Hz, 1H, 2'0H), 2,54 (m, 1H, H6a), 2,47 (d, J = 3,9 Hz, 1H, 70H), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 2,22 (m, 2H, H14a, H14p), 1,87 (m, 1H, H6a), 1,83 (br s, 3H, Mel8), 1,77 (s, 1H, 10H, 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,27 (s, 3H, Mel7), 1,15 (s, 3H, Mel6), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 2H, C00CH,CH,) .
Eksempel 3
Tubulinbindingsanalyser ble utført ved å bruke forbindelsene (4) og (5) i det vesentlige som angitt i Parness et al., J. Cell. Biology, 91, s. 479-487 (1981), og det ble sammenlignet med taksol og taksoter. Resultatene er vist i tabell 1.
Eksempel 4
IC50-data ble erholdt in vitro på en human kreft-cellelinje (HCT 116), som er tilgjengelig fra National Cancer
Institute, og en multilegemiddelresistent cellelinje (HCT/VM46), som er resistent overfor mange forskjellige hydro-fobe midler, inkludert taksol. Cytotoksisitet ble fastslått i HCT 116 og HCT VM46 humane tykktarmkarsinomceller ved hjelp av analyse med XTT (2,3-bis(2-metoksy-4-nitro-5-sulfofenyl)-5-[ ( fenylamino)karbonyl]-2H-tetrazolium-hydroksid) (Scudiero et al., "Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines", Cancer Res., 48, s. 4827-4833, 1988). Celler ble platet ut ved 4000 celler/brønn i 96-brønners mikrotiterplater, og 24 timer senere ble legemidler tilsatt og seriefortynnet. Cellene ble inkubert ved 37 °C i 72 timer, og på dette tidspunkt ble tetrazoliumfargestoffet XTT tilsatt. Et dehydrogenaseenzym i levende celler reduserer XTT til en form som absorberer lys ved 450 nm, som kan kvantifiseres spektro-fotometrisk. Dess større absorbansen er, dess høyere er antal-let levende celler. Resultatene er uttrykt som en IC50-verdi, som er den legemiddelkonsentrasjon som kreves for å inhibere celleproliferasjon (dvs. absorbans ved 450 nm) til 50 % av proliferasjonen til ubehandlede kontrollceller. Resultatene er vist i tabell 2. Lavere tall indikerer høyere aktivitet.
På bakgrunn av det ovenfor nevnte vil det ses at de forskjellige formålene ved oppfinnelsen er oppnådd.

Claims (9)

1. Taksanderivat, karakterisert vedat det har formelen
hvor Rx er fenyl, R3er CH3O- eller CH3CH20-, Z er -OCOT2/ T2er Ci-Cg-alkyl, Ac er acetyl.
2. Taksanderivat ifølge krav 1,karakterisert vedat R3er CH30-, Z er -OCOCH3, og taksanderivatet har 2'R,3'S-konfigurasjonen.
3. Taksanderivat ifølge krav 1,karakterisert vedat R3er CH3CH20-, Z er -OCOCH3, og taksanderivatet har 2'R,3'S-konfigurasjon.
4. Taksanderivat, karakterisert vedat det har formelen hvor: Rx er fenyl, R3er C<H>3O-, Z er - 0Tlf Txer hydrogen, SiR5hvor R5er tri (C^-Cg-alkyl) eller trifenyl, 1-etoksyetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl eller -COT2, T2er Cj^-Cg-alkyl, og Ac er acetyl.
5. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det inneholder et taksanderivat ifølge krav 1 eller 4 og ett eller flere farmakologisk akseptable, inerte eller fysiologisk aktive fortynningsmidler eller adjuvanser.
6. Preparat ifølge krav 5, karakterisert vedat det inneholder et taksanderivat ifølge krav 1 hvor Z er -OCOCH3.
7. Preparat ifølge krav 5, karakterisert vedat det inneholder et taksanderivat ifølge krav 1 hvor R3er CH30-, Z er -OCOCH3, og taksanderivatet har 2'R,3'S-konfigurasjonen.
8. Preparat ifølge krav 5, karakterisert vedat det inneholder et taksanderivat ifølge krav 1 hvor R3er CH3CH20-,
9. Preparat ifølge krav 5, karakterisert vedat det inneholder et taksanderivat ifølge krav 1 hvor R3er CH3CH20-, Z er -OCOCH3, og taksanderivatet har 2'R,3'S-konfigurasjonen.
NO923678A 1991-09-23 1992-09-22 Taksanderivater og farmas°ytiske preparater som inneholder slike NO303633B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76380591A 1991-09-23 1991-09-23
US07/863,198 US5243045A (en) 1991-09-23 1992-04-03 Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO923678D0 NO923678D0 (no) 1992-09-22
NO923678L NO923678L (no) 1993-03-24
NO303633B1 true NO303633B1 (no) 1998-08-10

Family

ID=27117341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO923678A NO303633B1 (no) 1991-09-23 1992-09-22 Taksanderivater og farmas°ytiske preparater som inneholder slike

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5243045A (no)
EP (1) EP0534707B1 (no)
JP (1) JP3217155B2 (no)
AT (1) ATE146464T1 (no)
AU (1) AU653247B2 (no)
CA (1) CA2077598C (no)
DE (1) DE69216028T2 (no)
DK (1) DK0534707T3 (no)
ES (1) ES2101044T3 (no)
FI (1) FI112478B (no)
GR (1) GR3022853T3 (no)
HU (1) HU218283B (no)
MX (1) MX9205310A (no)
NO (1) NO303633B1 (no)
NZ (1) NZ244456A (no)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6005138A (en) * 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5710287A (en) * 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6011056A (en) * 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
ZA926827B (en) * 1991-09-23 1993-03-15 Univ Florida State Novel furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them.
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5998656A (en) 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US6335362B1 (en) 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
DK0552041T3 (da) * 1992-01-15 2000-10-09 Squibb & Sons Inc Enzymatiske fremgangsmåder til spaltning af enantiomerblandinger af forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter ved fr
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5451392A (en) * 1992-03-03 1995-09-19 The Research And Development Institute At Montana State University Production of taxol
US5445809A (en) * 1992-03-03 1995-08-29 Research And Development Institute At Montana State University Production of taxol from the yew tree
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
FR2696461B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés d'analogues du taxol, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5973160A (en) 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
IL108316A (en) * 1993-01-15 2006-10-31 Univ Florida State C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU682173B2 (en) * 1993-01-15 1997-09-25 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US6066747A (en) * 1993-03-05 2000-05-23 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US6710191B2 (en) 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
DK0690867T3 (da) * 1993-03-22 2003-06-10 Univ Florida State Taxaner med furyl- eller thienylsubstitueret sidekæde
IT1261667B (it) * 1993-05-20 1996-05-29 Tassano ad attivita' antitumorale.
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
US6500858B2 (en) 1994-10-28 2002-12-31 The Research Foundation Of The State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
AU724499B2 (en) 1996-05-06 2000-09-21 Florida State University 1-deoxy baccatin III, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
JPH1192468A (ja) * 1997-09-17 1999-04-06 Yakult Honsha Co Ltd 新規なタキサン誘導体
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6136988A (en) 1998-04-10 2000-10-24 Hauser, Inc. 7-hexanoyltaxol and methods for preparing the same
EP1183250B1 (en) 1999-05-28 2006-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Semi-synthesis of paclitaxel using dialkyldichlorosilanes
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
WO2001057029A1 (en) * 2000-02-02 2001-08-09 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents
CA2367661A1 (en) * 2000-02-02 2001-08-09 Robert A. Holton Taxane formulations having improved solubility
CO5280224A1 (es) * 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
US6596737B2 (en) 2000-02-02 2003-07-22 Fsu Research Foundation, Inc. C10 carbamoyloxy substituted taxanes
JP2003522171A (ja) 2000-02-02 2003-07-22 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド 抗腫瘍剤としてのｃ１０カーボネート置換タキサン
NZ514406A (en) 2000-02-02 2005-01-28 Univ Florida State Res Found C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents
US6649632B2 (en) * 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
KR20010111580A (ko) * 2000-02-02 2001-12-19 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 개선된 용해도를 갖는 탁산 제형물
HUP0600302A2 (en) * 2000-02-02 2006-07-28 Univ Florida State Res Found C10 ester substituted taxanes as antitumor agents
HK1047937A1 (zh) * 2000-02-02 2003-03-14 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 C7氨基甲酰氧基取代的紫衫烷抗肿瘤剂
TR200102857T1 (tr) 2000-02-02 2002-06-21 Florida State University Research Foundation Inc. Antitümör ajanları olarak C7 karbonat ikameli taksanlar
US6638742B1 (en) 2000-07-07 2003-10-28 University Of Portland Methods for obtaining taxanes
CZ2003837A3 (cs) * 2000-09-22 2004-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Způsob pro snížení toxicity při kombinovaných chemoterapiích
SG129990A1 (en) * 2001-08-01 2007-03-20 Univ Florida State Res Found C10 ester substituted taxanes
US7063977B2 (en) * 2001-08-21 2006-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives
PL368945A1 (en) * 2001-11-30 2005-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Paclitaxel solvates
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
HN2005000054A (es) * 2004-02-13 2009-02-18 Florida State University Foundation Inc Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
EP1737444A4 (en) 2004-03-05 2008-05-21 Univ Florida State Res Found C7-LACTYLOXA-SUBSTITUTED TAXANE
JP2008530122A (ja) * 2005-02-14 2008-08-07 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド Ｃ１０シクロプロピルエステル置換タキサン組成物
JP2011517455A (ja) * 2008-03-31 2011-06-09 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド Ｃ（１０）エチルエステルおよびｃ（１０）シクロプロピルエステル置換タキサン

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5250683A (en) * 1991-09-23 1993-10-05 Florida State University Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DE69216028T2 (de) 1997-07-03
EP0534707A1 (en) 1993-03-31
DK0534707T3 (da) 1997-06-09
FI112478B (fi) 2003-12-15
CA2077598C (en) 1997-11-25
HU9203016D0 (en) 1992-12-28
MX9205310A (es) 1993-07-01
ES2101044T3 (es) 1997-07-01
JPH05239044A (ja) 1993-09-17
FI924227L (fi) 1993-03-24
ATE146464T1 (de) 1997-01-15
CA2077598A1 (en) 1993-03-24
FI924227A0 (fi) 1992-09-21
NZ244456A (en) 1995-04-27
GR3022853T3 (en) 1997-06-30
JP3217155B2 (ja) 2001-10-09
HUT62873A (en) 1993-06-28
DE69216028D1 (de) 1997-01-30
AU2212392A (en) 1993-03-25
NO923678D0 (no) 1992-09-22
US5243045A (en) 1993-09-07
EP0534707B1 (en) 1996-12-18
AU653247B2 (en) 1994-09-22
HU218283B (en) 2000-07-28
NO923678L (no) 1993-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO303633B1 (no) Taksanderivater og farmas°ytiske preparater som inneholder slike
NO301070B1 (no) Taksanderivater og farmasöytiske preparater som inneholder slike
EP0534709B1 (en) Substituted taxanes as antitumour agents
DE69323436T2 (de) Furyl-oder thienylcarbonyl-substituierte taxane und diese enthaltende arzneimittel
US6727369B1 (en) Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups
US5284865A (en) Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
CA2158454C (en) Taxanes having furyl or thienyl substituted side-chain
AU684268B2 (en) Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups
AU686137B2 (en) C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU682173B2 (en) Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees