NO304406B1 - Preparat med regulert frigivelse og kapsel omfattende dette - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder et preparat for kontrollert frigiving. Nærmere bestemt gjelder den et preparat for kontrollert frigiving som inneholder diltiazem.

Diltiazem er en kalsiumantagonist som har vist seg anvendbar i behandling av kronisk hjertesykdom som angina, og hypertensjon og angina.

EP 322277 beskriver en diltiazem-holdige sfæroid som krever nærvær av et bindemiddel. Bindemidlet er f.eks. polyvinylpyrrolidon, metylhydroksypropylcellulose og fortrinnsvis karboksymetylcellulose. Et preparat er beskrevet i denne publikasjon, omfattende på vektbasis 80% diltiazem, 19% mikrokrystallinsk cellulose og 1% karboksymetylcellulose som bindemiddel .

Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe et diltiazempreparat med kontrollert frigiving egnet for tilførsel én gang daglig, for behandling av hypertensjon og angina.

Foreliggende oppfinnelse angår således et preparat med regulert frigivelse, hvilket preparat er kjennetegnet ved at det omfatter sfæroide kjerner bestående av 60 til 98 vekt% diltiazem eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, mikrokrystallinsk cellulose og, eventuelt, et sukker og/eller en sukkeralkohol og/eller et fargestoff, hvilke kjerner er belagt med et materiale med regulert frigivelse.

Egnede farmasøytisk akseptable diltiazemsalter omfatter farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Hydro-kloridsaltet er spesielt foretrukket.

Et farmasøytisk preparat for kontrollert frigiving ifølge foreliggende oppfinnelse er et som gir langsom frigiving av et medikament over et forlenget tidsrom, og som for-lenger varigheten av medikamentets virkning i forhold til det som oppnås ved vanlig tilførsel.

Begrepet "sfæroide" er vanlig brukt innen farmasien og betegner et sfærisk korn med diameter på mellom 0,1 mm og 2,5 mm, helst mellom 0,5 mm og 2 mm.

De sfæroide kjerner for anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder fortrinnsvis mellom 60% og 85%, spesielt foretrukket mellom 70% og 85% (vekt/vekt) diltiazem eller dets farmasøytisk akseptable salter.

Det kuledannende stoff kan med fordel være ethvert farmasøytisk akseptabelt stoff som kan danne kuler sammen med den aktive bestanddel, slik at sfæroide kjerner dannes. Et foretrukket kuledannende stoff er mikrokrystallinsk cellulose. Den benyttede mikrokrystallinske cellulose kan f.eks. være "Avicel" PH 101 eller "Avicel" PH 102 (FMC Corporation). Dersom det kuledannende stoff er til stede, kan det med fordel foreligge i en mengde på fra 1% til 60%, fortrinnsvis 15% til 40% (vekt/vekt) av de sfæroide kjerner.

Om ønskelig kan de sfæroide kjerner også inneholde andre farmasøytisk akseptable eksipienser og fortynningsmidler som letter kuledannelse, som sukkere (f.eks. sukrose, deks-trose, maltose eller laktose) eller sukkeralkoholer (f.eks. mannitol, xylitol eller sorbitol). Fargestoffer kan også inngå i den sfæroide kjerne.

De sfæroide kjerner er overtrukket med et stoff som tillater frigiving av diltiazem med kontrollert hastighet i et vandig medium. Egnede overtrekksstoffer for kontrollert frigiving omfatter dem vel kjent innen faget, som vannuløse-lige vokser og polymerer som polymetacrylater (f.eks. "Eudragit"-polymerer) eller fortrinnsvis vannuløselige cell-uloser, særlig etylcellulose. Overtrekket kan også omfatte vannløselige polymerer som polyvinylpyrrolidon, eller fortrinnsvis en vannløselig cellulose som hydroksypropylmetyl-cellulose og hydroksypropylcellulose. Det er åpenbart at forholdet mellom vannuløselige og vannløselige stoffer vil avhenge av den påkrevde frigivingshastighet og løseligheten av de valgte stoffer. Forholdet mellom vannløselig polymer og vannuløselig polymer er fortrinnsvis 1:20 til 1:2.

Overtrekket for kontrollert frigiving omfatter fortrinnsvis ett eller flere plastifiseringsmidler vanlig brukt innen faget som diétylftalat, men særlig dibutylsebacat, overflateaktive stoffer som sorbitantrioleat, sorbitanmono-laurat eller, fortrinnsvis, polysorbat 80 ("Tween" 80), og klebeevne-endrende stoffer som talkum, eller fortrinnsvis kolloidal, vannfri kisel.

Når plastifiseringsmiddel foreligger, vil mengden avhenge av det valgte plastifiseringsmiddel. Generelt foreligger plastifiseringsmidlet i en mengde på fra 1% til 25%

(vekt/vekt) av overtrekkshinnen for kontrollert frigiving. Når overflateaktivt stoff er til stede, foreligger det med fordel i en mengde på fra 1% til 25% (vekt/vekt) av overtrekkshinnen for kontrollert frigiving. Det klebeevne-endrende stoff vil når det er til stede, med fordel foreligge i en mengde på fra 1% til 25% (vekt/vekt) av overtrekkshinnen for kontrollert frigiving.

En foretrukket overtrekkshinne for kontrollert frigiving omfatter 50% til 95% etylcellulose, 5% til 15% kolloidal, vannfri kisel, 5% til 15% dibutylsebacat og 5% til 15% polysorbat 80 ("Tween" 80).

Overtrekkshinnen for kontrollert frigiving kan dannes på overflaten av de diltiazemholdige, sfæroide kjerner ved bruk av vanlige overtrekksfremgangsmåter, f.eks. "fluidi-sed bed"- eller panneovertrekking. Overtrekksstoffene kan tilføres som en løsning eller en suspensjon. Egnede løse-middelsystemer omfatter vann, diklormetan, etanol, metanol, isopropylalkohol og aceton, eller blandinger av disse. Over-trekksløsningen eller -suspensjonen inneholder fortrinnsvis fra 2% til 60%, helst fra 2% til 20% (vekt/vekt) av over-trekksstof f er .

Mengden av overtrekksstoff for kontrollert frigiving vil avhenge av den ønskede frigivingshastighet, men ligger generelt i området fra 1% til 25%, fortrinnsvis fra 2% til 8%

(vekt/vekt) av preparatet.

Preparatet for kontrollert frigiving ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved: (a) granulering av en blanding som omfatter diltiazem eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette, vann og, om ønskelig, et kuledannende stoff; (b) ekstrudering av den granulerte blanding slik at et

ekstrudat dannes;

(c) "sfæronisering" av ekstrudatet inntil sfæroide

kjerner dannes;

(d) tørking av de sfæroide kjerner; og

(e) overtrekking av de sfæroide kjerner

Preparater ifølge oppfinnelsen kan fylles i kapsler eller puter, eller sammenpresses til tabletter ved bruk av vanlige farmasøytiske teknikker.

Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er egnet for tilførsel én gang daglig. For tilførsel én gang daglig inneholder doseringsformen med fordel fra 120 mg til 300 mg diltiazem eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette, fortrinnsvis diltiazem-hydroklorid.

For å lette forståelsen av oppfinnelsen gis de følgende eksempler for å forklare den.

Eksempel 1

Kapsler med følgende sammensetning ble fremstilt Diltiazemholdige, sfæroide kjerner

Overtrekkshinne for kontrollert frigiving

Diltiazem og mikrokrystallinsk cellulose ble blandet ved bruk av en blander med høy forskyvningskraft. Blandingen ble våtgranulert og ekstrudert, og det dannede ekstrudat ble "sfæronisert" og tørket i en "fluid bed" tørkemaskin. Sfær-oidene ble siktet for å oppnå en partikkelstørrelse på 0,85 til 1,7 mm.

Bestanddelene i overtrekkshinnen for kontrollert frigiving ble dispersert i løsemiddelsystemet diklormetan/- metanol og tilført de diltiazemholdige, sfæroide kjerner i en "fluid bed" overtrekksmaskin. De resulterende, overtrukne sfæroider ble siktet. De overtrukne sfæroider ble fylt i gelatinkapselskall.

Oppløsningshastigheten av det resulterende produkt ble målt i et EP-kurvapparat med 100 rpm i EP-fosfatbuffer, pH 4,5. De oppnådde resultater er gitt nedenfor.

Oppløsningshastighet for diltiazem

Claims (9)

1. Preparat med regulert frigivelse,karakterisert vedat det omfatter sfæroide kjerner bestående av 60 til 98 vekt% diltiazem eller et far-masøytisk akseptabelt salt derav, mikrokrystallinsk cellulose og, eventuelt, et sukker og/eller en sukkeralkohol og/eller et fargestoff, hvilke kjerner er belagt med et materiale med regulert frigivelse.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat de sfæroide kjerner omfatter mellom 70 og 85 vekt% diltiazem eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

3. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 eller 2, karakterisert vedat den mikrokrystallinske cellulose er til stede i en mengde på fra 15 til 40 vekt% av de sfæroide kjerner.

4. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat belegningsmaterialet med regulert frigivelse omfatter en vannuløselig polymer.

5. Preparat ifølge krav 4, karakterisert vedat belegningsmaterialet omfatter etylcellulose.

6. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5,karakterisert vedat belegningsmaterialet med regulert frigivelse ytterligere omfatter én eller flere myknere, overflateaktive midler og klebemodifiseringsmidler.

7. Preparat ifølge krav 6, karakterisert vedat belegget med regulert frigivelse omfatter 50% til 95% etylcellulose, 5% til 15% kol-loidalt, vannfritt silika, 5% til 15% dibutylsebakat og 5% til 15% polysorbat 80.

8. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7,karakterisert vedat belegningsmaterialet med regulert frigivelse er til stede i en mengde på fra 2 til 8 vekt% av preparatet.

9. Kapsel, karakterisert vedat den omfatter belagte, sfæroide kjerner med regulert frigivelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8.