NO310237B1 - Nye selektive aromatase-inhiberende forbindelser, farmasöytisk preparat og anvendelse av forbindelsene - Google Patents

Nye selektive aromatase-inhiberende forbindelser, farmasöytisk preparat og anvendelse av forbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO310237B1
NO310237B1 NO19952365A NO952365A NO310237B1 NO 310237 B1 NO310237 B1 NO 310237B1 NO 19952365 A NO19952365 A NO 19952365A NO 952365 A NO952365 A NO 952365A NO 310237 B1 NO310237 B1 NO 310237B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyanophenyl
fluorophenyl
compounds
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
NO19952365A
Other languages
English (en)
Other versions
NO952365D0 (no
NO952365L (no
Inventor
Arto Johannes Karjalainen
Marja-Liisa Soedervall
Arja Marketta Kalapudas
Reino Olavi Pelkonen
Aire Marja Laine
Risto Lammintausta
Jarmo Sakari Salonen
Original Assignee
Risto Arvo Sakari Lammintausta
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Risto Arvo Sakari Lammintausta filed Critical Risto Arvo Sakari Lammintausta
Publication of NO952365D0 publication Critical patent/NO952365D0/no
Publication of NO952365L publication Critical patent/NO952365L/no
Publication of NO310237B1 publication Critical patent/NO310237B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

NYE SELEKTIVE AROMATASE-INHIBERENDE FORBINDELSER
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye heterocykliske diarylalkyl-forbindelser, deres stereoisomerer og deres ugiftige, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, farmasøytiske preparater som inneholder slike, samt deres anvendelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved den generelle formel (I):
hvor Ri er H eller halogen, R2 er et heterocyklyl-radikal valgt fra 1-imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, R3 er H eller OH, R4 er H, R5 er H eller OH; eller R4 er H og R3 og R5 sammen danner en binding; eller R3 er H og R4 og R5 sammen danner =0; R6 er metylen, etylen, -CHOH-; eller R4 er H og R5 og R6 sammen er = CH-; eller en stereoisomer; eller et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsene med formel (I) og deres stereoisomerer danner syreaddisjonssalter med både organiske og uorganiske syrer. De kan således danne mange farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter, for eksempel klorider, bromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formiater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salicylater, askorbater og lignende.
Oppfinnelsen inkluderer farmasøytiske preparater som omfatter minst
én forbindelse med formel (I), en stereoisomer eller et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en forlikelig farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel
(I) som omtalt ovenfor, for fremstilling av et medikament til anvendelse ved inhibering av aromatase.
EP-A-0390558 beskriver difenyl-substituerte 4(5)-imidazolyl-derivater som angis å være aromatase-inhibitorer. US-patent 4978672 beskriver difenyl-substituerte 1-1,2,4- og 1-1,3,4-triazolyl-derivater hvor karbonkjeden mellom fenylgruppene fortrinnsvis er metyl, f.eks. 2-[alfa-(4-klorfenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)metyl]benzonitril. US-patent 4937250 beskriver difenyl-substituerte 1-imidazolyl-derivater, US-patent 5071861 beskriver difenyl-substituerte 3-pyridyl-derivater og US-patent 5073574 beskriver difenyl-substituerte 1- og 2-tetrazolyl-derivater. Derivatene i henhold til ovennevnte US-patenter er også angitt å være aromatase-inhibitorer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har selektive aromatase-inhiberende egenskaper, sammenlignbare med deres desmolase-inhiberende egenskaper. De er derfor egnet til behandling av østrogen-avhengige lidelser, f.eks. brystkreft eller benign prostatahyperplasi (BPH). Selektiviteten av forbindelsene med formel (I) reguleres av den stereokjemiske isomeri.
Den absolutte stereokjemiske konfigurasjon av forbindelsene med formel (I) er ikke eksperimentelt bestemt. Det er alminnelig akseptert å betegne stereoisomerene som "a", "b" osv., uten ytterligere angivelse av den absolutte stereokjemiske konfigurasjon.
Stereoisomerer av forbindelsene med formel (I) ligger naturligvis innenfor rammen for foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å omsette et halogenid med formel (II)
hvor Hal er halogen, fortrinnsvis bromid eller klorid, n er 1 eller 2, Ri er som tidligere beskrevet og R7 er CN eller en annen funksjonell gruppe som kan omdannes til cyanogruppe ved fremgangsmåter som er vanlige innen den preparative organiske kjemi, med en heterocyklisk forbindelse R2'H, hvor R2'
er 1-imidazolyl, 1-1,2,4-, 4-1,2,4-, 1-1,2,3- eller 2-1,2,3-triazolyl eller 1- eller 2-tetrazolyl, i et passende løsningsmiddel, for å gi forbindelser med formel (III)
Den heterocykliske forbindelse har fortrinnsvis form av dens salt, fortrinnsvis natriumsaltet. Utgangsforbindelsene (II) kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter, fra et eventuelt substituert benzaldehyd og et passende benzen-derivat.
De tilsvarende forbindelser med formel (III), hvor R2' er 4-1,2,3-, 3-1,2,4-triazolyl eller 5-tetrazolyl, kan fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor, i nærvær av en sterk base, så som alkyllitium, etter at den heterocykliske utgangsforbindelse er N-beskyttet med en passende beskyttende gruppe.
Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved å la et derivat med formel (IV)
hvor R2 og R7 er som beskrevet ovenfor og R2 eventuelt er beskyttet på konvensjonell måte, reagere med et passende halogenid med formel (V) hvor Hal er halogen, fortrinnsvis bromid eller klorid, n er 1 eller 2 og Ri er som beskrevet ovenfor, i nærvær av en sterk base, så som alkyllitium, fortrinnsvis n-butyllitium, for å gi forbindelser med formel (III) hvor R2' er R2. En annen måte er å la en forbindelse med formel (IV) reagere med et passende aldehyd med formel (VI) hvor n og Ri er som beskrevet ovenfor, i nærvær av en sterk base, som f .eks. alkyllitium, fortrinnsvis n-butyllitium, for å gi forbindelser med formel (VII)
som videre kan dehydratiseres på konvensjonell måte, f.eks. ved tilbakeløpsbehandling med SOCI2, POCI3 eller PCI5, eventuelt i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som acetonitril, for å gi forbindelser med formel
(VIII).
Forbindelser med formel (VIII) kan katalytisk videre-hydrogeneres dersom det er ønskelig, for å gi de tilsvarende mettede forbindelser.
En annen fremgangsmåte for å oppnå forbindelser med formel (I), er å la forbindelser med formel (IV), hvor R2 og R7 er som definert tidligere, reagere med en passende ester med formel (IX)
hvor R' er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, i nærvær av en sterk base, så som alkyllitium, fortrinnsvis n-butyllitium, for å gi forbindelser med formel
(X)
som reduseres ytterligere ved bruk av vanlige fremgangsmåter, f .eks. med NaBH4, for å gi tilsvarende alkoholer med formel (VII). Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved å omsette en heterocyklisk forbindelse R2'H, hvor R2'er som tidligere definert, med et keton med formel (XI) i nærvær av tionylklorid, for å gi umettede forbindelser med formel (VIII), hvor R2 er R2'. Utgangsforbindelsene med formel (XI) kan fremstilles ifølge konvensjonelle fremgangsmåter fra et eventuelt substituert benzaldehyd og et passende benzen-derivat. Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å omsette et keton med formel (XII) hvor Ri og R7 er som definert tidligere, og n' er 0 eller 1, med en heterocyklisk forbindelse, R2H hvor R2' er som tidligere definert, ifølge fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc. Bd. 77 (1955) s. 2572 og Bd. 76 (1954) s. 4933, for å gi ketoner med formel (XIII) hvor R2' er som beskrevet ovenfor, som reduseres videre for å gi forbindelser med formel (XIV)
som eventuelt kan dehydratiseres for å gi umettede forbindelser med formel (<!>)■
Nok en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I), består i omsetning av en forbindelse med formel (IV) med et formamid i nærvær av en sterk base, som f.eks. n-butyllitium, for å gi forbindelser med formel (XV).
En aldol-kondensasjon av forbindelsene med formel (XV) med et passende acetofenon, fører til umettede ketoner som kan reduseres videre til alkoholer inkludert i formel (I).
Forbindelser med formel (VIII) kan også fremstilles ved å la et keton med formel (XVh
hvor P12 og R7 er som definert ovenfor og R2 eventuelt er beskyttet, reagere med forbindelser med formel (XVII) eller (XVIII)
hvor R' er lavere alkyl, n er 1 eller 2 og Ri er som beskrevet tidligere, i et inert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, i henhold til WO 92/10482.
Forbindelser med formel (I) hvor R3 er OH, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XIX) hvor R2' er 4-1,2,3- eller 3-1,2,4-triazolyl, 5-tetrazolyl, 3- eller 4-pyrazolyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, 2-, 4- eller 5-oksazolyl, 2-, 4- eller 5-tiazolyl, 3-, 4- eller 5- isoksazolyl eller 3-, 4- eller 5-isotiazolyl og Y er H eller en beskyt-telsesgruppe, med et keton med formel (XI) i nærvær av en sterk base, så som alkyllitium, f.eks. n-butyllitium, for å gi forbindelser med formel (XX)
som, om ønsket, ytterligere kan dehydratiseres og hydrogeneres.
Forbindelser med formel (XX) kan også fremstilles ved å la et keton med formel (XVI) reagere med et halogenid med formel (V). Reaksjonen foretas i et passende løsningsmiddel, så som tetrahyd raf uran, i nærvær av alkyllitium, f.eks. n-butyllitium, eller magnesium.
Forbindelser med formel (XIV) hvor R2' er R2, kan fremstilles ved å omsette et epoksyd-derivat med formel (XXI)
hvor Ri er som definert tidligere og n' er 0 eller 1, med forbindelser med formel (IV) i nærvær av en sterk base.
R7 som kan omdannes til cyano, er for eksempel nitro, amino, halogen, fortrinnsvis bromid, formyl eller karboksylsyreamid.
Forbindelser med formel (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) og (XX) hvor R7 er nitro, kan omdannes til forbindelser med formel (I) ved hydrogenering og påfølgende diazotering av aminogruppen.
Forbindelser med formel (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) og (XX) hvor R7 er halogen, kan omdannes til forbindelser med formel (I) ved f.eks. å benytte et cyanidsalt, spesielt natrium- eller kalium-cyanid.
Forbindelser med formel (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) og (XX) hvor R7 er formyl, kan omdannes til forbindelser med formel (I) ved fremgangsmåter beskrevet i litteraturen.
Forbindelser med formel (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) og (XX) hvor R7 er et karboksylsyreamid, kan omdannes til forbindelser med formel (I) ved koking under tilbakeløpskjøling med f.eks. SOCI2 eller PCI5.
I utgangsforbindelser og mellomprodukter som omdannes til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved hjelp av de ovenfor beskrevne reaksjoner, beskyttes eventuelt grupper som NH2, CN og ring-NH, ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter som vanligvis benyttes innen preparativ organisk kjemi for å beskytte funksjonelle grupper mot uønskede reaksjoner.
Beskyttelsegrupper for nitrogenet i heterocyklyl-radikalene er fortrinnsvis tri-lavere alkylsilyl, som f.eks. trimetylsilyl.
Stereoisomerer av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av kjente separasjonsmetoder, som f.eks. selektiv krystallisasjon og kromatografiske teknikker som kolonnekromatografi og HPLC (high performance liquid chromatography).
Forbindelsene med formel (I), deres ugiftige, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller blandinger derav, kan administreres parenteralt, intravenøst eller peroralt. I alminnelighet kombineres en effektiv mengde av forbindelsen med en passende farmasøytisk bærer. I denne sammenheng står betegnelsen "effektiv mengde" for mengder som gir den ønskede aktivitet uten å forårsake uheldige bivirkninger. Den nøyaktige anvendte mengde for en bestemt situasjon, avhenger av mange faktorer, som f.eks. administrasjonsmåte, pattedyrtype, tilstanden som forbindelsen administreres for, etc, og selvsagt av forbindelsens struktur.
Farmasøytiske bærere som i alminnelighet benyttes med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, kan være faste eller flytende og velges generelt med tanke på den tiltenkte administrasjonsmåte. Faste bærere innbefatter således for eksempel laktose, sukrose, gelatin og agar, mens flytende bærere innbefatter vann, sirup, jordnøttolje og olivenolje. Andre kombinasjoner av forbindelsen og bæreren kan tilberedes i en lang rekke akseptable former, som f.eks. tabletter, kapsler, suppositorier, løsninger, emulsjoner og pulvere.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt egnet som aromatase-inhiberende midler og er derfor anvendelige ved behandling av østrogen-avhengige sykdommer, f.eks. brystkreft og benign prostatahyperplasi (BPH).
Østrogener er essensielle steroider for fysiologien og funksjonen av normal utvikling av bryst og kjønnsorganer hos kvinner. På den annen side er det kjent at østrogener stimulerer veksten av østrogen-avhengige kreftformer, spesielt kreft i bryst og endometriet, og de kan øke risikoen for utvikling av brystkreft dersom de gis i farmakologiske doser over lang tid. Forhøyet produksjon av østradiol kan også forårsake andre, benigne forstyrrelser i hormon-avhengige organer. Betydningen av østrogener som cancer-vekst-stimulatorer og/eller -regulatorer understrekes av det faktum at antiøstrogener har inntatt en sentral posisjon ved behandlingen av østrogenreseptor-rik brystkreft. Antiøstrogener virker ved at de bindes til østrogen-reseptorer og derved inhiberer den biologiske effekt av østrogener. Dette er oppnådd klinisk ved hjelp av den uspesifikke steroidsyntese-inhibitor aminoglutetimid. Østrogensyntesen kunne blokkeres spesifikt ved å inhibere enzymet aromatase, som er nøkkelenzymet ved den biokjemiske østrogensyntesen. Aromatase-inhibering er viktig fordi flere bryst-tumorer syntetiserer østradiol og østron in situ og derfor oppviser kontinuerlig vekststimulering (Alan Lipton et al., Cancer 59:770-782, 1987).
Den egenskap ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen at de inhiberer enzymet aromatase, har vært vist ved in vitro bestemmelse i henhold til M. Pasanen (Biological Research in Pregnancy, Bd. 6, Nr. 2, 1985, s. 94-99). Humant aromatase-enzym ble benyttet. Enzymet ble fremstillet fra human placenta som er rik på enzymet. En mikrosomal-fraksjon (1000000 x g presipitat) ble fremstillet ved sentrifugering. Enzympreparatet ble benyttet uten ytterligere rensing. Testforbindelser angitt i Tabell 1, ble tilsatt sammen med 1000000 dpm 1,2[<3>H]-androsten-3,17-dion og NADPH-genererendesystem. Konsentrasjonene av testforbindelsene var 0,001; 0,01; 0,1 og 1,0 mM. Inkuberingen ble foretatt ved 37°C i 40 min. Aromatisering av 1,2[<3>H]-androsten-3,17-dion resulterer i dannelse av <3>H20. Det tritierte vann og det tritierte substrat separeres lett ved hjelp av en Sep-Pak® minikolonne, som absorberer steroidet, men tillater fri vann-eluering. Radioaktivitet ble tellet med en væskescintillasjons-teller. Aromatase-inhiberingen ble bestemt ved å sammenligne <3>H20-radioaktiviteten av inhibitor-behandlede prøver med kontroller som ikke inneholdt inhibitor. IC-50-verdier ble beregnet som konsentrasjoner som inhiberte enzymaktiviteten 50%. Disse konsentrasjonene er vist i Tabell 2.
SCC-aktiviteten (cholesterol side chain cleavage), (desmolase) ble målt etter fremgangsmåten til Pasanen & Pelkonen (Steroids 43:517-527, 1984). Inkubasjoner ble foretatt i 1,5 ml_ Eppendorf plastrør og en Eppendorf ristemaskin, sentrifuge og inkubator ble benyttet som en enhet. I et 300 uL inkuberingsvolum ble substratet (5 uM) fremstillet ifølge Hanukoglu & Jefcoate (J. Chromatogr. 190:256-262, 1980) og 100000 dpm radioaktivt <3>H-4-kolesterol (forbindelsens renhet ble kontrollert ved TLC) i 0,5% Tween 20, 10 mM MgCI2, 5 uM cyanoketon og 2 mM NADPH tilsatt. Kontrollene inneholdt alle ovennevnte substanser, men enzympreparatet ble inaktivert før inkuberingen ved tilsetning av 900 ul_ metanol. Mitokondrie-fraksjonen (1 mg protein) fra human placenta eller binyrer fra storfe, ble benyttet som enzymkilde. Etter inkubering i 30 min. ved 37°C, ble reaksjonen avbrutt ved tilsetning av 900 uL metanol; hvorpå 1500 dpm av markøren <14>C-4-pregnenolon ble tilsatt til hvert inkubat og rørene ristet kraftig. Etter ekvilibrering i 10 min., ble de metanolutfelte proteinene fraskilt ved sentrifugering (8000 x g i 2 min.) og supematanten suget inn i 1 ml_ plastsprøyter og avsatt på den på forhånd likevektsinnstillede (75% metanol) minikolonne. Kolonnen ble vasket med 1 ml_ 75% metanol og deretter med 3 ml_ 80% metanol. Eluatet med 80% metanol ble ledet inn i telleglasset og tilsatt 10 ml_ scintillasjonsvæske. Radioaktiviteten ble tellet ved å benytte et "double-label"-program på en væskescintillasjonsteller (LKB RackBeta). Typiske enzymaktiviteter for preparater fra placenta og storfe-binyrer var henholdsvis 0,5-3 og 50-100 pmol dannet pregnenolon/mg protein/min.
I inhiberingsforsøkene ble substansen (sluttkonsentrasjon varierende fra 1 til 1000 uM) tilsatt til inkuberingsblandingen i et volum på 10-20 ul_, vanligvis som metanol- eller etanol-løsning. Det samme volum oppløst materiale ble tilsatt til inkubasjonskontroll-glass. IC-50-verdiene (konsentrasjon som forårsaker 50% inhibering) ble bestemt grafisk og er vist i Tabell 2. 9. 5-[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 -hydroksypropyl]tiazol
Generelt vil den perorale døgndose for en pasient være fra 10 til 200 mg.
Akutt toksisitet, LD50, av 1-[1-(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroksypropyl]-1,2,4-triazol-diastereomer a+d, ble bestemt ved å benytte voksne, unge hunnmus av NMRI-stamme. Administreringen av testforbindelsen skjedde peroralt. Den høyeste undersøkte dose var 400 mg/kg og var godt tolererbar. Det ble ikke iakttatt uheldige virkninger.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
<1>H NMR-spektra ble bestemt med et Bruker AC-300 P apparat. Referanse-substansen var tetrametylsilan.
Eksempel 1
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)butyl]-1 H-imidazol 1 -(4-cyanobenzyl)-imidazol (1 g, 0,0054 mol) løses i tørr tetrahydrofuran (30 ml_) og avkjøles til -70°C. n-BuLi i heksan (0,0054 mol) tilsettes dråpevis til reaksjonsblandingen. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ved -70°C, tilsettes 3-(4-fluorfenyl)propylbromid (1,5 g, 0,0069 mol) i THF (10 ml_) og omrøringen fortsettes i 2 timer. Deretter får blandingen oppvarmes til romtemperatur. Mettet vandig ammoniumkloridløsning tilsettes og blandingen ristes, hvoretter lagene separeres. THF-fasen tørkes og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra isopropanol som hydrogenkloridsalt. Filtratet renses ved hurtigkromatografi (flash chromatography).
<1>H NMR (HCI-salt, MeOH-d4):
1,5-1,63 (kvintett, 2H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 5,75 (t, 1H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 9,6 (s, 1H).
Eksempel 2
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-butyl]-1,2,4-triazol
Forbindelsen fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, ved å gå ut fra 1-(4-cyanobenzyl)-1,2,4-triazol (6,0 g, 0,0272 mol), n-BuLi (0,0272 mol) og 3-(4-fluorfenyl)propylbromid (7,6 g, 0,035 mol). Produktet renses først ved suspendering av residuet med 2M vandig hydrogenklorid og petroleter. Petroleter-fasen fraskilles og det vandige lag og den fraskilte olje ekstraheres med dietyleter. Dietyleterfasen inndampes og residuet renses ved hurtigkromatografi.
1H NMR (HCI-salt, CDCI3):
1,4-1,65 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,45-2,6 (m, 1H), 2,67 (t, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,94 (t, 2H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,43 (s, 1H), 11,31 (s, 1H).
Eksempel 3
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-4-fenyl-1 -butenyl]-1,2,4-triazol
a) 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-1,2,4-
triazol
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-1,2,4-triazol fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, ved å gå ut fra 1-(4-cyanobenzyl)-1,2,4-triazol (2,0 g, 0,0108 mol), n-BuLi (0,0108 mol) og 3-fenylpropionaldehyd (1,74 g, 0,013 mol). Produktet renses ved h u rtigkromatograf i.
<1>H NMR (base, CDCI3):
1,5-1,75 (m, 2H), 2,6-2,75 (m, 1H), 2,8-2,95 (m, 1H), 4,3-4,5 (m, 1H), 5,25-5,27 (m, 1H), 7,0-7,35 (m, 5H), 7,39 og 7,51 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,89 og 7,91 (s, 1H), 8,08 og 8,13 (s, 1H).
De følgende forbindelser, inkludert i oppfinnelsen, ble fremstillet etter samme fremgangsmåte: 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksybutyl]-1,2,4-triazol, diastereomerer a+d og b+c
<1>H NMR (base, CDCI3):
diastereomer a+d:
1,5-1,7 (m, 2H), 2,6-2,73 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 4,4-4,5 (m, 1H), 5,23 (d, 1H), 6,96 (t, 2H), 7,11 (dd, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,08
(s, 1H)
diastereomer b+c:
1,5-1,7 (m, 2H), 2,63-2,73 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 4,3-4,4 (m, 1H), 5,26 (d, 1H), 6,95 (t, 2H), 7,05 (dd, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,12
(s, 1H)
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksybutyl]-1 H-imidazol, diastereomerer a+d og b+c:
diastereomer a+d:
<1>H NMR (base, CDCI3):
1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,75 (m, 1H), 2,81-2,9 (m, 1H), 4,24-4,3 (m, 1H), 5,04 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 4H), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,67 (d, 2H)
diastereomer b+c:
<1>H NMR (base, CDCI3 + MeOH-d4):
1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,73 (m, 1H), 2,8-2,89 (m, 1H), 4,21-4,27 (m, 1H), 5,09 (d, 1H), 6,93-7,11 (m, 6H), 7,3 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,69 (s, 1H) b) 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-4-fenyl-1 -butenyl]-1,2,4-triazol 1-[1-(4-cyanofenyl)-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-1,2,4-triazol (0,42 g,
0,00132 mol) løses i acetonitril. Fosforpentaklorid (0,27 g, 0,0013 mol) tilsettes til løsningen og blandingen tilbakeløpsbehandles i 2 timer. Acetonitrilet fordampes, residuet løses med 2M vandig natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridet tørkes og produktet krystalliseres fra etylacetat som hydrogenkloridsalt (isomer a).
<1>H NMR (HCI-salt, MeOH-d4):
2,40 (q, 2H), 2,85 (t, 2H), 6,82 (t, 1H), 6,84-7,28 (m, 5H), 7,32 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 8,58 (s, 1H),8,65 (s, 1H)
De følgende forbindelser, inkludert i oppfinnelsen, ble fremstillet etter samme fremgangsmåte:
1-[1-(4-cyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-butenyl]-1,2,4-triazol, isomer a og b
<1>H NMR (HCI-salt, MeOH-d4):
isomer a:
2,42 (q, 2H), 2,85 (t, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,82 (s, 1H), 9,38 (s, 1H)
isomer b:
2,53 (q, 2H), 2,83 (t, 2H), 6,63 (t, 1H), 6,98 (t, 2H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,62 (s, 1H), 9,33 (s, 1H)
1-[1-(4-cyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-butenyl]-1 H-imidazol, isomerera og b isomer a:
<1>H NMR (base, CDCI3):
2,4 (q, 2H), 2,77 (t, 2H), 6,33 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,05-7,1 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,6 (d, 2H)
isomer b:
<1>H NMR (HCI-salt, CDCI3):
2,56 (q, 2H), 2,87 (t, 2H), 6,55 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,11 (dd, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 9,64 (s, 1H)
Eksempel 4
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl]-1,2,4-triazol
a) 1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-f luorfenyl)prop-2-en-1 -on
4-acetylbenzonitril (14,5 g, 0,1 mol) og 4-fluorbenzaldehyd (12,1 g,
0,1 mol) løses i metanol (150 ml_) og tilsettes fast natriumhydroksyd for å gjøre løsningen alkalisk. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 6 timer. Produktet frafiltreres og vaskes med metanol.
<1>H NMR (CDCI3):
7,14 (t, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,66 (dd, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 8,09 (d, 2H)
b) 1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 -propanon
1-(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)prop-2-en-1-on hydrogeneres i etanol
ved bruk av 5% Pd-C som katalysator.
<1>H NMR (CDCI3):
3,05 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 6,98 (t, 2H), 7,20 (dd, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,02 (d, 2H)
c) 1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 -propanol
1-(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1-propanon (6,35 g, 25 mmol) løses i
metanol (50 mL). Natriumborhydrid (0,48 g, 12,6 mmol) tilsettes og blandingen omrøres ved 30°C i 1 time. Blandingen surgjøres med 2M saltsyre og løsningsmidlet fordampes. Residuet løses i etylacetat. Løsningen vaskes med fortynnet natriumhydroksyd og vann og tørkes, hvorpå løsningsmidlet fordampes. Produktet benyttes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
<1>H NMR (CDCI3):
1,94-2,10 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 2H), 4,74 (dd, 1H), 6,97 (t, 2H), 7,13 (dd, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,64 (d, 2H)
d) 1 -klor-1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-f luorfenyl)propan
1-(4-cyanofenyl-3-(4-fluorfenyl)-1-propanol (3,43 g, 13 mmol) løses i
diklormetan (20 mL). Tionylklorid (1,2 mL, 16 mmol) tilsettes dråpevis til den avkjølte løsningen og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen vaskes med vann, tørkes og løsningsmidlet fordampes. Residuet benyttes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
1H NMR(CDCI3):
2,20-2,44 (m, 2H), 2,66-2,83 (m, 2H), 4,77 (dd, 1H), 6,99 (t, 2H), 7,13 (dd, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,65 (d, 2H)
e) 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl]-1,2,4-triazol
Blandingen av 1-klor-1-(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)propan (4,18 g, 15 mmol) og 1,2,4-triazol-natrium-derivat (1,37 g, 15 mmol) i DMF (30 mL) oppvarmes svakt i 4 timer. DMF fordampes. Residuet løses i etylacetat og vaskes med vann. Det organiske lag tørkes og løsningsmidlet fordampes. Produktet renses ved hurtigkromatografi (Silikagel 60 mesh 230-400, eluent: metylenklorid-metanol 99:1).
<1>H NMR (HCI-salt, MeOH-d4):
2,55-2,65 (m, 3H), 2,78-2,84 (m, 1H), 5,83 (dd, 1H), 7,00 (t, 2H), 1,17 (dd, 2H), 7,68 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 9,69 (s, 1H)
1-[1-(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl]-1 H-imidazol fremstilles etter samme fremgangsmåte ved å benytte 1-klor-1-(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)propan og 1 H-imidazol-natriumderivat som utgangsmaterialer.
<1>H NMR (HCI-salt, MeOH-d4):
2,59-2,80 (m, 4H), 5,72 (m, 1H), 7,00 (t, 2H), 7,19 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,23 (s, 1H)
Eksempel 5
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-propyl]-1 H-imidazol
1-[1-(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-propyl]-1 H-imidazol fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, ved å benytte 4-fluorfenetylbromid som alkyleringsmiddel. Produktet renses ved hurtigkromatografi.
<1>H NMR (HCI-salt, MeOH-d4):
2,59-2,80 (m, 4H), 5,72 (m, 1H), 7,00 (t, 2H), 7,19 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,23 (s, 1H)
1-[1-(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl]-1,2,4-triazol fremstilles etter samme fremgangsmåte, ved å benytte 1-(4-cyanofenyl)-1,2,4-triazol og 4-
fluorfenetylbromid som utgangsmaterialer. Produktet renses ved hurtigkromatografi.
Eksempel 6
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 -propenyl]-1 H-imidazol
a) 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroksypropyl]-1 H-imidazol
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroksypropyl]-1 H-imidazol
fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 1, ved å benytte 1-(4-cyanobenzyl)-imidazol og 4-fluorfenylacetaldehyd som utgangsmaterialer. Produktet renses ved hurtigkromatografi.
<1>H NMR (HCI-salt, MeOH-d4):
2,57-2,70 (m, 1H), 2,75-2,82 (m, 1H), 4,62-4,68 (m, 1H), 5,64-5,66 (m, 1H), 6,97-7,05 (m, 2H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,54-7,85 (m, 6H), 9,16 og 9,21 (2s, sammen 1H)
b) 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 -propenyl]-1 H-imidazol
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-f luorfenyl)-2-hydroksypropyl]-1 H-imidazol
dehydratiseres etter fremgangsmåten i Eksempel 3b. Produktet er en blanding av E- og Z-isomerer (1:1). Produktet renses ved hurtigkromatografi.
<1>H NMR (base, CDCI3):
3,42 og 3,52 (2d, sammen 2H), 6,16 og 6,50 (2t, sammen 1H), 6,91-7,12 (m, 6H), 7,26 og 7,42 (2d, sammen 2H), 7,55 og 7,59 (2s, sammen 1H), 7,62 og 7,75 (2d, sammen 2H)
Eksempel 7
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 -propenyl]-1 H-imidazol
Imidazol (0,55 g, 8 mmol) løses i tørr tetrahydrofuran. Løsningen avkjøles på et isbad, hvorpå den avkjølte løsningen dråpevis tilsettes SOCI2 (0,16 mL, 2 mmol). Blandingen omrøres i 10 minutter. 1-(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 -propanon (0,34 g, 1,3 mmol) tilsettes og blandingen omrøres ved romtemperatur i 4 dager. Metylenklorid tilsettes og blandingen vaskes med vann. Det organiske lag tørkes og løsningsmidlet fordampes. Residuet inneholder 35% av produktet (<1>H NMR) som en 9:1-blanding av isomerer. Produktet renses ved hurtigkromatografi (eluent CH2Cl2-MeOH, 99:1).
isomer b:
<1>H NMR (HCI-salt, MeOH-d4):
3,62 (d, 2H), 6,65 (t, 1H), 7,05 (t, 2H), 7,26 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 9,16 (s, 1H)
Eksempel 8
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-f luorfenyl)-2-propenyl]-1,2,4-triazol
a) 3-(4-cyanofenyl)-1 -(4-f luorfenyl)prop-2-en-1 -on
3-(4-cyanofenyl)-1-(4-fluorfenyl)prop-2-en-1-on fremstilles ved
fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4a, ved å benytte 4-cyanobenzaldehyd og 4-fluoracetofenon som utgangsmaterialer.
1H NMR (CDCI3):
7,21 (t, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,73 (s, 4H), 7,79 (d, 1H), 8,08 (dd, 2H) b) 3-(4-cyanofenyl)-1 -(4-fluorfenyl)-3-(1 -triazolyl)propanon 3-(4-cyanofenyl)-1-(4-fluorfenyl)prop-2-en-1-on (2,5 g, 10 mmol), 1,2,4-triazol (0,7 g, 10 mmol) og én dråpe Triton B oppvarmes til løsning. Den avkjølte blandingen fortynnes med eter og produktet frafiltreres. Produktet benyttes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
1H NMR (CDCI3):
3,61 (dd, 1H), 4,37 (dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,23 (s, 1H)
c) 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypropyl]-1,2,4-triazol
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypropyl]-1,2,4-triazol
fremstilles fra 3-(4-cyanofenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-(1-triazolyl)propanon, etter fremgangsmåten under Eksempel 4c. Produktet renses ved hurtigkromatografi som en blanding av diastereomerer (a+d:b+c, 2:1).
<1>H NMR (base, CDCI3):
2,27-2,37 og 2,54-2,63 (2m, sammen 1H), 2,76-2,88 (m, 1H), 4,26 og 4,41 (2dd, sammen 1H), 5,62 og 5,91 (2dd, sammen 1H), 7,03 og 7,04 (2t, sammen 2H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,50 og 7,55 (2d, sammen 2H), 7,65 og 7,69 (2d, sammen 2H), 7,94 og 8,04 (2s, sammen 1H), 8,05 og 8,22 (2s, sammen 1H)
Blandingen av diastereomerer utgnis med dietyleter og filtreres. Diastereomeren a+d er anriket i det uløselige materiale (>90%) og diastereomeren b+c i filtratet (>80%). Begge diastereomerene renses ytterligere ved omkrystallisasjon fra toluen.
<1>H NMR (HCI-salt, MeOH-d4):
diastereomer a+d:
2,67 (ddd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 4,54 (dd, 1H), 6,13 (dd, 1H), 7,04 (t, 2H), 7,33 (dd, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 8,79 (s, 1H), 9,86 (s, 1H)
diastereomer b+c:
2,43 (ddd, 1H), 2,94 (ddd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H), 7,05 (t, 2H), 7,34 (dd, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,62 (s, 1H)
d) 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]-1,2,4-triazol
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypropyl]-1,2,4-triazol
(100 mg) oppvarmes med kaliumhydrogensulfat (400 mg) på et oljebad ved 140°C i 2 timer. Metanol tilsettes og det uorganiske materialet frafiltreres. Metanolen fordampes for å gi produktet som en blanding av cis- og trans-isomerer.
<1>H NMR (base, CDCI3):
6,22 (m, 1H), 6,56 (mfvinylprotoner av cis-isomer, 6,47 (d) og 6,81 (dd) vinylprotoner av trans-isomer, 6,09 og 7,12 (2t, sammen 2H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,36 og 7,49 (2d, sammen 2H), 7,69 og 8,02 (2d, sammen 2H), 8,03 og 8,02 (2s, sammen 1H), 8,26 og 8,12 (2s, sammen 1H)
Eksempel 9
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-f luorfenyl)-1 -propenyl]-1,2,4-triazol
a) 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-f luorfenyl)-2-hydroksypropyl]-1,2,4-triazol
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-f luorfenyl)-2-hydroksypropyl]-1,2,4-triazol
fremstilles ifølge fremgangsmåten i Eksempel 2, ved å benytte 1-(4-cyanofenyl)-1,2,4-triazol og 4-fluorfenylacetaldehyd som utgangsmaterialer. Diastereomerene av produktet separeres ved hurtigkromatografi (eluent: etylacetat/metanol, 95:5).
<1>H NMR (HCI-salt, MeOH-d4):
diastereomer a+d:
2,62 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 4,73 (ddd, 1H), 5,73 (d, 1H), 7,00 (t, 2H), 7,19 (dd, 2H), 7,80 (s, 4H), 8,75 (s, 1H), 9,67 (s, 1H)
diastereomer b+c:
2,66-2,70 (m, 2H), 4,67 (dt, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,98 (t, 2H), 7,15 (dd, 2H), 7,80 (m, 4H), 8,78 (s, 1H), 9,78 (s, 1H)
b) 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 -propenyl]-1,2,4-triazol
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 -propenyl]-1,2,4-triazol fremstilles
ifølge fremgangsmåten i Eksempel 3b, fra diastereomer b+c i 1-[1-(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroksypropyl]-1,2,4-triazol. I hovedsak dannes isomer a ved denne fremgangsmåte. Produktene renses ved hurtigkromatografi.
<1>H NMR (HCI-salt av isomer a, MeOH-d4):
3,47 (d, 2H), 6,97 (t, 1H), 7,04 (t, 2H), 7,26 (dd, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,86 (s, 1H), 9,71 (s, 1H)
<1>H NMR (HCI-salt av isomer b, MeOH-d4):
3,58 (d, 2H), 6,79 (t, 1H), 7,04 (t, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,62 (s, 1H), 9,39 (s, 1H)
Eksempel 10
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-oksobutyl]-1,2,4-triazol 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-oksobutyl]-1,2,4-triazol fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, ved å gå ut fra 1-(4-cyanobenzyl)-1,2,4-triazol (1,7 g, 0,0092 mol), n-BuLi (0,0108 mol) og etyl-3-(4-fluorfenyl)propionat (2,3 g, 0,0117 mol), fremstillet fra 4-fluorkanelsyre ved forestring og hydrogenering. Produktet renses ved hurtigkromatografi med metylenklorid-metanol (95:5) som eluent.
<1>H NMR (base, CDCI3):
2,65-2,95 (m, 4H), 6,15 (s, 1H), 6,93 (t, 2H), 7,04 (dd, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,18 (s, 1H)
Eksempel 11
2-[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl]tetrazol og
1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl]tetrazol
NaH (0,45 g av 55% suspensjon i mineralolje) tilsettes til vannfritt DMF under nitrogenatmosfære. Tetrazol (1,1 g) tilsettes og blandingen oppvarmes forsiktig i 20 minutter. Blandingen avkjøles til romtemperatur og tilsettes 1-klor-1-(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)propan (1,53 g). Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter i 6 timer. Vann tilsettes og produktene ekstraheres over i etylacetat. Etter tørking og fordampning av løsningsmidlet, renses produktene ved hurtigkromatografi. Eluering under start med ren metylenklorid med økende metanolinnhold, fører først til 2-[1-(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl]tetrazol som har følgende <1>H-NMR-spektrum:
<1>H NMR (base, CDCI3):
2,47-2,61 (m, 3H), 2,88-3,01 (m, 1H), 5,93 (dd, 1H), 6,96-7,10 (m, 4H), 7,51 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 8,57 (s, 1H)
Videre eluering fører til 1-[1-(4-cyanofenyl)-3-(4-fluor-fenyl)propyl]tetrazol som har følgende <1>H-NMR-spektrum:
<1>H NMR (base, CDCI3):
2,50-2,65 (m, 3H), 2,86-2,93 (m, 1H), 5,54 (dd, 1H), 6,98-7,26 (m, 4H), 7,44 (d,2H),7,71 (d, 2H), 8,54 (s, 1H)
Eksempel 12
5-[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-f luorfenyl)-1 -propenyl]tiazol
a) 5-[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 -hydroksypropyl]tiazol 5-bromtiazol (1,66 g, 10 mmol) løses i dietyler. n-butyllitium (4,85 mL,
2,5M) tilsettes meget langsomt under nitrogenatmosfære ved -60°C. Etter omrøring i 20 minutter ved -60°C, tilsettes (4-cyanofenyl)-2-(4-fluorfenyl)etylketon (2,5 g, 10 mmol) i dietyleter ved den samme temperatur og omrøringen fortsettes i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen får oppvarmes til romtemperatur, hvoretter den dekomponeres med mettet ammoniumkloridløsning. Dietyleterlaget fraskilles og løsningsmidlet fordampes. Vann tilsettes og produktet ekstraheres over i etylacetat. Etter tørking og fordampning av løsningsmidlet, blandes residuet med etanol og det sorte bunnfall frafiltreres. Etanolen fordampes og produktet renses ved hurtigkromatografi (eluent: diklormetan/metanol 46:1).
<1>H NMR (base, CDCI3):
2,33-2,40 (m, 1H), 2,52-2,67 (m, 2H), 2,68-2,83 (m, 1H), 6,96 (t, 2H), 7,061 (dd, 2H), 7,65 (AB kvart., 4H), 7,73 (s, 1H), 8,73 (s, 1H)
b) 5-[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 -propenyl]tiazol 5-[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 -propenyl]tiazol fremstilles etter
fremgangsmåten i Eksempel 3b, fra 5-[1-(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1-
hydroksypropyl]tiazol. Produktet inneholder hovedsakelig isomer a. Isomerene separeres ved hurtigkromatografi (eluent: etylacetat/metanol, 99:1).
1H NMR (base, CDCI3):
isomer a:
3,35 (d, 2H), 6,37 (t, 1H), 6,70 (t, 2H), 7,03 (dd, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,67 (s, 1H)
isomer b:
3,60 (d, 2H), 6,41 (t, 1H), 7,01 (t, 2H), 7,14 (dd, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,60 (d, 2H),7,79 (s, 1H), 8,92 (s, 1H)

Claims (18)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) hvor Ri er H eller halogen, R2 er et heterocyklyl-radikal valgt fra 1-imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, R3 er H eller OH, R4 er H, R5 er H eller OH; eller R4 er H og R3 og R5 sammen danner en binding; eller R3 er H og R4 og R5 sammen danner =0; R6 er metylen, etylen, -CHOH-; eller R4 er H og R5 og R6 sammen er = CH-; eller en stereoisomer; eller et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 og R4 er H og R5 er OH, eller R3 er OH og R4 og R5 er H og R6 er metylen eller etylen; eller R3, R4 og R5 er H og R6 er -CHOH; og Ri og R2 har de i nevnte krav angitte betydninger.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R3 og R4 er H og R5 er OH og R6 er metylen eller etylen; eller R3, R4 og R5 er H og R6 er -CHOH-; og Ri og R2 har de i nevnte krav angitte betydninger.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R4 er H og R3 og R5 sammen danner en binding, og R6 er metylen eller etylen; eller R3 og R4 er H og R5 og R6 sammen er = CH-; og Ri og R2 har de i nevnte krav angitte betydninger.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved atFtøer valgt fra 1 -imidazolyl, 1 -1,2,4-triazolyl, 1 - eller 2-tetrazolyl og 5-tiazolyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)butyl]-1 H-imidazol, en stereoisomer eller et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av er 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksybutyl]-1 H-imidazol, en stereoisomer eller et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-butenyl]-1,2,4-triazol, en stereoisomer eller et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroksypropyl]-1,2,4-triazol, en stereoisomer eller et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksybutyl]-1,2,4-triazol, en stereoisomer eller et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypropyl]-1,2,4-triazol, en stereoisomer eller et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-oksobutyl]-1,2,4-triazol, en stereoisomer eller et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1-propenyl]-1,2,4-triazol, en stereoisomer eller et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 5-[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1-hydroksypropyl]-tiazol, en stereoisomer eller et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 1 -[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-propyl]-tetrazol, en stereoisomer eller et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 2-[1 -(4-cyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-propyl]tetrazol, en stereoisomer eller et ugiftig, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
17. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
18. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16, for fremstilling av et medikament til anvendelse ved inhibering av aromatase.
NO19952365A 1992-12-16 1995-06-15 Nye selektive aromatase-inhiberende forbindelser, farmasöytisk preparat og anvendelse av forbindelsene NO310237B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9226209A GB2273704B (en) 1992-12-16 1992-12-16 Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
PCT/FI1993/000539 WO1994013645A1 (en) 1992-12-16 1993-12-14 Novel selective aromatase inhibiting compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO952365D0 NO952365D0 (no) 1995-06-15
NO952365L NO952365L (no) 1995-06-15
NO310237B1 true NO310237B1 (no) 2001-06-11

Family

ID=10726697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19952365A NO310237B1 (no) 1992-12-16 1995-06-15 Nye selektive aromatase-inhiberende forbindelser, farmasöytisk preparat og anvendelse av forbindelsene

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5703109A (no)
EP (1) EP0674626B1 (no)
JP (1) JP3186771B2 (no)
KR (1) KR100347639B1 (no)
CN (1) CN1056835C (no)
AT (1) ATE194833T1 (no)
AU (1) AU682332B2 (no)
BG (1) BG62930B1 (no)
CA (1) CA2150904A1 (no)
CZ (1) CZ283043B6 (no)
DE (1) DE69329072T2 (no)
DK (1) DK0674626T3 (no)
EE (1) EE03155B1 (no)
ES (1) ES2148312T3 (no)
FI (1) FI952867A7 (no)
GB (1) GB2273704B (no)
GR (1) GR3034618T3 (no)
HR (1) HRP931494B1 (no)
IL (1) IL107714A (no)
LT (1) LT3151B (no)
NO (1) NO310237B1 (no)
NZ (1) NZ258588A (no)
PL (1) PL176413B1 (no)
PT (1) PT674626E (no)
RO (1) RO113986B1 (no)
RU (1) RU2131418C1 (no)
SI (1) SI9300663B (no)
SK (1) SK281667B6 (no)
TW (1) TW327169B (no)
WO (1) WO1994013645A1 (no)
ZA (1) ZA938717B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
JP2000507955A (ja) * 1996-04-03 2000-06-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5972921A (en) 1997-12-12 1999-10-26 Hormos Medical Oy Ltd. Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men
WO2002009703A1 (en) * 2000-07-10 2002-02-07 Hormos Medical Corporation Method for treating cryptorchidism
PL409579A1 (pl) * 2001-02-19 2015-03-02 Novartis Ag Leczenie raka
FI20010905A0 (fi) * 2001-05-02 2001-05-02 Vetcare Oy Uusi eläinlääke
JP2005515207A (ja) * 2001-12-11 2005-05-26 エモリー ユニバーシティ 乳癌の予防において使用するためのビス（シアノフェニル）メチル−トリアゾール
RU2222326C1 (ru) * 2002-10-09 2004-01-27 Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН Способ лечения саркомы юинга
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
EP1431292A1 (en) * 2002-12-16 2004-06-23 Laboratoire Theramex 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivatives as aromatase inhibitors
US7345073B2 (en) 2003-02-07 2008-03-18 Hormos Medical Ltd. Method for treating cryptorchidism
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
BRPI0417407A (pt) * 2003-12-15 2007-04-03 Theramex derivados de 1-n-fenil-amino-1h-imidazol e composições farmacêuticas contendo estes
JP5123935B2 (ja) 2006-05-22 2013-01-23 ホルモス メディカル リミテッド 選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたはアロマターゼ阻害剤を用いた慢性非細菌性前立腺炎の治療方法
GB0914767D0 (en) * 2009-08-24 2009-09-30 Sterix Ltd Compound
CA2794565C (en) 2010-04-08 2018-08-21 Emory University Substituted androst-4-ene diones
EA023588B1 (ru) * 2010-05-27 2016-06-30 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Гетероциклические производные алканола в качестве фунгицидов
KR101583521B1 (ko) 2015-07-31 2016-01-08 (주) 엘림비엠에스 내오염, 내마모 성능과 시공 작업성 및 광도 성능이 개선된 피브이씨 타일 바닥의 코팅방법
US11039695B2 (en) 2018-04-19 2021-06-22 Wonderland Switzerland Ag Child carrier

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1580535A (en) * 1976-08-27 1980-12-03 Ici Ltd Substituted ketones and their use as herbicides
US5071861A (en) 1986-03-07 1991-12-10 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4937250A (en) 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4978672A (en) 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
AU627559B2 (en) * 1989-03-30 1992-08-27 Farmos-Yhtyma Oy Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
DK0408509T3 (da) 1989-07-14 1996-04-01 Ciba Geigy Ag Substituerede benzonitriler
US5077374A (en) * 1990-04-20 1991-12-31 Phillips Petroleum Company Aromatic sulfide polymers and method of preparation
DE4039559A1 (de) * 1990-12-07 1992-06-11 Schering Ag Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
GB9125924D0 (en) * 1991-06-18 1992-02-05 Orion Yhtymae Oy Stereoisomers of an imidazole derivative

Also Published As

Publication number Publication date
RU2131418C1 (ru) 1999-06-10
BG62930B1 (bg) 2000-11-30
AU5652394A (en) 1994-07-04
RO113986B1 (ro) 1998-12-30
DK0674626T3 (da) 2000-11-13
GB9226209D0 (en) 1993-02-10
AU682332B2 (en) 1997-10-02
JP3186771B2 (ja) 2001-07-11
CA2150904A1 (en) 1994-06-23
HRP931494A2 (en) 1996-08-31
SI9300663A (en) 1994-09-30
GB2273704A (en) 1994-06-29
SI9300663B (sl) 2002-02-28
EP0674626A1 (en) 1995-10-04
FI952867A0 (fi) 1995-06-09
HRP931494B1 (en) 2001-06-30
LTIP1524A (en) 1994-07-15
EE03155B1 (et) 1999-02-15
FI952867A7 (fi) 1995-06-09
RU95114360A (ru) 1997-06-10
JPH08504424A (ja) 1996-05-14
CZ153295A3 (en) 1995-11-15
NO952365D0 (no) 1995-06-15
CN1093357A (zh) 1994-10-12
ATE194833T1 (de) 2000-08-15
DE69329072D1 (de) 2000-08-24
PL309350A1 (en) 1995-10-02
US5703109A (en) 1997-12-30
NO952365L (no) 1995-06-15
SK77895A3 (en) 1995-12-06
GB2273704B (en) 1997-01-22
ES2148312T3 (es) 2000-10-16
TW327169B (en) 1998-02-21
IL107714A (en) 2003-07-31
BG99699A (bg) 1996-04-30
SK281667B6 (sk) 2001-06-11
KR100347639B1 (ko) 2002-11-29
KR950704263A (ko) 1995-11-17
CN1056835C (zh) 2000-09-27
ZA938717B (en) 1994-06-30
US5962495A (en) 1999-10-05
EP0674626B1 (en) 2000-07-19
PT674626E (pt) 2000-11-30
GR3034618T3 (en) 2001-01-31
LT3151B (en) 1995-01-31
NZ258588A (en) 1996-11-26
PL176413B1 (pl) 1999-05-31
DE69329072T2 (de) 2000-12-21
WO1994013645A1 (en) 1994-06-23
IL107714A0 (en) 1994-02-27
CZ283043B6 (cs) 1997-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310237B1 (no) Nye selektive aromatase-inhiberende forbindelser, farmasöytisk preparat og anvendelse av forbindelsene
FI93105C (fi) Menetelmä uusien, aromataasia inhiboivien 4(5)-imidatsolien valmistamiseksi
US4978672A (en) Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
EP0236940B1 (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
Jones et al. Estrogen synthetase inhibitors. 2. Comparison of the in vitro aromatase inhibitory activity for a variety of nitrogen heterocycles substituted with diarylmethane or diarylmethanol groups
CA1256112A (en) Imidazolyl, triazolyl, and tetrazolyl compounds
CA2022682C (en) Cycloalkylene azoles, processes for their production and use, and pharmaceutical preparations obtained therefrom
JPH032168A (ja) アロマターゼ阻害活性を有する新規な４（５）―イミダゾール
EP0476944B1 (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
HUT72299A (en) Novel selective aromatase inhibiting heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
NO172119B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte imidazol-forbindelser