PL176413B1 - Związki heterocykliczne, dwufenylo-podstawione selektywnie hamujące aromatazę - Google Patents

Związki heterocykliczne, dwufenylo-podstawione selektywnie hamujące aromatazę

Info

Publication number
PL176413B1
PL176413B1 PL93309350A PL30935093A PL176413B1 PL 176413 B1 PL176413 B1 PL 176413B1 PL 93309350 A PL93309350 A PL 93309350A PL 30935093 A PL30935093 A PL 30935093A PL 176413 B1 PL176413 B1 PL 176413B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
cyanophenyl
fluorophenyl
compounds
Prior art date
Application number
PL93309350A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309350A1 (en
Inventor
Arto J. Karjalainen
Marja-Liisa Södervall
Arja M. Kalapudas
Reino O. Pelkonen
Aire M. Laine
Risto A. S. Lammintausta
Jarmo S. Salonen
Original Assignee
Risto Arvo Sakari Lammintausta
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Risto Arvo Sakari Lammintausta filed Critical Risto Arvo Sakari Lammintausta
Publication of PL309350A1 publication Critical patent/PL309350A1/xx
Publication of PL176413B1 publication Critical patent/PL176413B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwiazki heterocykliczne, dw ufenylo-podstawione o wzorze (1) w którym R 1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R2 oznacza rodnik heterocykliczny wybrany z grupy, do której naleza grupa 1-imidazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa i tiazolilowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe OH, R5 oznacza atom wodoru lub grupe OH, R6 oznacza grupe m etylenowa, etylenow a lub grupe o wzorze -CHOH, lub stereoizomery, lub nietoksyczne, dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe powyzszego zwiazku, z tym zastrzezeniem, ze jezeli R3 i R5 oznaczaja atomy wodoru, to R6 nie m oze oznaczac grupy m etylenowej lub etylenowej. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe heterocykliczne związki diaryloalkilowe, ich stereoizomery i nietoksyczne dopuszczalne w farmacji sole kwasowe. Związki według wynalazku określone są wzorem ogólnym (I),
CN (I)
w którym Ri oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R2 oznacza rodnik heterocykliczny wybrany z grupy, do której należą grupa 1 -imidazolilowa, triazolilowa, tetrazolilową, tiazolilowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupę OH, R5 oznacza atom wodoru lub grupę OH, Ró oznacza grupę metylenową, etylenową lub grupę o wzorze -CHOH, z tym zastrzeżeniem, że jeżeli R3 i R5 oznaczają atomy wodoru, to Ró nie może oznaczać grupy metylenowej lub etylenowej.
Związki o wzorze (I) i ich stereoizomery tworzą addycyjne sole kwasowe z kwasami zarówno organicznymi jak i nieorganicznymi. Mogą więc tworzyć wiele dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych, takich np. jak chlorki, bromki, siarczany, azotany, fosforany, sulfoniany, mrówczany, winiany, meleiniany, cytryniany, benzoesany, salicylany, askorbiniany i podobne.
W opisie patentowym EP-A-0390558 opisano podstawione grupą difenylową pochodne 4(5)-imidazolilowe jako inhibitory aromatazy. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4978672 opisano podstawione grupą difenylową pochodne 1-1,2,4- i 1-1,3,4-triazolilowe, w których łańcuchem węglowym pomiędzy grupami fenylowymi jest korzystnie grupa metylowa, takie jak 2-[a-(4-chlorofenylo)-1-(1,2,4-triazolilo)metylo]benzonitryl. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4978672 opisano podstawione grupą difenylową pochodne 1-imidazolilowe; w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5071861 opisano podstawione grupą difenylową pochodne 3-pirydylowe, a w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5073574 podstawione grupą difenylową pochodne 1- i 2-tetrazolilowe. Podobno, że związki wymienione w powyższych opisach patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki są inhibitorami aromatazy.
Związki według wynalazku wykazują właściwości selektywnego hamowania aromatazy, w porównaniu do ich właściwości hamujących desmolazę. Są tym samym przydatne do leczenia chorób zależnych od estrogenu, np. raka piersi lub dobrotliwego rozrostu prostaty (BHP). Selektywność związków o wzorze (I) jest regulowana ich izomerią stereochemiczną.
Absolutna konfiguracja stereochemiczna związków o wzorze (I) nie została doświadczalnie ustalona. Przyjęto zwyczajowo oznaczać stereoizomery symbolami a, b i tak dalej, bez odnoszenia się do absolutnej konfiguracji stereochemicznej.
Stereoizomery związków o wzorze (I) są oczywiście objęte zakresem wynalazku.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać poddając halogenek o wzorze (II):
w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu lub chloru; n oznacza liczbę 1 lub 2, R1 ma znacznie podane uprzednio, a R7 oznacza grupę CN lub inną grupę funkcyjną, którą można przekształcić w grupę cyjanową metodami znanymi w preparatywnej chemii organicznej,
176 413 reakcji ze związkiem heterocyklicznym o wzorze R.2'H, gdzie R2' oznacza grupę 1-imidazolilową, 1-1,2,4-, 4-1,2,4-, 1-1,2,3- lub 2-1,2,3-triazolilową albo 1- lub 2-tetrazolilową. Prowadząc reakcję w odpowiednim rozpuszczalniku otrzymuje się związek o wzorze (III):
(III)
Związki heterocykliczne mają korzystnie postać soli, korzystnie soli sodowej. Wyjściowe związki (II) można otrzymywać znanymi metodami z ewentualnie podstawionego benzaldehydu i odpowiedniej pochodnej benzenu.
Odpowiednie związki o wzorze (III), w którym R2' oznacza grupę 4-1,2,3- lub 3-1,2,4triazolilową albo 5-tetrazolilową można wytwarzać w reakcji opisanej powyżej w obecności silnej zasady, takiej jak alkilolit, gdy wyjściowy związek heterocykliczny jest N-ochroniony odpowiednią grupą ochronną.
Związki o wzorze (I) można także wytwarzać poddając pochodną o wzorze (IV):
(IV) w którym R2 i R7 mają znaczenie podane powyżej, przy czym grupa R2 jest ewentualnie ochroniona znanymi metodami, reakcji z odpowiednim halogenkiem o wzorze (V):
Hal- CH2
- (CH2>n-0-Rl (V) w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu lub chloru, n oznacza liczbę 1 lub 2 a R1 ma znaczenie podane uprzednio. Reakcję prowadzi się w obecności silnej zasady, takiej jak alkilolit, korzystnie n-butylolit, i otrzymuje się związek o wzorze (III), w którym R2' oznacza podsawnik R2.
Inną metodą jest poddawanie związku o wzorze (IV) reakcji z odpowiednim aldehydem o wzorze (VI):
(VI) w którym n i R1 mają znaczenie podane uprzednio, prowadzonej w obecności silnej zasady, takiej jak alkilolit, korzystnie n-butylolit. Otrzymuje się związki o wzorze (VII):
176 413 (VII)
które można następnie odwadniać znanymi sposobami, takimi jak ogrzewanie w temperaturze wrzenia z SOCI2, POCI3 lub PCI5, ewentualnie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, i otrzymywać związek o wzorze (VIII):
(VIII)
Związki o wzorze (VIII) poddaje się katalitycznemu uwodornieniu, otrzymując związki o wzorze (I).
Inną metodą otrzymywania związków o wzorze (I) jest poddawanie związków o wzorze (IV), w którym R2 i R7 mają znaczenie podane uprzednio, reakcji z odpowiednim estrem o wzorze (IX):
R'OC -(CH)—U \— R (IX) η \ 1 w którym R' oznacza niższą grupę alkilową, korzystnie metylową lub etylową, w obecności silnej zasady, takiej jak alkilolit, korzystnie n-butylolit. Otrzymuje się związki o wzorze (X):
o
R2 - CH-C-CCH^-^-Rj (X) które następnie redukuje się znanymi metodami, np. stosując NaBHą, i otrzymuje się odpowiednie alkohole o wzorze (VII).
Związki o wzorze (I) można także wytwarzać poddając heterocykliczny związek o wzorze R2'H, w którym R2' ma znaczenie podane uprzednio, reakcji z ketonem o wzorze (XI):
17(6413
R.
(XI) w obecności chlorku tionylu. Otrzymuje się nienasycone związki o wzorze (VIII), w którym R2 oznacza R2' który następuje poddaje się redukcji. Wyjściowe związki o wzorze (XI) można wytwarzać stosując znane metody z ewentualnie podstawionego benzaldehydu i odpowiedniej pochodnej benzenu.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać poddając keton o wzorze (XII):
Λ
w którym R1 i R2 mają znaczenie podane uprzednio a n' oznacza liczbę 0 lub 1, reakcji z heterocyklicznym związkiem o wzorze R2H, w którym R2' ma znaczenie podane uprzednio, stosując metodę opisaną w J. Am. Chem. Soc., tom 77, str. 2572 (1955) i tom 76, str. 4933 (1954). Otrzymuje się ketony o wzorze (XIII):
w którym R2' ma znaczenie podane uprzednio. Ketony te następnie poddaje się redukcji i otrzymuje związki o wzorze (XIV):
(XIV) które są poddawane odwodnieniu w celu otrzymania związków o wzorze (I).
Inna jeszcze metoda wytwarzania związków o wzorze (I) polega na poddawaniu związku o wzorze (IV) reakcji z formamidem w obecności silnej zasady, takiej jak b-butylolit. Otrzymuje się związki o wzorze (XV):
176 413
(XV)
Kondensacja aldolowa związków o wzorze (XV) z odpowiednim acetofenonem daje nienasycone ketony, które następnie redukuje się do alkoholi o wzorze (I).
Związki o wzorze (VIII) można także wytwarzać poddając keton o wzorze (XVI):
I
R - C=O (XVI) w którym R2 i R7 mają znaczenie podane uprzednio i grupa R2 jest ewentualnie ochroniona, reakcji ze związkami o wzorze (XVII) lub wzorze (XVIII):
Ph3-P=CH (XVII) (R’0) PO-CH - (CH ) . 2 2 2 n
(XVIII)
W powyższych wzorach R' oznacza niższą grupę alkilową, n oznacza liczbę 1 lub 2 oraz R1 ma znaczenie podane uprzednio. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, np. w tetrahydrofuranie, stosując sposób według WO 92/10482.
Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę OH, można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XIX);
R2'-Y, w którym R2' oznacza grupę 4-1,2,3- lub 3-1,2,4-triazolilową, 5-tetrazolilową, 2-, 4- lub 5-tiazolilową, a Y oznacza atom wodoru lub grupę ochronną, z ketonem o wzorze (XI) w obecności silnej zasady, takiej jak alkilolit, np. n-butylolit. Otrzymuje się związek o wzorze (XX).
OH (XX)
176 413
Związki o wzorze (XX) można także wytwarzać poddając keton o wzorze (XVI) reakcji z halogenkiem o wzorze (V). Reakcje prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w obecności alkilolitu, np. n-butylolitu lub magnezu.
Związki o wzorze (XIV), w którym R2' oznacza R2, mogą być wytwarzane w reakcji epoksypochodnej o wzorze (XXI);
CH, (XXI) w którym R1 ma znaczenie podane uprzednio zaś n' oznacza liczbę 0 lub 1 ze związkiem o wzorze (IV), w obecności silnej zasady.
Grupą R7, która może być przekształcana w grupę cyjanową jest np. grupa nitrowa, grupa aminowa, atom chlorowca, korzystnie bromu, grupa formylowa lub amid kwasu karboksylowego.
Związki o wzorach (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) i (XX), w których R7 oznacza grupę nitrową, można przekształcać w związki o wzorze (I) drogą uwodorniania i następnie dwuazowania grupy aminowej.
Związki o wzorach (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) i (XX), w których R7 oznacza grupę formylową, można przekształcać w związki o wzorze (I) sposobami opisanymi w literaturze.
Związki o wzorach (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) i (XX), w których R7 oznacza amid kwasu karboksylowego,można przekształcać w związki o wzorze (I) ogrzewając w temperaturze wrzenia z np. SOCl2 lub PCT.
W związkach wyjściowych i przejściowych, które są przekształcane w związki według wynalazku opisanymi powyżej sposobami, obecne grupy funkcyjne, takie jak NH2, CN i grupa NH w pierścieniu, są ewentualnie chronione sposobami znanymi w preparatywnej chemii organicznej, co ma na celu ochronę grup funkcyjnych przed niepożądanymi reakcjami.
Grupami chroniącymi atom azotu w rodnikach heterocyklicznych są korzystnie niższe grupy triallcilosililowe, np. trimetylosililowa.
Stereoizomery związków o wzorze (I) można otrzymać stosując znane metody rozdziału, takie jak selektywna krystalizacja lub chromatografia, np. chromatografia kolumnowa lub wysokorozdzielcza chromatografia cieczowa.
Związki o wzorze (I), ich nietoksyczne dopuszczalne w farmacji sole lub ich mieszaniny mogą być podawane pozajelitowo, dożylnie lub doustnie. Typowo, efektywną ilość związku miesza się z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym. Stosowane w opisie określenie efektywnailość oznacza takie ilości jakie dająpożądaną aktywność bez wywoływania szkodliwych działań ubocznych. Dokładna ilość w poszczególnej sytuacji zależy od wielu czynników, takich jak sposób podawania, rodzaj ssaka, leczona choroba, itp., i oczywiście budowa związku.
Typowymi farmaceutycznymi nośnikami do stosowania ze związkami według wynalazku mogą być stałe lub ciekłe nośniki, wybierane w zależności od zamierzonej drogi podawania. Do stałych nośników należą np. laktoza, sacharoza, żelatyna i agar, natomiast do ciekłych woda, syrop, olej arachidowy i olej z oliwek. Inne kombinacje związku i nośnika mogą służyć do otrzymywania różnych dopuszczalnych postaci, takich jak tabletki kapsułki, czopki, roztwory, emulsje i proszki.
Związki według wynalazku są szczególnie przydatne jako czynniki hamujące aromatazę i tym samym użyteczne w leczeniu chorób zależnych od estrogenów, np. raka piersi i dobrotliwego przerostu prostaty (BHP).
Estrogeny są podstawowymi steroidami z fizjologii i funkcjonowaniu normalnego rozwoju piersi i organów płciowych u kobiet. Z drugiej strony wiadomo jest, że estrogeny stymulują rozwój zależnych od estrogenów nowotworów, zwłaszcza raka piersi i śluzówki macicy, oraz mogą zwiększać ryzyko rozwoju raka piersi przy podawaniu w dawkach farmakologicznych w ciągu długiego okresu czasu. Nadmierne wytwarzanie estradiolu może również wywoływać
176 413 inne, łagodne zaburzenia w zależnych od hormonów organach. Ważną rolę estrogenów jako stymulatorów wzrostu nowotworów i/lub regulatorów jest wyraźnie podkreślona przez fakt, że przeciwestrogeny uzyskały głównąpozycję w leczeniu nowotworów piersi bogatych w receptory estrogenów. Przeciwestrogeny działają drogą wiązania się z receptorami estrogenów i w ten sposób hamują ich aktywność biologiczną. Można to osiągnąć klinicznie stosując aminoglutetymid, niespecyficzny inhibitor syntezy steroidów. Synteza estrogenu może być specyficznie blokowana przez hamowanie aromatazy, będącej kluczowym enzymem w biochemicznym szlaku syntezy estrogenu. Hamowanie aromatazy jest ważne, gdyż kilka nowotworów piersi syntetyzuje estradiol i estron in situ i wykazuje tym samym ciągłe stymulowanie wzrostu (Alan Lipton i wsp., Cancer, 59:770-782, 1987).
Zdolność związków według wynalazku do hamowania aromatazy wykazano in vitro w badaniu metodą M. Pasanena (Biological Research in Pregnancy, tom 6, nr 2, str. 94-99,1985). Stosowano ludzką aromatazę, który to enzym preparowano z ludzkiego łożyska, które jest bogate w ten enzym. Frakcję mikrosomalną (wytrącaną przy 100000 g) preparowano drogą odwirowania. Preparat enzymu stosowano bez dalszego oczyszczania. Związki wymienione w tabeli 1 dodawano razem z 100000 dpm 1,2[3H]-androsteno-3,17-dionu i układu generującego NADHP. Stężenia testowanych związków wynosiły 0,001, 0,01, 0,1 i 1,0 mM. Inkubowano w temperaturze 37°C w ciągu 40 minut. W wyniku aromatyzacji 1,2[3H]-androsteno-3,17-dionu powstaje 3H2O. Trytylowana woda i trytylowany substrat można łatwo rozdzielić na minikolumnie Sep-PakR na której absorbowany jest steroid a eluowana woda. Pomiary radioaktywności były wykonane za pomocą ciekłego licznika scyntylacyjnego. Hamowanie aromatazy oznaczano przez porównanie radioaktywności związanej z 3H2O próbek traktowanych inhibitorem i próbek kontrolnych nie zawierających inhibitora. Wartości IC-50 obliczano jako stężenia hamujące aktywność enzymu w 50% i przedstawiono w tabeli 2.
Pomiary aktywności (desmolaza) odszczepienia łańcucha bocznego cholesterolu (SCC) wykonano stosując metodę Pasanena i Pelkonena (Steroids, 43:517-527, 1984). Inkubację prowadzono w 1,5 ml plastykowych próbówkach Eppendorfa i jako zestaw do badań stosowano wstrząsarkę Eppendorfa, wirówkę i inkubator. W objętości inkubowania 300 pl umieszczono 5 μΜ substratu według Hanukoglu i Jefcoate (J. Chromatogr., 190: 256-262, 1980) i 100000 dpm radioaktywnego 3H-4-cholesterolu (czystość związku sprawdzano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej) w 0,5% Tweenu 20, 10 mM MgCE, 5 μΜ cyjanoketonu u 2 mM NADPH. Próby kontrolne zawierały wszystkie powyższe składniki ale preparat enzymu był inaktywowany przed inkubacją dodatkiem 900 μl metanolu. Jako źródło enzymu stosowano frakcję mitochondrialną (1 mg białka) z łożyska ludzkiego lub nadnercza wołowego. Po 30 minutach inkubowania w temperaturze 37°C, reakcję zakańczano dodając 900 μl metanolu, po czym do każdej próbki dodano 1500 dpm I4C-4-pregnenolonu jako znacznika i probówki silnie wstrząsano. Po 10 minutach równoważenia, wytrącone metanolem białko oddzielano za pomocą odwirowania w ciągu 2 minut przy 8000 g. Supernatant ściągnięto 1 ml plastykową strzykawką i naniesiono na minikolumnę zrównoważoną uprzednio 75% metanolem.
Kolumnę przemyto najpierw 1 ml 75% metanolu a następnie 3 ml 80% metanolu. Eluat z drugiego przemycia przeniesienio do fiolki i dodano 10 ml płynu scyntylacyjnego. Radioaktywność obliczano stosując odpowiedni program i ciekły licznik scyntylacyjny (LKB RackBeta), Typowe aktywności dla preparatów z łożyska i nadnercza wołowego wynosiły odpowiednio 0,5-3 i 50-100 pmoli pregnenolonu na mg białka na minutę.
W badaniach hamowania, substancję (końcowe stężenie od 1 do 1000 μm) dodawano do inkubowanej mieszaniny w objętości 10-20 μ! zwykle w roztworze w metanolu lub etanolu. Wartości IC-50 (stężenie hamujące w 50%) oznaczano graficznie i przedstawiono w tabeli 2.
176 413
Tabela 1 Testowane związki
Nr Nazwa
1 l-[l-(4-cyjanoeenylo)-4-(4-fluorofenylo)butylo]-lH-imidazol
2 1-[1-(4-cyjanofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2-hydroksybutylo]-1H-imidazol,diastereoizomer a+d
3 1-[1-(4-cyjanofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-1-butenylo]-1,2,4-triazol, izomer b
4 1-[1--4-cyjanofenylo)-3--4-fluorofenylo)-2-hydroksypropylo]-1,2,4-triazol)diastereoizomer a+d
5 1-[1--4-cyyanofenylo)-4--4-fluorofenylo)-2-hydroksybutylo]-1,2,4-triazol,diastereoizomer a+d
6 1 -[ 1 --4--yyanofenylo)-3--4-fluorofenylo)-3-hydroksypropylo]-1,2,4-triazol
7 1-[1-(4-cyjanofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2-oksobutylo]-1,2,4-triazol
8 1 -[ 1 -(4-cyj anofenylo)-3-(4-fluorofenylo)-1 -propenylo]-1,2,4-triazol, izomer b
9 5-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)-1-hydroksypropylo]tiazol
Tabela 2
Hamowanie ludzkiej aromatazy i desmolazy przez testowane związki. IC-50 oznacza stężenie hamujące 50% enzymu
Związek nr Aromataza Desmolaza
IC-50 gmolid IC-50 pmoli/l
1 0,42 17,0
2 0,180 49,0
3 0,140 300
4 0,260 >1000
5 0,950 >1000
6 0,300 380
7 0,900 172
8 0,052 165
9 0,280 300
Na ogół, dzienna dawka doustna dla pacjenta powinna wynosić od około 10 do około 200 mg. Toksyczność ostrą (LD50) 1-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)-2-hydroksypropylo]1,2,4-triazolu (diastereoizomer a+d) oznaczano stosując młode, dorosłe myszy płci żeńskiej szczepu NMRI. Testowany związek podawano doustnie. Najwyższa dawka wynosiła400 mg/kg i była dobrze tolerowana. Nie obserwowano szkoliwego działania.
Wynalazek jest ilustrowany poniższymi przykładami. Widma 1H NMR wykonywano w w aparacie Bruker AC-300 P, stosując tetrametylosilan jako wzorzec wewnętrzny.
Przykład 1. 1-[1-(4-cyjanofenylo)-4-(4-fluorofenylo)butylo]-1H-imidazol.
Do oziębionego do temperatury -70°C roztworu 1 g (0,0054 mola) 1-[(4-cyj anobenzylo)imidazolu w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkroplono 0,0054 mola n-butylolitu w heksanie. Całość mieszano dodatkowo w ciągu 30 minut w temperaturze -70°C, dodano 1,5 g (0,069 mola) bromku 3-(4-fluorofenylo)propylu w 10 ml THF i mieszanie kontynuowano w ciągu 2 godzin. Po osiągnięciu temperatury pokojowej do mieszaniny dodano nasyconego roztworu chlorku amoniowego, wytrząsano i rozdzielono warstwy. Fazę organiczną wysuszono i odparowano do sucha. Pozostałość krystalizowano z izopropanolu w postaci chlorowodorku. Przesącz oczyszczano chromatograficznie.
176 413
Widmo 1H NMR (chlorowodorek, MeOH-dt): 1,5-1,63 (kwintet, 2H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 5,75 (t, 1H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,78 (s, 1H),
7,8 (d, 2H), 9,6 (s, 1H). ·
Przykład 2. 1-[1-(4-cyjanofenylo)-4-(4-fluorofenylo)butylo]-1,2,4-triazol.
Tytułowy związek otrzymano metodą opisaną w przykładzie 1, stosując 6,0 g (0,0272 mola) 1-(4-cyjanobenzylo)-1,2,4-triazolu 0,0272 mola n-butylolitu i 7,6 g (0,035) bromku 3-(4-fluorofenylo)propylu. Otrzymany produkt oczyszczano najpierw zawieszając pozostałość po odparowaniu w 2 M kwasie solnym i eterze naftowym. Fazę eterową oddzielono a warstwę wodną i wydzielony olej ekstrahowano eterem etylowym. Roztwór eterowy odparowano i pozostałość oczyszczano chromatograficznie.
Widmo 1H NMR (chlorowodorek, CDCb): 1,4-1,65 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,45-2,6 (m, 1H), 2,67 (t, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,94 (t, 2H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,43 (s, 1H), 11,31 (s, 1H).
Przykład 3. 1-[1-(4-cyjanofenylo)-4-fenylo-1-butenylo]-1,2,4-triazol.
(a) 1 -[1-(4-cyjanofenylo)-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-1,2,4-triazol. Otrzymano 1-[1-(cyjanofenylo)-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-1,2,4-triazol stosując metodą opisaną w przykładzie 1 i 2,0 g (0,0108 mola) 1-(4-cyjanobenzylo)^1,2,4-triazolu, 0,0108 mola n-butylolitu oraz 1,74 g (0,013 mola) aldehydy 3-fenylopropionowego. Produkt oczyszczano chromatograficznie.
Widmo łH NMR (zasada, CDCb): 1,5-1,75 (m, 2H), 2,6-2,75 (m, 1H), 2,8-2,95 (m, 1H),
4,3-4,5 (m, 1H), 5,25-5,27 (m, 1H), 7,0-7,35 (m, 5H), 7,39 i 7,51 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,89 i 7,91 (s, 1H), 8,08 i 8,13 (s, 1H).
Stosując takie same postępowanie zsyntetyzowano następujące związki według wynalazku.
1-[1-(4-cyjanofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2-hydiOksybutylo]-1,2,4-triiazol, diastereoizomery a+d i b+c.
Widmo 'H NMR (zasada, CDCb):
diastereoizomer a+d: 1,5-1,7 (m, 2H), 2,6-2,73 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 4,4-4,5 (m, 1H), 5,23 (d, 1H), 6,96 (t, 2H), 7,11 (d„ 2H), 7,48 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,08 (s, 1H);
diastereoizomer b+c: 1,5-1,7 (m, 2H), 2,63-2,73 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 4,3-4,4 (m, 1H), 5,26 (d, 1H), 6,95 (t, 2H), 7,05 (dd, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,12 (s, 1H).
1-[1-(4-cyjanofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2-hydroksybutylo]-1H-imidazol, diastereoizomery a+d i b+c: , diastereoizomer a+d:
Widmo !H NMR (zasada, CDCb): 1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,75 (m, 1H), 2,81-2,9 (m, 1H), 4,24-4,3 (m, 1H), 5,04 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 4H), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,67 (d, 2H).
diastereoizomer b+c:
Widmo *H NMR (zasada, CDCb + MeOH-d): 1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,73 (m, 1H), 2,8-2,89 (m, 1H), 4,21-4,27 (m, 1H), 5,09 (d, 1H), 6,93-7,11 (m, 6H), 7,3 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,69 (s, 1H).
(b) 1- [ 1 -(4-cyjanofenylo)-4-fenylo-1 -butenylo]-1,2,4-triazol.
Do roztworu 0,42 g (0,00132 mola) l-[ l(4--«^^yjj<n^c^^^c^r^yllo)^2ł-^b^y^^io^k^sy-4-fenylobutylo]1,2,4-triazolu w acetonitrylu dodano 0,27 g (0,0013 mola) pięciochlorku fosforu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 2 godzin. Następnie odparowano acetonitryl, pozostałość rozpuszczono w 2 M roztworze wodnym wodorotlenku sodowego i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny suszono i produkt krystalizowano z octanu etylu w postaci chlorowodoku (izomer a).
Widmo NMR (chlorowodorek, MeOH-dt): 2,40 (q, 2H), 2,85 (t, 2H), 6,82 (t, IH), 6,84-7,28 (m, 5H), 7,32 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
Stosując takie same postępowanie zsyntetyzowano następujące związki według wynalazku.
1-[1-(4-cyjanofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-1-butenylo]-1,2,4-triazol, izomery a i b:
Widmo 'łH NMR (chlorowodorek, MeOH-dt):
izomer a: 2,42 (q, 2H), 2,85 (t, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,16-7,21 (im 2H), 7,33 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,82 (s, 1H), 9,38 (s, 1H).
176 413 izomer b: 2,53 (q, 2H), 2,83 (t, 2H), 6,63 (t, 1H), 6,98 (t, 2H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,62 (s, 1H), 9,33 (s, 1H).
.[1 -(4-cyjanofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-1-butenylo]-1 H-imidazol, izomery a i b. izomer a:
Widmo ’Η NMR (zasada, CDCl3): 2,4(q, 2H), 2,77 (t, 2H), 6,33 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,05-7,1 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,6 (d, 2H).
izomer b:
Widmo 'Η NMR (chlorowodorek, CDCl3): 2,56 (q, 2H), 2,87 (t, 2H), 6,55 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,11 (dd, 2H), ,7,19 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 9,64 (s, 1H).
Przykład 4. 1-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)propylo]-1,2,4-triazol.
(a) l-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)prop-2-en- 1-on.
Do roztworu 14,5 g (0,1 mola) 4-acetylobenzonitrylu i 12,1 g (0,1 mola) 4-fluorobenzaldehydu w 150 ml metanolu dodano stałego wodorotlenku sodowego do uzyskania odczynu zasadowego. Całość mieszano w ciągu 6 godzin w pokojowej temperaturze, po czym produkt odsączono i przemyto metanolem.
Widmo ’H NMR (CDCb): 7,14 (t, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,66 (dd, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 8,09 (d, 2H).
(b) 1 -(4-cyjanobenzylo)-3-(4-fluorOfenylo)-propanon.
-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)piOp-2-en-1 -on uwodorniano w etanolu stosując 5% pallad na węglu jako katalizator.
Widmo ’Μ NMR (CDCb): 3,05 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 6,98 (t, 2H), 7,20 (dd, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,02 (d, 2H).
(c) 1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)-propanol.
Do roztworu 6,35 g (25 mmoli) 1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)-1-propanonu w 50 ml metanolu dodano 0,48 g (12,6 mmoli) borowodorku sodowego i całość mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 30°C. Mieszaninę zakwaszono 2 M kwasem solnym i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, roztwór przemyto rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i wodą, po czym wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Produkt bez dalszego oczyszczania stosowano w następnym etapie.
Widmo 1H NMR (CDCl3): 1,94-2,10 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 2H), 4,74 (dd, 1H), 6,97 (t, 2H), 7,13 (dd, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,64 (d, 2H).
(d) 1-chloro-1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)propan.
Do ochłodzonego roztworu 3,43 g (13 mmoli) 1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)-1propanolu w 20 ml chlorku metylenu wkroplono 1,2 ml (16 mmoli) chlorku tionylu i całość mieszano w ciągu 2 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszaninę przemyto wodą, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość bez dalszego oczyszczania stosowano w następnym etapie.
Widmo ‘H NMR (CDCb): 2,20-2,44 (m, 2H), 2,66-2,83 (m, 2H), 4,77 (dd, 1H), 6,99 (t, 2H), 7,13 (dd, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).
(e) l-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)propylo]-1,2,4-triazol.
Mieszaninę 4,18 g (15 mmoli) 1-chloro-1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)propanu i 1,37 g (15 mmoli) 1,2,4-triazolu ogrzewano łagodnie w ciągu 4 godzin w 30ml dMf. Następnie DMF odparowano, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą. Roztwór organiczny wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym 60 (230-400 mesh), stosując do elucji mieszaninę 99:1 chlorku metylenu i metanolu.
Widmo *H NMR (chlorowodorek, MeOH-d): 2,55-2,65 (m, 3H), 2,78-2,84 (m, 1H), 5,83 (dd, 1H), 7,00 (t, 2H), 1,17 (dd, 2H), 7,68 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 9,69 (s, 1H).
Stosując takie same postępowanie i jako związki wyjściowe 1-chloro-1-(4-cyjanofenylo)3-(4-fluorofenylo)propan i sól sodową 1H-imidazoluy otrzymano 1-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4fluorofenylo)propylo] -1 H-imidazol.
Widmo bH NmR (chlorowodorek, MeOH-d4): 2,59-2,80 (m, 4H), 5,72 (m, 1H), 7,00 (t, 2H), 7,19 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).
176 413
Przykład 5. 1-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)propylo]-1H-imidazol.
Stosując postępowanie z przykładu 1 i bromek 4-fluorofenetylu jako czynnik alkilujący otrzymano 1-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)propylo]-1H-imidazol. Produkt oczyszczano chromatograficznie.
Widmo 1H NMR (chlorowodorek, MeOH-d4): 2,59-2,80 (m, 4H), 5,72 (m, 1H), 7,00 (t, 2H), 7,19 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).
Stosując takie same postępowanie i jako związki wyjściowe 1-(4-cyjan(^)f(^nyllD)-1,2,4-triazol i bromek4-fluorofenetylu, otrzymano 1-[(4-<yjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)propylo]-1,2,4-triazol. Produkt oczyszczano chromatograficznie.
Przykład 6. 1-[1-(4-cylanofenylo)-3-(4-fluoΓofenylo'r-2-hydroksypropylo]-1H-imidazol.
Stosując postępowanie z przykładu 1 oraz jako związki wyjściowe 1-(4-cyjanobenzylo)imidazol i aldehyd 4-fluorofenylooctowy, otrzymano 1-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)-2hydroksypropylo]-1H-imidazol. Produkt oczyszczano chromatograficznie.
Widmo *H NMR (chlorowodorek, MeOH-d4): 2,57-2,70 (m, 1H), 2,75-2,82 (m, 1H), 4,62-4,68 (m, 1H), 5,64-5,66 (m, 1H), 6,97-7,05 (m, 2H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,54-7,85 (m, 6A),
9,16 i 9,21 (2s, razem 1H).
Przykład 7. 1-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-Πuorofenylo)-3-hydroksypropylo]-1,2,4-triazol.
1-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)-3-hydroksyprop^dl^_^^1,2,4-triazol syntetyzowano z 3-(4-cyjanofenylo)-1-(4-fluorofenylo)-3-(1-triazolilo)propanonu, stosując sposób opisany w przykładzie 4c. Produkt oczyszczano chromatograficznie i otrzymano mieszaninę 2:1 diastereoizomerów a+d i b+c.
Widmo *H NMR (zasada, CDCb): 2,27-2,37 i 2,54-2,63 (2m, razem 1H), 2,76-2,88 (m, 1H), 4,26 i 4,41 (2dd, razem 1H), 5,62 i 5,91 (2dd, razem 1H), 7,03 i 7,04 (2t, razem 2H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,50 i 7,55 (2d, razem 2H), 7,65 i 7,69 (2d, razem 2H), 7,95 i 8,04 (2s, razem 1H), 8,05 i 8,22 (2s, razem 1H).
Mieszaninę diastereoizomerów z eterem etylowym i następnie przesączono. Diastereoizomer a+d pozostał w produkcie nierozpuszczalnym (>90%) a diastereoizomer b+c w przesączu (>80%). Oba diastereoizomery dalej oczyszczano za pomocą rekrystalizacji z toluenu.
Widmo 'Η NMR (chlorowodorek, MeOH-dó):
diastereomer a+d: 2,67 (ddd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 4,54 (dd, 1H), 6,13 (dd, 1H), 7,04 (t, 2H), 7,33 (dd, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 8,79 (s, 1H), 9,86 (s, 1H); .
diastereoizomer b+c: 2,43 (ddd, 1H), 2,94 (ddd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H), 7,05 (t, 2H), 7,34 (dd, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,62 (s, 1H).
Przykład 8. 1-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)-2-hydroksypropylo]-1,2,4-triazol.
1-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)-2-hydropropylo)-1,2,4-triazol otrzymano z 1(4-cyjanofenylo)-1,2,4-triazolu i aldehydu 4-fluorofenylooctowego sposobem opisanym w przykładzie 2. Produkt w postaci mieszaniny diastereoizomerów oczyszczono chromatograficznie eluując mieszaninę 95:5 octanu etylu i metanolu.
Widmo 1H NMR (chlorowodorek, MeOH-d):
diastereoizomer a+d 2,62 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 4,73 (ddd, 1H), 5,73 (d, 1H), 7,00 (t, 2H), 7,19 (dd, 2H), 7,80 (s, 4H), 8,75 (s, 1H), 9,67 (s, 1H);
diastereoizomer b+c: 2, 66-2,70 (m, 24), 4,67 (dt, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,98 (t, 2H), 7,15 (dd, 2H), 7,80 (m, 4H), 8,78 (s, 1H), 9,78 (s, 1H).
Przykład 9. 1-[1-(4-cyjanofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2-oksobutylo]-1,2,4-triazol.
Stosując sposób opisany w przykładzie 1 i jako związki wyjściowe 1,7 g (0,0092 mola) 1-(4-cyjanobenzylo)-1,2,4-triazolu, 0,0108 mola n-butylolitu i 2,3 g (0,0117 mola) estru etylowego kwasu 3-(4-fluorofenylo)propionowego (otrzymanego z kwasu 4-fluorocynamonowego drogąestryfikacji i uwodornienia), zsyntetyzowano 1-[1-(4-cyjanofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2oksobutylo]-1,2,4-triazol. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 95:5 chlorku metylenu i metanolu.
Widmo 1H NMR (zasada, CDCl 3): 2,65-2,95 (m, 4H), 6,15 (s, 1H), 6,93 (t, 2H), 7,04 (dd, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).
Przykład 10.2-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)propylo]tetrazol i 1-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)propylo]tetrazol.
Do bezwodnego DMF dodano pod azotem 0,45 g 55% zawiesiny NaH w oleju parafinowym, a następnie 1,1 g tetrazolu. Mieszaninę łagodnie ogrzewano w ciągu 20 minut, po czym ochłodzono do pokojowej temperatury i dodano 1,53 g l-chlon>l-(4-cyjanofenylo)-3-(4fluorofenylo)propanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 6 godzin, po czym dodano wody i produkt ekstrahowano octanem etylu. Roztwór wysuszono, odparowano rozpuszczalnik i pozostałość oczyszczano chromatograficznie. Eluowano najpierw samym chlorkiem metylenu, a następnie chlorkiem metylenu ze wzrastającą ilością metanolu. Otrzymano 2-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)propylo]tetrazol o następującym widmie Ή NMR.
Widmo Ή NMR (zasada, CDCh): 2,47-2,61 (m, 3H), 2,88-3,01 (m, 1H), 5,93 (dd, 1H), 6,96-7,10 (m, 4H), 7,51 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 8,57 (s, 1H).
Z dalszej elucji otrzymano 1-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)propylo]tetrazol o następującym widmie *H NMR.
Widmo Ή NMR (zasada, CDCh): 2,50-2,65 (m, 3H), 2,86-2,93 (m, 1H), 5,54 (dd, 1H), 6,98-7,26 (m, 4H), 7,44 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 8,54 (s, 1H).
Przykład 11. 5-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)-1-hydroksypropylo]tiazol.
Do roztworu 1,66 g (10 mmoli) 5-bromotiazolu w eterze etylowym dodano bardzo powoli pod azotem 4,85 ml (2,5 M) n-butylolitu w temperaturze -60°C. Całość mieszano w ciągu 20 minut w temperaturze -60°C i następnie dodano w tej samej temperaturze 2,5 g (10 mmoli) (4-cyjanofenylo)-2-(4-fluorofenylo)etyloketonu w eterze etylowym i mieszanie kontynuowano w ciągu dalszych 2 godzin. Następnie, pozwolono aby mieszanina osiągnęła pokojową temperaturę i rozłożono nasyconym roztworem chlorku amonowego. Warstwę eterową oddzielono i rozpuszczalnik odparowano. Do pozostałości dodano wody i produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono, odparowano rozpuszczalnik i pozostałości zmieszano z etanolem i odsączono czarny osad. Etanol odparowano i produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaninę 46:1 chlorku metylenu i metanolu.
Widmo Ή NMR (zasada, CDCh): 2,33-2,40 (m, 1H), 2,52-2,67 (m, 2H), 2,68-2,83 (m, 1H), 6,96 (t, 2H), 7,061 (dd, 2H), 7,65 (ABq, 4H), 7,72 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki heterocykliczne, dwufenylo-podstawione o wzorze (1)
    CN (I) — CR3—CHR5 —Re w którym Ri oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R2 oznacza rodnik heterocykliczny wybrany z grupy, do której należą grupa 1 -imidazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa i tiazolilowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupę OH, R5 oznacza atom wodoru lub grupę OH, Ró oznacza grupę metylenową, etylenową lub grupę o wzorze -CHOH, lub stereoizomery, lub nietoksyczne, dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe powyższego związku, z tym zastrzeżeniem, że jeżeli R3 i R5 oznaczają atomy wodoru, to Ró nie może oznaczać grupy metylenowej lub etylenowej.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R3 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę OH, Ró oznacza grupę metylenową lub etylenową, a Ri i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R3 i R5 oznaczają atom wodoru, Ró oznacza grupę o wzorze -CHOH-, a R1 R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  4. 4. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R2 oznacza grupę triazolilową.
  5. 5. Związki według zastrz. 4, znamienne tym, że R2 oznacza grupę 1,2,4-triazolilową.
  6. 6. Związki według zastrz. 5, znamienne tym, że R2 oznacza grupę 1-1,2,4-triazolilową.
  7. 7. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 oznacza chlorowiec.
  8. 8. Związki według zastrz. 7, znamienne tym, że R1 oznacza grupę fluorową.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim 1-[1-(4-cyjanofenylo)-4-(4fluorofenyło)-2-hydroksybutylo]- 1H-imidazol,jego stereoizomer lub nietoksyczna, dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim 1-[1-(4-cyjanofenylo)-3(4-fluorofenylo)-2-hydroksypropy lo]-1,2,4-triazol, jego stereoizomer lub nietoksyczna, dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim 1-[1-(4-cyjanofenylo)-4-(4nuorofenylo)-2-hydroksybutylo]-1,2,4-triazol, jego stereoizomer lub nietoksyczna, dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim 1-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4iluorot'enylo)-3-hydroksypropylo]-1,2,4-triazol, jego stereoizomer lub nietoksyczna, dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa.
  13. 13. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim 5-[1-(4-cyjanofenylo)-3-(4fluorofenylo)-1-hydroksypropylo]tiazol, jego stereoizomer lub nietoksyczna, dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa.
    * * *
    176 413
PL93309350A 1992-12-16 1993-12-14 Związki heterocykliczne, dwufenylo-podstawione selektywnie hamujące aromatazę PL176413B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9226209A GB2273704B (en) 1992-12-16 1992-12-16 Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
PCT/FI1993/000539 WO1994013645A1 (en) 1992-12-16 1993-12-14 Novel selective aromatase inhibiting compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309350A1 PL309350A1 (en) 1995-10-02
PL176413B1 true PL176413B1 (pl) 1999-05-31

Family

ID=10726697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93309350A PL176413B1 (pl) 1992-12-16 1993-12-14 Związki heterocykliczne, dwufenylo-podstawione selektywnie hamujące aromatazę

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5703109A (pl)
EP (1) EP0674626B1 (pl)
JP (1) JP3186771B2 (pl)
KR (1) KR100347639B1 (pl)
CN (1) CN1056835C (pl)
AT (1) ATE194833T1 (pl)
AU (1) AU682332B2 (pl)
BG (1) BG62930B1 (pl)
CA (1) CA2150904A1 (pl)
CZ (1) CZ283043B6 (pl)
DE (1) DE69329072T2 (pl)
DK (1) DK0674626T3 (pl)
EE (1) EE03155B1 (pl)
ES (1) ES2148312T3 (pl)
FI (1) FI952867A7 (pl)
GB (1) GB2273704B (pl)
GR (1) GR3034618T3 (pl)
HR (1) HRP931494B1 (pl)
IL (1) IL107714A (pl)
LT (1) LT3151B (pl)
NO (1) NO310237B1 (pl)
NZ (1) NZ258588A (pl)
PL (1) PL176413B1 (pl)
PT (1) PT674626E (pl)
RO (1) RO113986B1 (pl)
RU (1) RU2131418C1 (pl)
SI (1) SI9300663B (pl)
SK (1) SK281667B6 (pl)
TW (1) TW327169B (pl)
WO (1) WO1994013645A1 (pl)
ZA (1) ZA938717B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
JP2000507955A (ja) * 1996-04-03 2000-06-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5972921A (en) * 1997-12-12 1999-10-26 Hormos Medical Oy Ltd. Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men
WO2002009703A1 (en) * 2000-07-10 2002-02-07 Hormos Medical Corporation Method for treating cryptorchidism
DK3351246T3 (da) * 2001-02-19 2019-06-03 Novartis Pharma Ag Rapamycinderivat til behandling af en solid tumor, som er associeret med dereguleret angionese
FI20010905A0 (fi) * 2001-05-02 2001-05-02 Vetcare Oy Uusi eläinlääke
WO2003050093A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Emory University Bis(cyanophenyl)methyl-triazole for use in prevention of breast cancer
RU2222326C1 (ru) * 2002-10-09 2004-01-27 Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН Способ лечения саркомы юинга
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
EP1431292A1 (en) * 2002-12-16 2004-06-23 Laboratoire Theramex 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivatives as aromatase inhibitors
US7345073B2 (en) 2003-02-07 2008-03-18 Hormos Medical Ltd. Method for treating cryptorchidism
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
AU2004299286B2 (en) * 2003-12-15 2011-06-30 Laboratoire Theramex 1-N-phenyl-amino-1H-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ES2551690T3 (es) 2006-05-22 2015-11-23 Hormos Medical Ltd. Método de tratamiento de la prostatitis crónica no bacteriana con moduladores selectivos del receptor de estrógeno o inhibidores de aromatasa
GB0914767D0 (en) * 2009-08-24 2009-09-30 Sterix Ltd Compound
EP2556082B1 (en) 2010-04-08 2017-02-22 Emory University Substituted androst-4-ene diones
AU2011257340B2 (en) * 2010-05-27 2015-07-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclic alkanol derivatives as fungicides
KR101583521B1 (ko) 2015-07-31 2016-01-08 (주) 엘림비엠에스 내오염, 내마모 성능과 시공 작업성 및 광도 성능이 개선된 피브이씨 타일 바닥의 코팅방법
US11026519B2 (en) 2018-04-19 2021-06-08 Wonderland Switzerland Ag Child carrier

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1580535A (en) 1976-08-27 1980-12-03 Ici Ltd Substituted ketones and their use as herbicides
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4937250A (en) 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5071861A (en) 1986-03-07 1991-12-10 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4978672A (en) 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
AU627559B2 (en) 1989-03-30 1992-08-27 Farmos-Yhtyma Oy Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
ATE135000T1 (de) * 1989-07-14 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Substituierte benzonitrile
US5077374A (en) * 1990-04-20 1991-12-31 Phillips Petroleum Company Aromatic sulfide polymers and method of preparation
DE4039559A1 (de) * 1990-12-07 1992-06-11 Schering Ag Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
GB9125924D0 (en) * 1991-06-18 1992-02-05 Orion Yhtymae Oy Stereoisomers of an imidazole derivative

Also Published As

Publication number Publication date
TW327169B (en) 1998-02-21
SI9300663A (en) 1994-09-30
CN1093357A (zh) 1994-10-12
FI952867A0 (fi) 1995-06-09
RO113986B1 (ro) 1998-12-30
HRP931494A2 (en) 1996-08-31
CZ153295A3 (en) 1995-11-15
ZA938717B (en) 1994-06-30
SK281667B6 (sk) 2001-06-11
RU2131418C1 (ru) 1999-06-10
DE69329072T2 (de) 2000-12-21
EE03155B1 (et) 1999-02-15
BG99699A (bg) 1996-04-30
SI9300663B (sl) 2002-02-28
CN1056835C (zh) 2000-09-27
NO952365D0 (no) 1995-06-15
EP0674626B1 (en) 2000-07-19
BG62930B1 (bg) 2000-11-30
AU682332B2 (en) 1997-10-02
US5962495A (en) 1999-10-05
PL309350A1 (en) 1995-10-02
ES2148312T3 (es) 2000-10-16
DE69329072D1 (de) 2000-08-24
SK77895A3 (en) 1995-12-06
CZ283043B6 (cs) 1997-12-17
GB9226209D0 (en) 1993-02-10
JPH08504424A (ja) 1996-05-14
LT3151B (en) 1995-01-31
CA2150904A1 (en) 1994-06-23
DK0674626T3 (da) 2000-11-13
LTIP1524A (en) 1994-07-15
EP0674626A1 (en) 1995-10-04
NO310237B1 (no) 2001-06-11
JP3186771B2 (ja) 2001-07-11
ATE194833T1 (de) 2000-08-15
HRP931494B1 (en) 2001-06-30
GB2273704B (en) 1997-01-22
US5703109A (en) 1997-12-30
NO952365L (no) 1995-06-15
GR3034618T3 (en) 2001-01-31
NZ258588A (en) 1996-11-26
WO1994013645A1 (en) 1994-06-23
PT674626E (pt) 2000-11-30
GB2273704A (en) 1994-06-29
IL107714A0 (en) 1994-02-27
IL107714A (en) 2003-07-31
FI952867A7 (fi) 1995-06-09
KR950704263A (ko) 1995-11-17
AU5652394A (en) 1994-07-04
RU95114360A (ru) 1997-06-10
KR100347639B1 (ko) 2002-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL176413B1 (pl) Związki heterocykliczne, dwufenylo-podstawione selektywnie hamujące aromatazę
US5098923A (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
Jones et al. Estrogen synthetase inhibitors. 2. Comparison of the in vitro aromatase inhibitory activity for a variety of nitrogen heterocycles substituted with diarylmethane or diarylmethanol groups
SI9200113A (en) New selective aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
PL162513B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych i midazolu PL PL PL PL PL
EP0476944B1 (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
PL162554B1 (pl) S posób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu PL PL PL PL PL
PL162555B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu PL
HUT72299A (en) Novel selective aromatase inhibiting heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them