NO311027B1 - Alkylaminobenzotiazol og -benzoksazolderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører alkylaminobenzotiazoler og -benzoksazoler; den vedrører ytterligere fremgangsmåter ved deres fremstilling, sammensetninger som omfatter dem, samt deres anvendelse som en medisin. Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen utøver spesifikk dompamin D4-reseptor antagonisme og kan spesielt være nyttige som antipsykotika, spesielt i behandlingen og/eller forebyggingen av psykotiske forstyrrelser slik som schizofreni. I tillegg vedrører den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formel (I) inneholdende en radioaktiv isotop; en frem-gangsmåte for å merke dopamin D4-reseptorsteder; og en fremgangsmåte for å avbilde et organ.

Det er generelt akseptert kunnskap at dopaminreseptorer er viktige for mange biokjemiske funksjoner i dyrekroppen. Eksempelvis bidrar endrede funksjoner av disse reseptorene ikke bare til genesen av psykoser, men også til angst, emese, motoriske funksjoner, avhengighet, søvn, spising, lær-ing, hukommelse, seksuell adferd, regulering av immuno-logiske responser og blodtrykk. Fordi dopaminreseptorene kontrollerer en rekke farmakologiske begivenheter, hvorav noen fremdeles er ukjente, er det en mulighet for at forbindelsene som utøver en spesifikk bindingsaffinitet for D4-reseptoren kan utøve en rekke terapeutiske effekter hos mennesker.

EP-A-0,335,586 publisert 4. oktober 1989 beskriver 2-[4-(diarylmetyl) -1-piperazinyl) alkylamino] benzotiazoler og -benzoksazoler som har antihistamin og antiallergisk aktivitet.

Alkylaminobenzotiazolene og -benzoksazolene av den foreliggende oppfinnelsen viser overraskende en høy grad av dopamin D4-reseptorbindingsaf f initet. Videre har de foreliggende forbindelsene en selektiv affinitet for dopamin D4-reseptoren over andre dopaminreseptorer i menneskekrop-pen. De foreliggende forbindelsene viser også variabel affinitet for andre reseptorer slik som for eksempel sero-toninreseptorer, histaminreseptorer, adrenerge reseptorer, kolinergiske reseptorer og a-bindingsstedet.

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører forbindelser som har

formelen

N-oksidformene, de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssaltene og stereokjemisk isomere former derav, hvor X er 0 eller S;

n er 2, 3, 4 eller 5;

R<1> er hydrogen, C^-galkyl, C^-galkyloksy eller halo;

R<2> er hydrogen, Ci-galkyl, fenyl, fenylC^alkyl eller

fenylkarbonyl;

R<3> og R<4> hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, nitro,

C-L-galkyl, Ci-galkyloksy, haloC^-salkyl, aminosulfonyl,

mono- eller di (C^alkyl) aminosulfonyl; eller

R<3> og R<4> kan også sammen danne et bivalent radikal med

formel -CH=CH-CH=CH-.

Anvendt i de foregående definisjonene og heretter er halo generisk for fluor, klor, brom og jod; C^alkyl definerer rette og forgrenede mettede hydrokarbonradikalkjeder som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som eksempelvis metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-di-metyletyl o.l.; C^-jalkyl er ment å inkludere Ci-4alkyl og de høyere homologene derav som har 5 eller 6 karbonatomer slik som, eksempelvis pentyl, 2-metylbutyl, heksyl, 2-metylpentyl o.l.; haloCj-galkyl er definert som polyhalo-substituert C^-galkyl, spesielt Ci-jalkyl substituert med 1 til 6 halogenatomer, mer spesielt difluor- eller trifluormetyl.

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene som nevnt tidligere er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Saltene kan oppnås ved å behandle baseformen av forbindelsene med formel (I) med passende syrer slik som uorganiske syrer eksempelvis hydro-halosyre, f.eks. saltsyre eller bromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som f.eks. eddiksyre, hydroksyeddiksyre, propan-syre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, succinsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensul-fonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamonsyre og lignende syrer.

Begrepet addisjonssalt, som anvendt her, omfatter også sol-vatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater o.l.

W-oksidene av de foreliggende forbindelsene er ment å omfatte de forbindelsene med formel (I) hvor én eller flere nitrogenatomer er oksidert til såkalte N-oksider.

Begrepet "stereokjemisk isomere former", som anvendt her tidligere og senere, definerer alle mulig isomere former som forbindelsene med formel (I) kan opptre i. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betyr den kjemiske beteg-nelsen av forbindelsene blandingen, og spesielt den rasemiske blandingen og alle mulige stereokjemisk isomere former, der formene inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av basismolekylstrukturen. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) og blandinger av slike former er åpenbart ment å bli omfattet av formel (I).

Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former, selv om det ikke er eksplisitt indikert i formelen over er ment å bli inklu-dert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. For eksempel kan forbindelsene med formel (I) hvor R<2> er hydrogen eksistere i sin tilsvarende tautomere form.

En interessant gruppe forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor X er S og R2 er hydrogen, Cx-6alkyl, fenyl eller f enylC^-galkyl.

En annen interessant gruppe forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor X er 0 og R<2> er hydrogen, C^alkyl eller f enylC^-galkyl.

Også interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<3> og R<4> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, nitro, halo, C^-salkyl, C^-galkyloksy og trifluor-metyl; eller R3 og R<4> sammen danner et bivalent radikal med formel -CH=CH-CH=CH-.

Spesielle forbindelser er de interessante forbindelsene hvor n er 2, 3 eller 4.

Foretrukne forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor X er S, R<2> er hydrogen, C1-6alkyl, fenyl eller fenyl-CjL-galkyl, og n er 2.

Andre foretrukne forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<2> og R<3> er hydrogen og R<4> er klor.

Mest foretrukket er forbindelsene: N- [2- [4- (3,4-diklorfenyl) -1-piperazinyl] etyl] -2-benzo-tiazolamin; N- [2- (4-fenyl-1-piperazinyl) etyl] -2-benzotiazolamin; N-[2 -[4- (4-klorfenyl)-1-piperazinyl]etyl]-2-benzot iazolamin; N- [2- [4- (4-bromfenyl)-1-piperazinyl] etyl]-2-benzotiazol-amin;

W-oksidene, de stereoisomere formene og de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssaltene derav.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen kan generelt fremstilles ved å W-alkylere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (II) hvor W<1> representerer en passende reaktiv utgående gruppe, slik som eksempelvis et halogen.

N-alkyleringen kan utføres ved å røre og varme reaktantene i et reaksjonsinert løsemiddel slik som etanol, 2-etoksyetanol, 1-butanol, metylisobutylketon eller toluen, fortrinnsvis i nærvær av en egnet base, slik som natriumkarbonat, og valgfritt i nærvær av en katalysator, slik som for eksempel kaliumjodid.

I denne og de følgende fremstillingene kan reaksjonspro-duktene isoleres fra reaksjonsmediumet og, hvis nødvendig, renses ytterligere i henhold til metodologier generelt kjent i faget slik som eksempelvis ekstraksjon, krystallisering, finfordeling og kromatografi.

Forbindelser med formel (I) hvor X er S, der forbindelsen er representert ved formel (I-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (IV) i et reaksjonsinert løsemiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran, og deretter syklisere det således dannede intermediatet av formel (V) i et reaksjonsinert løsemiddel slik som for eksempel kloroform, og i nærværet av et egnet reagens, slik som for eksempel tionylklorid. Alternativt kan forbindelser med formel (I-a) fremstilles ved direkte å blande et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (IV) i et reaksjonsinert løsemiddel, slik som for eksempel kloroform, i nærværet av et egnet reagens, slik som for eksempel tionylklorid, og således danne in situ et intermediat med formel (V) som øyeblikkelig sykliseres i løpet av reaksjonen.

De foreliggende forbindelsene kan også fremstilles ved å N-alkylere et intermediat med formel (VI) med et intermediat med formel (VII) hvor W<2> er en passende utgående gruppe, slik som eksempelvis et halogen, valgfritt i et reaksjonsinert løsemiddel slik som for eksempel dimetylacetamid.

Alternativt kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved å W-alkylere et intermediat med formel (XV) med et intermediat med formel (XVI) hvor W<2> er en passende utgående gruppe, slik som for eksempel et halogen, i et reaksjonsinert løsemiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran, og, i nærværet av en egnet base, slik som for eksempel natriumhydrid eller en funksjonel ekvivalent derav.

Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til andre forbindelse med formel (I) ved å følge kjente transforma-sjonsreaksjoner i faget. For eksempel kan forbindelser med formel (I) hvor R<2> er hydrogen, der forbindelsene er representert ved formel (I-b), konverteres til forbindelser med formel (I) hvor R<2> er forskjellig fra hydrogen.

Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til de tilsvarende W-oksidformene ved å følge kjente prosedyrer for å konvertere et trivalent nitrogen til dets N-oksidform. W-oksidasjonsreaksjonene kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel hydrogenperoksid, alkali-metall eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natrium-peroksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer, slik som for eksempel benzenkarbo-peroksysyre eller halosubstituerte benzenkarboperoksysyrer, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksysyre, peroksyalkanonsyrer, f.eks. peroksyeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. fcert-butylhydroperoksid. Egnede løsemidler er for eksempel vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halo-generte hydrokarboner, f.eks. diklormetan og blandinger av slike løsemidler.

Intermediatene og startmaterialene anvendt i reaksjonspro-sedyrene over er for det meste kjente forbindelser som er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan intermediatene med formel (XV) fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i J. Chem. Soc, 1962, 230, og intermediatene med formel (XVI) kan fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i JP 60202883.

Intermediatene med formel (III) kan generelt fremstilles ved hydrolyse av en karbamatester med formel (VIII) i et reaksjonsinert løsemiddel, slik som for eksempel isopropa-nol, og i nærværet av en egnet base, slik som for eksempel kaliumhydroksid. Det kan videre være bekvemt å utføre reaksjonen ved reflukstemperatur.

Intermediatene med formel (VIII) kan fremstilles ved å N-alkylere et piperazinderivat med formel (IX) med en karbamatester med formel (X) hvor W<3> er en passende utgående gruppe, slik som for eksempel et halogen.

Reaksjonen kan utføres ved å røre og varme reaktantene i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som for eksempel 4-metyl-2-pentanon, i nærværet av en egnet base, slik som natriumkarbonat, og valgfritt i nærværet av en katalytisk mengde av et kaliumsalt, slik som for eksempel kaliumjodid.

Intermediatene med formel (III) hvor R<2> er hydrogen, der intermediatene representeres ved formelen (III-a), kan også fremstilles ved katalytisk hydrogenering av et nitrilderi-vat med formel (XI) ved å anvende hydrogen i nærvær av en passende katalysator, slik som for eksempel Raney-nikkel. Det kan være bekvemt å utføre reaksjon i et reaksjonsinert løsemiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran eller metanol mettet med NH3.

Intermediatene med formel (XI) kan fremstilles ved å N-alkylere et piperazinderivat med formel (IX) med et ni tr il-derivat med formel (XII) hvor W<4> er en passende utgående gruppe, slik som for eksempel et halogen, på en analog måte som intermediatene (VIII) blir fremstilt ved å starte fra intermediatene (IX) og (X).

Alternativt kan nitrilderivatene med formel (XI) hvor (n-1) er 2, der derivatene representeres ved formel (XI-a), fremstilles ved å W-alkylere et piperazinderivat med formel (IX) med acrylonitril ved å røre og varme reaktantene i et reaksjonsinert løsemiddel slik som for eksempel 2-propanol, og valgfritt i nærværet av en katalytisk mengde av et kvartærnært ammoniumsalt slik som, for eksempel itf-metyl-N, N- dioktyl - oktanaminiumklor id.

Intermediatene med formel (VII) kan fremstilles ved først å W-alkylere et intermediat med formel (XIII) med et intermediat med formel (II) og deretter erstatte hydroksygruppen i det således dannede intermediatet med formel (XIV) med en egnet utgående gruppe W<4>, slik som for eksempel klor. For eksempel kan intermediatene med formel (XIV) reageres med tionylklorid for å danne et intermediat med formel (VII) hvor W<4> er klor.

En alternativ måte å fremstille intermediatene med formel (VII) inkluderer #-alkyleringen av et intermediat med formel (XV) med et intermediat med formel (XVII) hvor LG er en utgående gruppe slik som brom og W<2> er en utgående gruppe som definert i intermediatene med formel (VII) , hvorved LG velges slik at substitusjonsreaksjonen med intermediatet med formel (XV) fortrinnsvis vil skje på karbonatomet som bærer LG-enheten. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et reaksjonsinert løsemiddel i nærvær av en egnet base slik som for eksempel natriumhydrid.

På en tilsvarende måte kan intermediatene med formel (XVI) fremstilles ved å tf-alkylere et intermediat med formel (IX) med et intermediat med formel (XVII).

Noen av forbindelsene med formel (I) og noen av intermediatene i den foreliggende oppfinnelsen inneholder minst ett asymetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene og intermediatene kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan diastereoisomerer bli separert ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisering eller kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved først å konvertere de rasemiske blandingene med egnede oppløsningsmidler slik som, for eksempel, kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; deretter fysisk separere blandingene av de diastereomere saltene eller forbindelsene ved for eksempel selektiv krystallisering eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi og lignende metoder; og endelig konvertere de separerte diastereomere saltene eller forbindelsene til de tilsvarende enantiomerene.

En alternativ måte å separere enantomere former av forbindelsene med formel (I) og intermediatene involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonærtase.

Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan også oppnås fra de rene stereokjemi ske isomere formene av passende intermediater og start-materialer, forutsatt at de mellomliggende reaksjonene skjer stereospesifikt. De rene og blånede stereokjemisk isomere formene av forbindelsene med formel (I) er ment å bli omfattet innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen."

Forbindelsene med formel (I) , J7-oksidene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene og stereokjemisk isomere former derav, er potente antagonister til dopamin D4-reseptoren, d.v.s. de viser en høy grad av dopamin D4-reseptor-bindingsaffinitet og inhiberer således bindingen av endo-gene ligander, spesielt dopamin, til dopamin D4-reseptoren, som demonstrert i det farmakologiske eksempelet beskrevet heretter. Den antagonistiske effekten av bindingen av de foreliggende forbindelsene til dopamin D4-reseptoren ble bekreftet i signal-omsettingsprøver (signal-transduction assays).

De foreliggende forbindelsene viser interessant aktivitet i den såkalte "differential reinforcement test low rate 72 seconds"-test (DRL-72) som er en in vivo-test hvor de fleste klinisk aktive antidepressive gitt ved en høy dose viser aktivitet. I denne testen kan rotter få mat ved å trykke en stang bare når de har ventet 72 sekunder mellom to stangtrykk. De foreliggende D4-antagonistene induserer en mer effektiv oppførsel hos rottene mens ubehandlede dyr finner det vanskelig å kontrollere sine impulsive tendenser til å trykke stangen og å underordne den til passende "timing" slik at deres belønning maksimaliseres. Nytten av denne DRL-72-testen som en modell for spesifikke D4-antagonister slik som de foreliggende forbindelser er ytterligere støttet av det faktum at (a) Manki et al.

(Journal of Affective Disorders 40 (1996), 7-13) fant at det er en signifikant forbindelse mellom D4-reseptorgen-polymorfismen og humørforstyrrelser, og (b) det faktum at D4-reseptorene er kjent å være mest konsentrert i hippocampus, entorhinal og cerebral cortex hos primatene, menneskene samt gnagere.

Å antagonisere dopamin D4-reseptoren vil undertrykke eller frigjøre en rekke symptomer forbundet med fenomener indu-sert ved aktiveringen, spesielt den overdrevne aktiveringen av reseptoren. Følgelig gjør de foreliggende forbindelsenes evne til å endre dopamin D4-mediert nevrotrans-misjon dem potensielt nyttige i behandlingen og/eller forebyggingen av en rekke forstyrrelser forbundet derved slik som søvnforstyrrelser, seksuelle forstyrrelser, tankefor-styrrelser, svekket informasjonsprosessering, psykoser, emosjonelle psykoser, ikke-organiske psykoser, personlig-hetsforstyrrelser, psykiatriske humørforstyrrelser, adferd-og impulsforstyrrelser, schizofrene og schizoemosjonelle forstyrrelser, polydipsi, bipolare for-styrrelser, dysfo-risk mani, angst og relaterte for-styrrelser, gastrointe-stinale forstyrrelser, sterk fedme, emese, bakterielle infeksjoner av CNS slik som meningit, læreforstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser, Parkinson's sykdom, depresjon, ekstrapyramidale bieffekter fra nevroleptiske midler, nevroleptisk malignt syndrom, hypotalamiske hypofyse-forstyrrelser, konjugtiv hjertefeil, kjemisk avhengighet slik som legemiddel- og alkoholavhengighet, vaskulære og kardiovaskulære forstyrrelser, okulære forstyrrelser, dy-stonia, tardiv dyskinesi, Gilles De la Tourette<n>s syndrom og andre hyperkinetisk, demens, iskemi, bevegelsesfor-styrrelser slik som akatesi, hypertensjon og sykdommer

forårsaket av hyperaktivt immunsystem slik som allergier og inflammasjon.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen viser dis-tinktiv affinitet for dopamin D4-reseptoren sammenlignet med andre dopaminreseptorer slik som for eksempel dopamin D2-reseptoren. En slik adskillelse mellom dopamin D4-re-septorantagoniserende aktivitet og andre dopaminreseptor-aktiviteter kan være en tilleggsbruk i behandlingen og/eller forebyggingen av de ovennevnte forstyrrelsene. For eksempel foreslo Van Tol et al. (Nature 1991, 350, 610-614) at forbindelser som kan intregere selektivt med dopamin D4-reseptoren, mens en har en mindre uttalt virkning på dopamin D2-reseptoren, kan ha det samme fordelaktige nivået med antipsykotisk aktivitet som klassiske antipsykotika med tilleggsfordelen av å være mindre tilbøyelig til å gi de uønskede ekstrapyramidale eller nevroendokrine bieffektene til klassiske antipsykotika. Det er derfor de foreliggende forbindelsene er spesielt nyttige som antipsykotika, spesielt i behandlingen og/eller forebyggingen av psykotiske forstyrrelser slik som schizofreni.

I tillegg til deres kraft til å antagonisere dopamin D4-reseptoren, viser forbindelsene også variabel affinitet for andre reseptorer slik som, for eksempel, serotonin-reseptorer, histaminreseptorer, adrenerge reseptorer, kolinergiske reseptorer og a-bindingsstedet. For eksempel viser noen av de foreliggende forbindelser en fordelaktig bindingsaffinitet for a-bindingsstedet, SHT^ -reseptoren og a2-reseptoren.

I lys av forbindelsenes nytte i behandlingen og/eller forebyggingen av forstyrrelser forbundet med den overdrevne aktiveringen av dopamin D4-reseptoren, spesielt i behandlingen av psykotiske forstyrrelser slik som schizofreni, gir for den foreliggende oppfinnelsen en metode for å behandle varmblodige dyr som lider av slike forstyrrelser, der metoden omfatter den systemiske administrasjonen av en dopamin D4-reseptorantagoniserende mengde av en forbindelse med formel (I), et N-oksid, en stereokjemisk isomer form eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører således forbindelser med formel (I) som definert tidligere for anvendelse som en medisin, videre vedrører den foreliggende oppfinnelsen også anvendelsen av en forbindelse med formel (I) for fremstillingen av et medikament for å behandle psykotiske for-styrrelser.

Et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen involverer evnen av de foreliggende forbindelsene til å virke som lipidsenkingsmidler. Noen av de foreliggende forbindelsene med formel (I) ble testet i dyr og viste en markert lipidsenkende effekt som gjør de foreliggende forbindelsene til nyttige midler i behandlingen eller profylaksen av hyperlipidemi eller aterosklerose.

Begrepet "dopamin D4-reseptor antagoniserende mengde", som anvendt her, refererer til en mengde tilstrekkelig til å inhibere bindingen av en endogen ligand, spesielt dopamin, til dopamin D4-reseptoren. Fagmannen i behandlingen av forstyrrelsene nevnt over kan bestemme at en effektiv dopamin D4-reseptorantagoniserende daglig mengde ville være fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 10 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra ca. 0,04 mg/kg til ca. 4 mg/kg kroppsvekt. Forbindelsene kan administreres i en kur fra 1"til 4 ganger pr. dag.

For å lindre symptomene ved psykotiske forstyrrelser slik som schizofreni uten å forårsake uønskede bieffekter, velges doseringsnivå av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen ideelt slik at den administrerte dosen er effektiv til vesentlig og fullstendig blokkere dopamin D4-reseptoren mens den viser en fordelaktig dopamin D2-reseptorbesittelse som forårsaker ingen eller neglisjerbare uønskede ekstra-pyramidale eller nevroendokrine bieffekter. Hvis ønsket kan forbindelsene i henhold til denne oppfinnelsen bli koadministrert med andre antipsykotika, for eksempel ett som frembringer sin effekt via én eller flere av de følgende mekanismene: dompamin D2-reseptorblokade, 5-HT2-reseptorblokade, 5-HT^ agonisme og 5HT3 antagonisme. Under slike omstendigheter kan en økt antipsykotisk effekt bli påregnet uten en tilsvarende økning i bieffekter slik som de forårsaket av, for eksempel, sterk dopamin D2-re-septorblokade; eller en sammenlignbar antipsykotisk effekt med reduserte bieffekter kan alternativt bli forutsagt. Slik koadministrasjon kan være ønskelig når en pasient allerede er etablert på en, for eksempel, antischizofren behandlingskur som involverer konvensjonelle antischizo-frene medikamenter.

For administrasjonsformål kan forbindelsene formuleres i forskjellige farmasøytiske former. For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene av denne oppfinnelsen kom-bineres en effektiv dopamin D4-reseptor antagoniserende mengde av den spesielle forbindelsen, som syreaddisjonssalt eller som den fri baseformen, som den aktive ingrediensen i tett blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, som kan ha en rekke former avhengig av formen for preparat som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetningene er ønskelig i enhets doseringsform egnet, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel for å fremstille sammensetningene i oral doseringsform, kan enhver av de vanlige farmasøytiske mediene anvendes slik som, for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eleksirer og løsninger; eller faste bærestoff er slik som stivelser, sukkere, kaoliner, smøremidler, bindemidler, oppløsningsmidler og lignende i tilfelle av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres lette administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsformen, med hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærestoffer åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bærestoffet vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel for å hjelpe på løselig-heten kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan for eksempel fremstilles hvor bærestoffet omfatter saltløsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukose-løsning. Injiserbare løsninger inneholdende forbindelser med formel (I) kan formuleres i en olje for forlenget virkning. Passende oljer til dette formål er for eksempel peanøttolje, sesamolje, bomullsførolje, maisolje, soya-bønneolje, syntetiske glyserolestere av langkjedede fett-syrer og blandinger av disse og andre oljer. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærestoffer, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene egnet for perkutanadministrasjon omfatter bæreren valgfritt et penetreringsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, valgfritt kombinert med egnede additiver av en hver natur i mindre deler, hvilke additiver ikke forårsaker noen signifikant ødeleggende effekt på huden. Tilsetnings-stoffene kan lette administrasjonen til huden og/eller være nyttige for å fremstille de ønskede sammensetningene. Disse sammensetningene kan administreres på forskjellige måter f.eks. som et transdermalt plaster, en "spot-on" eller som en salve. Syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) er på grunn av deres økte vannløselighet over de tilsvarende frie baseformene mer egnet til fremstillingen av vandige sammensetninger.

Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetningene i doseringsenhetsformer for å lette administrasjonen og uniformiteten av doseringen. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene her refererer til fysisk diskrete enheter egent som enhets-doseringer, der hver enhet inneholder en forhåndsbestemt kvantitet med aktiv ingrediens beregnet til å fremskaffe den ønskede terapeutiske effekten, i assosiasjon med det krevede farmasøytiske bærestoffet. Eksempler på slike doseringenhetsformer er tabletter (som inkluderer skårede og belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskje-fuller, spiseskjefuller o.l., og segregerte multipler derav.

På grunn av deres høye grad av spesifisitet for dopamin D4-reseptoren, er forbindelsene med formel (I) som definert over også nyttige for å markere eller identifisere reseptorer, spesielt dopamin D4-reseptorer. Til dette formål trenger forbindelser av den foreliggende oppfinnelsen å bli merket, spesielt ved å erstatte, delvis eller fullstendig, én eller flere atomer i molekyler med deres radioaktive isotoper. Eksempler på interessante merkede forbindelser er de forbindelsene som har minst ett haloatom som er en radioaktiv isotop av jod, brom eller fluor; eller de forbindelsene som har minst ett <lx>C-atom eller tritiumatom.

Én spesiell gruppe bestående av forbindelsene med formel (I) hvor R<1> og/eller R3 og/eller R<4> er et radioaktivt halogenatom. I prinsippet er enhver forbindelse med formel (I) inneholdende et halogenatom tilgjengelig for radiomerking ved å erstatte halogenatomet med en egnet isotop. Egnede halogen radioisotoper for dette formål er radioaktive jodider, f.eks.12<2>I, 123I, 12SI, <131>I; radioaktive bromider, f .eks. 75Br, <76>Br, 7<7>Br og 82Br, og radiokative fluorider, f.eks. <18>F. Introduksjonen av et radioaktivt halogenatom kan utføres med en egnet utbyttingsreaksjon eller ved å bruke enhver av fremgangsmåtene som beskrevet over for å fremstille halogenderivater av formel (I).

Foretrukne merkede forbindelser er de forbindelsene med formel (I), hvor R<1>og/eller R<3> og/eller R<4> er <123>I, <125>I, <75>Br, 76Br, <77>Br eller 18F.

En annen interessant form for radiomerking er ved å erstatte et karbonatom med et <11>C-atom eller substitusjonen av et hydrogenatom med et tritiumatom. For eksempel kan introduksjonen av et slikt uC-atom utføres ved å N-alkylere en forbindelse med formel (I), hvor R<2> er hydrogen ved å bruke et <11>C-merket alkyleringsreagens.

Således kan radiomerkede forbindelser med formel (I) anvendes i en fremgangsmåte for å spesifikt merke dopamin D4-reseptorsteder i biologisk materiale. Fremgangsmåten omfatter trinnene (a) å radiomerke en forbindelse med formel (I), (b) å administrere denne radiomerkede forbindelsen til biologisk materiale og deretter (c) å detektere emisjonen fra den radiomerkede forbindelsen. Begrepet biologisk materiale er ment å omfatte enhver

type materiale hvilket har en biologisk opprinnelse. Mer spesielt refererer dette begrepet til vevsprøver, plasma eller kroppsvæsker, men også til dyr, spesielt varmblodige dyr, eller deler av dyr slik som organer.

De radiomerkede forbindelsene av formel (I) er også nyttige som midler for å skr ine hvorvidt en test forbindelse har evnen til å okkupere eller binde til et dopamin D4-resep-torstedet. Graden som en testforbindelse vil erstatte en forbindelse med formel (I) fra dopamin D4-reseptorstedet vil vise testforbindelsens evne enten som en agonist, en antagonist eller en blandet agonist/antagonist til en dopamin D4-reseptor. Når de anvendes i in vivo-prøver, administreres de radiomerkede forbindelsene i en passende sammensetning til et dyr og lokaliseringen av de radiomerkede forbindelsene detekteres ved å bruke imaging-teknikker, slik som, for eksempel, enkel foton emisjons-komputerisert tomografi (Single Photon Emission Computer-ized Tomography) eller positron emisjonstomografi (Positron Emission Tomography (PET)) og lignende. På denne måten kan fordelingen av dopamin D4-reseptorseter gjennom kroppen detekteres og organer inneholdende dopamin D4-reseptorsteder slik som for eksempel hjernen kan visualiseres ved imaging-teknikkene nevnt her. Denne fremgangsmåten for å avbilde et organ ved å administrere en radiomerked forbindelse med formel (I) , hvilken binder til dopamin D4- reseptor stedene og å detektere emisjonen fra den radioaktive forbindelsen utgjør også en del av den foreliggende oppfinnelsen.

De følgende eksemplene er ment å illustrere og ikke begrense omfanget av den foreliggende oppfinnelsen.

Eksperimentell del

A. Fremstilling av intermediat forbindelser

Eksempel A. 1

a) En blanding av 1-(4-bromfenyl)piperazin (0,018 mol) og etyl (2-kloretyl)karbamat (0,036 mol) ble rørt i 2 timer

ved 130°C. Trietylamin (3 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 15 minutter ved 130°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, CH2C12 ble tilsatt og den resulterende blandingen ble vasket med vann. Den organiske fasen ble separert, tørket, filtrert og løsningsmiddelet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 95/5) . De rene fraksjonene ble samlet og løsemiddelet ble dampet inn og gav 4,3 g (67,2%) etyl [2-[4-(4-bromfenyl)-1-piperazinyl] - etyl]karbamat (interm. 1) . b) En blanding av intermediat (1) (0,029 mol) og kaliumhydroksid (0,29 mol) i 2-propanol (200 ml) ble rørt og refluksert i 8 timer. CH2C12 ble tilsatt. Vann ble tilsatt dråpevis for å løse kaliumsaltene. Den organiske fasen ble separert, tørket, filtrert og løsemiddelet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble dampet inn for å gi 3,8 g (46%) 4-(4-bromfenyl)-1-piperazinetanamin (interm. 4).

På samme måte ble fremstilt: 4-(4-jodfenyl)-1-piperazinetanamin (interm. 11);

4- (1-naf talenyl) -1-piperazinpentanamin (interm. 12); 4-(1-naftalenyl)-1-piperazinetanamin (interm. 13); 4-(1-naftalenyl)-1-piperazinpropanamin (interm. 14); 4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinpropanamin (interm. 15); 4-(4-bromfenyl)-1-piperazinbutanamin (interm. 16); og 4- (4-bromfenyl) -1-piperazinpropanamin (inter. 17) .

Eksempel A. 2

a) En blanding av 1-(3,4-diklorf enyl) piperazin (0,1 mol), 5- klorpentannitril (0,13 mol), natriumkarbonat (10 g) og

kaliumjodid (0,1 g) i 4-metyl-2-pentanon (280 ml) ble refluksert og rørt i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble avjkølt, filtrert og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble dampet inn og gav 22,5 g (72%) 4-(3,4-diklorfenyll)-1-piperazinpentannitril (interm. 2).

b) En blanding av intermediat (2) (0,072 mol) i tetrahydrofuran (250 ml) ble hydrogenert med Raneynikkel (2 g) som

en katalysator. Etter opptak av H2 ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble rørt i diisopropyleter, filtrert fra over dikalit og filtratet ble dampet inn og gav 20 g (88%) 4-(3 , 4-diklorf enyl)-1-pipera-zinpentanamin (interm. 5).

På samme måte ble fremstilt: 4-(2,4-dimetylfenyl)-1-piperazinetanamin (interm. 18); 4-(2,4-dimetylfenyl)-1-piperazinbutanamin (interm. 19); 4-(2,4-dimetylfenyl)-1-piperazinpentanamin (interm. 20); 4-(3,4-diklorfenyl)-1-piperazinpropanamin (interm. 21); 4-(3,4-diklorfenyl)-1-piperazinbutanamin (interm. 22); og 4-fenyl-1-piperazinpropanamin (interm. 23) .

Eksempel A. 3

En blanding av 1-(3,4-diklorfenyl)piperazin (0,1 mol), 2-propennitril (0,15 mol), og W-metyl-W,J7-dioktyloktana-miniumklorid (1 ml) i 2-propanol (150 ml) ble rørt og refluksert i én time. Løsemiddelet ble dampet av og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5) . De rene fraksjonene ble samlet og løse-middelet ble dampet inn. Residuet ble rørt i diisopropyleter/acetonitril 10/1. Løsemiddelet ble dampet inn og gav 28 g (98,5%) 4-(3,4-diklorfenyl)-1-piperazinpropannitril (interm. 3).

Eksempel A. 4

En blanding av 4-(3,4-diklorfenyl)-1-piperazinetanamin (0,01 mol) og 4-metyl-l-isotiocyanatobenzen (0,01 mol) i tetrahydrofuran (3 00 ml) ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Løsemiddelet ble dampet inn. Residuet ble omkrys-tallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing og gav 4,2 g N- (4-metylf enyl) - N'-[2-[4- (3 ,4-diklorf enyl)-1-piperazinyl]etyl]tiourea (interm.6).

Eksempel A. 5

a) En blanding av 5-(metylamino)pentanol (0,23 mol), 2-klorbenzotiazol (0,3 mol), natriumkarbonat (0,4 g) og

kaliumjodid (katalytisk kvantitet) i metylisobutylketon (1000 ml) ble rørt og refluksert over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vasket med vann, tørket, filtrert og filtratet ble dampet inn. Residuet ble rørt i vann, sur-gjort med HC1, rørt, vasket med diisopropyleter, og den sure fasen ble alkalisert med NH4OH. Denne blandingen ble ekstrahert to ganger med CH2C12. Den separerte organiske fasen ble tørket, filtrert og løsemiddelet ble dampet inn og gav (56 g N- (5-hydroksyfenyl) -W-metyl-2-beneotiazolamin (interm.)7.

b) Tionylklorid (60 ml) ble rørt i CHC13 (400 ml) . En løsning av intermediat (7) (0,22 mol) i CHC13 (200 ml) ble

tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble dampet av og residuet ble løst i CH2C12, vasket med vann, tørket, filtrert og løsningsmiddelet ble dampet inn og gav 65 g N- (5-klorfe-nyl) -W-metyl-2-benzotiazolamin (interm. 8) .

Eksempel A. 6

En blanding av 1-(3 , 4-diklorf enyl) piperazin (0,05 mol), 1- brom-2-kloretan (0,1 mol) og trietylamin (0,05 mol) ble rørt i 30 minutter ved 100°C. Blandingen ble avkjølt, deretter fordelt mellom CH2C12 og vann. Fasene ble separert. Den organiske fasen ble filtrert over dikalitt. Det organiske filtratet ble tørket, filtrert og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble dampet inn, og gav 5,2 g (35%) 4-(2-kloretyl)-1- (3,4-diklorfenyl)piperazin (interm.9).

Eksempel A. 7

Natriumhydrid (0,05 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av N-fenyl-2-benzotiazolamin, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Chem. Soc, 1962, 23 0, (0,05 mol) i tetrahydrofuan (200 ml) . Blandingen ble rørt i 15 minutter. En løsning av l-brom-4-klorbutan (0,05 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt dråpevis og den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt og refluksert i 48 timer. Blandingen ble avkjølt, og løsemiddelet ble dampet inn. Residuet ble fordelt mellom vann og CH2C12. Den organiske fasen ble separert, tørket, filtrert og løsningsmiddelet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2C12) . De ønskede fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble dampet inn, og gav 10,4 g (66%) N- (4-klorbutyl) -W-fenyl-2- benzotiazolamin (interm. 10) . N- (5-klorpentyl) - N- fenyl-2-benzotiazolamin (interm. 24) ble f rems tilt tilsvarende.

B. Fremstilling av sluttforbindelsene

Eksempel B. l

a) En blanding av intermediat (5) (0,015 mol), 2-klorbenz-tiazol (0,016 mol) og natriumkarbonat (4 g) i toluen (150

ml) ble rørt og refluksert over natten. Reaks jonsblandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble dampet inn og resi-

duet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 95/5). De ønskede fraksjonene ble samlet, løsningsmiddelet ble dampet inn og residuet ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og gav 2,3 g (34%) N- [5-[4-(3 , 4-diklorfenyl)-1-piperazi-nyl] pentyl]-2-benzotiazolamin (forb. 1). b) N- [3- [4-fenyl-1-piperazinyl] propyl] -2-benzotiazolamin (forb. 5) ble fremstilt i henhold til den samme fremgangsmåten som beskrevet i eksempel B.l.a) , men ved å bruke etanol i stedet for toluen. c) N- [4- [4- (4-metoksyf enyl) -1-piperazinyl] butyl] 2-benzo-tiazolamin (forb. 26) ble fremstilt i henhold til den samme

fremgangsmåten som beskrevet i eksempel B.l.a), men ved å bruke metylisobutylketon i stedet for toluen.

d) N- [3- [4- [3- (trifluormetyl) fenyl] -1-piperazinyl] propyl] - 2-benzotiazolamin (forb. 27) ble fremstilt i henhold til

den samme fremgangsmåten som beskrevet i eksempel B.l.a), men ved å bruke 2-etoksyetanol i stedet for toluen.

e) N- [4-[4-(3,4-diklorfenyl) -1-piperazinyl]butyl]-6-metyl-2-benzotiazolamin (forb. 52) ble fremstilt i henhold til

den samme fremgangsmåten som beskrevet i eksempel B.1.d), men en katalytisk mengde av kaliumjodid ble tilsatt til startreaksjonsblandingen.

Eksempel B. 2

4-(3 ,4-diklorf enyl)-1-piperazinbutanamin (0,0085 mol) fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel A.5, og 2-klor-6-metoksybenzotiazol (0,0043 mol) ble rørt ved 120°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med CH2C12 og konvertert til den fri basen med NH40H. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsningsmiddelet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/ CH3OH 90/10) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble dampet inn. Residuet ble konvertert til (E)-2-butendisyresaltet (1:). Presipitatet ble filtrert fra og tørket og gav 1,1 g (44%) N- [4- [4-(3,4-diklorf enyl) -

1-pipe-razinyl]butyl] -6-metoksy-2-benzotiazolamin (E)-2-butendioat (1:1) (forb. 42).

Eksempel B. 3

Intermediat (6) (0,01 mol) ble løst i CHC13 (30 ml). Blandingen ble avkjølt til 0°C. Tionylklorid (11,5 ml) ble tilsatt dråpevis langsomt. Blandingen ble tillatt å varme langsomt til romtemperatur og ble deretter rørt i 30 min. Løsemiddelet ble dampet av og residuet ble vasket med en liten mengde HCl/2-propanol i 2-propanon, filtrert, vasket med 2-propanon og konvertert til den fri basen med en NH4OH-løsning. Presipitatet ble filtrert fra og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsemiddelet ble dampet inn, og gav 0,7 g (16,7%) N-[2-[4-(3,4-diklorfenyl)-1- piperazinyl]etyl]-6-metyl-2-benzotiazolamin (forb. 53).

Eksempel B. 4

En blanding av 4-(3,4-diklorfenyl)-1-piperazinpropanamin (0,009 mol), fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel A.5, og l-isotiocyanato-4-metoksy-benzen (0,009 mol) i CHC13 (100 ml) ble rørt én time ved romtemperatur, deretter avkjølt til 0°C på et isbad. Tio-nylklorid (30 ml) ble tilsatt dråpevis og den resulterende reaksjonsblandingen ble tillatt å varme langsomt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved 60°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og det resulterende presipitatet ble filtrert fra, rørt i kokende 2- propanon, filtrert fra og deretter tørket. Denne frak-sjonen ble konvertert til den fri basen ved tilsetting av vandig ammoniakk. Blandingen ble ekstrahert med CH2C12. Den separerte organiske fasen ble tørket, filtrert og løsningsmiddelet dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH3CN, filtrert fra, løst i 2-propanon og konvertert til hydrokloridsaltet (1:2) med HCl/2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og gav 1,6 g (34%) N- [3- [4- (3,4-diklorfenyl)-1-piperazinyl]propyl]-6-metoksy-2-benzo-tiazolamin-dihydroklorid (forb. 72).

Eksempel B. 5

En blanding av forbindelse (1) (0,01 mol), klormetylbenzen (5 ml) og natriumhydrid (0,015 mol; 60% løsning i tetrahydrofuran (200 ml) ble rørt og refluksert i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og noen få dråper vann ble tilsatt. Løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble fordelt mellom vann og CH2C12. Den organiske fasen ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og løsningsmiddelet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/etylacetat 70/30). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble dampet inn. Residuet ble løst i 2-propanol og konvertert til (E)-2-butendisyresaltet (1:1) med (E)-2-butendisyre (1 g). Blandingen ble kokt, deretter rørt over natten ved romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og gav 2,70 g (41%) N- [5-[4-(3,4-diklorfenyl)-1-piperazinyl]-pentyl]-W-fenylmetyl-2-benzotiazolamin (E)-2-butendioat (1:1) (forb.112).

Eksempel B. 6

En blanding av forbindelse (3) (0,01 mol), natriumkarbohat (4) og benzoylklorid(0,01 mol) i klorform (150 ml) og N, N-dimetylformamid (1 dråpe) ble rørt og refluksert i 4 timer. Blandingen ble filtrert varm og filtratet ble vasket med vann. Den organiske fasen ble separert, tørket, filtrert og løsningsmiddelet ble dampet inn. Residuet ble renset på silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/etanol 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og gav 4,8 g (92,5%) N- (2-benzotiazolyl)- N- [3-[4-(3,4-diklorfenyl)-1-piperazinyl]propyl]benzamid (forb.99).

Eksempel B. 7

En blanding av 1-(3,4-diklorfenyl)piperazin (0,03 mol) og intermediat (8) (0,02 mol) i dimetylacetamid (2 ml) ble rørt i 2 timer ved 120-130°C. Reaks jonsblandingen ble av-kjølt, løst i CH2C12, vasket med vandig ammoniakk, tørket, filtrert og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2), deretter renset igjen (eluent: CH2Cl2/etylacetat 50/50). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble dampet inn. Residuet ble løst i 2-propanol og konvertert til (E)-2-butendisyresaltet (1:1) med (E)-2-butendi-syre (2 g). Blandingen ble kokt, deretter rørt ved romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og gav 6,60 g (57%) N- [5- [4-(3,4-diklorfenyl)-1-piperazinyl]-pentyl]-2-benzotiazolamin (E)-2-butendioat (1:1) (forb. 110) .

Eksempel B. 8

Forbindelse 12 (0,0058 mol) ble løst i varm etanol (75 ml) . (E)-2-butendisyre (0,0058 mol) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt inntil fullstendig oppløsning. Blandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur med røring. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og gav 2,03 g (80%) N-[2-[4-(4-klorfenyl)-1-piperazinyl]etyl]-2-benzotiazolamin (E)-2-butendioat (2:1) (forb. 127).

Eksempel B. 9

Forbindelse 2 (0,015 mol) ble løst i tetrahydrofuran (200 ml). Natriumhydrid (0,02 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 15 minutter i romtemperatur. Dimetylsulfat (0,015 mol) ble tilsatt og den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur. Løsemiddelet ble dampet av og residuet ble renset på silikagel (eluent: etylacetat/CH3OH/CH2Cl2 30/0/70, økning til 28/2/70) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble dampet inn. Residuet ble løst i 2-propanol og konvertert til (E)-2-butendisyresaltet (1:1) med (E)-2-butendisyre (0,8 g). Blandingen ble kokt, deretter rørt over natten ved romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og gav 1,80 g (23%) N- [2-[4-(3,4-diklorfenyl)-1-pipera-zinyl] etyl]-N-metyl-2-benzotiazolamin (E)-2-butendioat (1:1) (forb. 117) .

Eksempel B. IO

En blanding av 4-(4-klorfenyl)-1-piperazinetanamin (0,01 mol) og l-isotiocyanato-2-metoksybenzen (0,01 mol) i CC14 (100 ml) ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Br2 i CC14 (0,01 mol) i 10 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt og refluksert i 1 time. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt i romtemperatur, fortynnet med CH2C12, og vandig NH3 ble tilsatt. Den organiske fasen ble tørket, filtrert og løsningsmiddelet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble dampet inn. Residuet ble konvertert til hydrokloridsaltet (1:2). Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og gav 0,4 g (8%) N-[2-[4-(4-klorfenyl)-1-piperazi-nyl]etyl]-7-metoksy-2-benzotiazolamin-hydroklorid (1:2) hydrat(1:1)

(forb. 143).

Eksempel B. ll

N~ [2-[4-(4-klorfenyl)-1-piperazinyl]etyl]-6-fluor-2-benzotiazolamin (forb.141) ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel B.10, men ved å bruke S0C12 i CHC13 i stedet for Br2 i CC14.

Eksempel B. 12

N- fenyl -2-benzotiazolamin, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Chem. Soc, 1962, 230, (0,03 mol) ble løst i tetrahydrofuran (100 ml). Natriumhydrid (0,03 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble rørt i 15 minutter. En løsning av intermediat 9 (0,018 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt. Den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt og refluksert over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmiddelet ble dampet inn. Residuet ble løst i CH2C12. Den organiske løsningen ble vasket med vann, tørket, filtrert og løsningsmiddelet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/etylacetat 90/10). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsnings-middelet ble dampet inn. Residuet ble løst i 2-propanol og konvertert til (E)-2-butendisyresaltet (1:1) med (E)-2-butendisyre (1,5 g) . Blandingen ble kokt, deretter tillatt å avkjøle til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og gav 3,66 g (94%) N- [2-[4-(3,4-diklorfenyl)-1-piperazinyl]etyl]- N-fenyl-2-benzotiazolamin (E)-2-buten-dioat (1:1) (forb. 114).

De følgende forbindelsene ble fremstilt i henhold til én av eksemplene over.

Tabell 5 lister både de eksperimentelle (kolonneoverskrift "eksp") og teoretiske (kolonneoverskrift "teor") elementanalyseverdiene for karbon, hydrogen og nitrogen av forbindelsene fremstilt i den eksperimentelle delen over.

C. Farmakologisk eksempel

Eksempel Cl. : In vitro bindinasaffinitet til dopamin D±-reseptor

Interaksjonen av forbindelsene med formel (I) med dopamin D4-reseptorene ble vurdert i in vitro radioligand bindings-eksperimenter.

En lav konsentrasjon av <3>H-spiperon med en høy bindingsaffinitet for dopamin D4-reseptoren ble inkubert med en prøve av en membranpreperasjon av transfektert kinesisk hamster ovarie (CHO)-celler hvilke uttrykker klonete humane D4-reseptorer (Receptor Biology, Maryland, USA) i et bufret medium. Da bindingslikevekt ble nådd, ble den reseptor-buridne radioaktiviteten separert fra den ikke-bundne radioaktiviteten, og den reseptorbundne aktiviteten ble talt. Interaksjonen av testforbindelsene, tilsatt til inkuba-sjonsblandingen i forskjellige konsentrasjoner, med dopamin D4-reseptoren ble vurdert i konkurransebindings-eksperimenter som beskrevet av Schotte et al.(Psychopharma-cology, 1996, 124, 57-73). Forbindelsene med nummer 2 til 4, 6, 8 til 19, 21, 23, 25, 100, 101, 106, 117 til 126, 119, 128 til 130, 134 og 136 til 147 hadde en pIC50 større enn eller lik 7 (pICs0 er definert som -log IC50 hvor IC50 er konsentrasjonen av testforbindelsen som forårsaker en inhibering av 50% av dopamin D4 - reseptorene. De gjenværende forbindelsene som ble fremstilt i den eksperimentelle delen ble enten ikke testet eller hadde en pIC50 mindre enn 7.

D. Sammensetningseksempler

"Aktiv ingrediens" (A.I.) som anvendt i en av disse eksemplene vedrører en forbindelse med formel (I) et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.

Eksempel D. l: Kapsler

20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloidalt silikondioksid, og 1,2 g magnesiumstearat røres kraftig sammen. Den resulterende blandingen fylles deretter i 1000 egnede hardnede gelatin-kapsler, hver omfattende 20 mg av A.I.

Eksempel D. 2: Filmbelagte tabletter

Fremstilling av tablettkjerne: En blanding av A.I. (100 g), laktose (570 g) og stivelse (200 g) blandes godt og fuktes deretter med en løsning av natriumdodecylsulfat (5 g) og polyvinylpyrrolidon (10 g) i vann (200 ml) . Den fuktige pulverblandingen siktes, tørkes og siktes igjen. Deretter tilsettes mikrokrystallinsk cellulose (100 g) og hydrogenert vegetabilsk olje (15 g) . Det hele blandes godt og presses til tabletter, som gir 10.000 tabletteler, hver omfattende 10 mg av den aktive ingrediensen.

Belegging: Til en løsning av metylcellulose (10 g) i denaturert etanol (75 ml) tilsettes en løsning av etyl-cellulose (5 g) i diklormetan (150 ml) . Deretter tilsettes diklormetan (75 ml) og 1,2,3-propantriol (2,5 ml). Poly-etylenglykol (10 g) smeltes og løses i diklormetan (75 ml) . Den sistnevnte løsningen tilsettes til den tidligere og deretter tilsettes magnesiumoktadekanoat (2,5 g), polyvinylpyrrolidon (5 g) og konsentrert fargesuspensjon (30 ml) og det hele homogeniseres. Tablettkjernene belegges med den således oppnådde blandingen i et beleggingsapparat.

Eksempel D. 3: Oral løsning

9 g metyl 4-hydroksybenzoat og 1 g propyl 4-hydroksybenzoat ble løst i 4 1 kokende renset vann. 13 1 av denne løsningen ble det først løst 10 g 2,3-dihydroksybutandisyre og deretter 20 g av A.I. Sistnevnte løsning ble kombinert med den gjenværende delen av den tidligere løsningen av 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% løsning ble tilsatt dertil. 40 g natriumsakkarin ble løst i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær- og 2 ml stikkelsbæressens ble tilsatt. Den sistnevnte løsningen ble kombinert med den tidligere, vann ble tilsatt q.s. til et volum på 20 1 som fremskaffer en oral løsning omfattende 5 mg av den aktive ingrediensen pr. teskjefull (5 ml). Den resulterende løsningen ble fylt i egnede beholdere.

Eksempel D. 4: Injiserbar løsning

1,8 g metyl 4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl 4-hydroksybenzoat ble løst i ca. 0,5 1 kokende vann for injekjson. Etter avkjøling til ca. 50°C ble det tilsatt 4 g melkesyre under røring, 0,05 g propylenglykol og 4 g A.I. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og supplert med vann for injek-sjon q.s. til 1 1, som gir en løsning omfattende 4 mg/ml med A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrering og fylt i sterile beholdere.

Claims (12)

1. Forbindelse som har formelen en W-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor X er O eller S; n er 2, 3, 4 eller 5 R<1> er hydrogen, C^alkyl, C^alkyloksy eller halo; R2 er hydrogen, C^alkyl, fenyl, fenylC^alkyl eller fenylkarbonyl; R<3> og R<4> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, ni tro, C^alkyl, C-^alkyloksy, haloC-^jalkyl, aminosulfonyl, mono-eller di (C^alkyl) aminosulfonyl; eller R3 og R<4> også tatt sammen danne et bivalent radikal med formel -CH=CH-CH=CH-.

2. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor n er 2, 3 eller 4.

3. Forbindelse i henhold til krav 1 eller 2, hvor X er S og R<2> er hydrogen, C^alkyl, fenyl eller fenylG^alkyl.

4. Forbindelse i henhold til krav 1 eller 2 hvor R<2> og R<3 >er hydrogen og R<4> er klor.

5. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor forbindelsen er N- [2- [4- (3,4-diklorfenyl) -1-piperazinyl] etyl] -2-benzotia-zolamin; N- [2-(4-fenyl-1-piperazinyl)etyl]-2-benzotiazolamin; N-[2-[4-(4-klorfenyl)-1-piperazinyl]etyl-2-benzotia-zolamin; N- [2-[4-(4-bromfenyl)-1-piperazinyl]etyl-2-benzotia-zolamin; et N-oksid, en stereoisomer form eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

6. Forbindelse i henhold til krav 1, som har minst én halo, hvilken er en radioaktiv isotop av jod, brom eller fluor, eller som har minst ett "C-atom eller tritiumatom.

7. Farmasøytisk sammensetning som omfatter et farma-søytisk akseptabelt bærestoff og, som aktiv ingrediens, en effektiv dopamin D4-reseptor antagoniserende mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5.

8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som definert i krav 7, karakterisert ved at et farmasøytisk akseptabelt bærestoff blandes tett med en effektiv dopamin D4-reseptor antagoniserende mengde av en forbindelse som beskrevet i et hvert av kravene 1 til 5.

9. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5 for anvendelse som en medisin.

10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelsen som beskrevet i krav 1, karakterisert veda) å W-alkylere et intermediat med formel (III) hvor n og R<2> til R<*> er definert som i krav 1, med et intermediat med formel (II) hvor W representerer en passende reaktiv utgående gruppe, og X og R<1> er definert som i krav 1, i et reaksjonsinert løsemiddel, valgfritt i nærværet av en egnet base, og valgfritt i nærværet av en katalysator; b) å reagere et intermediat med formel (III) hvor n og R<2> til R<*> er definert som i krav 1, med et intermediat med formel (IV) hvor R<1> er definert som i krav 1, i et reaksjonsinert løsemiddel og i nærværet av tionylklorid; og således danne en forbindelse med formel (I-a) c) å W-alkylere et intermediat med formel (VI) hvor R<3> og R<4> er definert som i krav 1, med et intermediat med formel (VII) hvor R<1>, R<2>, n og X er definert som i krav 1 og W<2> er en passe utgående gruppe, i et reaksjonsinert løsemiddel; d) å W-alkylere et intermediat med formel (XV) hvor X, R<1> og R<2> er definert som i krav 1, med et intermediat med formel (XVI) hvor n, R<3> og R<4> er definert som i krav 1 og W<2> er en passe utgående gruppe, i et reaksjonsinert løsemiddel, i nærværet av en egnet base; e) å konvertere forbindelsene med formel (I) til hver-andre ved å følge kjente transformasjoner i faget, og ytterligere, hvis ønsket, å konvertere forbindelsene med formel (I), til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller omvendt, å konvertere syreaddi sjons salt f ormen til den fri basen ved behandling med alkali; og, hvis ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere former eller W-oksider derav.

11. Fremgangsmåte ved merking av en dopamin D4-reseptor, karakterisert ved trinnene a) å radiomerke en forbindelse ifølge krav 1; b) å administrere den radiomerkede forbindelsen til biologisk materiale, c) å detektere emisjonene fra den radiomerkede forbindelsen.

12. Fremgangsmåte ved avbilding av et organ, karakterisert ved å administrere en tilstrekkelig mengde av en radiomerket forbindelse med formel (I) i en passende sammensetning, hvorved forbindelsen bindes til dopamin D4-reseptorstedene; og å detektere emisjonene fra den radioaktive forbindelsen.