NO311717B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av piperidinderivater - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av piperidinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO311717B1
NO311717B1 NO19982770A NO982770A NO311717B1 NO 311717 B1 NO311717 B1 NO 311717B1 NO 19982770 A NO19982770 A NO 19982770A NO 982770 A NO982770 A NO 982770A NO 311717 B1 NO311717 B1 NO 311717B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
disubstituted
derivative
Prior art date
Application number
NO19982770A
Other languages
English (en)
Other versions
NO982770L (no
NO982770D0 (no
Inventor
Ambra Thomas E D
Garry M Pilling
Original Assignee
Albany Molecular Res Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Albany Molecular Res Inc filed Critical Albany Molecular Res Inc
Publication of NO982770L publication Critical patent/NO982770L/no
Publication of NO982770D0 publication Critical patent/NO982770D0/no
Publication of NO311717B1 publication Critical patent/NO311717B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstillingen av piperidinderivater, regioisomerer og fremgangsmåter til fremstilling derav, regioisomer forstadier og fremgangsmåte til fremstilling derav, piperidinderivate forstadium og anvendelse derav.
Terfenadin, l-(p-tert-bu1ylfenyl)-4-[4'-(a-hydroksydifenylmetyl)-r-piperidinyl]-butanol er et ikke-sedaterende anti-histamin. Det er rapportert å være en spesifikk H<1->reseptorantagonist som er uten eventuelle anti-kolinergiske, anti-serotoninergiske og anti-adrenergiske effekter både in vitro og in vivo. Se D. McTavish, K.L. Goa, M. Ferrill, Drugs, 1990, 39, 552; CR. Kingsolving, N.L. Monroe, A.A. Carr, Pharmacologist, 1973,15, 221; J.K. Woodward, N.L. Munro, Arzneim-Forsch, 1982,
32, 1154; K.V. Mann, KJ. Tietze, Clin. Pharm., 1989, 6, 331. Omfattende arbeid har vært nedlagt for å undersøke struktur-aktivitetsrelasjoner for terfenadinanaloger, og dette reflekteres i det store antallet US patenter som beskriver denne forbindelsen og beslektede strukturer som følger:
US patent nr. 3.687.956, Zivkovic
US patent nr. 3.806.526, Carr et al.
US patent nr. 3.829.433, Carr et al.
US patent nr. 3.862.173, Carr et al.
US patent nr. 3.878.217, Carr et al.
US patent nr. 3.922.276, Duncan et al.
US patent nr. 3.931.197, Carr et al.
US patent nr. 3.941.795, Carr et al.
US patent nr. 3.946.022, Carr et al.
US patent nr. 3.956.296, Duncan et al.
US patent nr. 3.965.257, Carr et al.
US patent nr. 4.742.175, Fawcett et al.
I metaboliske undersøkelser på dyr og mennesker er det vist at terfenadin undergår omfattende hepatisk første-passasje metabolisme, og etter vanlige doseringer kan det ikke detekteres i plasma med mindre meget følsomme analyser anvendes. Et spesifikt hepatisk cytochrom P-450-enzym omfatter terfenadin til hovedmetabolitten 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-a-a-dimetylfenyleddiksyre, også kjent som terfenadinkarboksylsyremetabolitt. Denne metabolitten kan lett opp-dages i plasma og betraktes som den aktive formen av oralt administrert terfenadin.
Bivirkninger rapportert med terfenadin er hjertearytmier (ventrikulære tachyarytmier, torsades de points, ventrikulær fibrillering), sedatering, GI-uro, tørr munn, konstipasjon og/eller diaré. Den mest alvorlige av disse, og potensielt livstruende, er hjertearytmier, som er forbundet med terfenadins evne til å forlenge hjerte-QT-intervallet, og er bare rapportert i pasienter administrert terfenadin med leversykdom eller som også tar antisopp-legemidlet ketokonazol eller det antibiotiske erytromycin. Som et resultat av disse uheldige hendelsene krevet FDA i 1992 at terfenadin skulle innbefatte en advarselsmerking. Selv om OTC-formuleringer av terfenadin blir utviklet, vil de potensielt alvorlige bivirkningene som observeres i noen pasienter være en betydelig hindring for lovmessig godkjennelse.
Siden hjertebivirkning av terfenadin er rapportert i pasienter med svekket leverfunksjon, så vel som i pasienter som også tar antibiotika kjent for å undertrykke hepatisk enzym-funksjon, er det overveiet at hjertebi virkningene kunne skyldes akkumulering av terfenadin og ikke akkumulering av terfenadinkarboksylsyremetabolitt. "Poteklamp"-undersøkelse i isolerte katteventrikulære myocytter understøtter antagelsen av terfenadin, og ikke karboksylsyremetabolitten, er ansvarlig for hjertebivirkninger. Ved en konsentrasjon på 1 uM forårsaket terfenadin mer enn 90% inhibering av den for-sinkede rektifiserings-kaliumstrømmen. Ved konsentrasjoner opptil 5 uM hadde terfenadinkarboksylsyremetabolitten ingen signifikant effekt på kaliumstrømmen i denne analysen (se R.L. Woosley, Y. Chen, J.P. Frieman og R.A. Gilis, JAMA, 1993, 269,1532). Siden inhibering av ionetransport er forbundet med hjerteanormaliteter såsom arytmier, indikerer disse resultatene at terfenadinkarboksylsyre ikke sannsynlig vil forårsake hjertearytmier, ved dosenivåer hvorved det er en distinkt fare for at en slik bivirkning forårsaket av terfenadin selv.
Karebastin, 4-[4-[4-(difenylmetoksy)-1 -piperidinyl]-1 -oksobutyl]-a,a-dimetylfenyleddiksyre, er karboksylsyremetabolitten av ebastin, l-(p-tert-butylfenyl)-4-[4'-(a-difenylmetoksy)-r-piperidinyl]-butanol. Begge forbindelser har potent selektiv histarnin-H1-reseptorblokkering og kalsiumantagonistegenskaper og skulle være nyttige ved behandlingen av en rekke respiratoriske, allergiske og kardiovaskulære sykdoms-tilstander.
Disse forbindelsene relakserer bronkial og vaskulær glattmuskel in vitro og in vivo og inhiberer konstriktorpåvirkningen av noradrenalin, kaliumioner, og forskjellige andre agonistlegemidler. Disse forbindelsene inhiberer også responser av intestinale og trakeale preparater til histamin, acetylcholin og bariumklorid og blokkerer bronko- rotte, inhiberer hudlesjonene til en rekke anafylaktiske mediatorer (histamin, 5-hydroksytryptamin, bradykinin, LCD4, osv.), og antagoniserer Schultz-Dale-respons i sensitive marsvin.
Piperidinderivater beslektet med terfenadinkarboksylsyremetabolitt er beskrevet i de følgende US patentene:
US patent nr. 4.254.129, Carr et al.
US patent nr. 4.254.130, Carr et al.
US patent nr. 4.285.957, Carr et al.
US patent nr. 4.285.958, Carr et al.
I disse patentene fremstilles 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksy-butyl]-a,a-dimetylfenylbenzeneddiksyre og beslektede forbindelser ved alkylering av et substituert piperidinderivat av formelen: med et co-halogenalkylsubstituert fenylketon av formelen:
hvor substituentene halogen, R<1>, R<2>, n, Z og R<6>er beskrevet i kolonne 6 av US patent nr. 4.254.130.
På tilsvarende måte beskriver US patent nr. 4.550.116, Soto et al., fremstilling av piperidinderivater beslektet med karebastin ved omsetning av co-halogenalkylsubstituert fenylketon med et substituert hydroksypiperinderivat av formelen:
US patent nr. 4.254.130 indikerer at æ-halogenalkylsubstituerte fenylketoner, hvori Z er hydrogen, fremstilles ved omsetning av en egnet rettkjedet eller forgrenet laverealkyl-C^ester av a-a-dimetylfenyleddiksyre med en forbindelse av følgende formel:
under de generelle betingelsene av en Friedel-Crafts acylering, hvor halogen og m er beskrevet i kolonne 11 av US patent nr. 4.254.129. Reaksjonen utføres i karbondisulfid som det foretrukne oppløsningsmidlet.
Andre fremgangsmåter for fremstilling av terfenadinkarboksylsyremetabolitt er beskrevet i PCT søknader nr. WO 95/00482, WO 94/03170 og WO 95/00480.
De ter en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av terfenadinkarboksylsyremetabolitt og karebastin. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse, kjennetegnet ved det som fremgår av kravene.
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåter for fremstilling av piperidinderivatforbindelser av formelen:
hvor
n er 0 eller 1;
R<1>er hydrogen eller hydroksy;
R<2>er hydrogen;
eller, når n er 0, R<1>og R<2>sammen danner en andre binding mellom 12 12 karbonatomene som bærer R og R , forutsatt at når n er 1, er R og R begge hydrogen;
R<3>er -COOH eller -COOR<4>;
R<4>er en alkyl- eller arylenhet;
A, B og D er substituentene på deres ringer, som kan være like eller forskjellige, og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter eller et salt derav.
Piperidinderivatforbindelsen fremstilles ved å tilveiebringe en regioisomer som har følgende formel:
hvori
Z er -CG<!>G<2>G<3>,
m er et helt tall fra 1 til 6;
Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>;
G 1, G 2 og G 3 er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR 8, SR<8>og NR<8>R<9>;
R og R er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR<8>og NR8R9; og
R5, R8 og R<9>er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet.
Regioisomeren omdannes deretter til piperidinderivatet som har en ketogruppe med en piperidinforbindelse.
Oppfinnelsen vedrører videre en regioisomer som har formelen:
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot fremgangsmåter for fremstilling av en regioisomer som har formelen:
Ifølge et trekk ved oppfinnelsen innbefatter fremgangsmåten for fremstilling av regioisomeren acylering av et a,a-disubstituert-metylbenzenderivat som har formelen:
hvori
X<1>er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, alkylhalogensilisium, trialkylsilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige innenfor organometalliske koblingsreaksjoner
med en forbindelse som har formelen:
hvori
X<2>er et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin; og
R<10>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet under ikke-Friedel-Craft acyleveringsbetingelser som er-effektive for å fremstille regioisomeren.
Ifølge et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse innbefatter fremgangsmåten for fremstilling av regioisomeren omsetning av et 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat som har formelen:
hvori
X<2>er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen
-OR<10>; en enhet som har formelen -SR10;eller et amin; og
R<10>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet med en forbindelse som har formelen:
hvori
X<1>er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, alkylhalogensilisium, trialkylsilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner
under ikke-Friedel-Craft betingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren.
Ifølge nok ét trekk ved foreliggende oppfinnelse innbefatter fremgangsmåten for fremstilling av en regioisomer tilveiebringelse av et a,a-diusubstituert regioisomerforstadium som har formelen:
og metylering av a,a-diusubstituert regioisomerforstadiet under ikke-Friedel-Craft reaksjonsbetingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren.
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot et a,a-disubstituert-metylbenzenderivat som har formelen: og et a,a-diusubstituert-metylbenzenderivat som har formelen:
Oppfinnelsen vedrører videre et oksobutylderivat som har formelen: så vel som-piperidindeirvatforstadier som har formlene:
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av piperidinderivatforbindelser som har formlene:
hvori
n er 0 eller 1;
R1 er hydrogen eller hydroksy;
R2 er hydrogen;
eller, når n er 0, danner R<1>og R<2>sammen en andre binding mellom
12 12 karbonatomene som bærer R og R , forutsatt at når n er 1, er R og R begge hydrogen;
R<3>er -COOH eller -COOR<4>;
R<4>er en alkyl- eller arylenhet;
A, B og D er substituentene av sine ringer, og kan være like eller forskjellige, og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter eller et salt derav.
Disse piperidinderivatforbindelsene kan være i form av 4-difenylmetylpiperidinderivater representert ved følgende formler:
hvor A, B, D og R er definert ovenfor. Piperidinderivatforbindelsene innbefatter også 4-(hydroksydifenylmetyl)piperidinderivater i henhold til følgende formler: hvor A, B, D og R er definert ovenfor. En annen nyttig klasse av piperidinderivatforbindelser er 4-difenylmetylenpiperidinderivatene i henhold til følgende formler:
hvor A, B, D og R<3>er definert ovenfor.
En annen nyttig klasse av piperidinderivatforbindelser er 4-difenylmetoksypiperidin-derivater som har følgende formler:
hvor A, B, D og R3 er definert ovenfor.
Eksempler på R<4>er substituerte eller usubstituerte, rette eller forgrenede alkylgrupper, innbefattende G<!>G<2>G<3.>
Illustrerende eksempler på forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er som følger: 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hy droksybuty l]-cc,a-dimetylbenzen-eddiksyre;
4- [4- [4-(difeny lmety 1)-1 -piperidinyl]-1 -hy droksybuty l]-a,ct-dimetylbenzeneddiksyre; 4- [4- [4-(difeny lmetylen)-1 -piperidinyl] -1 -hy droksybuty 1] -a,a-dimety lbenzeneddiksyre; 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-3-hydroksybenzeneddiksyre;
4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hy droksybuty l]-a,a-dimety 1-2-hy dr oksybenzeneddiksy re;
4-[4-[4-(difenylmetylen)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-3-hydroksy-benzeneddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetylen)-l-pipeirdinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre; etyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,cc-dimetyl-benzenacetat;
n-pentyl-4-[4-[4-(difenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzen-acetat;
etyl-4-[4-[4-(difenylmetylen)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzen-acetat;
metyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylrnetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-benzenacetat; -
ety 1-4- [4- [4-(hydroksydifeny lmety 1)-1 -piperidinyl] -1 -hy droksybuty 1] -a,cc-dimety l-(3 - hydroksybenzen)acetat;
n-propyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-(2-hydroksybenzen)acetat;
n-heksyl-4- [4- [4-(difeny lmety len)-1 -piperidinyl] -1 -hy droksybuty 1] -a,a-dimety l-(3 - hydroksybenzen)acetat;
etyl-4- [4- [4-(difenylmetylen)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzen-acetat;
4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre; 4- [4- [4-(difenylmetoksy)-1 -piperidinyl] -1 -hy droksybuty 1] -a,ct-dimety 1-3 -hy droksy-benzeneddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-2-hydroksy-benzeneddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetoksy)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-3-hydroksy-benzeneddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre; n-penty 1-4- [4- [4-(difeny lmetoksy)-1 -piperidinyl]-1 -hy droksybuty l]-a,cc-dimety lbenzen-acetat;
etyl-4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylb acetat;
ety 1-4- [4- [4-(difenylmetoksy)-1 -piperidinyl] -1 -hy droksybuty l]-a,a-dimetyl-(3 - hydroksybenzen)acetat;
n-propyl-4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-(2-hydroksybenzen)acetat;
n-heksyl-4-[4-[4-(difenylmetoksy)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-(3-hydroksybenzen)acetat; og
etyl-4-[4-[4-(difenylmetoksy)-1 -piperidinyl] -1 -hydroksybutyl]-a,oc-dimetylbenzen-acetat.
Spesielt foretrukket er forbindelser av formlene:
Eventuelt kan begge difenylgrupper fra piperidinforbindelsen være alkyl (f.eks. metyl) substituert ved stillingen para til metylenet, såsom
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være farmasøytisk akseptable salter i form av uorganiske eller organiske syre- eller base-addisjonssalter av de ovenfor nevnte forbindelsene. Egnede uorganiske syrer er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyrer. Egnede organiske syrer innbefatter karboksylsyre, såsom eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvinsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, cyklaminsyre, askorbin-syre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, dihydroksymaleinsyre, benzosyre, fenyleddik-syre, 4-aminobenzosyre, antranilinsyre, kanelsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre og mandelsyre. Sulfonsyrer, såsom metan-sulfonsyre, etansulfonsyre og 6-hydroksyetansulfonsyre er også egnede syrer. Ikke-toksiske salter av forbindelsene av de ovenfor angitte formlene dannet med uorganiske og organiske baser innbefatter f.eks. de med alkalimetaller, såsom natrium, kalium og litium, jordalkalimealler, f.eks. kalsium og magnesium, lette metaller fra gruppe HIA, f.eks. aluminium, organiske aminer, såsom primære, sekundære eller tertiære aminer, f.eks. cykloheksylamin, etylamin, pyridin, metylaminoetanol og piperazin. Disse saltene fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. ved å behandle piperidinderivatforbindelsene av formlene:
12 3
hvor A, B, D, n, R , R og R er definert ovenfor, med en egnet syre eller base.
Piperidinderivatforbindelsene fremstilt ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes som de biologisk aktive komponentene i farmasøytiske preparater. Disse forbindelsene er nyttige som antihistaminer, antiallergimidler og bronko-dilatorer. De kan administreres alene eller med egnede farmasøytiske bærere, og kan være i fast eller flytende form, såsom tabletter, kapsler, pulvere, oppløsninger, suspen-sjoner eller emulsjoner.
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, parenteralt, f.eks. subkutant, intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt, ved neseinnføring eller ved påføring på slimhinne, slik som de i nesen, halsen og bronkial-rørene. Slike påføring på slimhinnemembraner kan oppnås med en aerosolspray inneholdende små partikler av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i spray eller tørrpulver-form.
Mengden av forbindelsen som administreres vil variere avhengig av pasienten og administreringsmåten og kan være en hvilken som helst effektiv mengde. Mengden av forbindelsen administrert kan variere over et vidt område for å tilveiebringe i en enhets-dose en effektiv mengde på fra 0,01 til 20 mg/kg kroppsvekt av pasienten pr. dag for å oppnå den ønskede effekten. F.eks. kan de ønskede antihistamin-, antiallergi- og bronkodilatoreffektene oppnås ved inntak av en enhetsdoseform, såsom en tablett inneholdende 1 til 50 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen tatt 1 til 4 ganger daglig.
De faste enhetsdoseformene kan være av den konvensjonelle typen. Denne faste formen kan være en kapsel, såsom en vanlig gelatintype inneholdende forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og en bærer, f.eks. smøremidler og inerte fyllstoffer, såsom laktose, sukrose eller maisstivelse. I en annen utførelsesform tabletteres disse forbindelser ved konvensjonelle tablettbaser såsom laktose, sukrose eller maisstivelse i komb-inasjon med bindemidler som akasiestivelse, maisstivelse eller gelatin, sprengmidler såsom maisstivelse, potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel som stearinsyre eller magnesiumstearat.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i injiserbare doser ved oppløsning eller suspensjon av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i et fysiologisk akseptabelt fortynningsmiddel med en farmasøytisk bærer. Slike bærere innbefatter sterile væsker såsom vann og oljer, med eller uten tilsetning av et overflateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable hjelpestoffer. Eksempler.på oljer er de av petroleum, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opphav, f.eks. peanøttolje, soyabønneolje eller mineralolje. Generelt er vann, saltvann, vandig dekstrose og beslektede sukkeroppløsninger, og glykoler såsom propylenglykol eller polyetylen-glykol, foretrukne flytende bærere, spesielt for injiserbare oppløsninger.
For anvendelse som aerosoler kan forbindelsene i oppløsning eller suspensjon forpakkes i en aerosolbeholder under trykk sammen med egnede drivmidler, f.eks. hydrokarbon-drivmidler som propan, butan eller isobutan med konvensjonelle hjelpestoffer. Disse forbindelsene kan administreres i en ikke-press-satt form, såsom i en forstøvnings-innretning eller atomiseringsinnretning.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å behandle varmblodige dyr, fugler og pattedyr. Eksempler på slike individer innbefatter mennesker, katter, hunder, hester, sauer, kuer, svin, lam, rotter, mus og marsvin.
Ifølge et trekk ved foreliggende oppfinnelse fremstilles piperidinderivatforbindelsene ved å tilveiebringe en regioisomer av følgende formel:
og omdanner regioisomeren til piperidinderivatforbindelsene ifølge oppfinnelsen som har en ketogruppe med en piperidinforbindelse.
De resulterende piperidinderivatforbindelsene med en ketogruppe kan deretter omdannes ved reduksjon til de ovenfor omtalte piperidinforbindelsene med en hydroksylgruppe.
A er substituentene på ringen, hvorav hver kan være like eller forskjellige og valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy eller andre substituenter.
Z kan være et karbonatom hvor til det er bundet tre elektronrike grupper, såsom enheter som har formlene CG^G3. G1, G2 og G<3>kan være like eller forskjellige og er eksempelvis valgt fra gruppen bestående av OR<8>, SR<8>og NR<8>R<9>, hvor R<8>og R<9>er like eller forskjellige og kan være hydrogen; en alkylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte, forgrenede eller rettkjedede alkylenheter, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, benzyl og 4-metylbenzyl, som fortrinnsvis inneholder fra 1 til 7 karbonatomer; eller en arylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte arylenheter, såsom fenyl, tolyl og xylyl. Eksempler på en slik Z innbefatter trietoksymetyl- eller trimetoksymetylenheter.
Z kan også være en heterocyklisk enhet som har formelen:
hvor m er et helt tall fra 1 til 6 og Q og Y er uavhengig av hverandre oksygen, svovel, eller et substituert eller usubstituert amin som har formelen NR<5>. R<5>kan være hydrogen; en alkylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte, forgrenede eller rettkjedede alkylenheter, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, benzyl og 4-metylbenzyl, som fortrinnsvis inneholder fra 1 til 7 karbonatomer; eller en arylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte arylenheter, såsom fenyl, tolyl og xylylgrupper. Det skal understrekes at R<6>og R<7>, de to substituentene bundet til hvert metylen (dvs. CH2-gruppe), hvorav det finnes m i formlene ovenfor er valgt uavhengig av hverandre. I tillegg skal det understrekes at R<6->grupper og R -grupper på et metylen kan være like eller forskjellige fra de på andre metylener. Hver R (\ og hver R 7 kan være hydrogen; en alkylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte, forgrenede eller rettkjedede alkylenheter, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, 2-metylpentyl, cykloheksyl, benzyl og 4-metylbenzyl, fortrinnsvis inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer; en arylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte arylenheter, såsom fenyl, tolyl, xylyl og naftyl; eller en enhet som har formlene OR 8 , SR 8 eller NR<8>R<9>, hvor R8 og R9 er definert som ovenfor hvor Z hadde formelen CG<1>G<2>G<3.>Foretrukne eksempler på Z innbefatter isoksazolinenheter som har formelen:
hvor R<6>, R<7>, R<12>og R<13>er like eller forskjellige og kan være hydrogen; en alkylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte, forgrenede eller rettkjedede alkylenheter, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, 2-metylpentyl, cykloheksyl, benzyl og 4-metylbenzyl, fortrinnsvis inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer; en arylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte arylenheter, såsom fenyl, tolyl, xylyl og naftyl; eller en enhet som har formelen OR<8>, SR<8>eller NR<8>R<9>, hvorR<8>og R<9>er definert som ovenfor. Fortrinnsvis er m 2, ogR12ogR13er hydrogen. Mer foretrukket er R<12>og R<13>hydrogen og R6 og R<7>er hver en alkylenhet inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer. Mest foretrukket er Z 4,4-dimetylisoksazolin-2-yl, hvor hver av R12 ogR13er hydrogen og R6 ogR<7>er metyl.
En mengde fremgangsmåter kan anvendes for å tilveiebringe disse regioisomerene.
Fremgangsmåte for fremstilling av regioisomeren
I en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse fremstilles regioisomeren ved acylering av et a,a-disubstituert-metylbenzenderivat som har formelen:
med en forbindelse som har formelen: under ikke-Friedel-Craft betingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren som har formelen:
I denne utførelsesformen er acyleringsmidlet et cyklopropylderivat.
I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er acyleringsmidlet et 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat. I denne utførelsesformen fremstilles regioisomeren ved omsetning av et 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: med en forbindelse som har formelen:
under ikke-Friedel-Craft betingelser som er effektive for å acylere forbindelsen, idet regioisomeren fremstilles.
Uansett om regioisomeren fremstilles ved å anvende fremgangsmåten som anvender et cyklopropylderivat-acyleringsmiddel eller fremgangsmåten som anvender et 4-(cc,a-disubstituert)-toluensyrederivat-acyleringsmiddel, kan X<1>være halogen, trialkyl- eller triaryltinn; trialkyl- eller triarylborat; alkylhalogensilisium; trialkylsilisium; eller en substituert sulfonsyreester, såsom tosylat, mesylat eller triflat, med hvilke som helst alkylgrupper rettkjedede eller forgrenede og fortrinnsvis inneholdende 1 til 4 karbonatomer. Alternativt kan X<1>være en substituent som er nyttig i organometalliske koblingsreaksjoner, innbefattende litium- eller magnesiumforbindelser avledet fra brom eller iod. Slik betegnelsen her anvendes, er alkylhalogensilisium et fire-verdig silisium-atom bundet til minst et halogen og minst en alkylgruppe. Den gjenværende silikon-valensen er bundet til enten et andre halogen eller en andre alkyl. Et- spesielt nyttig alkylhalogensilisium har formelen - SiCH3F2.
X<2>, i hvilken som helst utførelsesform, kan være hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>;en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin. Egnede aminer er de som har formelen -NR<10>R" eller -NR^<C>OR1<1>); mettede cykliske aminer, såsom de som har formlene:
eller heteroarylaminer, såsom imidazol, pyrazol og lignende. R<10>og R<11>er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; en alkylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte, forgrenede eller rettkjedede alkylenheter, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, benzyl og 4-metylbenzyl, fortrinnsvis inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer; og en arylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte arylenheter, såsom fenyl, tolyl og xylylgrupper; p er et helt tall, fortrinnsvis fra 2 til 8.-
Ved utførelse av fremgangsmåten som anvender et cyklopropylderivat-acyleringsmiddel, innbefatter egnede acyleringsmidler cyklopropylkarboksylsyrehalogenider, alkalimetallcyklopropylkarboksylsyresalter, cyklopropylkarboksylsyreestere eller cyklopropylkarboksylsyreamider.
Egnede cyklopropylkarboksylsyrehalogenider innbefatter cyklopropylkarboksylsyre-fluorid, cyklopropylkarboksylsyreklorid og cyklopropylkarboksylsyrebromid. Når et alkalimetallsalt av cyklopropylkarboksylsyre anvendes som acyleringsmiddel, innbefatter egnede alkalimetaller litium, natrium og kalium.
Cyklopropylkarboksylsyreamider kan være N-usubstituerte amider, såsom cyklopropylkarboksylsyreamid; et N-monosubstituert amid, såsom N-metyl-cyklopropylkarboksylsyreamid, N-etyl-cyklopropylkarboksylsyreamid, N-propyl-cyklopropylkarboksylsyreamid og N-heksyl-cyklopropylkarboksylsyreamid; eller et N,N-disubstituert amid. Egnede N,N-disubstituerte amider innbefatter N,N-dimetyl-cyklopropylkarboksylsyreamid, N-metyl-N-etyl-cyklopropylkarboksylsyreamid, N-metyl-N-propyl-cyklopropylkarboksylsyreamid, N-metyl-N-heksyl-cyklopropylkarboksylsyreamid, N,N-dietyl-cyklopropylkarboksylsyreamid, N-etyl-N-propyl-cyklopropylkarboksylsyreamid, N-etyl-N-heksyl-cyklopropylkarboksylsyreamid, N,N-dipropyl-cyklopropylkarboksyl syreamid, N,N-dipropyl-cyklopropylkarboksylsyreamid, N-propyl-N-heksyl-cyklopropylkarboksylsyreamid og N,N-diheksyl-cyklopropylkarboksylsyreamid. N,N-disubstituerte cyklopropylkarboksylsyreamider som har formelen -NR1 °(ORn), såsom N-metyl-N-metoksycyklopropylkarboksylsyreamid, N-metyl-N-etoksy-cyklopropylkarboksylsyreamid, N-etyl-N-metoksy-cyklopropylkarboksylsyreamid og N-etyl-N-etoksy-cyklopropylkarboksylsyreamid, er spesielt nyttige. Egnede N,N-disubstituerte amider innbefatter også cykliske amider, såsom cyklopropylkarboksylsyremorfolin-amid, cyklopropylkarboksylsyrepiperazinamid, cyklopropylkarboksylsyreimidazolamid og cyklopropylkarboksylsyrepyrazolamid, så vel som de som har formelen:
hvor p er et helt tall, fortrinnsvis fra 2 til 8, eksempler på hvilke innbefatter N,N-etylen-cyklopropylkarboksylsyreamid, N,N-propylen-cyklopropylkarboksylsyreamid, N,N-butylen-cyklopropylkarboksylsyreamid og N,N-pentylen-cyklopropylkarboksylsyreamid.
Uansett som regioisomeren fremstilles ved å anvende fremgangsmåten som anvender et cyklopropylderivat-acyleringsmiddel eller fremgangsmåten som anvender et 4-(ct,a-disubstituert)-toluensyrederivat-acyleringsmiddel, utføres acyleringsreaksjonene i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av en egnet katalysator i ca. 1 til 120 timer og ved temperaturer på ca. -78°C til tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Egnede oppløsningsmidler for acylering innbefatter: hydrokarbonoppløsningsmidler, såsom benzen, toluen, xylen eller cykloheksan; halogenerte hydrokarboner, såsom klorbenzen, dikloretan, metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid; karbondisulfid; dimetylformamid; eterformige oppløsningsmidler, som tetrahydrofuran og dietyleter eller dioksan.
Ved utførelse av en hvilken som helst av de ovenfor nevnte prosessene kan en rekke katalysatorer anvendes når A er hydrogen. Egnede katalysatorer innbefatter palladium-katalysatorer, som palladiumklorid, palladiumacetat, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) eller benzylklorbis(tirfenylfosfin)-palladium(II) eller nikkel-fosfinkatalysatorer. Acylering kan også utføres i nærvær av litiumklorid eller trifenylfosfin. Den sistnevnte acyleringsreaksjonen er kjent innen teknikken som organometalliske krysskoblingsreaksjoner og gjennomføres ved de generelle fremgangsmåtene ifølge D. Milstein et al., J. Org. Chem., 1979,44, 1613; J.W. Labadie et al., J. Org. Chem., 1983,48,4634; C. Sahlberg et al., Tetrahedron Letters, 1983,24, 5137; D. Milstein et al., J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 3636; og K. Tamao et al., Tetrahedron, 1982, 38,3347, hvorav alle er innbefattet heri som henvisning.
Når acylering utføres ved å anvende fremgangsmåten som benytter et cyklopropylderivat-acyleringsmiddel, kan reaksjonen også fremmes ved tilsetning av en acyleringspromoter som, når den omsettes med metylbenzenderivatet, fortrenger X<1>fra benzenringen, slik at det dannes et reaktivt karbanionsalt. En egnet acyleringspromoter er butyllitium, som er spesielt effektiv når X 2 er et amin. Når X "2er klorid, er foretrukne acyleringspromoterer magnesiummetall eller tetraalkyltinn. Acyleringspromoterer, spesielt organometalliske forbindelser, såsom butyllitium, er meget reaktive med karbonylgrupper. Av denne grunnen velges Z-enheten for å minimalisere reaktivitet av karbon-fJ til benzenringen. Spesielt når det anvendes en acyleringspromoter, er Z-enheter som har formelen:
såsom isoksazolidiumgrupper foretrukket.
Det a,a-disubstituerte-metylbenzenderivatet som har formelen: kan tilveiebringes ved omsetning av et a,a-diusubstituert-metylbenzenderivat som har formelen: med et metyleringsmiddel under betingelser som er effektive for å fremstille det a,o> disubstituerte-metylbenzenderivatet. Metyleringsreaksjonen utføres i et egnet oppløs-ningsmiddel og i nærvær av en egnet ikke-nukleofil base, såsom kalium-t-butoksy, natriumhydrid, litiumdiisopropylamid ("LDA"), litiumheksametyldisilazid ("LHMDS"), kaliumheksametyldidisilazid ("KHMDS"), natrium- eller litiumtetrametylpiperidin eller beslektede sterke baser, i ca. 1 til ca. 120 timer, ved temperaturer fra ca. -78°C til romtemperatur. Fortrinnsvis utføres reaksjonen under en inert, tørr atmosfære, såsom N2-eller Ar-gass i et inert, tørt oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler for metylering innbefatter: hydrokarbonoppløsningsmidler, såsom benzen, toluen, xylen eller cykloheksan; halogenerte hydrokarboner, såsom klorbenzen, dikloretan, metylenklorid eller karbontetraklorid; karbondisulfid; dimetylformamid; eterformige oppløsnings-midler, som tetrahydrofuran, t-butylmetyleter og dietyleter; eller dioksan. Minst to molare ekvivalenter og fortrinnsvis mellom 2,1 og 3 molare ekvivalenter av mety-leringsmidlet anvendes og tilsettes under forløpet av reaksjonen, enten kontinuerlig eller i to eller flere porsjoner. Egnede metyleringsmidler innbefatter iodmetan, brommetan, klormetan, dimetylsulfat og lignende.
De a,a-diusubstituerte-metylbenzenderivatene som har formelen:
kan fremstilles ved å omsette den tilsvarende a,a-diusubstituerte benzylsyren av formelen: med et egnet aminoalkylderivat som har formelen:
under betingelser som er effektive for å fremstille det a,cc-diusubstituerte metylbenzenderivatet. Denne reaksjonen gjennomføres i et egnet oppløsningsmiddel i ca. 1 til ca.
120 timer og ved en temperatur varierende fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Egnede oppløsningsmidler for denne reaksjonen innbefatter: hydro-karbonoppløsningsmidler, såsom benzen, toluen, xylen eller cykloheksan; halogenerte hydrokarboner, såsom klorbenzen, dikloretan, metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid; karbondisulfid; dimetylformamid; eterformige oppløsningsmidler, som tetrahydrofuran og dietyleter; eller dioksan. Fortrinnsvis holdes oppløsningsmidlet ved tilbakeløp i en apparatur som har en innretning for fjernelse av vann, såsom en Dean-Stark-felle. I mange tilfeller er det fordelaktig å omdanne det a,a-diusubstituerte benzylsyrederivatet til det tilsvarende syrehalogenidet, såsom ved behandling med tionylklorid, før reaksjon med aminoalkylderivatet.
Alternativt kan det a,cc-diusubstituerte metylbenzenderivatet som har formelen:
fremstilles fra det tilsvarende ct,a-disubstituerte benzylsyrederivatet som har formelen:
ved å omsette det cc,a-disubstituerte benzylsyrederivatet med det ovenfor omtalte aminoalkylderivatet under betingelsene beskrevet ovenfor med hensyn til cc,a-diusub-stituert benzylsyre-omdanningen.
Det ot,o>disubstituerte benzylsyrederivatet anvendt for å fremstille det a,o>disubsti-tuerte metylbenzenderivatet kan syntetiseres ved metylering av det tilsvarende a,a-diusubstituert-benzylsyrederivatet. Betingelser som er egnet for å utføre denne metyleringen er de samme som de som er beskrevet ovenfor med hensyn til metylering av a,a-diusubstituert-metylbenzenderivater.
Når acylering utføres med et 4-(a,a-disubstituerte)-toluensyrederivat som har formelen:
kan 4-(a,a'disubstituert)-toluensyrederivatet tilveiebringes ved omsetning av 14-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: med et metyleringsmiddel under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(a,a-disubstituerte)-toluensyrederivatet. Egnede metyleringsbetingelser er de samme som de som er beskrevet ovenfor. 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivatene som har formelen: kan fremstilles ved å omsette det tilsvarende 4-(a-karboksy-a,a-diusubstituert)-toluen-syrederivatet som har formelen: med et egnet aminoalkylderivat som har formelen:
under betingelser som er egnede for å fremstille 4-(cc,a-diusubstituert)-toluensyre-derivåtet. Betingelser som er egnede for å bevirke denne reaksjonen er de samme som de som er angitt ovenfor for omsetningen av a,a-diusubstituerte metylbenzenderivater med aminoalkylderivater.
Alternativt kan 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivatet som har formelen:
fremstilles fra det tilsvarende 4-(a-karboksy-a,a-disubstituert)-toluensyrederivatet som har formelen:
ved omsetning av 4-(a-karboksy-a,a-disubstituert)-toluensyrederivatet med det ovenfor angitte aminoalkylderivatet under betingelsene beskrevet ovenfor med hensyn til omsetningen av a,a-diusubstituerte benzylsyrederivater med aminoalkylderivater.
4-(a-karboksy-a,a-diusubstituert)-toluensyrederivatet anvendt for å fremstille 4-(a,o> disubstituert)-toluensyrederivatet kan syntetiseres ved å metylere det tilsvarende 4-(a-karboksy-a,a-diusubstituert)-toluensyrederivatet. Betingelser som er egnede for å utføre denne metyleringen er de samme som de som er beskrevet ovenfor med hensyn til metylering av a,a-diusubstituert-metylbenzenderivater.
Regioisomerene ifølge foreliggende oppfinnelse som har formelen:
kan også fremstilles fra et tilsvarende a,a-diusubstituert regioisomerforstadium som har formelen: ved metylering ved anvendelse av reagenser som betingelser beskrevet ovenfor med hensyn til metyleringen av a,a-diusubstituert-metylbenzenderivater. Når denne fremgangsmåten anvendes, fremstilles det a,oc-diusubstituerte regioisomerforstadiet hensiktsmessig fra et a,a-diusubstituert-metylbenzenderivat som har formelen: ved acylering av det a,a-diusubstituert-metylbenzenderivatet med et acyleringsmiddel som har formelen:
under betingelser som effektive for å fremstille det a,cc-diusubstituerte regioisomerforstadiet. Acyleringsbetingelser som er egnede for denne reaksjonen er de samme som de som er beskrevet ovenfor med hensyn til acylering av a,ct-disubstituert-metylbenzenderivater.
Fremgangsmåte for omdanning av regioisomeren til piperidinderivatet som har en ketogruppe
Når regioisomeren er tilveiebragt, omdannes den deretter til piperidinderivatet med en piperidinforbindelse.
Ifølge et trekk ved oppfinnelsen omsettes regioisomeren som har formelen:
med en piperidinforbindelse som har formelen:
hvor R<17>og R<18>i formelen ovenfor kan være like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av en alkylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte, forgrenede eller rettkjedede alkylenheter, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, benzyl og 4-metylbenzyl, fortrinnsvis inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer; og en arylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte arylenheter, såsom fenyl, tolyl og xylylgrupper. Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen under en inert, tørr atmosfære, såsom nitrogen eller argon, i et inert, tørt oppløsningsmiddel, ved temperaturer fra ca. -50°C til rundt tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmidlet. Egnede oppløsningsmidler innbefatter hydro-karbonoppløsningsmidler, såsom benzen, toluen, xylen eller cykloheksan; dimetyl-
formamid; eterformige oppløsningsmidler, som tetrahydrofuran, t-butylmetyleter og dietyleter; eller dioksan.
Ifølge et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse bevirkes omdanning av regioisomeren til piperidinderivatet ved halogenering, hydroksylering, alkoksylering eller aryloksylering av regioisomeren under betingelser som er effektive for å danne en første mellomproduktforbindelse som har formelen:
hvor X •ier et halogen eller en hydroksy, alkoksy eller aryloksyenhet.
Egnede halogener innbefatter klor, brom og iod. Egnede betingelser for utførelse av halogenering innbefatter omsetning av regioisomeren med en halogennukleofil og en Lewis-syre. Halogeneringsreaksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde base, i ca. 0,5 til 24 timer og en temperatur på ca. -40°C til tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Egnede halogennukleofiler innbefatter natriumiodid, natriumbromid, kaliumiodid, kaliumbromid, cesiumiodid, cesiumbromid, trimetylsilyliodid, manganiodid, ceriumiodid, magnesiumbromid, magnesiumiodid, magnesiumkarbonat, kalsiumbromid og kalsiumiodid. Egnede Lewis-syrer innbefatter silisiumforbindelser, såsom trimetylsilylklorid og triimetylsilyliodid; aluminiumforbindelser, såsom aluminiumklorid, trimetylaluminium, dietylaluminium-klorid, etylaluminiumdiklorid og dietylaluminiumcyanid; magnesiumsalter og borsalter. Egnede oppløsningsmidler for halogeneringsreaksjonen innbefatter alkoholer, såsom metanol, etanol, isopropanol og forskjellige gly koler; hydrokarbonoppløsningsmidler, såsom benzen, toluen, xylen eller cykloheksan; eterformige oppløsningsmidler såsom eter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan; eller halogenerte hydrokarboner, såsom klorbenzen, metylenklorid, karbontetraklorid, kloroform eller dikloretan.
Halogeneringsreaksjonen kan gjennomføres i en blanding av organiske oppløsnings-midler og mineralsyre, såsom saltsyre, hydrobromsyre eller hydroiodsyre. På denne måten, i tillegg til decyklisering av cyklopropylringen, spaltes enheten som her betegnes som Z, hvilket gir den første mellomproduktforbindelsen.
Alternativt kan den ovenfor nevnte halogeneringen innbefatte to separate trinn. I det første trinnet decykliseres regioisomeren ifølge foreliggende oppfinnelse under betingelser som er effektive for å fremstille et oksobutylderivat som har formelen:
Decyklisering kan bevirkes med en halogennukleofil og en Lewis-syre under betingelser beskrevet ovenfor. Ved dette punktet kan oksobutylderivatet eventuelt renses for å fjerne overskudd decykliseringsreagens. Oksobutylderivatet omdannes til den første mellomproduktforbindelsen ved behandling av oksobutylderivatet med en mineralsyre, såsom saltsyre, hydrobromsyre eller hydroiodsyre. Det er foretrukket at behandling med syre bevirkes separat fra decykliseringen. Det er videre-foretrukket at behandlingen med syrer bevirkes på renset oksobutylderivat, fremfor på oksobutylderivat forurenset med overskudd decykliseringsmiddel.. -
Som angitt ovenfor kan regioisomeren også omdannes til oksobutylderivatet ved hydroksylering, alkoksylering eller aryloksylering. I slike tilfeller er X<3>OR<19>, hvor R<19>kan være hydrogen, en alkylgruppe eller en arylgruppe. Alkoksyleringen eller aryloksylering utføres å omsette regioisomeren med mineralsyrer i en oppløsning av den egnede alkoholen, såsom metanol når R<19>er metyl, etanol når R<19>er etyl, og fenol når R<19>er fenyl. Hydroksylering kan bevirkes ved å behandle regioisomeren med mineralsyrer i en vandig oppløsning. Mellomprodukt-hydroksyforbindelsen kan deretter omdannes til en sulfonatester, såsom tosylat- eller mesylatesteren, ved omsetning med et sulfonylhalogenid, såsom p-toluensulfonylklorid eller metansulfonylklorid.
Om ønsket, kan syregruppen av den første mellomproduktforbindelsen forestres ved teknikker som er velkjente for fagfolk, såsom ved fordampning av en alkoholisk opp-løsning av syren og en mineralsyre, såsom en metanolisk, etanolisk, propanolisk eller butanolisk oppløsning av saltsyren, hydrobromsyren eller hydroiodsyren, til tørrhet for å danne en ester som har formelen:
Etter halogenering, alkoksylering eller aryloksylering og eventuelt forestring kan den første mellomproduktforbindelsen eller ester derav omsettes med en piperidinforbindelse av formelen: under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatforbindelsen som har en ketogruppe av formelen:
Denne alkyleringsreaksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel fortrinnsvis i nærvær av en base og, eventuelt, i nærvær av en katalytisk mengde kaliumiodid i ca. 4 til 120 timer ved en temperatur på ca. 70°C til tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Egnede oppløsningsmidler for alkyleringsreaksjonen innbefatter alkoholoppløsnings-midler, såsom metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol; ketonoppløsnings-midler, såsom metylisobutylketon og metyletylketon; hydrokarbonoppløsningsmidler, såsom benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, såsom klorbenzen eller metylenklorid; eller dimetylformamid. Egnede baser for alkyleringsreaksjonen innbefatter uorganiske baser, f.eks. natriumbikarbonat, kaliumkarbonat eller kalium-bikarbonat eller organiske baser, såsom trialkylamin, f.eks. trietylamin eller pyridin, eller et overskudd av en piperidinforbindelse kan anvendes. Når piperidinderivatet er i form av en ester, kan det hydrolyseres til en karboksylsyre.
Piperidinderivatforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som har n lik 1 kan også fremstilles ved følgende alternative alkyleringsfremgangsmåte. Etter halogenering og eventuelt forestring omsettes den første mellomproduktforbindelsen som har formelen: med 4-hydroksypiperidin i et organisk oppløsningsmiddel, såsom toluen, dioksan, xylen, metyletylketon, metylisobutylketon eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur mellom 80° og 140°C og i nærvær av et syrebindende middel, såsom et alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat, for å danne et N-substituert hydroksypiperidin som har formelen:
Det N-substituerte hydroksypiperidinet omsettes deretter med et difenylmonohalogenmetan som har formelen:
hvor X<4>er et halogen, under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatforbindelsen av formelen: Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. toluen, xylen, dioksan, metylisobutylketon eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur mellom 80° og 140°C i nærvær av et syrebindende middel, såsom et alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat. Difenylmonohalogenmetanene kan oppnås kommersielt, eller de kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente innen teknikken, f.eks. ved omsetning av den tilsvarende difenylmetanolen med et fosfor eller tionylklorid eller -bromid i et inert, organisk oppløsningsmiddel. Denne alternative alkyleringsfremgangsmåten er foretrukket når R<3>i den første mellomproduktforbindelsen er -COOH.
Uavhengig av den anvendte alkyleringsfremgangsmåten kan, når R<3>er -COOalkyl, alkyleringsreaksjonen følges av basehydrolyse for å omdanne R<3->substituenter som er -COOalkylgrupper til -COOH-grupper. Slik basehydrolyse innbefatter behandling av piperidinderivatet med en uorganisk base, såsom natriumhydroksyd, i et vandig, lavere-alkoholoppløsningsmiddel, såsom vandig metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol, ved tilbakeløpstemperatur i ca. Vi time til 12 timer.
Piperidinforbindelser hvor n = 0 og hver av R1 og R<2>er hydrogen eller hvor n = 0 og R<1>er hydroksy og R er hydrogen, er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i
henhold til fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken (f.eks. F.J. McCarty, C.H. Tilford, M.G. Van Campen, J. Am. Chem. Soc, 1961,26,4084, som er innbefattet heri som henvisning). Piperidinforbindelser hvor n = 0 og R 1 og R 2 danner en andre bi•nding
12
mellom karbonatomene som bærer R og R kan fremstilles ved dehydratisering av den tilsvarende forbindelsen hvori R1 er hydroksy ved fremgangsmåter som er generelt kjente innen teknikken. Piperidinforbindelser hvor n = 1 og R 1 og R 2 begge er hydrogen fremstilles ved kondensasjon av et egnet substituert difenylmonohalogenmetan, såsom difenylklormetan, difenylbrommetan og di(p-tolyl)klormetan, med et 1-alkoksy-karbonyl-4-hydroksypiperidin i et egnet oppløsningsmiddel, såsom toluen, xylen, dioksan, metylisobutylketon eller N,N-dimetylformamid. Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom 80°C og 140°C og i nærvær av en base, såsom et alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat. Etter reaksjonen gir hydrolyse med alkalimetallhydroksyd i et organisk oppløsningsmiddel, såsom etanol eller isopropanol, ved kokepunktet for oppløsningsmidlet, den 4-(diarylmetoksy)-piperidinfrie basen.
Ifølge et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse fremstilles piperidinderivatforbindelsen ved decyklisering av regioisomeren ifølge foreliggende oppfinnelse under betingelser som er effektive for å fremstille en oksobutylderivatforbindelse som har formelen:
Decyklisering kan bevirkes ved omsetning av regioisomeren med en halogennukleofil og en Lewis-syre. Decyklisering utføres i et egnet oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde av en valgfri nukleofil, f.eks. 0,5 til 24 timer og en temperatur på ca. -40°C til tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Egnede halogen, Lewis-syrer og oppløsningsmidler innbefatter de som er beskrevet ovenfor med hensyn til halogenering av regioisomeren.
Oksobutylderivatforbindelsen omdannes til et piperidinderivatforstadium som har formelen: ved omsetning av oksobutylderivatet med en piperidinforbindelse som har formelen:
under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatforstadiet. Denne alkyleringsreaksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel fortrinnsvis i nærvær av en base og, eventuelt, i nærvær av en katalytisk mengde av kaliumiodid i ca. 4 til 120 timer ved en temperatur på ca. 70°C til tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Egnede oppløsningsmidler for alkyleringsreaksjonen innbefatter alkoholoppløsnings-
midler, såsom metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol; ketonoppløsnings-midler, såsom metylisobutylketon og metyletylketon; hydrokarbonoppløsningsmidler, såsom benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, såsom klorbenzen eller metylenklorid; eller dimetylformamid. Egnede baser for alkyleringsreaksjonen innbefatter uorganiske baser, f.eks. natriumbikarbonat, kaliumkarbonat eller kalium-bikarbonat eller organiske baser, såsom trialkylamin, f.eks. trietylamin eller pyridin, eller et overskudd av piperidinforbindelsen kan anvendes.
Alternativt-kan piperidinderivatforstadier ifølge foreliggende oppfinnelse som har n lik 1 også fremstilles ved omsetning av oksobutylderivatet som har formelen:
med 4-hydroksypiperidin i et organisk oppløsningsmiddel, såsom toluen, dioksan, xylen, metylisobutylketon eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur mellom 80° og 140°C og i nærvær av et syrebindende middel, såsom et alkalimetallkarbonat eller
-bikarbonat, for å danne et N-substituert hydroksypiperidin som har formelen.
Det N-substituerte hydroksypiperidinet omsettes deretter med et difenylmonohalogenmetan som har formelen: hvor X<4>er et halogen, under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatforstadiet av formelen:
Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. toluen, xylen, dioksan, metylisobutylketon, eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur mellom 80°C og 140°C i nærvær av et syrebindende middel, såsom et alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat.
Uansett alkyleringsfremgangsmåten som anvendes, omdannes piperidinderivatforstadiet deretter til piperidinderivatet som har formelen:
Denne omdanningen kan bevirkes ved behandling av piperidinderivatforstadiet med en mineralsyre, såsom saltsyre, hydrobromsyre eller hydroiodsyre i et egnet organisk oppløsningsmiddel, i ca. 0,5 til 24 timer og en temperatur på ca. -40°C til tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmidlet. Egnede oppløsningsmidler innbefatter alkoholer, såsom metanol, etanol, isopropanol og forskjellige glykoler; hydrokarbonoppløsnings-midler, såsom benzen, toluen, xylen eller cykloheksan; eterformige oppløsningsmidler, såsom eter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan; eller halogenerte hydrokarboner, såsom klorbenzen, metylenklorid, karbontetraklorid, kloroform eller dikloretan. Alternativt kan denne omdanningen bevirkes in vivo ved administrering av piperidinderivatforstadiet til et objekt, og la objektet metabolisere piperidinderivatforstadiet til piperidinderivatforbindelsen.
Piperidinderivatforstadier ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes for å behandle pasienter som lider av allergiske reaksjoner, såsom astma, allergisk rhinitt og andre tilstander som kan behandles med piperidinderivatforbindelser. Behandlingen innbefatter administrering til en pasient av en effektiv mengde av piperidinderivatforstadiet. Mengdene og administreirngsmåtene er de samme som de omtalt ovenfor for administrering av piperidinderivatforbindelser.
Fremgangsmåter for reduksjon av ketogruppe piperidinderivatforbindelser og
-forstadier
Som omtalt ovenfor, er fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse nyttig for fremstilling av piperidinderivater med enten en ketogruppe eller en hydroksylgruppe. Derivater med ketogrupper kan omdannes til tilsvarende forbindelser med hydroksylgrupper ved reduksjonsreaksjoner som er velkjente innen teknikken.
Reduksjon kan utføres med natriumborhydrid eller kaliumborhydrid i laverealkohol-oppløsningsmidler, såsom metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol.
Når litiumaluminiumhydrid eller diboran anvendes som reduksjonsmidler, er egnede oppløsningsmidler etere, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. Disse reduksjonsreaksj onene utføres ved temperaturer som varierer fra ca. 0°C til tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmidlet, og reaksjonstiden varierer fra ca. 0,5 til 8 timer.
Katalytisk reduksjon med hydrogen kan også anvendes ved å anvende f.eks. Raney-nikkel, palladium, platina eller rhodiumkatalysatorer i laverealkoholoppløsningsmidler, såsom metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol eller eddiksyre eller deres vandige blandinger, eller ved anvendelsen av aluminiumisopropoksyd i isopropylalkohol. Reduksjon ved anvendelse av natriumborhydrid er generelt foretrukket fremfor katalytisk reduksjon når det dannes karboksylsyrer eller estere.
Piperidinderivatet inneholdende en hydroksygruppe-som derved er fremstilt kan eventuelt separeres i dets enantiomerisk rene komponenter ved konvensjonelle fremgangsmåter. For eksempel kan den racemiske blandingen av piperidinderivat-enatiomerer omdannes til en racemisk blanding av diastereomerer med et reaktivt, chiralt middel. Diastereomerene separeres deretter, f.eks. ved rekrystallisasjon eller kromatografi, og den rene enantiomeren utvinnes ved spaltning av det reaktive chirale midlet. Alternativt kan den racemiske blandingen av piperidinderivat-enantiomerer separeres kromato-grafisk ved anvendelse av chirale stasjonære faser eller ved rekrystallisasjon ved å anvende chirale oppløsningsmidler.
Piperidinderivater som har ketogrupper kan også omdannes til enantiomerisk rene piperidinderivater som har hydroksy grupper ved å anvende chirale reduksjonsmidler. For eksempel gir reduksjon ved anvendelse av (+)-B-klordiisopropinokamfenylboran piperidinderivatet som har R-chiralitet ved karbonet hvor til hydroksygruppen er bundet. Alternativt produseres ved anvendelse av (-)-B-klordiisopropinokamfenylboran S-enantiomeren. Andre egnede chirale reduserende midler er (R)- og (S)-oksazoboro-lidin/BH3, kalium-9-0-(l,2:5,6-di-0-isopropyliden-a-D-glukofuransoyl)-9-borata-bicyklo[3.3.1]nonan, (R)- og (S)-B-3-pinanyl-9-borabicyklo[3.3.1]nonan, NB-enantrid, litium-(R)-(+)- og (S)-(-)-2,2'-dihydroksy-l,r-binaftylalkoksylaluminiumhydrid, (R)-
(+)- og (S)-(-)-2,2'-dihydroksy-6,6'-dimetylbifenylboran-amin-kompleks, tris-en lS,2S,5R)-2-isopropy-5-metyl-cykloheks-l-yl)metyl)aluminium, (((lR,3R)-2,2-dimetylbicyklo[2.2.1]hept-3-yl)metyl)berylliurnklorid, (R)-BINAP-ruthenium-kompleks/H2og 6,6'-bis(difenylfosfino)-3,3,-dirnetoksy-2,2',4,4,-tetrametyl-l,1 '-bifenyl.
Når estere med hydroksylgrupper er dannet, kan basehydrolyse anvendes for å fremstille en karboksylsyre. Slike fremgangsmåter er velkjente og innbefatter generelt behandling med en uorganisk base, såsom natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et vandig laverealkoholisk oppløsningsmiddel, såsom vandig metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol. Basehydrolyse utføres ved en temperatur fra ca. romtemperatur til rundt oppløsningsmiddeltilbakeløpstemperaturen i ca. Vi time til 12 timer.
På tilsvarende måte kan piperidinderivatforstadiet som bærer en ketogruppe og som har formelen: reduseres til piperidinderivatforstadier som bærer en hydroksylgruppe som har formelen:
Piperidinderivatforstadiene som bærer en hydroksylgruppe kan omdannes til piperidinderivatet som har formelen:
in vitro, såsom ved å behandle piperidinderivatforstadiet som bærer en hydroksylgruppe med en sterk styre, som omtalt ovenfor, eller, alternativt, in vivo, ved administrering av piperidinderivatforstadiet som bærer en hydroksylgruppe til et objekt. Piperidinderivatforstadier som bærer hydroksylgrupper, som piperidinderivatforstadier som bærer ketogrupper, kan anvendes for å behandle allergiske reaksjoner, såsom astma eller allergisk rhinitt.
Foreliggende oppfinnelse illustreres ytterligere ved hjelp av de følgende eksemplene.
EKSEMPLER
Eksempel 1 - Fremstilling av 4-brom-a-(4,4-dimetyIisoksazolin-2-yl)toluen En blanding av 4-bromfenyleddiksyre (172 g, 0,800 mol), 2-amino-2-metyl-l-propanol (115 ml, 1,20 mol) og 900 ml xylener ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer i en apparatur utstyrt med en Dean-Stark-felle. Blandingen ble deretter avkjølt, filtrert og konsentrert for å gi et krystallinsk faststoff. Det faste stoffet ble oppslemmet i heksaner, og filtrert for å gi 147 g av et hvitt faststoff. Heksanfiltratet ble deretter konsentrert, oppslemmet med heksaner, og filtrert for å gi ytterligere 13 g av 4-brom-a-(4,4-dimetyl-isoksazolin-2-yl)toluen som et hvitt faststoff. Det kombinerte utbyttet var 160 g (75%).
Eksempel 2 - Fremstilling av 4-brom-a,a-dimetyl-a-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)toluen
En 250 ml 3-halset, rundbunnet kolbe ble fylt med 5,0 g (0,0186 mol) av 4-brom-a-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)toluen, fremstilt ifølge eksempel 1, og 50 ml tørr THF
under N2. KHMDS, 27 ml (0,0279 mol, 1,5 ekv.), ble deretter langsomt tilsatt i løpet av 10 minutter. En fargeendring til dyp oransje ble observert. Etter omrøring av blandingen i 15 minutter ved romtemperatur ble det tilsatt 1,16 ml (0,0186 mol, 1 ekv.) metyliodid i en porsjon. Reaksjonen var eksoterm ved 46°C og hvitt faststoff ble utfelt mens oppløs-ningen forble av en blekgul farge. Etter omrøring i 1 time ble det tilsatt ytterligere 27 ml (0,0279 mol, 1,5 ekv.) av KHMDS hvilket forårsaket at temperaturen av reaksjonen steg fra 27°C til 30°C og fargen ble endret til oransje. Reaksjonen ble omrørt i ytterligere 20 minutter og deretter ble en andre ekvivalent av CH3I tilsatt. En porsjon ble fjernet, brå-kjølt med vann og ekstrahert med etylacetat. TLC-analyse (4:1 heksan/etylacetat) viste nærværet av det mer polare 4-brom-a-metyl-a-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)toluen ("mono-addukt"). Ytterligere 0,2 ml CH3I ble tilsatt hvilket gjorde den blekt gule oppløsningen hvit. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til 100 ml 10% eddiksyre/vann sammen med 250 ml metylenklorid. Det organiske laget ble vasket to ganger med 50 ml saltvannsoppløsning og tørket med natriumsulfat. Etter konsentrasjon og tørking ved romtemperatur og et trykk på 0,1 mm Hg over natten, ble det oppnådd 5,65 g (103%) av et gulaktig faststoff. Det faste stoffet ble oppløst i 30 ml isbpropanol og 20 ml vann ble langsomt tilsatt inntil en olje var dannet. Til blandingen ble det tilsatt 5 ml isopropanol under oppvarming for å oppløse all oljen. Oljen krystalliserte ved avkjøling i et isbad, hvilket ga 4,61 g (0,0156 mmol, 84%) av rent 4-brom-a,a-dimetyl-a-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)toluen uten spor av mono-addukt.
Eksempel 3 - Fremstilling av 4-(cyklopropyl-oksometyl)-a,a-dimetyl-a-(4,4-dimetyloksozolin-2-yl)toluen
En oppløsning av 4-brom-a,a-dimetyl-a-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)toluen, fremstilt ifølge eksempel 2 (10,0 g, 0,0338 mol) i 400 ml THF ble avkjølt til -78°C, n-butyllitium (16 ml, 0,042 mol) ble tilsatt ved hjelp av sprøyte, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. Mens temperaturen ble holdt under -75°C, ble det dråpevis tilsatt N,N-dimetylcyklopropylkarboksylsyreamid (11,5 g, 0,102 mol) i 30 ml THF, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. Blandingen ble tilsatt å oppvarmes til -15°C og ble "slukket" med vann. Produktet ble ekstrahert med metylenklorid, vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket over Na2S04og konsentrert. Resten ble avkjølt til 0°C, behandlet med minimal mengde acetonitril og filtrert, for å gi 6,95 g av 4-(cyklopropyl-okso-metyl)-a,a-dimetyl-a-(4,4-dimetyloksozolin-2-yl)toluen som et hvitt faststoff (72%).
Eksempel 4 - Fremstilling av 4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylfenyleddiksyre En blanding av 4-(cyklopropyl-okso-metyl)-a,a-dimetyl-a-(4,4-dimetyloksozolin-2-yl)toluen, fremstilt ifølge eksempel 3 (42 g, 0,15 mol),-150 ml konsentrert saltsyre, og 150 ml 1,4-dioksan ble bragt til tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske bestanddelene ble vasket med mettet NaCl-oppløs-ning, tørket over MgS04og konsentrert. Råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 240 g silikagel, og eluering med 81:14:5 heksaner/etylacetat/eddiksyre. Renere fraksjoner ble kombinert og rekrystallisert fra metylenklorid/heksaner for å gi 27 g av 4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylfenyleddiksyre som et hvitt faststoff (68%).
Eksempel 5 - Fremstilling av metyl-4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylfenyl-acetat
En oppløsning av 4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylfenyleddiksyre, fremstilt ifølge eksempel 4 (15 g, 0,056 mol) i 450 ml av en HCl-mettet metanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble konsentrert til tørrhet og fordelt mellom etylacetat og vann. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger igjen med etylacetat. De kombinerte, organiske fasene ble tørket over MgS04og konsentrert til en olje. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse 150 g silikagel, og eluering med 11:1 heksaner/etylacetat. Rene fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi 13 g av metyl-4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylfenylacetat som en klar, fargeløs olje (82%).
Eksempel 6 - Fremstilling av metyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-oksobutyl]-a,a-dimetylfenylacetat
En oppløsning av 12,6 g metyl-4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylfenylacetat i 500 ml toluen i en 1-liters 3-halset kolbe med mekanisk røring ble tilsatt 8,8 g av 4-(a,a-difenyl)piperidinmetanol og 23 g K2C03og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i Et20 og behandlet med overskudd eterformig HC1. Blandingen ble deretter konsentrert til et faststoff. Det faste stoffet ble behandlet med EtOAc og samlet ved filtrering. Produktet ble deretter fordelt mellom EtOAc og 2N Na2C03. De organiske bestanddelene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -okspbutyl]-a,a-dimetylfenylacetat.
Eksempel 7 - Fremstilling av metyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a.dimetyIfenylacetat
En oppløsning av 13,5 g av metyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-1-oksobutyl]-ct,a-dimetylfenylacetat i 250 ml CH3OH avkjøles i et is-CH3OH-bad og 1,8 g NaBH4tilsettes i porsjoner. Etter 1 time konsentreres-blandingen til et faststoff. Resten ble fordelt mellom EtOAc og mettet, vandig NaHC03. Den vandige delen ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske bestanddelene ble vasket med mettet, vandig NaCl, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi metyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylfenylacetat som et skum.
Eksempel 8 - Fremstilling av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyI]-a,ct-dimetylfenyleddiksyre
Til en oppløsning av 9,5 g metyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylfenylacetat i 300 ml CH3OH og 150 ml H20 ble det tilsatt 10 g NaOH. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, deretter avkjølt. CH3OH ble fjernet i vakuum. Konsentratet ble fortynnet med H20 og CHC13, og pH ble regulert til ca. 5,5 til 6,0. Fasene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert med CHC13. De kombinerte, organiske bestanddelene ble tørket over MgS04, filtrert og splittet for å gi råprodukt.
Råproduktet ble oppløst i CH2C12og kromatografert på "Davisil Grade 633" Si02ved eluering med en gradient av CHC13, til 10% CH3OH i CHC13, til 25% CH3OH i CHC13. De produktholdige fraksjonene ble konsentrert for å gi 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,a-dimetylfenyleddiksyre.
Eksempel 9 - Fremstilling av metyl-4-[4-[4-(bis(4-me<y>tlfenyl)hydroksymetyl)-l-piperidinyl]-l-oksobutyl]-a,a-dimetylfenylacetat
Til en oppløsning av 6,4 g (0,017 mol av metyl-4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,oc-dimetyl-fenylacetat i 500 ml toluen i en 1-liters rundbunnet kolbe utstyrt med en mekanisk rører ble det tilsatt 5,1 g (0,017 mol) av 4-(a,a.bis(4-metylfenyl)-piperidinmetanol, etterfulgt av 11,8 g (0,086 mol) av fast kaliumkarbonat. Oppløsningen ble oppvarmet til tilbake-løp i 24 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, og toluen ble fjernet i vakuum. Resten ble-fordelt mellom etylacetat og 2N natriumkarbonatoppløsning. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med etylacetat, de. kombinerte lagene ble tørket med natriumsulfat, og etylacetatet ble fjernet i vakuum for å tilveiebringe 4-[4-[4-(bis(4-metylfenyl)hydroksymetyl)-l-piperidinyl]-l-oksobutyl]-a,a-dimetylfenylacetat.
Eksempel 10 - Fremstilling av metyl-4-[4-[4-(bis(4-metylfenyl)hydroksymetyI)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylfenylacetat
Til en -10°C oppløsning av 6,8 g (0,013 mol) av metyl-4-[4-[4-(bis(4-metylfenyl)-hydroksymetyl)-l-piperidinyl]-l-oksobutyl]-a,a-dimetylfenylacetat i 150 ml metanol i en 500 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en mekanisk rører ble det langsomt tilsatt 0,86 g (0,023 mol) natriumborhydrid, og reaksjonen ble omrørt i 2 timer. Metanolen ble fjernet i vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat, de kombinerte, organiske lagene ble tørket med natriumsulfat, og etylacetatet ble fjernet i vakuum for å tilveiebringe råprodukt. Det resulterende materialet ble renset ved kolonnekromatografi ("Davisil grade 633" silikagel, pakket i metylenklorid, materialet påført i kloroform, og eluert med en gradient av 2% metanol til metylenklorid til 5% metanol til metylenklorid) for å gi 4-[4-[4-(bis(4-metylfenyl)hydroksymetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksy-butyl]-a,a-dimetylfenylacetat.
Eksempel 11 - Fremstilling av 4-[4-[4-(bis(4-metylfenyl)hydroksymetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylfenyleddiksyre
Til 350 ml metanol i en 1 liters rundbunnet kolbe utstyrt med en mekanisk rører ble det tilsatt 5,3 g (9,8 mmol) av metyl-4-[4-[4-(bis(4-metylfenyl)hydroksymétyl)-l -piperidinyl]-! -hydroksybutyl]-a,a-dimetylfenylacetat, 5,1 g (0,13 mol) av fast natriumhydroksyd og 100 ml vann. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble metanolen fjernet i vakuum og 6N saltsyre ble dråpevis tilsatt inntil oppløsningen ikke lenger var basisk (pH = 7). Oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, og utfelling ble indusert. Den faste fasen ble vasket med eter for å tilveiebringe 4-[4-[4-(bis(4-metylfenyl)hydroksymetyl)-1 -piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylfenyleddiksyre, som dihydratet.
Eksempel 12 - Fremstilling av 4-(l-hydroksy-4-klorbutyl)-a,a-dimetylfenyleddiksyre
Til en oppløsning av 50 mg 4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylfenyleddiksyre i 3 ml metanol ble det tilsatt 50 mg NaBH4. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, surgjort med 2N HC1 og metanolen ble fjernet i vakuum. Konsentratet ble ekstrahert med EtOAc. De organiske bestanddelene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi 4-(l-hydroksy-4-klorbutyl)-a,a-dimetylfenyleddiksyre.
Eksempel 13 - Fremstilling av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-oksobutyl]-oc,a-dimetylfenyleddiksyre
En blanding av 800 mg 4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylfenyleddiksyre, 800 mg 4-(a,a-difenyl)piperidinmetanol og 2,4 g K2C03i 25 ml toluen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert i vakuum. Resten ble behandlet med EtOAc, filtrert og konsentrert for å gi 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-oksobutyl]-a,a-dimetylfenyleddiksyre.
Eksempel 14 - Fremstilling av 4-[4-[4-hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,o>dimetylfenyleddiksyre
En blanding av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-oksobutyl]-a,a-dimetylfenyleddiksyre og 300 mg NaBH4i 25 ml CH3OH ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble deretter konsentrert i vakuum. Resten ble fordelt mellom EtOAc og H20. Den vandige delen ble behandlet med konsentrert HC1 inntil pH 6, deretter ekstrahert med EtOAc. De organiske bestanddelene ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i EtOAc, filtrert og konsentrert i vakuum til en olje. Oljen ble oppløst i CH3OH og konsentrert til et faststoff. Det faste stoffet ble oppslemmet med EtOAc, filtrert og renset med EtOAc for å gi 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylfenyleddiksyre.
Selv om oppfinnelsen er beskrevet i detalj for å illustrere denne, skal det understrekes at slike detaljer er angitt utelukkende for dette formålet, og variasjoner kan utføres av fag-mannen uten å avvike fra søknadens omfang som er definert i de etterfølgende kravene.

Claims (55)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en piperidinderivatforbindelse av formelen:
hvor n er 0 eller 1; R<1>er hydrogen eller hydroksy; eller, når n er 0, danner R 1 og R 2 sammen en andre binding mellom karbonatomene som bærer R1 og R<2>, forutsatt at når n er 1, er R<1>og R2 begge hydrogen; R<3>er -COOH eller -COOR<4>; R<4>er en alkyl- eller arylenhet; A, B og D er substituentene av ringene, som kan være like eller forskjellige, og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter, karakterisert vedat den innbefatter: tilveiebringelse av en regioisomer av følgende formel:
hvori Zer-CG^G<3>,
m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; 12 3 8 G , G og G er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR , SR8 og NR<8>R<9>; R<6>og R<7>er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR<8>ogNR<8>R<9>; og R<5>, R<8>og R<9>er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet og omdanning av regioisomeren til piperidinderivatforbindelsen med en piperidinforbindelse.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat tilveiebringelsen av regioisomeren innbefatter: acylering av et a,a-disubstituert-metylbenzenderivat som har formelen:
hvor X<1>er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner med en forbindelse som har formelen:
hvor X<2>er et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin; og R<10>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet under betingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat den videre innbefatter omsetning av et a,a-diusubstituert-metylbenzenderivat som har formelen: •
med et metylerende middel under betingelser som er effektive for å fremstille a,a-disubstituert-metylbenzenderivatet.
4. - - Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat Z har formelen:
og at den videre innbefatter omsetning av et a,a-diusubstituert benzylsyrederivat som har formelen:
med et aminoalkylderivat som har formelen:
under betingelser som er effektive for å fremstille a,a-diusubstituert-metylbenzenderivatet.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat Z har formelen:
og at fremgangsmåten videre innbefatter: omsetning av et a,a-disubstituert benzylsyrederivatet som har formelen:
med et aminoalkylderivat som har formelen:
under betingelser som er effektive for å fremstille a,a-disubstituert-metylbenzenderivatet.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat tilveiebringelsen av regioisomeren innbefatter: omsetning av et 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat som har formelen:
hvor X er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin; og R<10>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet med en forbindelse som har formelen:
hvor X<1>er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat; trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner under betingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren.
7. - Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat den videre innbefatter: omsetning av et 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat som har formelen:
med et metyleringsmiddel under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivatet.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat Z har formelen:
og at fremgangsmåten videre innbefatter:
med et aminoalkylderivat som har formelen:
under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(a,ct-diusubstituert)-toluensyre-derivatet.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat Z har formelen:
og at fremgangsmåten videre omfatter omsetning av et 4-(a-karboksy-a,a-disubstituert)-toluensyrederivat som har formelen:
med et aminoalkylderivat som har formelen:
under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(a,a-disubstituert)-toluensyre-derivatet.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat tilveiebringelsen av regioisomeren innbefatter: tilveiebringelse av et a,a-diusubstituert regioisomerforstadium som har formelen:
og metylering av a,a-diusubstituert regioisomerforstadiet under betingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisert vedat tilveiebirngelsen av a,a-diusubstituert regioisomerforstadiet innbefatter: acylering av et a,a-diusubstituert-metylbenzenderivat som har formelen:
hvor X<1>er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner med en forbindelse som har formelen:
hvor X<2>er et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin; og R<10>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet under betingelser som er effektive for å fremstille a,a-diusubstituert regioisomerforstadiet.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisert vedat tilveiebringelsen av a,a-diusubstituert regioisomerforstadiet innbefatter: omsetning av et 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat som har formelen:
hvor X er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin; og R<10>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet med en forbindelse som har formelen:
hvor X1 triaryltinn, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner under betingelser som er effektive for å fremstille a,a-diusubstituert regioisomerforstadiet.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den videre innbefatter: reduksjon av piperidinderivatforbindelsen under betingelser som er effektive for å danne en hydroksylert piperidinderivatforbindelse av formelen:
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13,karakterisert vedat den hydroksylerte piperidinderivatforbindelsen har formelen:
15. Fremgangsmåte ifølge krav 13,karakterisert vedat den hydroksylerte piperidinderivatforbindelsen har formelen:
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat piperidinderivatforbindelsen har formelen:
17. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat piperidinderivatforbindelsen har formelen:
18. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat omdanningen innbefatter: halogenering av regioisomeren av formelen:
under betingelser som er effektive for å danne en første mellomproduktforbindelse av formelen:
hvor X3 er et halogen eller en hydroksy, alkoksy eller aryloksyenhet.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18,karakterisert vedat halogeneringen trinnvis innbefatter: decyklisering av regioisomeren for å fremstille et oksobutylderivat som har formelen:
og deretter omdanning av oksobutylderivatet til den første mellomproduktforbindelsen.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 18,karakterisert vedat omdanningen videre innbefatter: omsetning av den første mellomproduktforbindelsen med en piperidinforbindelse av formelen:
under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatforbindelsen av formelen:
21. Fremgangsmåte ifølge krav 18,karakterisert vedat omdanningen videre innbefatter: forestring av den første mellomproduktforbindelsen til en ester derav som har formelen:
og omsetning av esteren med en piperidinforbindelse av formelen:
under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatforbindelsen av formelen:
22. Fremgangsmåte ifølge krav 21,karakterisert vedat den videre innbefatter: hydrolysering av piperidinderivatforbindelsen av formelen:
til en piperidinderivatforbindelse av formelen:
23. Fremgangsmåte ifølge krav 18,karakterisert vedatn er 1 og hvor omdanningen videre innbefatter: omsetning av den første mellomproduktforbindelsen med 4-hydroksypiperidin under betingelser som er effektive for å fremstille et N-substituert hydroksypiperidin som har formelen:
og omsetning av det N-substituerte hydroksypiperidinet med et diarylhalogenmetan som har formelen:
hvor X<4>er halogen under betingelser som er effektive for å danne piperidinforbindelsesderivatet av formelen:
24. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat omdanningen innbefatter: decyklisering av regioisomeren av formelen:
under betingelser som er effektive for å danne et oksobutylderivat av formelen:
hvor X<3>er et halogen eller en hydroksy, alkoksy eller aryloksyenhet.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 24,karakterisert vedat omdanningen videre innbefatter: omsetning av oksobutylderivatet med en piperidinforbindelse av formelen:
under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatforstadiet av formelen:
26. Fremgangsmåte ifølge krav 25,karakterisert vedat den videre innbefatter omdanning av piperidinderivatforstadiet til piperidinderivatforbindelsen av formelen:
27. Fremgangsmåte ifølge krav 25,karakterisert vedat den videre innbefatter reduksjon av piperidinderivatforstadiet under betingelser som er effektive for å danne et hydroksylert piperidinderivatforstadium av formelen:
28. Fremgangsmåte ifølge krav 27,karakterisert vedat den videre innbefatter - omdanning av det hydroksylerte piperidinderivatforstadiet til en hydroksylert piperidinderivatforbindelse av formelen:
29. Fremgangsmåte ifølge krav 24,karakterisert vedat n er 1 og omdanningen innbefatter videre omsetning av oksobutylderivatet med 4-hydroksypiperidin under betingelser som er effektive for å fremstille et N-substituert-hydroksypiperidin som formelen:
og omsetning av det N-substituerte hydroksypiperidinet med et diarylhalogenmetan som har formelen:
hvor X<4>er et halogen under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatforstadiet av formelen:
30. Fremgangsmåte ifølge krav 29,karakterisert vedat den videre innbefatter omdanning av piperidinderivatforstadiet til piperidinderivatforbindelsen av formelen:
31. Fremgangsmåte ifølge krav 29,karakterisert vedat den videre innbefatter reduksjon av piperidinderivatforstadiet under betingelser som er effektive for å danne et hydroksylert piperidinderivatforstadium av formelen:
32. Fremgangsmåte ifølge krav 31,karakterisert vedat den videre innbefatter omdanning av det hydroksylerte piperidinderivatforstadiet til en hydroksylert piperidinderivatforbindelse av formelen:
33. Regioisomer,karakterisert vedformelen:
m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; G 1, G 2 og G 3 er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR 8, SR8 og NR8R9; R<6>og R7 er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR<8>og NR<8>R<9>; 5 8 og R 9 er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet; og A er substituentene på ringen, som er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter.
34. Regioisomer ifølge krav 33,karakterisert vedat Z er
R6 og R<7>er begge metyl, og R<12>og R<13>er begge hydrogen.
35. Fremgangsmåte for fremstilling av en regioisomer av formelen:
hvor Z er -CG1G2G3,
m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; G 1, G 2 og G 3 er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR 8, SR8 og NR<8>R<9>; R 6 og R 7er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR<8>og NR<8>R<9>; eo n R , R og R er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet; og A er substituentene på ringen, som kan være like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter, karakterisert vedat den innbefatter acylering av et a,a-disubstituert-metylbenzenderivat som har formelen:
hvor X<1>er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner med en forbindelse som har formelen:
hvor X2 er et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin; og R<10>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet under betingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren.
36. Fremgangsmåte ifølge krav 35,karakterisert vedat den videre innbefatter omsetning av et a,a-diusubstituert-metylbenzenderivat som har formelen:
med et metylerende middel under betingelser som er effektive for å fremstille a,o> disubstituert-metylbenzenderivatet.
37. Fremgangsmåte ifølge krav 36,karakterisert vedat Z har formelen:
og at den videre innbefatter omsetning av et a,a-diusubstituert benzylsyrederivat som har formelen:
med et aminoalkylderivat som har formelen:
under betingelser som er effektive for å fremstille a,a-diusubstituert-metylbenzenderivatet.
38. Fremgangsmåte ifølge krav 35,karakterisert vedat Z har formelen Z har formelen:
og at den videre innbefatter: omsetning av et a,a-disubstituert benzylsyrederivatet som har formelen:
med et aminoalkylderivat som har formelen:
under betingelser som er effektive for å fremstille a,a-disubstituert-metylbenzenderivatet.
39. Fremgangsmåte for fremstilling av en regioisomer av formelen:
hvor
m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; G1, G2 og G3 er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR<8>, SR8 og NR8R9; - R é\ og R 7er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR<8>og NR<8>R<9>; R5, R8 og R<9>er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet; og A er substituentene på ringen, som kan være like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter, karakterisert vedat fremgangsmåten innbefatter: omsetning av et 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat som har formelen:
hvor X er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin; og R<10>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet med en forbindelse som har formelen:
hvor X<1>er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner under betingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren.
40. Fremgangsmåte ifølge krav 39,karakterisert vedat den videre innbefatter:
med et metylerende middel under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(oc,ct-disubstituert)-toluensyrederivatet.
41. Fremgangsmåte ifølge krav 40,karakterisert vedatZ har formelen:
og at den videre innbefatter: omsetning av et 4-(a-karboksy-a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat som har formelen:
med et aminoalkylderivat som har formelen:
under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyre-derivatet.
42. Fremgangsmåte ifølge krav 41,karakterisert vedatZ har formelen:
og fremgangsmåten innbefatter videre: omsetning av et 4-(a-karboksy-a,a-disubstituert)-toluensyrederivat som har formelen:
med et aminoalkylderivat som har formelen:
under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(a,a-disubstituert)-toluensyre-derivatet.
43. Fremgangsmåte for fremstilling av en regioisomer av formelen:
hvor Z er -CG^G<3>,
m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; G<1>, G<2>og G<3>er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR<8>, SR8 og NR8R9; R6 og R<7>er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR<8>og NR<8>R<9>; R 5 , R 8 og R 9 er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet; og A er substituentene på ringen, som kan være like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter, karakterisert vedat den innbefatter: tilveiebringelse av et oc,oc-diusubstituert regioisomerforstadium som har formelen:
og metylering av a,a-diusubstituert regioisomerforstadiet under betingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren.
44. Fremgangsmåte ifølge krav 43,karakterisert vedat tilveiebringelsen av det a,a-diusubstituerte regioisomerforstadiet innbefatter: acylering av et a,a-diusubstituert-metylbenzenderivat som har formelen:
hvor X1 er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner med en forbindelse som har formelen:
hvor X2 er et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin; og R<10>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet under betingelser som er effektive for å fremstille a,a-diusubstituert regioisomerforstadiet.
45. Fremgangsmåte ifølge krav 44,karakterisert vedat tilveiebirngelsen av det a,a-diusubstituert regioisomerforstadiet innbefatter: acylering av et 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat som har formelen:
hvori X<2>er et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin; og R<10>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet med en forbindelse som har formelen:
hvor X<1>er halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner under betingelser som er effektive for å fremstille a,oc-diusubstituert regioisomerforstadiet.
46. a,a-disubstituert-metylbenzenderivat,karakterisertved formelen:
hvor Zer-CG^G<3>,
m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; G1, G2 og G<3>er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR<8>, SR8 og NR8R9; R6 og R7 er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR8, SR8 og NR<8>R<9>; R<5>, R<8>og R<9>er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet; A er substituentene på ringen, som kan være like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter; og X1 er halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner.
47. a,a-disubstituert-metylbenzenderivat ifølge krav 46, -k a r a k t e r i - sertvedatZer
R6 og R7 er begge metyl, R<12>og R<13>er begge hydrogen, X<1>er brom.
48. a,a-diusubstituert-metylbenzenderivat,karakterisertved formelen:
hvor Z er -CG'G<2>G<3>,
m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; G 1, G 2 og G 3 er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR 8, SR8 og NR8R9; R<6>og R<7>er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR8, SR8 og NR<8>R<9>; co q' R , R og R er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet; A er substituentene på ringen, som kan være like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter; og X<1>er halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner.
49. a,a-disubstituert-metylbenzenderivat ifølge krav 48,karakterisert vedatZer
R6 og R<7>er begge metyl, R<12>og R<13>er begge hydrogen, X<1>er brom.
50. Oksobutylderivat,karakterisert vedformelen:
hvor Zer-CG'G<2>G<3>,
m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; 12 3 8 G',G" og G er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR , SR8 og NR8R9; R6 og R7 er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR<8>og NR<8>R<9>; R 5 , R 8 og R 9 er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet; A er substituentene på ringen,_som kan være like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter; og X3 er halogen eller en hydroksy, alkoksy eller aryloksyenhet.
51. a,a-disubstituert-metylbenzenderivat ifølge krav 50,karakterisert vedatZer
R 6 og R 7 er begge metyl, R 12 og R 13 er begge hydrogen, X 3 er et halogen.
52. Piperidinderivatforstadium,karakterisert vedformlene:
hvor n er 0 eller 1; R1 er hydrogen eller hydroksy; R er hydrogen; eller, når n er 0, danner R 1 og R 2 sammen en andre binding mellom karbonatomene som bærer R1 og R2, forutsatt at når n er 1, er R<1>og R<2>begge hydrogen;
m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; 12 3 8 G , G og G er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR , SR8 og NR8R9; R<6>og R<7>er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR<8>og NR<8>R<9>; CO Q R , R og R er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet; og A, B og D er substituentene av ringene, som kan være like eller forskjellige, og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter.
53. Piperidinderivatforstadium ifølge krav 52, karakterisert vedatZer
R<6>og R<7>er begge metyl ogR12ogR1<3>er begge hydrogen.
54. Anvendelse av en piperidinderivatforløper som angitt i krav 52 til fremstilling av et legemiddel for behandling av allergiske reaksjoner hos en pasient.
55. Anvendelse av en piperidinderivatforløper som angitt i krav 53 til fremstilling av et legemiddel for behandling av allergiske reaksjoner hos en pasient.
NO19982770A 1995-12-21 1998-06-16 Fremgangsmåte for fremstilling av piperidinderivater NO311717B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/576,068 US6153754A (en) 1995-12-21 1995-12-21 Process for production of piperidine derivatives
PCT/US1996/020189 WO1997023213A1 (en) 1995-12-21 1996-12-19 Process for production of piperidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO982770L NO982770L (no) 1998-06-16
NO982770D0 NO982770D0 (no) 1998-06-16
NO311717B1 true NO311717B1 (no) 2002-01-14

Family

ID=24302845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19982770A NO311717B1 (no) 1995-12-21 1998-06-16 Fremgangsmåte for fremstilling av piperidinderivater

Country Status (15)

Country Link
US (7) US6153754A (no)
EP (1) EP0868182B1 (no)
JP (2) JP4865114B2 (no)
KR (2) KR100516868B1 (no)
AT (1) ATE248595T1 (no)
AU (1) AU723231B2 (no)
BR (1) BR9612216A (no)
CA (1) CA2240927C (no)
DE (1) DE69629831T2 (no)
DK (1) DK0868182T3 (no)
ES (1) ES2206618T3 (no)
NO (1) NO311717B1 (no)
NZ (1) NZ326085A (no)
PT (1) PT868182E (no)
WO (1) WO1997023213A1 (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3712208B2 (ja) * 1993-06-25 2005-11-02 メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 抗ヒスタミン性の４−ジフェニルメチル／ジフェニルメトキシピペリジン誘導体類を製造する新規な中間体
US6201124B1 (en) * 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
ES2151442B1 (es) * 1999-01-11 2001-07-01 Espanola Prod Quimicos Nuevo derivado del bencenoetanol.
WO2002069254A2 (en) * 2001-02-22 2002-09-06 Classen Immunotherapies, Inc. Improved algorithms and methods for products safety
US20030021849A1 (en) * 2001-04-09 2003-01-30 Ben-Zion Dolitzky Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
CZ20033019A3 (cs) * 2001-04-09 2004-07-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorfní formy chloridu fexofenadinu
ITRM20010260A1 (it) * 2001-05-17 2002-11-18 Dinamite Dipharma S P A In For Processo per la preparazione della fexofenadina o acido 4 1-idrossi-4-4- (idrossidifenilmetil)-1-piperidinil|-butil|-alfa,alfa-dimetilbenz
US7700779B2 (en) 2001-06-18 2010-04-20 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms of fexofenadine and its hydrochloride
BR0117054A (pt) * 2001-06-18 2004-07-27 Reddys Lab Ltd Dr Formas cristalinas do ácido 4-[4-[4-hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibuti l]-alfa, alfa-dimetilbenzeno acético e seu cloridrato
TWI263497B (en) * 2002-03-29 2006-10-11 Lilly Co Eli Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists
ES2239554T1 (es) * 2002-06-10 2005-10-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forma xvi polimorfica de hidrocloruro de fexofenadina.
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US20050256163A1 (en) * 2004-04-26 2005-11-17 Ilan Kor Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation
US7498443B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of carebastine
JP2008514641A (ja) * 2004-09-28 2008-05-08 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶形フェキソフェナジン、およびその調製方法
WO2007056457A2 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
ITMI20061492A1 (it) * 2006-07-27 2008-01-28 Archimica Srl Processo per la preparazione di fexofenadina.
ITMI20070987A1 (it) 2007-05-16 2008-11-17 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di composti chetonici
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP2289867A3 (en) 2009-08-19 2012-04-25 Jubilant Organosys Limited A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
CA2920865C (en) 2013-08-14 2023-06-06 Mitral Valve Technologies Sarl Replacement heart valve apparatus and methods
CN121554410B (zh) * 2026-01-21 2026-04-03 成都施贝康生物医药科技有限公司 用于神经退行性疾病的哌啶衍生物、药物组合物及其用途

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2919274A (en) * 1957-09-17 1959-12-29 Sahyun Melville Amidines
US4028404A (en) * 1967-07-31 1977-06-07 Allen & Hanburys Limited Acetic acid derivatives
GB1242169A (en) * 1969-04-09 1971-08-11 Ucb Sa Piperidine derivatives
US3839431A (en) * 1970-07-13 1974-10-01 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
US3898271A (en) * 1971-06-08 1975-08-05 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
BE794598A (fr) * 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
BE794596A (fr) * 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Piperidinoalcanone-oximes substituees et leur procede de preparation
US3878217A (en) * 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US3965257A (en) * 1972-01-28 1976-06-22 Richardson-Merrell Inc. Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions
US3931197A (en) * 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
US3941795A (en) * 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
US3946022A (en) * 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US3922276A (en) * 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
US3956296A (en) * 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
DD141422A5 (de) * 1978-01-27 1980-04-30 Schering Ag Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285957A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4285958A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
GB8321157D0 (en) * 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
US4742175A (en) * 1986-05-07 1988-05-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Preparation of polymorphically pure terfenadine
US5382600A (en) 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
FR2636946B1 (fr) 1988-09-23 1990-11-02 Lipha ((diarylmethoxy)alcoyl)-1 pyrrolidines et piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
DE4034218A1 (de) 1990-10-27 1992-04-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von carebastin
HU211019B (en) 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds
ES2176201T3 (es) * 1992-04-10 2002-12-01 Merrell Pharma Inc Derivados de 4-difenilmetil piperidina y procedimiento de preparacion.
DE9320925U1 (de) * 1992-08-03 1995-08-31 Georgetown University, Washington, D.C. Terfenadin-Metabolite und deren optisch reine Isomere für die Behandlung von allergischen Störungen
US20020007068A1 (en) 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
EP0703902B1 (en) 1993-06-24 1998-12-16 Albany Molecular Research, Inc. Process for the production of piperidine derivatives
JP3712208B2 (ja) * 1993-06-25 2005-11-02 メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 抗ヒスタミン性の４−ジフェニルメチル／ジフェニルメトキシピペリジン誘導体類を製造する新規な中間体
DE69632548T2 (de) 1995-12-21 2005-06-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. ISOXAZOLIN, ISOTHIAZOLIN UND PYRAZOLIN ALS FAKTOR Xa INHIBITOREN
US6201124B1 (en) 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US5925761A (en) * 1997-02-04 1999-07-20 Sepracor Inc. Synthesis of terfenadine and derivatives
US7498345B2 (en) 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69629831D1 (de) 2003-10-09
NO982770L (no) 1998-06-16
JP2009019058A (ja) 2009-01-29
KR19990076650A (ko) 1999-10-15
US6919458B2 (en) 2005-07-19
AU723231B2 (en) 2000-08-24
ES2206618T3 (es) 2004-05-16
JP2000502348A (ja) 2000-02-29
US20100137605A1 (en) 2010-06-03
EP0868182B1 (en) 2003-09-03
ATE248595T1 (de) 2003-09-15
DK0868182T3 (da) 2003-12-15
US20070010677A1 (en) 2007-01-11
US6458958B1 (en) 2002-10-01
BR9612216A (pt) 1999-12-28
WO1997023213A1 (en) 1997-07-03
KR100573943B1 (ko) 2006-04-26
AU1337197A (en) 1997-07-17
DE69629831T2 (de) 2004-07-15
NO982770D0 (no) 1998-06-16
CA2240927A1 (en) 1997-07-03
KR20050052550A (ko) 2005-06-02
US8476445B2 (en) 2013-07-02
EP0868182A1 (en) 1998-10-07
US6153754A (en) 2000-11-28
CA2240927C (en) 2006-08-22
US20050209279A1 (en) 2005-09-22
JP4865114B2 (ja) 2012-02-01
US7678915B2 (en) 2010-03-16
KR100516868B1 (ko) 2005-11-25
NZ326085A (en) 2001-04-27
PT868182E (pt) 2004-02-27
US20030028029A1 (en) 2003-02-06
US6444824B1 (en) 2002-09-03
EP0868182A4 (en) 1999-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311717B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av piperidinderivater
US6201124B1 (en) Process for production of piperidine derivatives
HK1060130A (en) Process for production of piperidine derivatives
MXPA98004894A (en) Procedure for the production of piperid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired