NO312840B1

NO312840B1 - 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diolderivater, farmasöytisk blanding samt anvendelse og fremstilling derav

Info

Publication number: NO312840B1
Application number: NO19993114A
Authority: NO
Inventors: David George Allen; Michael David Barker; Brian Cox; Joanna Victoria Geden; Heather Hobbs; Suzanne Elaine Keeling; Alison Judith Redgrave; Iv Thomas Davis Roper
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1996-12-24
Filing date: 1999-06-23
Publication date: 2002-07-08
Also published as: BG103518A; NO993114L; EA001714B1; US20020086850A1; JP2001506668A; AU5762298A; ID22271A; CN1246124A; HUP0000673A2; NO993114D0; OA11071A; GEP20022656B; BR9714082A; PL334218A1; BG63310B1; NZ336332A; AU733684B2; DE69716468T2; CZ230999A3; EE9900312A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye kjemiske forbindelser, fremgangsmåter for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasøytiske formuleringer som inneholder disse.

Inflammasjon er en primær respons overfor vevsskade eller mikrobiell invasjon og er kjennetegnet ved adhesjon av leukocytter til endotelet, diapedese og aktivering i vevet. Leukocyttaktivering kan resultere i dannelsen av toksiske oksygen-former (så som super-oksidanion), og frigjøring av granulaprodukter (så som peroksidaser og proteaser). Sirkulerende leukocytter innbefatter neutrofiler, eosinofiler, basofiler, monocytter og lymfocytter. Forskjellige former for inflammasjon innbefatter forskjellige typer av infiltre-rende leukocytter, idet den bestemte profilen er regulert av profilen til adhesjonsmolekylet, cyttokin og kjemotaktisk faktorekspresjon innenfor vevet.

Primærfunksjonen til leukocytter er å forsvare verten overfor invaderende organismer så som bakterier og parasitter. Når et vev er skadet eller infisert, oppstår en serie hendelser som forårsaker lokal rekruttering av leukocytter fra sirkulasjonen og inn i det påvirkete vevet. Rekruttering av leukocytter er kontrollert for å muliggjøre ordnet destruksjon og fagocyttose av fremmede eller døde celler, etterfulgt av vevsreparering og oppløsning av inflammatorisk infiltrat. I kroniske inflammatoriske tilstander er rekruttering ofte uhensiktsmessig, oppløsningen er ikke tilstrekkelig kontrollert og inflammasjonsreaksjonen forårsaker vevs-ødeleggelser.

Både in vitro og in vivo studier tyder på at forbindelser aktive ved adenosin A2a-reseptoren vil ha anti-inflammatoriske virkninger. Området er blitt beskrevet av Cronstein

(1994). Studier på isolerte neutrofiler viser en A2-reseptor-mediert inhibisjon av superoksid-dannelsen, degranulering, aggregasjon og adherense (Gronstein et al, 1963 og 1985; Burkey og Webster, 1993; Richter, 1992; Skubitz et al, 1988. Når midler selektive for A2a-reseptoren over A2b-reseptoren (f.eks. CGS21680) er blitt anvendt, ser profilen av inhibisjonen ut til å være i samsvar med virkningen på A2a-reseptor-subtypen (Dianzani et al, 1994). Adenosin-agonister kan også nedregulere andre leukocyttklasser (Elliot og Leonard, 1989; Peachell et al, 1989). Studier av hele dyr har vist at de anti-inflammatoriske effektene på metotreksat blir mediert gjennom adenosin og A2-reseptor-aktivering (Alsako et al, 1993; Cronstein et al, 1993 og 1994). Selve adenosin, og forbindelser som øker sirkulerende nivåer av adenosin, viser også anti-inflammatoriske effekter in vivo (Green et al, 1981; Rosengren et al, 1995). I tillegg resulterer forøkte nivåer av sirkulerende adenosin i mennesket (som et resultat av adenosin deaminase-mangel) i immunsupresjon (Hirschorn, 1993).

Visse substituerte 4'-karboksamido og 4'-tioamidoadenosinderivater som er nyttige for behandling av inflammatoriske sykdommer, er beskrevet i internasjonal patensøknad nr. WO94/17090, WO96/02553, WO96/02543 (Glaxo Group). Substituerte 4'-karboksamidoadenosinderivater nyttige for behandling av demens er beskrevet i AU 8771946 (Hoechst Japan). Substituerte 4'-hydroksymetyladenosinderivater som er nyttige for behandling av mave/tarm bevegelsesforstyrrelser, er beskrevet i EP-A-423776 og EP-A-423777 (Searle). Substituerte 4'-hydroksymetyladenosinderivater som er nyttige som blodplateaggregasjonsinhibitorer, er beskrevet i BE-768925 (Takeda); 4'-hydroksymetyladenosinderivater og 4'-esterene derav som er nyttige som anti-hypertensive midler eller har annen kardiovaskulær aktivitet, er bdeskrevet i US 4663313, EP 139358 og US 4767747 (Warner Lambert), US 4985409 (Nippon Zoki) og US 5043325 (Whitby Research). 4-hydroksymetyladenosinderivater nyttige for behandling av autoimmune forstyrrelser er beskrevet i US 5106837 (Scripps Research Institute). 4'-hydroksymetyladenosinderivater nyttige som anti-allergiske midler, er beskrevet i US 4704381 (Boehringer Mannheim). Visse 4'-tetrazolylalkyladenosin-derivater som er nyttige for behandling av hjerte og sirkulasjonsforstyrrelser, er generisk beskrevet i DT-A-2621470 (Pharma-Waldhof). - Andre 4'-karboksamidoadenosinderivater nyttige for behandling av kardiovaskulære tilstander, er beskrevet i US 5219840, GB 2203149 og GB 2199036 (Sandoz), WO94/02497 (US Dept. Health), US 4968697 og EP 277917 (Ciba Geigy), US 5424297 (Univ. Virginia) og EP 232813 (Warner Lambert).

Andre 4'-karboksamidoadenosindrivater som mangler substitusjon på purinringen i 2-posisjonen, er beskrevet i DT 2317770, DT 2213180, US 4167565, US 3864483 og US 3966917 (Abbott Labs), DT 2034785 (Boehringer Mannheim), JP 58174322 og JP 58167599 (Tanabe Seiyaku), WO92/05177 og US 5364862 (Rhone Poulenc Rorer), EP 66918 (Procter og Gamble), WO 86/00310 (Nelson), EP 222330, US 4962194, WO88/03147 og WO88/03148 (Warner Lambert) og US 5219839, W095/18817 og WO93/14102 (Lab UPSA). 4'-hydroksymetyladenosinderivater som mangler subsitusjon på purinringen i 2-posisjonen, er beskrevet i W095/11904 (Univ Florida). 4'-substituerte adenosinderivater nyttige som adenosinkinaseinhibitorer er beskrevet i W094/18215(Gensia).

Andre 4'-halogenmetyl, metyl, tioalkylmetyl eller alkoksymetyladenosinderivater er beskrevet i EP 161128 og EP 181129 (Warner Lambert) og US 3983104 (Schering). Andre 4'-karboksyamidoadenosinderivater er beskrevet i US 7577528 (NIH). WO91/13082 (Whitby Research) og WO95/02604 (US Dept. Health).

Visse tetrazolinneholdende deoksynukleotider som ble funnet å mangle antiinfiserende aktivitet, er beskrevet i Baker et al (1974) Tetrahedron 30, 2939-2942. Andre tetrazoler inneholdende adenosinderivater som utviser aktivitet som blodplateaggregasjonsinhibitorer, er beskrevet i Mester og Mester (1972) Pathologie-Biologie, 20 (Suppl) 11-14.

Visse nitrilinneholdende ribosederivater er beskrevet i Schmidt et al (1974) Liebigs. Ann. Chem. 1856-1863).

Vi har nå oppdaget en ny gruppe forbindelser med brede anti-inflammatoriske egenskaper som inhiberer rekruttleukocyttrekruttering og aktivering og som er agonister av adenosin 2a-reseptoren. Forbindelsene er derfor av potensiell terapeutisk fordel ved å tilveiebringe beskyttelse overfor leukocyttindusert vevsskade i sykdommer hvor leukocytter er implisert ved inflammasjonssetet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også representere et tryggere alternativ til kortikosteroider for behandling av inflammatoriske sykdommer, hvor anvendelsene kan bli begrenset av deres bivirkningsprofiler.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan vise en forbedret profil i forhold til kjente A2a-selektive agonister ved at de generelt mangler signifikant agonistaktivitet ved human A3-reseptor. De kan videre ha A3-antagonistaktivitet. Deres profil kan bli betraktet å være fordelaktig, idet A3-reseptorene også er blitt funnet på leukocytter (f.eks. eosinofil) og andre inflammatoriske celler (f.eks. mast-celler), og aktivering av disse reseptorene kan ha pro-inflammatoriske effekter (Kohne et al, 1996; Van Schaick et al 1996). Det er til og med betraktet at bronkokonstriktoreffektene til adenosin hos astmatikere kan bli mediert via adenosin A3-reseptoren (Kohno et al, 1996).

Ifølge oppfinnelsen har vi følgelig tilveiebrakt forbindelser med formel I:

hvor R 1 og R 9 uavhengig representerer en gruppe valgt fra: (i) C3.8cykloalkyl-; (ii) hydrogen; (iii) PI12CHCH2- eller en slik gruppe hvor en eller begge fenylgruppene er substituert med halogen eller Ci^alkyl; (iv) C3-8cykloalkylCi-6alkyl-;

(v) Ci-<g>alkyl-

(vi) -(CH2)2Ph, -CH2Ph eller enten hvor Ph er substituert en eller flere ganger med halogen, amino, metoksy, hydroksy, -CH2OH eller SO2NH2; -(CH2)2pyridinyl eventuelt substituert med amino; (CFL^imidazolyl eller denne gruppen hvor imidazolyl er N-substituert med Ci-6alkyl; (vii) etyl-piperidin-1 -yl, -wtyl-pyrrolidin-1 -yl, -etyl-morfolin-1 -yl, -(CH2)2NH(pyridin-2-yl) eller-(CH2)2NH2; (viii) Ci.6alkyl-CH(CH2OH)-;

(ix) PhCH2CH(CH2OH)-;

(x) PhCH2C(CH2OH)2-;

(xi) C3-8cykloalkyl uavhengig substituert med en eller flere R<6->grupper;

(xii) H2NC(=NH)NHC,-6alkyl-;

(xiii) en gruppe med formel

(xiv) -Ci.5alkyl-OH; og

(xv) Ph eventuelt substituert med halogen;

R<3> er metyl, etyl eller isopropyl;

R<6> er OH eller NH2;

X erNR<7>,0,S, SO eller S02;

R<7> er hydrogen, metyl eller benzyl;

a og b er uavhengig et tall 0 til 4 forutsatt at a + b er i området 3 til 5;

Ph er fenyl;

og salter og solvater derav.

Referanser til Ci^alkyl innbefatter referanser til en alifatisk hydrokarbongruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer som kan være lineære eller forgrenete og kan være mettete eller umettete. Referanser til Ci^alkyl, Ci.salkyl og Ci^alkyl kan bli tolket på lik måte.

Referanser til aryl innbefatter referanser til mono- og bicykliske karbocykliske aromatiske ringer (f.eks. fenyl, naftyl) og heterocykliske aromatiske ringer inneholdende 1-3 heteroatomer valgt fra N, O og S (f.eks. pyridinyl, pyrimidinyl, tiofenyl, imidazolyl, kinoninyl, furanyl, pyrrolyl, oksazolyl), idet alle eventuelt kan være substituert, f.eks. med Ci-6alkyl, halogen, hydroksy, nitro, Ci-6alkoksy, cyano, amino, SO2NH2 eller -CH2OH.

Eksempler på Cs-scykloalkyl for R<1> og R2 innbefatter monocykliske alkylgrupper (f.eks. cyklopentyl, cykloheksyl) og bicykliske alkylgrupper (f.eks. norbornyl så som eksonorborn-2-yl).

Eksempler på d.8alkyl for R<1> og R<2> innbefatter -(CH2)2C(Me)3, -CH(Et)2 og CH2=C(Me)CH2CH2-.

Eksempler på Ci.6alkyl-CH(CH2OH)- for R<1> og R<2> innbefatter Me2CHCH(CH2OH)-.

Eksempler på C3-8cykloalkyl uavhengig substituert med en eller flere -(CH2)PR<6->grupper (f.eks. 1, 2 eller 3 slike grupper) for R<1> og R<2> innbefatter 2-hydroksy-cyklopentyl og 4-aminocykloheksyl (spesielt trans-4-amino-cykloheksyl).

Eksempler på H2NC(=NH)NHCi-6alkyl for R<1> og R<2> innbefatter H2NC(=NH)NH(CH2)2-.

Eksempler på grupper med formel

for R 1 og R 2 innbefatter pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl eller et derivat hvor ringnitrogenet er substituert ved Ci-6alkyl (f.eks. metyl) eller benzyl, tetrahydro- 1,1-dioksid tiofen-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrotiopyran-4-yl og 1,1-diokso-heksahydro-1 .lamda.6-tiopyran-4-yl.

Eksempler på -Ci-6alkyl-OH-grupper for R<1> og R<2> innbefatter -CH2CH2OH.

Eksempler på Ci_8halogenalkyl for R<1> og R<2> innbefatter -CH2CH2C1 og (CH3)2CIC(CH2)3-.

Det er anbefalt at R 1 og R n ikke begge representerer hydrogen.

En foretrukket gruppe av forbindelser er de forbindelsene med formel I hvor: R<1> og R<2 >uavhengig representerer en gruppe valgt fra: (i) C3.8cykloalkyl-; (ii) hydrogen; (iii) PI12CHCH2 eller en slik gruppe hvor en eller begge fenylgruppene er substituert med halogen eller Ci^alkyl; (iv) C3.8cykloalkylCi-6alkyl;

(v) d-galkyl-

(vi) -(CH2)2Ph, -CHaPh eller enten hvor Ph er substituert en eller flere ganger med halogen, amino, metoksy, hydroksy, -CH2OH eller S02NH2; -(CHb^pyridinyl eventuelt substituert med amino; (CHb^imidazolyl eller denne gruppen hvor imidazolyl er N-substituert med Ci^alkyl; (vii) -etyl-piperidin-1 -yl, -etyl-pyrrolidin-1 -yl, -etyl-morfolin-1 -yl,-(CH2)2NH(pyridin-2-yl) eller-(CH2)2NH2; (viii) C,.6alkyl-CH(CH2OH)-;

(ix) PhCH2CH(CH2OH)-;

(x) PhCH2C(CH2OH)2-;

(xi) C3.gcykloalkyl er uavhengig substituert med en eller flere R<6->grupper;

(xii) H2NC(=NH)NHCi.6alkyl-;

(xiii) en gruppe med formel

(xiv) Ph eventuelt substituert med halogen;

X er NR<7> eller S02; og

a og b er uavhengig et tall 0 til 4 forutsatt at a + b er i området 3 til 4.

Det er foretrukket at R<1> er Ph2CHCH2-, -(CH2)2Ph, -CH2Ph eller enten hvor Ph er substituert en eller flere ganger med halogen, amino, metoksy, hydroksy, -CH2OH eller S02NH2; -(CH2)2-pyridinyl eventuelt substituert med amino; (CH2)2imidazolyl eller denne gruppen hvpr imidazolylø er N-substituert med Ci^alkyl; Ci.galkyl-; PhCH2CHCH20H)-; C3. g- cykloalkyl-; C3.8cyklpoalkylCi-6alkyl-; etyl-piperidin-1-yl, -etyl-pyrrolidin-1-yl, -etyl-morfolin-1-yl, -(CH2)2Nhpyridin-2-yl) eller-(CH2)2NH2; hydrogen, tetrahydropyran-

4-yl; tetrahydrotiopyran-4-yl eller l,l-diokso-heksahydro-l.lamda.6-tiopyran-4-yl.

Det er også foretrukket at R<1> representerer Ph2CHCH2-; PhCH2-; (CH3)3C(CH2(2-; PhCH2CH2-; -CH2Ph hvor Ph er substituert en eller flere ganger med halogen, aminno, metoksy, hydroksy, -CH2OH eller S02NJ2; PhCH2CH(CH2OH)-; cyklopentyl; Et2CH-; (cykloheksyl)(CH2)2-; (pyrrolidin-l-yl)-(CH2)2-; (morfolin-l-yl)(CH2)2- eller hydrogen.

Det er videre foretrukket at R<2> er -etyl-pipeirdin-1-yl, -etyl-pyrrolidin-1-yl, -etyl-morfolin-1-yl, -(CH2)2Nhpyirdin-2-yl) eller -(CH2)2NH2; Ph eventuelt substituert med halogen; C3-8cykloalkylCi.6alkyl-; -C^alkyl-OH; PhCH2CHCH2OH)-; tetrahydro-1,1 dioksidtiofen-3-yl; C3.8cykloalkyl; H2NC(=NH)NHCi.6alkyl-; C3-8cykloalkyl uavhengig substituert med en eller flere R<6->grupper; Ci.6alkyl-CH(CH2OH)-; -(CH2)2Ph, -CH2Ph eller enten hvor Ph er substituert en eller flere ganger med halogen, amino, metoksy, hydroksy, -CH2OH eller S02NH2; -(CH2)2pyridinyl eventuelt substituert med amino; (CH2)2imidazolyl eller denne gruppen hvor imidazolyl er N-substituert med Ci^alkyl; eller pyrrolidin-3-yl, 2-oksopyrrolidin-4-yl, 2-oksopyrrolidin-5-yl, piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl hvor ringnitrogenet er eventuelt substituert med metyl eller benzyl; tetrahydropyran-4-yl, tetrahydro-tiopyran-4-yl; eller l,l-diokso-heklsahydro-l.lamda.6-tiopyran-4-yl.

Det er spesielt foretrukket at R<2> er Ph eventuelt substituert med halogen; (morfolin-1-yl)(CH2)2-; (pyrrolidin-l-yl)(CH2)2-; norbornyl; (cykloheksyl)(CH2)2-; NH2(CH2)2-; PhCH2(CH2OH)-; cyklopentyl; -(CH2)2OH; pyrrolidin-3-yl; 2-hydroksy-cyklopentyl; Me2CHCH(CH2OH)-; tetrahydro-l,l-dioksid-tiofen-3-yl; N-benzyl-pyrrolidin-3-yl; 4-amino-cykloheksyl; (pyridin-2-yl)NH(CH2)2-; H2NC(=NH)NH(CH2)2-; aryl(CH2)2)-; (3-CH2OH)fenyl(CH2)-; (2-CH2OH)fenyl(CH2- eller (piperidin-l-yl(CH2)2-.

Det er videre beskrevet forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel II

hvor Hal er halogen og R<1> er som definert i krav 1 eller et beskyttet derivat derav. Det er også beskrevet forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel Ul

hvor R og R er som definert i krav 1, eller et beskyttet derivat derav.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel HIA

hvor R3 er som definert i krav 1 og Hal er halogen, eller et beskyttet derivat derav. Det er videre beskrevet forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel IV hvor Hal og Hal<2> uavhengig er halogen og R<3> er som definert i krav 1, eller et beskyttet derivat derav. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel V

hvor R3 er som definert i krav 1, og L er en avspaltbar gruppe, eller et beskyttet derivat derav.

Det er videre beskrevet forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel (VII<1>)

hvor L er en avspaltbar gruppe eller et beskyttet derivat derav.

Det er også tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som omfatter:

(a) omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel II

hvor Hal er halogen og R 1 og R "\ er som definert i krav 1

eller et beskyttet derivat derav med en forbindelse med formel R<2>NH2 hvor R<2> er

som definert i krav 1 eller et beskyttet derivat derav;

(b) fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen ved å redusere en forbindelse med formel Ul

og R<2> og R3 er som definert i krav 1

eller et beskyttet derivat derav; eller

(c) avbeskyttelse av en forbindelse av formel I som er beskyttet og hvor ønskelig eller nødvendig omdanning av en forbindelse med formel I eller et salt derav til et annet salt derav.

I fremgangsmåte (a) er Hal et halogenatom f.eks. klor eller fluor. Reaksjonen i fremgangsmåte (a) vil generelt bli utført ved oppvarming av reagensene til en temperatur på 50°C-150°C i nærvær av et oppløsningsmiddel så som DMSO. Det er foretrukket at en organisk base, f.eks. et trisubstituert organisk amin (så som diisopropyletylamin) også er til stede i reaksjonen. Under disse betingelsene er det spesielt foretrukket at Hal er fluor (spesielt når R<1 >er hydrogen) på grunn av at reaksjonen har en tendens til å forløpe hurtig med høy effektivitet.

I fremgangsmåte (b) kan reduksjonsreaksjonen bli utført ved katalytisk hydrogenering, f.eks. over Pd/C under standardbetingelser.

I fremgangsmåte (c) kan eksempler på beskyttelsesgrupper og betydningene for fjerning derav finnes i T W Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J Wiley and Sons, 1991). Egnete hydroksyl beskyttelsesgrupper innbefatter alkyl (f.eks. metyl), acetal (f.eks. acetonid) og acyl (f.eks. acetyl eller benzoyl) som kan bli fjernet ved hydrolyse, og arylalkyl (f.eks. benzyl) som kan bli fjernet ved katalytisk hydrogenolyse. Egnete amin-beskyttelsesgrupper innbefatter sulfonyl (f.eks. tosyl), aceyl f.eks. benzyloksyckarbonyl eller t-butoksykarbonyl) og arylalkyl (f.eks. benzyl) som kan bli fjernet ved hydrolyse eller hydrogenolyse etter behov.

Egnete salter av forbindelsene med formel (I) innbefatter fysiologiske akseptable salter så som syre addisjonssalter avledet fra uorganiske eller organiske syrer, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, l-hydroksy-2-naftoater, mesylater, sulfater, fosfater, acetater, benzoater, sitrater, sukkinater, laktater, tartrater, fumarater og maleater, og hvis hensiktsmessig, uorganiske basesalter så som alkali metallsalter, f.eks. natriumsalter. Andre salter av forbindelsene med formel (I) innbefatter salter som kanskje ikke er fysiologisk akseptable, men som kan være ntytige for fremstiling av forbindelser med formel (I) og fysiologisk akseptable salter derav. Eksempler på slike salter innbefatter trifluoracetater og formater.

Eksempler på egnete solvater av forbindelsene med formel (I) innbefatter hydrater.

Syre-addisjonssalter av forbindelsene med formel I kan bli oppnådd ved behandling av en fri-base av formel I med en hensiktsmessig syre.

Det er videre beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel II eller et beskyttet derivat derav, kjennetegnet ved å omsette en forbindelse med formel V

hvor R er som definert i krav 1 og L er en avspaltbar gruppe eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formel VHI hvor R<1> er som definert i krav 1 og Hal er halogen, eventuelt etterfulgt av en avbeskyttelsesreaksjon eller avbeskyttelsesreaksjon og rebeskyttelsesreaksjon. Forbindelser med formel HI eller et beskyttet derivat derav kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel IHA

hvori Hal er et halogenatom f.eks. klor eller fluor, eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formel R<2>NH2 under konvensjonelle betingelser.

Forbindelser med formel HIA, eller et beskyttet derivat derav, kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel IV, eller et beskyttet derivat derav, med et azid, f.eks. natriumazid under konvensjonelle betingelser.

Forbindelser med formel IV eller et beskyttet derivat derav kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel V

hvor L er en avspaltbar gruppe eller et beskyttet derivat derav med en 2,6-dihalopurin, f.eks. 2,6-diklorpurin.

Det er foretrukket å anvende forbindelsen med formel V hvor ribose 2- og 3-hydroksylgruppene er beskyttet, f.eks. med acetyl. Avspaltbar gruppe L kan være OH, men vil fortrinnsvis være Ci^alkoksy (f.eks. metoksy eller etoksy), en estergruppe (f.eks. acetyloksy eller benzoyloksy) eller halogen. Foretrukket gruppe L er acetyloksy. Reaksjonen kan bli utført ved kombinering av reaktantene i et inert oppløsningsmiddel så som MeCN i nærvær av en Lewis-syre (f.eks. TMSOTf) og DBU og oppvarming til 70-80°C.

Forbindelsene med formel V kan også bli fremstilt fra en forbindelse med formel VI hvori alk er Ci^alkyl f.eks. metyl ved omsetning av forbindelsen med formel VI med trifluoreddiksyre i vann etterfulgt av ny beskyttelse, f.eks. ved omsetning med eddiksyre anhydrid i pyridin.

Forbindelser med formel V hvor L representerer halogen, kan bli fremstilt fra tilsvarende en 1'-alkohol eller 1'-ester så som acetat. Reaksjonen vil generelt oppstå ved behandling med vannfri HC1 eller HBr. l'-jodider kan bli fremstilt direkte ved behandling med trimetylsilyljodid, og r-fluorider kan bli fremstilt ved behandling med DAST. Et inert oppløsningsmiddel f.eks. dietyleter, DMC, THF eller CCU vil generelt være egnet.

Forbindelse med formel VI kan bli fremstilt ifølge skjema 1.

Generelle betingelser for trinnene 1-6 er kjente for fagfolk innenfor dette området. Det er også å bemerke at reagenser og betingelsene angitt i skjema 1 er eksempler på forbindelser og alternative reagenser, og betingelser for oppnåelse av samme kjemiske omdanning er kjent for fagfolk innenfor dette området. F.eks. kan en alternativ alkohol, f.eks. Ci^alkyl alkohol bli anvendt i trinn 1 for å tilveiebringe en annen Ci-6alkyloksy avspaltbar gruppe i forbindelser med formel VU og VI. Forbindelser med formel VU hvori en avspaltbar gruppe bortsett fra OMe er ønskelig, kan bli fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel V. Alternative grupper kan bli anvendt for å beskytte 2' og 3' hydroksy-gruppene på ribisomet i trinn 1. Vi har også oppdaget at trinn 5 om ønskelig kan bli utført ved anvendelse av azidotrimetylsilan og dibutyltinoksid i toluen.

Etter trinn 6 kan det urene produktet bli renset ved anvendelse av konvensjonelle teknikker, og spesielt ved anvendelse av betingelser som anvender flash-kromatografi under nitrogentrykk. Vi har oppdaget at tilfredsstillende betingelser innbefatter applisering av et urent produkt i et minimalt volum diklormetan på en Keiselgel 60 (Merck 9385)-kolonne og eluering ved anvendelse av et gradient oppløsningsmiddelsystem med etylacetat (10-40%) in cykloheksan.

Forbindelser med formel II, og beskyttete derivater derav, kan også bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel V, eller et beskyttet derivat derav med en forbindelse med formel VHI

hvori Hal er et halogen, f.eks. klor eller fluor eventuelt etterfulgt av en avspaltnings- og en beskyttelsesreaksj on.

Det er foretrukket å anvende forbindelser med formel V i beskyttet form. Spesielt foretrekker vi at minst hydroksygruppen i 2-posisjonen på ribosomet blir beskyttet som en estergruppe, f.eks. med acetyl eller benzoyl på grunn av at dette har en tendens til å resultere i høyere stereoselektivitet i koplingsreaksjonen. Vi foretrekker at 2- og 3-posisjonhydroksy-grupper er beskyttet med acetyl, Egnete avspaltbare grupper L er som tidligere beskrevet. Foretrukket avspaltbar gruppe L er acetyloksy.

Denne fremgangsmåten er spesielt foretrukket når Hal er fluor (og spesielt når R<1> er hydrogen) på grunn av at reaksjonen er generelt hurtig og effektiv og reaksjonen har en tendens til å produsere produkter med høy krystallinitet.

Produktet ifølge denne reaksjonen kan bli avspaltet om nødvendig under konvensjonelle betingelser f.eks. ved behandling med en alkohol (f.eks. isopropanol) under svakt basiske betingesler (f.eks. i nærvær av kaliumkarbonat).

Reaksjonen mellom forbindelser med formel V (i beskyttet form) og forbindelser med formel VIU kan bli utført i nærvær av en Lewis-syre (f.eks. TMSOTf) og eventuelt et siluleringsmiddel (f.eks. BSA) i et inert oppløsningsmiddel så som acetonitril etterfulgt av opparbeidning f.eks. med vann. Når L representerer halogen, kan Lewis-syren generelt bli utelukket når et siuleringsmiddel er til stede.

Visse forbindelser med formel VEU er kjente. Andre forbindelser med formel VHI kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel DC

hvor Hal og Hal<2> uavhengig er halogen, f.eks. klor eller fluor, med R<!>NH2 under konvensjonelle betingelser.

Forbindelser med formlene R'NH2, R<2>NH2 og IX er enten kjente eller kan bli fremstilt ved konvensjonelle fremgangsmåter som i seg selv er kjente.

Potensialet som forbindelser med formel (I) har til å inhibere leukocyttfunksjonen, kan bli demonstrert, f.eks., ved deres evne til å inhibere superoksid (02-)-dannelsen fra neutrofiler stimulert med kjemotiltrekningsmidler så som N-formylmetionyl-leucyl-fenylalan (fMLP). Forbindelser med formel (I) har følgelig potensiell terapeutisk fordel når det gjelder å tilveiebringe beskyttelse overfor leukocytt-indusert vevsskade i sykdommer hvor leukocytter er impliserte ved betennelsessetet.

Eksempler på sykdomstilstander hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen har potensielle fordelaktige anti-inflammatoriske effekter, innbefatter sykdommer i åndedrettskanalen så som voksen respiratorisk distress-syndrom (ARDS), bronkitt (inkludert kronisk bronkitt), cystisk fibrose, astma (inkliuert allergen-induserte astmatiske reaksjoner), kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD), emfysem, rinitt og septisk sjokk. Andre relevante sykdomstilstander innbefatter sykdommer i mave/tarmkanalen så som tarminflammatoriske sykdommer inkludert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohn's sykdom eller ulserativ kolitt), Helicobacter- pvlori indusert gastritt og tarminnflammatoriske sykdommer sekundære overfor bestrålningseksponering eller allergeneksponering, og ikke-stereoidal anti-inflammatorisk medikament-indusert gastropati. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli anvendt for å behandle hudforstyrrelser så som psoriasis, allergisk dermatitt og hypersensivitetsreaksjoner og sykdommer i sentralnervesystemet som har en inflammatorisk komponent, f.eks. Alzheimers sykdom og multiple-sklerose.

Ytterligere eksempler på sykdomstilstander hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen har potensielle fordelaktig effekter, innbefatter hjerteproblemer så som perifer vaskulær sykdom, post-ischemisk reperfusjonskade og idiopatisk hyperøsinofilt syndrom.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inhiberer lymfocyttfunksjonen, kan være nyttige som imrnunsuppressive midler og kan følgelig anvendes for behandling av autoimmune sykdomemr så som reumatoid artritt og diabetes.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være nyttige for å inhibere metastaser. Sykdommer av hovedinteresse innbefatter astma og COPD.

Det er kjent for fagfolk innenfor dette området at referanser heri til behandling omfatter profylakse samt behandling av etablerte tilstander.

Som nevnt ovenfor, er forbindelsene med formel (I) nyttige i human eller veterinær medisin, spesielt som anti-inflammatoriske midler.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk blanding, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8 blandet sammen med en eller flere fysiologisk akseptable fortynningsmidler eller bærere.

Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 13 for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske sykdommer f.eks. astma eller kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli formulert for administrering på en hvilken som helst hensiktsmessig måte.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan f.eks. bli formulert for oral, bukkal, parenteral, topisk eller rektal administrering, fortrinnsvis for parenteral eller topisk (f.eks. ved aerosol)-administrering.

Tabletter og kapsler for oral administrering kan inneholde konvensjonelle eksipienter så som bindemidler, f.eks. sirup, acasi, gelatin, sorbitol, tragakant, blandinger av stivelse, cellulose eller polyvinylpyrrolidon; fyllstoffer, f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose, sukker, mais-stivelse, kalisumfosfat eller sorbitol; smøremidler, f.eks.,magnesiumstearat, stearinsyre, talkum, polyetylenglycol eller silica; oppløsningsmidler, f.eks., potetstivelse, kroskarmellose-natrium eller natriumstivelses-glycolat; eller fuktemidler så som natrium-laurylsulfat. Tabletter kan bli belagt ifølge fremgangsmåter som er velkjente innenfor fagområdet. Orale flytende preparater kan være i form av f.eks. vandige eller oljeholdige suspensjoner, oppløsningsmidler, emulsjoner, siruper eller eleksirer, eller kan bli presentert som et tørrprodukt for blanding med vann eller andre egnete bærere før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle tilsetningsstoffer så som suspenderingsmidler, f.eks., sorbitolsyrer, metylcellulose, glycose/sukkersirup, gelatin, hydroksymetylcellulose, karboksy-metylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrerte spiselige fettstoffer; emulgeringsmidler, f.eks. lecitin, sorbitan mono-oleat eller acasi; ikke-vandige bærere (som kan innbefatte spiselige oljer), f.eks. mandelolje, fraksjonert kokosolje, oljeholdige estere, propylenglycol eller etylalkohol; eller konserveringsmidler, f.eks. metyl eller propyl p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre. Preparatene kan også inneholde buffersalter, smaksstoffer, fargestoffer og/eller søtningsmidler (f.eks. mannitol) etter behov.

For bukkal administrering kan blandingene være i form av tabletter eller piller formulert på konvensjonell måte.

Forbindelsene kan også bli formulert som suppositorier, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositoriebaser så som kakaosmør eller andre flycerider.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli formulert for parenteral administrering ved bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon, og kan bli presentert i enhetsdoseform, blant annet som ampuller, beholdere, infusjoner med små volum eller på forhånd fylte sprøyter, eller i fler-dose beholdere med tilsatt konserveringsmiddel. Blandingene kan være i form av oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner i vandige eller ikke-vandige beholdere, og kan inneholde formulerignsmidler så som anti-oksidanter, buffere, antimikrobielle midler og/eller tonisitetsjusterende midler. Alternativt kan det aktive ingredienset være i pulverform for gjenopprettelse med en egnet bærer, f.eks. sterilt, pyrogen-fritt vann, før bruk. Det tørre faste preparatet kan bli preparert ved fylling av et sterilt pulver aseptisk inn i individuelle sterile beholdere eller ved fylling av en steril oppløsning aseptisk inn i hver beholder og frysetørking derav.

Ved topisk administrering som anvendt heri, er det innbefattet administrering ved innåndning eller inhalasjon. Eksempler på forskjellige preparattyper for topisk administrering innbefatter salver, kremer, vann, pulvere, pessarer, spray, aerozoler, kapsler eller beholdere som kan anvendes i en inhalator eller innnåndningsinnretning, oppløsninger for forstøvning eller dråper (f.eks. øye- eller nesedråper).

Salver og kremer kan f.eks. bli formulert med en vandig eller oljeholdig base ved tilsetning av egnete fortykningsmidler og/eller geldannende midler og/eller oppløsnings-midler. Slike baser kan f.eks. innbefatte vann og/eller en olje så som flytende parafin eller en vegetabisk olje så som arakisolje eller lakserolje eller et oppløsningsmiddel så som en polyetylenglycol. Fortykningsmidler som kan bli anvendt, innbefatter bløt parafin, aluminium-stearat, ketostearylalkohol, polyetylenglycoler, mikrokrystallinsk voks og bivoks.

Vann kan bli formulert med en vandig eller oljeholdig base og vil generelt også inneholde en eller flere emulgeringsmidler, stabiliseirngsmidler, dispergeringsmidler, suspenderingsmidler eller fortykningsmidler.

Pulvere for ytre applikasjon kan bli formet ved hjelp av en hvilken som helst egnet pulverbase, f.eks. talk, laktose eller stivelse. Dråper kan bli formulert med en vandig eller ikke-vandig base som også innbefatter en eller flere dispergeringsmidler, solubiliseringmidler eller suspenderingsmidler.

Spraysammensetningene kan f.eks. bli formulert som vandige oppløsninger eller suspensjoner eller som aerozoler levert fra trykkbelastete pakker, ved anvendelse av et egnet drivmiddel, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetra-fluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan, 1,1,1,2-tetrafluoretan, karbondioksid eller andre egnete gasser.

Intranasale sprayer kan bli formulert med vandige eller ikke-vandige bærere ved tilsetning av midler så som fortykningsmidler, buffersalter eller syre eller alkali for å justere Ph, isotonisitetsjusterende midler eller anti-oksidanter.

Kapsler og beholdere av f.eks. gelatin, eller forhøyninger av f.eks. laminataluminium-folie, som kan anvendes i en inhalator eller innånndningsinnretning, kan bli formulert inneholdende en pulverblanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en egnet pulverbase så som laktose eller stivelse.

Oppløsninger for innhalering ved forstøvning kan bli formulert med en vandig bærer ved tilsetning av midler så som syre eller alkali, buffersalter, isotonisitetsjusterende midler eller antimikrobielle midler. De kan bli steriliserte ved filtrering eller oppvarming i en autoklav, eller presentert som et ikke-sterilt produkt.

Farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen kan også bli anvendt i kombinasjon med andre terapeutiske midler, f.eks. anti-inflammatoriske midler (så som kotikosteroider (f.eks. flutikasonpropionat, beklometasondipropionat, mometasonfuroat, triamsinolonacetonid eller budesonid) eller NSAID (f.eks. natriumkromglycat)) eller beta adrenergiske midler (så som salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol eller terbutalin og salter derav) eller antiinfektive midler (f.eks. antibiotika, antivirale midler).

Det er mulig å kombinere en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav sammen med et annet terapeutisk aktivt middel, f.eks. et anti-inflammatorisk middel så som kortikosteroid eller NSAID.

Individuelle komponenter av slike kombinasjoner kan bli administrert enten sekven-sielt eller samtidig i separate eller kombinerte farmasøytiske formuleringer. Hensiktsmessige doser av kjente terapeutiske midler fremkommer lett for fagfolk innenfor dette området.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig bli administrert i mengder på f.eks. 0,01 til 500 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt, 1 til 4 ganger daglig. Den nøyaktige dosen vil selvfølgelig avhenge av alder og tilstanden til pasienten og den spesielt valgte administreirngsveien.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har fordeler ved at de kan være mer effektive, utvise høyere selektivitet, ha færre bivirkninger, har lenger virkningsvarighet, er mer biotilgjengelige ved foretrukket vei, viser mindre systemisk aktivitet når administrert ved inhalering eller har andre mer ønskelige egenskaper enn lignende kjente forbindelser.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har spesielt den fordelen av de kan utvise høyere selektivitet for adenosin 2a-reseptor-subtypen i forhold til andre adenosin-reseptor-subtyper (spesielt Al- og A3-reseptor-subtyper) enn fra før kjente forbindelser.

Som et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt visse forbindelser som nye og nyttige mellomprodukter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble testet for in vitro og in vivo biologisk aktivitet i henhold til følgende screeninger: (1) Agonistaktivitet overfor adenosin 2a, adenosin 1 og adenosin 3 reseptor-subtyper.

Agonistselektiviteten til forbindelsene overfor andre humane adenosinreseptorer ble bestemt ved anvendelse av kinesisk hamsterovarie (CHO)-celler transfektert med genet for relevant human adenosinreseptor ifølge en fremgangs-måte basert på den til Castanon og Spevak, 1994. CHO-cellene ble også transfektert med cykliske AMP-responselementer som fremmer genet for utskilt placenta alkalisk fosfatase (SPAP) (Wood, 1995). Effekten av testforbindelsene ble bestemt ut fra deres effekter på basalnivåene av cAMP (A2a) eller på forskolin-forsterket cAMP (Al og A3) som reflektert ved forandringer i nivåer av SPAP. ECso-verdiene til forbindelsene ble deretter bestemt som et forhold i forhold til ikke-selektiv agonist N-etylkarboksamidadenosin (NECA). (2) Antigen-indusert lungeeosinoiflakkumlering i sensibiliserte marsvin.

Ovalbumin-sensibiliserte marsvin ble dosert med mepyramin (1 mg/kg ip) for å beskytte overfor anafylaktisk bronkospasme. En forbindelse ifølge oppfinnelsen ble deretter gitt inhalerende (30 min. pusting av en aerosol av forbindelsen) rett før eksponering for ovalbumin (30 min. pusting av en aerosol dannet fra en 50 (ig/ml-oppløsning av ovalbumin). Tjuefire timer etter eksponeringen ble marsvinene drept og lungene spist. Totale og differen-siale leukocytt-tellinger ble deretter oppnådd for bronkoalveolar spylefluid, og dosen av testforbindelsene som tilveiebringer en 50% reduksjon i eosinofil akkumulering (ED50) ble bestemt (Sanjar et al. 1992).

Referanser:

Asako H, Wolf, RE, Granger, DN (1993), Gastroenterology 104, s. 31-37;

Burkey, TH, Webster, RO, (1993), Biochem. Biophys Acta 1175, s. 312-318;

Castanon MJ, Spevak W, (1994), Biochem. Biophys Res. Commun. 198, s. 626-631; Cronstein BN, Kramer SB, Weissmann G, Hirschhorn R, (1983), Trans. Assoc. Am. Physicians 96, s. 384-91;

Cronstein BN, Kramer SB, Rosenstein ED, Weissmann G, Hirschhorn R, (1985), Ann N.Y. Acad. Sei. 451, s. 291-301;

Cronstein BN, Naime D, Ostad E, (1993), J. Clin. Invest. 92, s. 2765-82;

Cronstein BN, Naime D, Ostad E, (1994), Adv. Exp. Med. Biol., 370, s. 411-6;

Cronstein BN, (1994), J. Appl. Physiol. 76, s. 5-13;

Dianzani C, Brunelleschi S, Viano I, Fantozzi R, (1994), Eur. J. Pharmacol 263, s. 223-226; Elliot KRF, Leonard EJ, (1989), FEBS Letters 254, s. 94-98;

Green PG, Basbaum Al, Heims C, Levine JD, (1991), Proe. Nati. Acad Sei. 88, s. 4162-4165; Hirschorn R, (1993), Pediatr. Res 33, s. S35-41;

Kohno Y; Xiao-duo J; Mawhorter SD; Koshiba M; Jacobson KA. (1996). Blood 88,

s. 3569-3574.

Peachell PT, Lichtenstein LM, Schleimer RP, (1989), Biochem Pharmacol 38, s. 1717-1725; Richter J. (1992), J. Leukocytte Biol, 51, s. 270-275;

Rosengren S, Bong GW, Firestein GS, (1995), J. Immunol. 154, s. 5444-5451;

Sanjar S, McCabe PJ, Fattah D, Humbles AA, Pole SM, (1992), Am. Rev. Respir. Dis. 145, A40;

Skubitz KM, Wickman NW, Hammerschmidt DE, (1988), Blood 72, s. 29-33

Van Schaick EA,;Jacobson KA; Kim HO; Ijzeman AP; Danhof M. (1996) Eur J Pharmacol 308 s. 311-314.

Wood KV. (1995) Curr Opinion Biotechnology 6 s. 50-58.

OPPFINNELSEN ER ILLUSTRERT VED FØLGENDE EKSEMPLER:

EKSEMPLER

Generelle eksperimentelle detaljer

Når produktene blir renset ved kolonnekromatografi, reserverer "flash silica" til silica gel for kromatografi, 0,040 til 0,063 mm mesh (f.eks. Merck Art 9385), når kolonneeluering ble akselerert ved et påført nitrogentrykk opp til 5 p.s.i. Når tynntyktskromatografi (TLC) blir anvendt, blir det referert til silica gel TLC ved anvendelse av 5 x 10 cm silica gel 60 F254-skåler (f.eks. Merck Art 5719).

Når produktene ble renset ved preparativ HPLC, ble dette utført på en C18-revers-fasekolonne (1" Dynamax), eluerende med en acetonitrilgradient (inneholdene 0,1% trifluoreddiksyre) i vann (inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre) og forbindelsene isolert som deres trifluoracetatsalter dersom ikke annet er angitt.

Standard automatisert preparativ HPLC-kolonne, betingelser & elueringsmiddel

Automatisert preparativ høy yttelse væskekromatografi (autoprep. HPLC) ble utført ved anvendelse av en Supelco ABZ+ 5um 100 mm x 22 mm i.d.-kolonne eluert med en blanding av oppløsnignsmidler bestående av i) 0,1% maursyre i vann og ii) 0,05 % maursyre i acetonitril, idet elueringsmidlet blir uttrykt som prosentandel ifølge ii) i oppløsningsmiddel-blandingen, med en strømningsrate på 4 ml per minutt. Dersom ikke annet er angitt, ble elueringsmidlet anvendt som en gradient med 5-95% over 20 minutter.

LC/MS-system

Væske-kromatografi massespektroskopi (LC/MS)-systemer anvendt:

LC/MS System A-A Supelco ABZ+, 3,3 cm x 4,6 mm i.d.-kolonne eluerende med oppløsningsmidler; A - 0,1% v/v maursyre + 0,077% v/v ammoniumacetat i vann, og B - 95:5 acetonitrilvann + 0,05% v/v maursyre. Følgende gradientprotokoll ble anvendt: 100% A i 0,7 min.; A+B-blandinger, gradientprofil 0-100% B over 3,5 min.; holdt ved 100% B i 3,5 min.; tilbake til 0% B i løpet av 0,3 min. Positiv og negativ elektrosprayionisering ble anvendt.

LC/MS System B-A Supelco ABZ+, 5 cm x 2,1 mm i.d.-kolonne eluerende med opp løsningsmidlene: A - 0,1% v/v maursyre + 0,77% w/v ammoniumacetat i vann, og B

- 95:5 acetonitrihvann + 0,05% v/v maursyre. Følgende gradientprotokoll ble anvedt: 0-100% B over 3,5 min.; holdt ved 100% B i 1,50 min.; tilbake til 0% B i 0,50 min. Positiv og negativ elektrosprayionisering ble anvendt. Mellomprodukt 1 (3 aS ,4S ,6R,6aR)-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahydrofuro [3,4-d] [1,3] dioksol-4-karboksylsyre Reaksjonsbeholderen ble tilført D-ribose (1 vt), og aceton (8 vol), 2,2-dimetoksy-propan (2 vol), og perklorsyre (HCI04, 0,4 vol). Reaksjonen blir omrørt i 2-3 timer ved romtemperatur. Metanol (1,4 vol) blir tilsatt og reaksjonen omrørt i 2-3 timer. Reaksjonen blir avkjølt til 5-10°C og nøytralisert med 30% natriumkarbonat (2-3 vol). Resulterende presipitat blir filtrert og saltkaken vasket med etylacetat (lvol). Filtratet blir konsentrert i vakuum til ca. 4 gjenværende volumer. Prosessvann (4 vol) og etylacetat (8 vol) blir tilsatt og lagene separert etter tilstrekkelig blanding. Vandige lag blir deretter ekstrahert med etylacetat (2x4 vol). Kombinerte etylacetatlag blir konsentrert i vakuum til gjenværende ca. 4 volumer. Konsen-tratet blir gjenopprettet til 8 volum med etylacetat. En reaksjonsbeholder blir tilført produktet fra tidligere trinn (6R-metoksy-2,2-dimetyltetrahydro-(3aR, 6aR)-furo[3,4-d-][l,3]dioksol-4R-yl)-metanol) (1 vt) i etylacetat (typisk konsentrasjon 0,124 g/ml) og 6% natriumbikarbonat (3,5 vol). Kaliumbromid (0,05 vt) og 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloksy (TEMPO, fri radikal, 0,0037 vt) blir tilsatt og oppløsningen avkjølt til -5 til 0°C. Natrium-bikarbonat (0,15 vt) blir tilsatt til en oppløsning av NaOCl (10-13%, 8,9 vol). Bleke-oppløsningen blir tilsatt i en rate som opprettholder temepraturen på <10°C. Ved en tilsetning blir avkjølingen fjernet og reaksjonsblandingen omrørt i omtrentl-2 timer ved omgivende temperatur. En 10% oppløsning av natriumsulfit (2 vol) blir deretter tilsatt til en reaksjonsblanding og lagene blir separert. Den vandige fasen blir justert til pH 2 med 4M HC1 etterfulgt av ekstrahering med etylacetat (2x5 vol). Kombinerte organiske ekstrakter blir konsentrert i vacuum til 2-3 vol, gjenopprettet med 8 volum cykloheksan og rekonsentrert til 2-3 vol. Krystallene blir herdet i minst en halv time ved 17-22°C, filtrert og kaken vasket med cykloheksan (2 vol). Produktet blir tørket i vakuum i minst 18 timer ved 45-50°C. Smeltepunkt: 126-129°C.

Mellomprodukt 1 (alternativ prosess)

Til en 11 trehalset rundbundet flaske ustyrt med en tilsetningstrakt, termoparprobe og nitrogeninnførsel bel det tilsatt D-ribose (50 g) og acetone (400 ml). Blandingen ble avkjølt til -5°C og deretter ble 2,2-dimetyoksypropan (100 ml) etterfulgt av perklorsyre (20 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og deretter omrørt i en kort periode. Metanol (70 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt natten over. Reaksjonsoppløs-ningen ble avkjølt til ca. 5°C, og ca. 95 ml 30% natriumkabonat ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble varmet og deretter filtrert. Resulterende kake ble vasket med etylacetat (50 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum ved ca. 200 mbar hetl til 250 ml gjenværende volum, fortynnet med etylacetat (200 ml) og på ny konsentrert til gjenværende volum 170 ml. Etylacetat (200 ml) og vann (200 ml) ble tilsatt, og fasene ble blandet og separert. Den vandige fasen ble vasket to ganger med etylacetat (200 ml) og lagene separert. Kombinerte organiske ekstrakter ble konsentrert til et gjenværende volum på 200 ml og på ny fortynnet med etylacetat (200 ml) for å tilveiebringe en etylacetatoppløsning av 6R-metoksy-2,2-di-metyl-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4R-yl)-metanol.

Til en 2 1 trehalset rundbundet flaske ble det tilsatt etylacetatoppløsning av 6R-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4R-yl)-metanol, 6% natriumbikarbonat (158 ml) kaliumbromid (2,3 g), og TEMPO (0,167 g). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -7°C. I mellomtiden ble natriumbikarbonat (6,8 g) oppløst i 10-13% natrium hypoklorit (400,5 ml). Blekeoppløsningen ble dråpevis tilsatt i løpet av ca. 40 minutter ved å holde temperaturen under 15°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 2 timer, og 10% vandig natriumsulfitoppløsning (47 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter, fasene separert og vandig fase justert til pH 2 med 4M HC1 og ekstrahert to ganger med etylacetat (225 ml). Etylacetatekstraktene ble konsentrert i vakuum for å tilveiebringe en hvit rest som ble triturert med cykloheksan (90 ml). De faste stoffene ble filtrert og tørket i vakuum ved 45°C for å tilveiebringe tittelprouktet (33,6 g) (46% utbytte re D-ribose) som et hvitt fast stoff: smp. 126-129°C.

Mellomprodukt 2

3aS,4S,6R,6aR)-6-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4-karboksylsyre-amid

En reaksjonsbeholder ble tilført mellomprodukt 1 (1 vt) og etylacetat (8 vol). Tionylklorid (0,47 vol, 1,4 ekv.) blir tilsatt, og reaksjonsblandingen blir oppvarmet til 50-55°C i 2-3 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til 50°C. Vannfri ammoniakk (0,8-1,2 vt, 10-15 ekv.) blir sakte boblet gjennom reaksjonsblandingen i en slik rate at temperaturen forblir <60°C. Reaksjonen blir avkjølt til 15-20°C, prosessvann (6 vol) blir tilsatt og lagene separert etter tilstrekkelig blanding. Det vandige laget blir vasket med etylacetat (2x4 vol). Kombinerte organiske ekstrakter blir konsentrert i vakuum ved 25-45°C til gjenværende 3 volum, gjenopprettet ved 8 volum cykloheksan og rekonsentrert til 3 vol. Produktet blir omrørt ved 18-22°C i en halv time, filtrert og kaken vasket med cykloheksan (2 vol). Produktet blir tørket i vakuum ved 45-50°C i minst 18 timer.

Smeltepunkt: 134-136°C. TLC (95/5 kloroform//metanol/-5 dråper TF A per 50 ml/ fosfomolybdensyre-spray (rf = 0,49).

Mellomprodukt 2 (alternativ fremgangsmåte)

Til en 500 ml trehalset rundbundet flaske ble det tilsatt mellomprodukt 1 (20 g) og

etylacetat (160 ml) etterfulgt av tionylklorid (9,4 ml). Reaksjonsoppløsningen ble varmet ved 50°C i 2 timer. Gassformig ammoniakk (16 g) ble tilsatt i en slik rate at temperaturen forblir mellom 40-60°C. Vann (120 ml) ble separert. Lagene ble separert og det vandige laget vasket to ganger med etylacetat (80 ml). Kombienrte organiske vaskevann ble konsentrert i vakuum til tørrhet. Resten ble triturert med cykloheksan (40ml) og de faste stoffene filtrert. Kaken ble vasket med cykloheksan (40 ml) og faste stoffer tørket i vakkum ved 45 °C for å tilveiebringe tittelproduktet (16,7 g) (83,9% utbytte) som et lysebrunt fast stoff: smp. = 134-136°C; TLC (95/5 kloroform/metanol/-5 dråper TFA per 50 ml/fosfomolybdensyre-spray) rf = 0,49.

Mellomprodukt 3

(3aS,4S,6R,6aR)-6-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4-karbonitril

En reaktorbeholder blir tilført nitrogen og mellomprodukt 2 (1 vt, 1 ekv.), etylacetat

(12 vol), DMF (1,97 vol, 5,5 ekv), og trieylamin (3,3 vol, 5,2 ekv.). Reaksjonsblandingen blir avkjølt til ca. 5°C. Fosforoksyklorid (2,14 vol, 5 ekv.) blir tilsatt i en rate slik at badtempera-turen blir <40-45°C. Reaksjonen blir omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til ca. 5°C. Det organiske laget blir stoppet med 20% kaliumhydrogenkarbonat (10 vol) og lagene

separert. Det vandige lag blir vasket med etylacetat (5 vol), og lagene separert. Kombinerte organiske ekstrakter blir tilbakevasket med 20% kaliumhydrogenkarbonat (2x5 vol). Organiske lag blir konsentrert for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en olje.

TLC (1:1 etylacetal/cykloheksan; fosfomolybdensyreutvikling) fr = 0,73.

Mellomprodukt 3 (alternativ fremgangsmåte)

Til en 22 1 trehalset rundbundet flaske ble det tilsatt mellomprodukt 2 (643 g), etylacetat (7,72 1), N,N-dimetylformamid (1,26 1), og trietylamin (2,15 1). Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til ca. 0°C, g deretter ble fosforoksyklorid (1,38 1) tilsatt ved en slik rate at temperaturen ble opprettholdt under 25°C. Reaksjonen ble omrørt i en og en halv time. Vandig kaliumhydrogenkarbonat (20a, 6,5 1) ble dråpevis tilsatt ved å holde temperaturen ved eller under 20°C. Lagene ble separert og det vandige laget på ny ekstrahert med etylacetat (3,5 1). Kombinerte organiske lag ble vasket to ganger med 20% kaliumhydrogenkarbonat (3,5 1) og konsentrert til et gjenværende volum på ca. 1 1. Aktivert karbon (15 gram) ble tilsatt til den tynne oljen, og blandingen ble filtrert gjennom celit (80 g). Kaken ble vasket med etylacetat (100 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum for å tilveiebringe tittelprodukt (519 g) (88% utbytte) som en rød-oransje olje: TLC (1:1 etylacetat/cykloheksan; fosfomolybdensyre reagensutvikling) rf = 0,73.

Mellomprodukt 4

5-(6R-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahy

En reaksjonsbeholder blir tilført mellomprodukt 3 (lvt), toluen (10 vol), TMS- azid (2,5 ekv., 1,67 vol) og dibutyltinoksid (0,1 ekv, 0,12vt). Reaksjonsblandingen blir varmet til 60°C og omrørt i 10 timer. Reaksjonsblandingen blir destillert (til gjenværende 2-3 vol) ved å fjerne både toluen og overskudds-TMS-azid. Toluen (3,5 vol) blir tilsatt og oppløsningen på ny konsentrert til 2.3 vol. Vann (1,1 ekv., 0,05 vol) og toluen (2 vol) og oppløsningen omrørt i 1-2 timer. Oppløsningen blir konsentrert til 2-3 volum, toluen (3 vol) og oppløsningen oppvarmet til 75°C etterfulgt av sakte avkjøling til romtemperatur og utsåing med hensiktsmessig forbindelse. Blandingen blir avkjølt til 0-5°C og omrørt i 2 timer. Produktet blir filtrert, vasket med toluen (ca. 1,45 vol) og tørket i vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt til off-white krystallinsk fast stoff. Smeltepunkt: 122-127°C.

Mellomprodukt 4 (alternativ fremgangsmåte)

Til en reaksjonsbeholder ble det tilsatt mellomprodukt 3 (26 g), N,N-dimetylformamid 750 ml) og ammoniumklorid (14,5 g). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 5°C og natriumazid (17,2 g) ble porsjonsvis tilsatt i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 40°C i 1 time og deretter sakte oppvarmet til 90°C i løpet av en periode på to og en halv time. Reaksjonen ble omrørt over natt ved 90°C og deretter avkjølt til 5°C. Vann (600 ml) ble tilsatt etterfulgt av 6% natriumnitrit-oppløsning (216 ml), og deretter ble blandingen omrørt ved 0°C i 1 time. pH ble justert til 1-3 med 2M svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (1 1) og kombinerte organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumklorid (1 1). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for tilveiebringing av tittelproduktet (31,65 g) (100% utbytte) som en gul olje.

Mellomprodukt 4 (alternativ fremgangsmåte)

Til en 3 1 trehalset rundbundet flaske ble det tilsatt mellomproduktet 3 (200 g), toluen (2 1), azidotrimetylsilan (332 ml) og dibutylinoksid (24,9 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum til et gjenværende volum på ca 300 ml. Toluen (1 1) ble tilsatt og oppløsningen på ny konsentrert til et gjenværende volum på ca 470 ml. Toluen (400 ml) og vann (19,8 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i omtrent 2 timer. Blandingen ble konsentrert for å tilveiebringe ca 250 ml rest. Resten ble oppløst i toluen (800 ml) med oppvarming og deretter avkjølt til romtemperatur og omrørt i >3 dager. De faste stoffene ble filtrert og vasket to ganger med toluen (250 ml). Produktet ble tørket i vakuum for å tilveiebringe tittelproduktet (135 g) (55% utbytte) som et hvitt fast stoff: smp. 130°C.

Mellomprodukt 5

2-etyl-5-(6R-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4R-yl)-2H-tetrazol

Etyljodid (1,3 ekv.) blir tilsatt til en suspensjon av mellomprodukt 4 (1,0 ekv.) og kaliumkarbonat (1,3 ekv.) i aceton (7 vol) ved romtemperatur. Resulterende blanding blir oppvarmet til 40-45°C og omrørt i 3 til 4 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt ved romtemperatur og fortynnet med cykloheksan (7 vol) og deretter filtrert for å fjerne uorganiske stoffer. Filtratet blir konsentrert til omtrent 4 vol, deretter fortynnet med cykloheksan (7 vol) og krystallisert ved 0-5°C i 18-48 timer. Krystallisert materiale blir fjernet ved filtrering, og filtratet konsentrert til en olje. Oljen kan trenge ytterligere omkrystallisering fra cykloheksan for å bringe forholdet N2:N1 etylerte tetrazoler til omtrent 94/6.

TLC SI02, (20% etylacetat i cykloheksan) Rf = 0,21.

Mellomprodukt 5 (alternativ fremgangsmåte)

Til en 1 1 trehalset rundbundet flaske ble det tilsatt mellomprodukt 4 (31,8 g), kaliumkarbonat (12,7 g) og aceton (238 ml). Etyljodid (14,1 ml) ble tilsatt med sprøyte og reaksjonsblandingen ble varmet ved 42°C i 2,5-3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og deretter ble cykloheksan (238 ml) tilsatt. Resulterende presipitat ble filtrert og kaken ble vasket tre ganger med cykloheksan (65 ml). Filtratet ble konsentrert til et gjenværende volum på 195 ml og deretter på ny fortynnet med cykloheksan (238 ml). Cykloheksan-oppløsningen ble avkjølt ved 0-5°C i 3 dager og resulterende krystallinsk fast stoff (NI alkylerings-produkt) ble filtrert og vasket tre ganger med cykloheksan (75 ml). Kombinerte filtrater ble konsentrert i vakuum for å tilveiebringe mellomprodukt-tittelforbindelsen som en olje. Oljen ble løst opp i cykloheksan (200 ml) ved 60°C, og oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Resulterende krystallinsk fast stoff ble filtrert og vasket tre ganger med cykloheksan (65 ml). Kombinert filtrat ble konsentrert for å tilveiebringe tittelproduktet som en gul olje: TLC (1:1 etylacetat/heksaner; fosfomolybdensyrereagensvisualisering) rf = 0,68.

Mellomprodukt 6

rel-eddiksyre 4R,5-diacetoksy-2R-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3R-yl- ester

En oppløsning av mellomprodukt 5 (3,90 g, 14,4 mmol) i vann (1 ml) og trifluoreddiksyre (9,5 ml) ble omrørt ved 21°C i 6 timer før konsentrering i vakuum. Resten ble azeotropbehandlet flere ganger med toluen for å fjerne eventuell gjenværende fuktighet. Resulterende fargeløse væske ble oppløst i pyridin (35 ml) og eddiksyre anhydrid (24 ml, 288 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 21°C i 201. før konsentrering i vakuum. Dette materialet ble renset ved kolonne-kromatografi på flamme-silica eluerende med 50% etylacetat i cykloheksan for tilveiebringing av tittelforbindelsen som en ikke-separerbar blanding av a- og P-anomerer som en klar gummi (2,86 g).

TLC SI02, (50% etylacetat i cykloheksan) Rf = 0,36.

Mellomprodukt 6 (alternativ fremgangsmåte)

Til en rundbundet flaske ble det tilsatt mellomprodukt 5 (5,0 g). En oppløsning av acetylklorid (0,73 g) i metanol (50 ml) ble tilsatt til flasken og reaksjonsoppløsningen varmet til tilbakeløp ved 300 mbar trykk. Reaksjonen ble destillert over en periode på 8-9 timer, og metanol (135 ml) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av denne tiden for å tilbakeføre reaksjons-volumet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur og pyridin (15 ml) ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert i vakuum og på ny fortynnet med pyridin. Etylacetat (25 ml) og eddiksyreanhydrid (6,6 g) ble tilsatt til pyridinoppløsningen, og den resulterende blandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandignen ble avkjølt til 5-10°C til blandingen og omtrent 2M svolvelsyre (ca 45 ml) ble dråpevis tilsatt over 20 minutter med opprettholdelse av temperaturen under 10°C. Lagene ble separert, og det organiske laget ble vasket med omtrent 0,7 M svovelsyre (ca. 25 ml). Det organiske laget ble vasket med met. natriumbikarbonat og saltvann og deretter i vakuum for å tilveiebringe en svakt gul olje som ble oppløst i 50 ml etylacetat. Eddiksyreanhydrid (3,04 g) og konsentrert svovelsyre (0,65 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen varmet til 50°C i ca. 3,5 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet natriumbikarbonatoppløsning (25 ml). Det organiske laget ble konsentrert i vakuum for å tilveiebringe tittelproduktet ((5,1 g) (92% utbytte) som en gul olje: TLC (1:1 etylacetat/heksaner; fosfomolybdensyrereagensvisualisering) rf = 0,44.

Mellomprodukt 7

Eddiksyre, 4R-acetoksy-2R-(2,6-diklor-puirn-9-yl)-5R<2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3R-yl-ester

Til en blanding av mellomprodukt 6 (2,69 g, 7,86 mmol) og 2,6-diklorpurin

(1,92 g, 10,2 mmol) i tørr acetonitril (34 ml) under nitrogen ble det tilsatt 1,8-diazobicylo-[5.4.0]undek-7-ene (1,76 ml, 11,8 mmol) etterfulgt av dråpevis tilsetning av trimetylsilyltriflat (2,58 ml, 13,4 mmol). Blandingen ble omrørt ved 20°C i 201. og deretter oppvarmet under

tilbakeløp i 2 t. Den avkjølte reaksjonen ble stoppet med H2O (200 ml), ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml), tørket (MgSC^). Fjerning av oppløsningsmidlet ga en lysebrun gummi som ble renset ved kolonne-kromatografi på flamme-silica eluerende med 30-50% etylacetatcykloheksan for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt skum (3,26 g).

Massespekter m/ z 471 (MH<+> for C^H^CbNgOs).

Mellomprodukt 8

Eddiksyre (4R-acetoksy-2R-(2-klor-6-(2,2-difenyletylamino)-purin-9-yl)-5R-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3R-yl-ester

2,2-difenyletylamin (0,544 g, 2,76 mmol) ble tilsatt til en omrørende blanding av mellomprodukt 7 (1,00 g, 2,12 mmol) og di-isopropyletylamin (0,551 ml, 3,18 mmol) i isopropanol (33 ml) og oppvarmet ved 50°C i 201. Reaksjonsblandingen ble avdampet i

vakuum til et skum som ble renset ved kolonne-kromatografi på flamme-silica eluerende med 30% etylacetatcykloheksan som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (1,39 g). Massespekter m/ z 632 (MH<+> for C3oH3o<35>CIN905).

Mellomprodukt 9

(2R,3R,4S,5R)-2-[2-klor-6-(2,2-difenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol

Mellomprodukt 8 (0,660 g) ble oppløst i vannfri metanol (5 ml) og behandlet med natriummetoksid (25% vekt i metanol; 0,043 ml), og blandingen ble latt stå omrørende ved 21 °C i 16 t. Ionebytteharpiks (Amberiite H+ form, R-120; 0,600 g) ble vasket med metanol og tilsatt til blandingen. Blandingen ble omrørt ved 21°C i 5 min. Harpiksen ble filtrert ut og vasket med metanol. Filtratet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,496 g). LC-MS m/ z 548 (MH<+> for C26H3oN1003).

Mellomprodukt 10

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylalmino)-2-(pyrrolidin-3R-ylamino)-purin-9-yl]-5-(2-ety^ 2H-tetrazol-5-yl)-tetrahyd^o-furan-3,4-diol

En blanding av mellomprodukt 9 (0,981 g), pyrrolidin-3R-ylamin (1,54 g) i dimetylsulfoksid (5 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 18 t. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom etylacetat (250 ml) og vann (250 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (2 x 250 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (250 ml), tørket (MgSO,*) og avdampet i vakuum for å tilveiebringe en oransje olje. Dette materialet ble renset ved kolonne-kromatografi på flamme-silica eluerende med diklormetanetanol-880-ammoniakk (100:8:1) for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en fargeløs olje. (0,736 g). ;LC-MS m/ z 598 (MH<+> for C3oH35Nii03). ;Mellomprodukt 11 ;Eddiksyre 4R-acetoksy-2R-(2-klor-6-fenetylamino-purin-9-yl)-5R-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3R-yl-ester ;En blanding av mellomprodukt 7 (2,20 g, 4,67 mmol), diisopropyletylamin (1,2 ml, 7,01 mmol) og 2-fenyletylamin (0,586 ml, 6,07 mmol) i propan-2-ol (80 ml) under nitrogen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 t. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble renset ved kolonne-kromatografi på flamme-silica eluerende med etylacetatxykloheksan ((1:1), (3:1), (4:1)) for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt skum (2,26 g). ;TLC SI02 (etylacetatcykloheksan (1:1)) Rf = 0,32 MS m/ z 556 (MH<+>) for C24H2o<35>CIN905). ;Mellomprodukt 12 ;(2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-klor-purin-9-yl)-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol ;En oppløsning av mellomprodukt 7 (4,25 g, 9,02 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (100 ml) ble avkjølt til 4°C og ammoniakk ble boblet igjennom med omrøring i 45 min. Den heterogene blandingen ble varmet til 20°C og omrørt i 241. Blandingen ble deretter på ny avkjølt til 4°C og ammoniakk ble på ny boblet igjennom i 45 min., og reaksjonsblandingen ble på ny omrørt i 241. ved 20°C. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten behandlet med vannfri metanol (250 ml) etterfulgt av natriummetoksid (0,9 ml av en 0,5M oppløsning i metanol). Etter omrøring i 11. under nitrogen ved 20°C ble ytterligere natriummetoksid (0,9 ml 25% vt/vt-oppløsning i metanol) tilsatt og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 3 t. Oppløsnignsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble renset to ganger med kolonne-kromatografi på flamme-silica eluerende med metanol:diklormetan (1:19),(7:93) for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et off-white fast stoff (3,2 g). MS m/ z 368 (MH<+> for C12H14<35>CIN903). ;Mellomprodukt 13 ;5-(6R-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4R-yl)-2-metyl-2H-tetrazol ;En oppløsning av mellomprodukt 4 (10,08 g, 32,0 mmol) i vannfri N,N-dimetyl-formamid (64 ml) ble behandlet med kaliumkarbonat (5,30 g, 38,4 mmol) med omrøring ;under nitrogen. Metyljodid (3,00 ml, 47,9 mmol) ble tilsatt og den resulterende oppløsningen ble omrørt ved 21 °C i 5 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, fortynnet med vann (250 ml), ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml, 2 x 100 ml), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe en blanding av N2:N1 isomerer som en brun olje. Blandingen ble renset ved kolonne-kromatografi på flamme-silica eluerende med 20%-25% etylacetat i cykloheksan for å tilveiebringe tittelforbindelsen; som en fargeløs olje (3,86 g). ;TLC SI02, (25% etylacetat i cykloheksan) Rf = 0,17. ;Mellomprodukt 14 ;Eddiksyre 4R,5S-diacetoksy-2R-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3R-yl-ester ;En oppløsning av mellomprodukt 13 (3,86 g, 15,1 mmol) i vann (0,7 ml) og trifluoreddiksyre (13 ml) ble omrørt ved 21°C i 5 t. før konsentrering i vakuum. Resten ble aceotropbehandlet med toluen (x 3), og resulterende rest ble oppløst i diklormetan (46 ml) og avkjølt til 0°C. Til denne oppløsningen under nitrogen ble det tilsatt 4-dimetylaminopyridin (0,55 g, 4,5 mmol), trietylamin (94,6 ml, 679,0 mmol) etterfulgt av eddiksyreanhydrid (28,5 ml, 302,0 mmol). Reaksjonsblandignen ble varmet til 21°og omrørt i 4 dager før konsentrering i vakuum og aceotropbehandling med toluen (x 3). Resulterende blanding ble renset ved kolonne-kromatografi på flamme-silica eluerende (30-60%) etylacetat i cykloheksan for tilveiebringing av tittelforbindelsen som en klar gummi (1,38 g). TLC Si02, (70% etylacetat i cykloheksan) Rf =0,71. ;Mellomprodukt 15 ;Eddiksyre 4R-acetoksy-5-metoksy-2R-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3R-yl-ester ;Mellomprodukt 16 ;Eddiksyre 4R,5R-diacetoksy-2R-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3R-yl-ester ;Urenheter, mellomprodukt 15 (TLC SiOi, (70% etylacetat i cykloheksan) ;Rf = 0,66), og mellomprodukt 16, (TLC Si02, (70% etylacetat i cykloheksan) ;Rf = 0,56) ble oppnådd som en ikke-separerbar blanding som en klar gummi (1,59 g) i løpet av det endelige kromatografitrinnet beskrevet for mellomprodukt 14. ;Mellomprodukt 17 ;Eddiksyre 4R-acetoksy-2R-(2,6-diklor-purin-9-6y)-5R-(2-metyl-2H-tetrazol 5-yl)-tetrahydrofuran-3R-yl-ester ;Til en kombinert blanding av mellomrpodukt 14 og mellomprodukt 15 og mellomprodukt 16 (2,97 g, 9,04 mmol) og 2,6-diklorpurin (2,22 g, 11,8 mmol) i tørr acetonitril (20 ml) under nitrogen ble det tilsatt l,8-diazobicylo[5.4.0]undek-7-ene (2,11 g, 13,6 mmol) etterfulgt av dråpevis tilsetning av trimetylsilyl-triflat (2,97 ml, 15,4 mmol). Blandingen ble omrørt ved 20°C i 5 dager og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 41. Den avkjølte reaksjonen ble stoppet med mettet vandig NaHCC>3 (20 ml), ekstrahert med etylacetat (4 x 100 ml), tørket (MgSCU). Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ga en lysebrun gummi som ble renset ved kolonne-kromatografi på flamme-silica eluerende med 40-50% for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et gult skum (2,94 g). ;TLC Si02, (50% etylacetat i cykloheksan) Rf = 0,21 ;Mellomprodukt 18 ;2-isopropyl-5-(6-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4-yl)-2H-tetrazol ;En oppløsning av mellomprodukt 4 (8 g, 33,0 mmol) i vannfri N,N-dimetylformamid (12 ml) ble behandlet med kaliumkarbonat (5,48 g, 39,7 mmol) med omrøring under nitrogen. 2-lodopropan (4,96 ml, 49,6 mmol) ble tilsatt og resulterende oppløsning omrørt ved 21°C i 48 t. Reaksjonsblandingen ble filtrert og deretter konsentrert i vakuum. Den brune resten ble renset ved kolonne-kromatografi på flamme-silica eluerende med 16% etylacetat i cykloheksan for tilveiebringing av tittelforbidnelsen som en fargeløs olje (6,4 g). ;TLC Si02, (25% etylacetat i cykloheksan) Rf = 0,38. ;Mellomprodukt 19 ;Eddiksyre 4R,5 S-diacetoksy-2R-(2-isopropyl-2H-tetrazol, 5-yl)-tetrahydro-furan-3R-yl-ester ;En oppløsning av mellomprodukt 18 (6,00 g, 21,9 mmol) i vann (1,4 ml) og trifluoreddiksyre (20,5 ml) ble omrørt ved 21°C i 61. før konsentrering i vakuum. Resten ble azeotrop-behandlet med toluen (x 3). Resulterende rest ble oppløst i pyridin (50 ml), og eddiksyreanhydrid (35 ml) ble tilsatt ved 0°C og omrørt i 12 t. ved 20°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum som ga en brunaktig olje. Dette materialet ble renset ved kolonne-kromatografi på flamme-silica eluerende med 25% etylacetat i cykloheksan for tilveiebringing av tittelforbindelsen som en klar gummi (1,25 g) ;TLC Si02, (25% etylacetat i cykloheksan) Rf = 0,19,. ;Mellomprodukt 20 ;Eddiksyre 4R-acetoksy-2R-(2,6-diklor-purin-9-yl)-5R-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3R-yl-ester ;Til en blanding av mellomprodukt 19 (1,20 g, 3,4 mmol) og 2,5-diklorpurin ;(0,83 g, 4,4 mmol) i tørr acetonitril (15 ml) under nitrogen ble det tilsatt 1,8-diazobicylo-[5.4.0]undek-7-ene (0,76 ml, 5,1 mmol) etterfulgt av dråpevis tilsetning av trimetylsilyltriflat (1,10 ml, 5,78 mmol). Blandingen ble omrørt ved 20°C i 161. og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 3 t. Den avkjølte reaksjonen ble avdampet til tørrhet og ga en lysebrun gummi ;som ble renset ved kolonne-kromatografi på flamme-silica eluerende med 50% etylacetat-cyckloheksan for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et gult skum (1,58 g). ;TLC Si02, (50% etylacetat i cykloheksan) Rf = 0,40. ;Mellomprodukt 21 ;2-[N,N-bis(trimetylsilyl)amin]-6-metylpyridin ;Til en oppløsning av 2-amino-6-pikolin 17,30 g, 160 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (130 ml) under nitrogen ble det tilsatt n-butyl litium (6M i heksaner), 250 ml, 400 mmol) ved -20 til -30°C dråpevis i løpet av 1 t. med omrøring. Blandingen ble omrørt ved -8 til -10°C i 30 min., mens klortrimetylsilan (50,7 ml, 400 mmol) ble tilsatt ved -25 til -5°C i løpet av 40 min. Resulterende blanding ble varmet til 20°C og omrørt i 161, før filtrering gjennom et stykke Keiselgel 60 (Merck 9385,50 g), vasket med tetrahydrofuran. Det kombinerte filtratet ble konsentrert i vakuum, og gjenværende olje ble destillert under vacuum. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en svak gul olje ved 10 mbar i kokeområdet 106-114°C. ;TLC Si02, (25% cykloheksan i etylacetat) Rf =0,70 ;Mellomprodukt 22 ;2-(etylacetat)-6-aminopyridin ;En oppløsning av n-butyl litium (1,6 M i heksaner, 50 ml, 79,2 mmol) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av mellomprodukt 21 (10,0 g, 39,6 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ved -30 til -40°C over 30 min. før omrøring av reaksjonsblandingen i 30 min. ved 20°C. Den resulterende blandingen ble tilsatt porsjonsvis til fast karbondioksid (pelleter, 100 g) med omrøring. Omrøring ble fortsatt helt til en temperatur på 20°C ble oppnådd, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Til resten ble det tilsatt etanol (100 ml) etterfulgt av sakte tilsetning ved -5 til -10°C vannfri saltsyre (30%) i etanol (66 ml). Ytterligere hydrogenkloridgass ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 30 min. ved 0-5°C og resulterende oppløsning ble omrørt ved 15°C i 16 t. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, resten løst opp i vann (200 ml), vasket med etylacetat (3 x 200 ml). pH til den vandige fasen ble justert til pH 7 med tilsetning av NaHC03 og ekstrahert med etylacetat (7 x 100 ml). Kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann (200 ml), tørket over MgS04 og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den urene resten ble renset ved kolonne-kromatografi på flamme-silica eluerende med 20% cykloheksan i etylacetat for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et svakt gult fast stoff (2,10 g). ;TLC Si02, (25% cykloheksan i etylacetat) Rf = 0,36 ;Mellomprodukt 23 ;2-(acetamid)-6-aminopyridin ;Mellomprodukt 22 (0,800 g, 4,43 mmol ble oppløst i metanol (5 ml) mettet med ammoniakk og omrørt ved 20°C i 5 dager. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 40°C i 2 dager og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og ga et brunt fast stoff. Resten ble oppløst i metanol (5 ml), og flytende ammoniakk (20 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppbevart i en trykkbeholder med gradvis oppvarming til 20°C i løpet av 41. Oppløsningen ble avdampet i åpen atmosfære før konsentrering i vakuum. Resten ble renset ved kolonne-kromatografi på flamme-silica eluerende med 5% metanol i diklormetan for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et svakt kremfarget fast stoff (0,371 g). ;Massespekter m/ z 151,9 (MH<+> for C7H10N3O). ;Mellomprodukt 24 ;2-(2-aminoetyl)-6-aminopyridin ;Mellomprodukt 23 (0,350 g, 2,32 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en oppløsning av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran (5,8 ml, 5,79 mmol) under nitrogen ved 20°C og omrørt ved 20°C i 241. Vandig natrium hydroksisoppløsning (IM) ble tilsatt helt til boblingen var opphørt, presipitatet ble filtrert, vasket med tetrahydrofuran. Filtratet ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som en gul olje (0,272 g). ;TLC Si02, (25% metanol i dikormetan) Rf = 0,08 ;Mellomprodukt 25 ;Eddiksyre 4R-acetoksy-2R-(6-amino-2-fluor-purin-9-yl)-5R-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3R-yl-ester ;Til en rundbundet flaske utstyrt med tilsetningstrakt ble det tilsatt 2-fluoradenin (12 g) og vannfri acetonitril (240 ml). Bistrimetylsilylacetamid (57,9 ml) ble dråpevis tilsatt over 3 minutter, og den resulterende suspensjonen ble oppvarmet i 1 time og 45 minutter. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og mellomprodukt 6 (ca. 27 g) i acetonitril (70 ml) ble tilsatt med sprøyte etterfulgt av tilsetning av 5,7 ml TMS triflat (17 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 6 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og den resulterende oljen ble oppløst i metylenklorid (200 ml) og helt over isvann (ca. 250 ml). Lagene ble separert, og det vandige laget ble ekstrahert to ganger med metylenklorid (150 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (200 ml) og saltvann (250 ml), tørket over natriumsulfat (33 g) og konsentrert i vakuum for tilveiebringing av mellomprodukt tittelprodukt som et gult fast stoff. Etanol (100 ml) ble tilsatt til det faste,og susensjonen ble oppvarmet til 50°C. Blandingen ble avkjølt i et is/vann-bad i 1 time og deretter filtert. Det resulterende produktet ble tørket i vakuum ved 50°C i 3 dager for å tilveiebringe tittelproduktet (23,4 g) (67% utbytte) som et off-white pulver: smp. 208-210°C: TLC (90:10 metylenklorid(metanol) rf = 0,53. ;Mellomprodukt 26 ;(2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-fluor-puirn-9-yl)-5^ 3,4-diol ;Til en rundbundet flaske ble det tilsatt mellomprodukt 25 (3,0 g) i isopropylalkohol (23 ml), vann (4,9 ml) og kaliumkarbonat (1,91 g). Den hvite suspensjonen ble omrørt ved romtemepratur i tre og en halv dag og ble deretter fortynnet med etylacetat (50 ml). Reaksjonsblandingen ble helt på vann (40 ml) og den vandige fasen ekstrahert fire ganger med etylacetat (30 ml). Kombinerte orgniske ekstrakter ble vasket med saltvann (40 ml) og konsentrert i vakuum for tilveiebringing av tittelprodukt (2,42 g) (100% utbytte) som et hvitt fast stoff: TLC (90:10 metylenkloird/metanol deretter 1:1 heksaner/etylacetat) rf = 0,50. ;Mellomprodukt 27 ;2-(pyridin-2-ylamino)-etylamin ;2-brompyridin (10,00 g, 63,3 mmol) ble dråpevis tilsatt til 1,2-diaminoetan (76,00 g, 126,6 mmol) under nitrogen ved 20°C med omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 41. og deretter under tilbakeløp i 241. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og renset ved kolonne-kromatografi på flamme-silica eluerende med diklormetan, etanol og ammoniakk (30:8:1) for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en rød olje (1,23 g). ;TLC Si02, (diklormetan, etanol, ammoniakk; 30:8:1) Rf = 0,14 ;Massespekter m/ z 138 (MH<+> for C7HnN3). ;Mellomprodukt 28 ;4R-acetoksy-2R42-klor-6-(3,3-dimetyl-butylamino)-purin-9-yl]-5R-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl-tetrahydro-furan-3R-yl-ester ;Mellomprodukt 7 (0,188 g, 0,40 mmol), 3,3-dimetylbutylamin (0,040 g, 0,40 mmol) og diisopropyletylarnin (0,052 g, 0,40 mmol) i isopropanol (12 ml) ble omrørt ved 20°C i 16 t. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og ga tittelforbindelsen som et farget fast stoff ;(0,214 g) ;LC/MS SYSTEM A R, = 4,89 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 536 (MH<+>) ;Mellomprodukt 29 ;2-hydroksymetylbenzylamin ;Litiumaluminiumhydrid (12,4 ml, 1,0 M i dietyleter) ble tilsatt forsiktig til 2-cyano-metylbenzoat (1,00 g, 6,2 mmol) i vannfri dietyleter (40 ml) under nitrogen med omrøring i 10 min., ved å forsikre at temperaturen ikke var høyere enn 15-25°C ved anvendelse av et isbad. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen varmet til 21°C og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 161. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omtrent -10°C. Den ble forsiktig dråpevis behandlet med vann (0,5 ml), 20% vandig natriumhydroksid (0,37 ml) og vann (1,74 ml). Den resulterende grønne heterogene blandinnn ble filtrert og resten med dietyleter (150 ml), kombinerte vaskevann og filtratet ble tørket (MgS04) og oppløsnings-midlet fjernet / vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en grønn olje (0,807 g). Massespekter m/ z 138 (MH<+> for C8Hi2NO). ;Eksempel 1 ;re/-(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(^an5-4-amino-cykloheksylamino)-6-(2,2-difenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol ;En blanding av mellomprodukt 8 (0,942 g, 1,72 mmol) og trans 1,4-diaminocykloheksan (fortrinnsvis ifølge fremgangsmåtene beskrevet i internasjonal patentsøknad WO94/17090) (1,19 g, 10,3 mmol) i tørr dimetylsulfoksid (5 ml) ble oppvarmet ved 120°C i 60 t. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og saltvann (100 ml). Den organiske fasen ble separert, vasket med en blanding av H20 og saltvann (1:1, 100 ml). Kombinert vandig oppløsning ble ekstrahert med etylacetat (100 ml). Kombinert organisk oppløsning ble tørket over MgS04, filtrert og avdampet i vakuum for å tilveiebringe en off-white gummi (1,22 g), dette ble renset ved kolonne-kromatografi på flamme-sililca eluerende med CH2Cl2-MeOH-880 NH3 (40 : 10:1) for tilveiebringing av fri baseprodukt som et beige-farget fast stoff (0,785 g). ;TLC S1O2 (CH2CI2: metanol: 880 NH3; 40 : 10 : 1) = Rf 0,36. ;Eksempel la ;re/-(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(^ran5-4-amino-cykloheksylamino)-6-(2,2-difenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol dihydroklorid ;Eksempel 1 (fribase) (0,780 g, 1,25 mmol) ble oppløst i en blanding av metanol (3 ml) og etylacetat (20 ml) og behandlet med hydrogenklorid i eter (1 M, 2,5 ml, 2,5 mmol), og et hvitt prisipitat ble øyeblikkelig dannet. Eter (40 ml) ble tilsatt til denne heterogene blandingen og omrørt i åpen luft i 18 t. ved 20°C. Hvitt fast stoff ble filtrert, vasket med eter (3x10 ml), tørket /' vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,84 g). ;Smp. 141,2°C (dekomponerer) LC-MS m/ z 626 (MH<+> for C32H39Nii03). ;Analyse funnet C 53,35%; H 6,35%; N 21,03% ;C32H39Nn03 2HC11,4H20 C 53,10%; H 6,10%; N 21,28%. ;Eksempel 1 b ;re/-(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(?ran5-4-amino-cykloheksylamino)-6-(2,2-difenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol sulfat ;Eksempel 1 (fribase) (0,305 g, 0,49 mmol) ble oppløst i industrielt metylert sprit (3 ml) og behandlet dråpevis i løpet av 30 min. med indsutrielt metylert sprit (2 ml) inneholdende svovelsyre (0,49 ml), og et hvitt presipitat ble øyeblikkelig dannet. Industrielt metylert sprit (1 ml) ble tilsatt til denne heterogene blandingen og omrørt i 241. ved 20°C. Det hvite faste stoffet ble filtrert, vasket med industrielt metylert sprit (2 ml) og omkrystallisert fra en blanding av metanol (60 ml), etanol (10 ml) og iso-propanol (3 ml) og ga tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk fast stoff (0,263 g). ;LC/MS SYSTEM A R, = 3,79 min., LC/MS SYSTEM A m/ z 626 (MH<+>) ;Eksempel 2 ;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamin)-2-(pyrrolidin-3-ylamino)-puirn-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol tris(trifluoracetat) ;Mellomprodukt 9 (0,050 g, 0,091 mmol), 3-aminopyrolidin (0,040 g, 0,45 mmol) i n-butanol (0,5 ml) ble oppvarmet ved 130°C i 28 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metanol (10 ml), renset ved anvendelse av preparativ HPLC (20-70% acetonitril), og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et brunt fast stoff (0,034 g) TLC Si02, (16% metanol i diklormetan) Rf = 0,12 ;MS elektrospray nøyaktig masse; målt MH<+> ved 598.301184, beregnet for ;C30H36N11O3 - 598.300259. ;Eksempel 3 ;(2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-{6-(3-jod-benzylamino)-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl}-tetrahydro-furan-3,4-diol ;Mellomprodukt 7 (0,012 g, 0,025 mmol) ble løst opp i isopropanol (0,25 ml), isopropanol (0,25 ml) inneholdende di-isopropyletylamin (0,006 g, 0,025 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av 3-jodbenzylamin (0,002 g, 0,025 mmol) i isopropanol (0,25 ml). Blandingen ble latt stå ved 20°C i 12 t, hvorpå 1-metylhistamin (0,038 g, 0,30 mmol) i isopropanol (0,50 ml) ble tilsatt, og oppløsningsmidlet ble blåst ut under en nitrogenstrøm. Gjenværende gummi ble suspendert i dimetylsulfoksid (6 dråper), og blandingen ble oppvarmet ved 120°C i 4 dager. Samtidig ble mellomprodukt 7 (0,012 g, 0,025 mmol) oppløst i isopropanol (0,25 ml), isopropanol (0,25 ml) inneholdende di-isopropyletylamin (0,006 g, 0,025 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av 3-jodbenzylamin (0,002 g, 0,025 mmol) i isopropanol (0,25 ml). Blandingen ble latt stå ved 20°C i 12 t, hvorpå natriummetoksid (0,001 g, 0,025 mmol) i isopropanol (0,25 ml) ble tilsatt med dimetylsulfoksid (3 dråper). Etter 61. ved 20°C ble 1-metylhistamin (0,038 g, 0,30 mmol) i isopropanol (0,50 ml) tilsatt, og oppløsningsmidlet ble fjernet under en nitrogenstrøm. Gjenværende gummi ble suspendert i dimetylsulfoksid (6 dråper), og blandingen ble oppvarmet ved 120°C i 4 dager. Reaksjonsblandingen fra disse to eksperimentene ble kombinert og renset ved anvendelse av fast fase-ekstraksjons-(SPE)-kromatografi (NH2 aminopropyl Bondelute)-beholdere, resten ble oppløst i diklormetan (5 ml) og applisert på 1 SPE-beholder (5 ml-beholder), beholderen ble deretter vasket med diklormetan (5 ml), kloroform (5 ml), dietyleter (5 ml), etylacetat (2x5 ml), acetonitril (2x5 ml) og aceton (2x5 ml). Kombinerte acetonfraksjoner ble konsentrert i vakuum og utsatt for ytterligere rensing med, idet resten ble oppløst i diklormetan (1 ml) og applisert på en SPE-beholder (1 ml beholder), beholderen ble deretter vasket med diklormetan (1 ml), kloroform (1 ml), dietyleter (1 ml), etylacetat (2 x 1 ml), acetonitril (2 x 1 ml) og aceton (2x1 ml). Kombinerte acetonfraksjoner ble konsentrert i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,008 g). ;LC/MS SYSTEM A Rt = 3,62 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 673 (MH<+>) ;Eksempel 4 ;(2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-{2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-6-fenyletylamino-purin-9-yl}-tetrahydro-furan-3,4-diol dihydroklorid ;En oppløsning av natriumhydroksid (2,52 g, 63,0 mmol) i metanol (90 ml) ble behandlet med 1-metylhistamin bishydroklorid (6,50 g, 32,5 mmol), og omrørt ved 20°C i 15 min. Oppløsningen ble redusert til et kvart volum i vakuum, behandlet med mellomprodukt 11 (2,26 g, 4,07 mmol), og den heterogene blandingen ble omrørt ved 20°C i 30 min. Oppløsningsmidlet ble tjernet av nitrogenstrøm for å tilveiebringe en rest som ble oppløst i dimetylsulfoksid (2,0 ml), deretter behandlet ved 115°C i 241. og avkjølt. Blandingen ble fordelt mellom diklormetan (300 ml) og vann (30 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann (30 ml), fortynnet vandig natriumklorid (50 ml), deretter tørket (MgS04) og avdampet i vakuum for å tilveiebringe et oransje-farget skum. Dette ble renset ved preparativ h.p.l.c. ;(gradientprofil 17-38% aceto-nitrilvann surgjort med 0,1% eddiksyre (Rt 12 min.) for å tilveiebringe et beige fast stoff. Dette ble oppløst i en blanding av vann (75 ml), 1,4-dioksan (2,5 ml), acetonitril surgjrot med 0,1 % eddiksyre (50 ml) og metanol (20 ml) og frysetørket for å tilveiebringe et beige fast stoff. Dette faste stoffet ble oppløst i diklormetan (200 ml), og oppløsningen ble suksessivt vasket med mettet vandig natrium hydrogenkarbonat (3x3 ml) og vann (30 ml), deretter tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe et gult skum. Dette ble oppløst i metanol (15 ml), etylacetat (20 ml) og dietyleter (20 ml), deretter behandlet med hydrogenklorid (6,1 ml av en lM-oppløsning i dietyleter). Dietyleter (120 ml) ble deretter tilsatt porsjonsvis over 5 min., og den heterogene blandingen ble omrørt ved 20°C i 1 t. Det resulterende faste stoffet på veggene til flasken ble skrapet løs, og oppslemmingen ble omrørt i ytterligere 10 min. Supernatanten ble deretter fjernet, det faste stoffet behandlet med dietyleter (250 ml), blandingen omrørt i 15 min., og deretter ble supernatanten fjernet. Det faste stoffet ble på ny behandlet med dietyleter (250 ml), omrørt i 15 min., deretter ble supernatanten fjernet og det faste stoffet blåst tørt under nitrogenstrøm for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et off-white pulver (1,92 g). ;Analyse funnet: C,46,5; H,5,9: N,23,9; C26H32Ni203. 2.0HC1.2.5H20 .0.2 ;C4H10O krever C.46,.4; H.6,0; N.24,2% Massespekter m/ z 561 (MH<+> for C26H32NI203). ;Eksempel 5 ;(2R,3R,4S,5R)-2-{6-benzylamino-2-[2-(l-metyl-lH^ ;(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol ;Eksempel ble fremstilt på analog måte som eksempel 3 ved anvendelse av benzylamin (0,003 g, 0,025 mmol). Tittelforbindelsen ble opnådd etter avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum som et hvitt fast stoff (0,005 g) ;LC/MS SYSTEM A Rt = 3,42 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 547 (MH<+>) ;Eksempel 6 ;(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(l-etyl-propylamino)-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol acetat ;Mellomprodukt 7 (0,012 g, 0,025 mmol) ble oppløst i isopropanol (0,25 ml), isopropanol (0,25 ml) inneholdende di-isiopropyletylamin (0,006 g, 0,25 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av 3-pentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) i isopropanol (0,25 ml). Blandingen ble latt stå ved 20°C i 12 t., hvorpå 1-metylhistamin (0,038 g, 0,30 mmol) i isopropanol (0,50 ml) ble tilsatt og oppløsningsmidlet fjernet under en nitrogenstrøm. Gjenværende gummi ble suspendert i dimetylsulfoksid (3 dråper), og blandingen ble oppvarmet ved 120°C i 16 t. Rått reaksjosnprodukt ble renset ved anvendelse av autoprep. HPLC ga tittelforbindelsen etter frysetørking som et fast stoff (0,003 g). ;LC/MS SYSTEM A R, = 3,36 min., LC/MS SYSTEM A m/z 527 (MH<+>) ;Eksempel 7 ;(2R,3R,4S,5R)-(2-{6-cyklopentylamino-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl} -5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol acetat ;Eksempel 7 ble fremstilt på analog måte som eksempel 6 ved anvendelse av cyklopentylamin (0,002 g, 0,025 mmol). Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et fast stoff (0,005 g) ;LC/MS SYSTEM AR, = 3,29 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 525 (MH<+>) ;Eksempel 8 ;(2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-{6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino) ;(1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)-etylamino] -purin-9-yl} -tetrahydro-furan-3,4-diol acetat ;Eksempel 8 ble fremstilt på analog måte som eksempel 6 ved anvendelse av (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (0,004 g, 0,025 mmol). Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et fast stoff (0,005 g) ;LC/MS SYSTEM A Rt = 3,37 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 591 (MH<+>) ;Eksempel 9 ;(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3,3-dimetyl-butylamino)-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl} -5-(2-etyl-2H-tetrazol-5 yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol acetat ;Eksempel 9 ble fremstilt på analog måte som eksempel 6 ved anvendelse av 3,3-dimetylbutylamin (0,004 g, 0,025 mmol). Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et fast stoff (0,004 g) ;LC/MS SYSTEM ARt = 3,53 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 541 (MH<+>) ;Eksempel 10 ;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(2R-hydroksy-cyklopent-lR-ylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol hydroklorid ;Mellomprodukt 12 (2,00 g, 5,4 mmol) og (R,R)-aminocyklopentan-2-ol [se WO94/17090, Ref. L.E. Overman og S. Sugai, J. Org. Chenu 1985, 50,4154] (3,74 g, 27,0 mmol) i tørr dimetylsufoksid (4 ml) ble omrørt ved 110°C i 641. før konsentrering i vakuum. Råproduktet ble renset ved anvendelse av fast faseekstraksjons(SPE)kromatografi (NH2 aminopropyl Bondelute)-beholder, resten ble oppløst i diklormetan (100 ml) og applisert på 5 SPE-beholdere (20 ml per beholder), beholderne ble deretter vasket med dikormetan (5 x 50 ml) og acetonitril (5 x 50 ml), og råproduktet eluert med metanol (5 x 50 ml). Kombinerte metanholdige fraksjoner ble konsentrert i vakuum og ytterligere renset ved kolonne-kromatografi på flamme-silica eluerende med 10% metanol i diklormetan for å tilveiebringe urent produkt (1,00 g). Dette urene materialet ble renset ved preparativ h.p.l.c. (14% acetonitril i vann [eddiksyremodifiserende middel] i løpet av 30 minutter, X - 254) og ga ved frysetørking et hvitt skum (502 mg). Produktet ble oppløst i vann (50 ml) og vandig 2N saltsyre (0,44 ml) ble tilsatt. Resulterende oppløsning ble frysetørket for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et hvitt skum (497 mg). ;Analyse runnet C, 42,52%; H, 5,56%; N, 28,74%. C12H26N10O4.HCLO8H2O krever ;C, 42,25%; H, 5,55%; N, 28,98% ;Analytisk h.p.l.c. gradientprofil 10-60% acentonitril i vann i 25 min[trifluoreddiksyre modifiseringsmiddel]), Rt 9,59 min. ;Eksempel 11 ;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol ;En blanding av (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propnaol (1,403 g, 9,3 mmol), mellomprodukt 12 (0,683 g, 1,86 mmol) og natriumbikarbonat (0,393 g, 4,68 mmol) i dimetylsulfoksid (2 ml) ble oppvarmet med omrøring ved 120°C i 48 t., og deretter avkjølt før oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved 75°C. Resten ble oppløst i diklormetan (25 ml) og applisert på 2 fastfase ekstraherings(SPE)-kromatografi (NH2 aminopropyl Bondelute)-beholdere, beholderne ble deretter vasket med diklormetan (25 ml) og acetonitril (25 ml), og råproduktet eluert med metanol (3 x 25 ml). Kombinerte metanolholdige fraksjoner ble konsentrert i vakuum, og dette urene materialet ble renset ved preparativ HPLC (22% acetonitril i vann [eddiksyre modifiserende middel] over 30 minutter, X = 254), og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for tilveiebringing av fri base som et hvitt skum (379 mg). ;LC/MS SYSTEM A R, = 3,54 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 483 (MH<+>) ;Eksempel 11 (alternativ fremgangsmåte) ;Til en 100 ml trehalset rundbundet flaske ble det tilsatt mellomprodukt 26 (1,21 g), L-fenylalaninol (1,09 g), dimetylsulfoksid (3,0 ml) og diisopropyletylamin (9,0 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i ca. 23 timer og deretter konsentrert i vakuum. Resulterende olje ble behandlet med vann (20 ml) og etylacetat (25 ml). Lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert tre ganger med etylacetat (15 ml). Kombinerte organiske lag bler vasket fire ganger med 20 saltvann (20 ml), tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert i vakuum for tilveiebringing av tittelprodukt intermediær kvalitet som en olje. Oljen ble kromatografert på 230-400 mesh silica gel (42 g). Eluering med 90:10 diklormetan: metanol ga tittelproduktet (1,33 g), (80% utbytte) som et brunt fast stoff: TLC (90:10 metylenklorid/metanol, deretter 1:1 heksaner/etylacetat) rf = 0,45. ;Eksempel lia ;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-puri^ tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol hydroklorid ;Eksempel 11 (fribase) (0,379 g, 0,79 mmol) ble oppløst i vann (50 ml) og vandig 2N saltsyre (0,39 ml) ble tilsatt. Resulterende oppløsning ble frysetørket for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt skum (0,368 g). ;Smp. 174,1°C (dekomponeres) ;Annalyse funnet C,46.35; H,5.40; N,25.58%; ;C2iH26N,o04. 1.00HC1. 1.2 H20 C,46.66; H,5.48; N,25.91%. ;Massespekter m/ z 483 (MH<+> for C21H26N10O4). ;Eksempel 11b ;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-puirn-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol 1 -hydroksy-2-naftoat ;Eksempel 11 (fribase) (0.300 g, 0,62 mmol) ble oppløst i industrielt metylert sprit (3 ml), eventuelle uoppløselige stoffer ble filtrert ut og vasket med industrielt metylert sprit (0,5 ml), l-hydroksy-2-naftoinsyre (0,117 g, 0,62 mmol) ble oppløst i indsutrielt metylert sprit (1,5 ml), filtert og vasket/skylt med industrielt metylert sprit (0,5 ml). De to oppløsninger ble kombinert, grundig blandet og en sløret suspensjon ble dannet. Blandingen ble latt stå ved 20°C i 19 t., supernatanten ble fjernet og krystallinsk fast stoff ble vasket med industrielt metylert sprit (3x1 ml) og lufttørket for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et off-white pulverformig krystallink fast stoff (0,296 g) ;LC/MS SYSTEM ARt = 3,57 min., LC/MS SYSTEM A m/ z 483 (MH<+>) ;Eksempel lic ;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-puirn-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol sulfat ;Eksempel 11 (fribase) (0,325 g, 0,67 mmol) ble oppløst i indistrielt metylert sprit (6 ml) og behandlet dråpevis i løpet av 30 min. med industrielt metylert sprit (4 ml) inneholdende svovelsyre (0,67 ml). Resulterende blanding ble omrørt under nitrogen i 241, hvorpå en sløret suspensjon ble observert. Blandingen ble oppbevart ved 4°C i 72 t, og en gummi ble dannet. Ved skraping med en spatula og latt stå i 30 min., ble et hvitt krystallinsk stoff dannet. Industrielt metylert sprit (5 ml) ble tilsatt, og et hvitt fast stoff ble filtrert ut. Filtratet ble kombinert med gjenværende gummi og omrørt i ytterligere 30 min., volumet ble redusert i vakuum og et hvitt fast stoff ble dannet som ble omkrystalliset fra avkjølt industrielt metylert lsprit og kombinert med tidligere samling for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk fast stoff (0,242 g). ;LC/MS SYSTEM A R, = 3,43 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 483 (MH<+>) ;Eksempel lid ;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol mesylat ;En oppløsning ifølge eksempel 11 (fribase) (0,300 g, 0,62 mmol) i industrielt metylert sprit (3 ml) ble behandlet dråpevis med en oppløsning av metansulfonsyre (0,942 g, 0,62 mmol) i industrielt metylert sprit (3 ml). Den dannete slørete oppløsningen ble avkjølt til ca. 4°C i 16 t. før supernatanten ble fjernet og det faste stoffet vasket med indsutrielt metylert sprit to ganger, filtrert og tørket under vakuum for å tilveiebringe tittelforbinnlsen som et hvitt fast stoff (0,306 g) ;LC/MS SYSTEM ARt = 3,56 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 483 (MH<+>) ;Eksempel lie ;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-puirn-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol maleat ;Eksempel 11 (fribase) (0,301 g, 0,62 mmol) ble oppløst i industrielt metylert sprit (2,5 ml), eventuelt uoppløselig materiale ble filtrert ut og vasket med industrielt metylert sprit (0,5 ml). Maleinsyre (0,072 g, 0,62 mmol) ble oppløst i industrielt metylert sprit (1 ml), filtrert og vasket/skylt med industrielt metylert sprit (0,2 ml). De to oppløsningene ble kombinert og grundig blandet, og en sløret oppløsning ble dannet. Blandingen ble latt stå ved 20°C i 191., og en liten mengde fast stoff ble dannet. Blandingen ble forsiktig oppvarmet og latt stå ved 20°C i 41. Resulterende krystaller ble filtrert, vasket med industrielt metylert sprit (lxl ml, 1 x 2 ml) og lufttrykktørket for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt pulverformig krystallinsk fast stoff (0,290 g) ;LC/MS SYSTEM A R, = 3,54 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 483 (MH<+>) ;Eksempel lie (alternativ fremgangsmåte) ;Til en rundbundet flaske ble det tilsatt eksempel 11 (fri base) (1,29 g) og 10% metanoletanol (10 ml). Blandingen ble varmet og filtrert gjennom nr. 2 Whatman filterpapir. Filteret ble vasket med 10% metanol-etanol (2,1 ml), og ytterligere 2 ml 10% metanoletanol ble tilsatt til filtratet når den slørete oppløsningen ble klar. En oppløsning av maleinsyre (311 mg i 2 ml 10% metanoletanol) ble tilsatt til denne oppløsningen. Oppløsningen ble utsådd med hensiktsmessige krystaller og latt stå ved romtemperatur i tre og en halv time. Blandingen ble filtrert, og kaken ble vasket med absolutt etanol (3 ml). Det faste stoffet ble tørket ved 60°C for å tilveiebringe tittelproduktet (1,42 g) (89% utbytte) som et krystallinsk hvitt fast stoff: Smp. 169,5°C; TLC (90:10 metylen klorid/metanol) rf = 0,45. ;Eksempel 12 ;(2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-cyklopentylamino-purin-9-yl)-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(trifluoracetat) ;Mellomprodukt 12 (0,050 g, 0,14 mmol) og cyklopentylamin (0,08 ml, 0,68 mmol) i vannfri dimetylsulfoksid (0,1 ml) ble oppvarmet ved 120°C i 7 dager. En ytterligere porsjon cyklopentylamin (0,04 ml, 0,34 mmol) med ytterligere dimetylsulfoksid (2 dråper) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 120°C i ytterligere 241. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metanol (3 ml) og renset ved anvendelse av preparativ HPLC (10-60% acetonitril). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten azeotrop-behandlet med metanol og tørket i vakuum. Etter titurering med dietyleter ble tittelforbindelsen oppnådd som et svakt gult fast stoff (0,034 g) ;LC/MS SYSTEM A Rt = 3,34 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 417 (MH<+>) ;Eksempel 13 ;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(4-fluor-fenylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-dio trifluoracetat ;Eksempel 13 ble fremstilt på analog måte som eksempel 12 ved anvendelse av 4-fluor-anilin (0,06 ml, 0,68 mml) og oppvarming ved 120°C i 45 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metanol (3 ml) og renset ved anvendelse av preparativ HPLC (10-60% acetonitril). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten azeotrop-behandlet med metanol og tørket i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et off-white fast stoff (0,049 g) LC/MS SYSTEMA Rt = 3,74 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 443 (MH<+>) ;Eksempel 14 ;(2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[2-(4-am^ tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format ;Mellomprodukt 12 (0,050 g, 0,14 mmol) og 2-(4-aminofenyletyl)amin (0,074 g, 0,68 mmol) i vannfri dimetysulfoksid (0,2 ml) ble oppvarmet ved 120°C under nitrogen i 45 t., og den rå reaksjonsblandingen ble renset ved anvendelse av autoprep. HPLC. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en gul farget film (0,032 g). ;LC/MS SYSTEM A Rt = 3,21 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 468 (MH<+>) ;Eksempel 15 ;(2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[2-(3,4-dihydroksy-fenyl)-etylamino]-puirn-9-yl}-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format ;Mellomprodukt 12 (0,030 g, 0,08 mmol) og 3-hydroksytyramin (0,112 g, 062 mmol) i vannfri dimetylsulfoksid (0,2 ml) ble oppvarmet ved 115°C under nitrogen i 241., og den rå reaksjonsblandingen ble renset ved anvendelse av autoprep. HPLC. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som en brunfarget film (0,043 g). ;LC/MS SYSTEM A Rt = 3,53 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 485 (MH<+>) ;Eksempel 16 ;(2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[2-(4-hydroksy-fenyl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format ;Eksempel 16 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 15 ved anvendelse av tyramin (0,112 g, 0,82 mmol). Den rå reaksjonsblanding ble renset ved anvendelse av autoprep. HPLC. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som en brunfarget film (0,033 g). ;LC/MS SYSTEM A Rt = 3,53 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 469 (MH<+>) ;Eksempel 17 ;4-(2-{6-amino-9-[5R-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-3R,4S-dihydroksy-tetrahydro-furan-2R-yl]-9H-purin-2-ylamino} -etyl)-benzensulfornamid format ;Eksempel 17 ble fremstilt på analog måte som eksempel 15 ved anvendelse av 4-(2-aminoetyl)benzensulfonamid (0,163 g, 0,82 mmol). Den rå reaksjonsblanding ble renset ved anvendelse av autoprep. HPLC. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som en gulfarget film (0,038 g). ;LC/MS SYSTEM A R, = 3,42 min.; LC/MS SYSTEM A m( z 532 (MH<+>)z ;Eksempel 18 ;(2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[2-(4-metoksy-fenyl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5 yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format ;Eksempel 18 ble fremstilt på en anaog måte som eksempel 15 ved anvendelse av 4-metoksyfenetylamin (0,12 ml, 0,82 mmol). Rå reaksjonsblanding ble renset ved anvendelse av autoprep. HPLC. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som en klar og fargeløs film (0,024 g). ;LC/MS SYSTEM A Rt = 3,80 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 483 (MH<+>) ;Eksempel 19 ;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-ylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol- 5 -yl)-tetrahydro-fur an-3,4-diol trifluoracetat ;Mellomprodukt 12 (0,030 g, 0,08 mmol) og (±)-ekso-2-aminonorbornan (0,10 ml, 0,82 mmol) i vannfri dimetylsulfoksid (0,2 ml) ble oppvarmet ved 115°C under nitrogen i 241. Reaksjonsblandingen ble kombinert med rått rekasjonsprodukt oppnådd fra mellomprodukt 12 (0,050 g, 0,14 mmol) og (±)-ekso-2-aminonorbornan (0,10 ml, 0,82 mmol) i vannfri dimetylsulfoksid (0,2 ml) oppvarmet ved 120°C under nitrogen i 161., denne blandingen ble oppvarmet ved 115°C i 96 t. under nitrogen. Rå reaksjonsblanding ble renset ved anvendelse av autoprep. HPLC. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å tilveiebringe urent produkt som ble renset ved anvendelse av preparativ HPLC (10-60% acetonitril). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten azeotrop-behandlet med metanol og tørket i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelse som et hvitt fast stoff (0,009 g). ;LC/MS SYSTEM ARt = 3,70 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 443 (MH<+>) ;Eksempel 20 ;(2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol trifluoracetat ;Mellomprodukt 12 (0,050 g, 0,14 mmol) og 3,4-dimetoksyfenetylamin (0,123 g, 0,68 mmol) i vannfri dimetylsulfoksid (0,1 ml) ble oppvarmet ved 120°C under nitrogen i 241. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metanol (3 ml) og renset ved anvendelse av preparativ HPLC (10-60% acetonitril). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten azeotropbehandlet med metanol og tørket i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som en gul gummi (0,089 g) LC/MS SYSTEM A Rt = 3,61 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 513 (MH<+>) ;Eksempel 21 ;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(pyrrolidin-3R-ylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol dihydroklorid ;Mellomprodukt 10 (0,849 g, 1,42 mmol) ble oppløst i metanol (4 ml), etylacetat (20 ml) og behandlet dråpevis med eterholdig hydrogenklorid (IM; 2,84 ml). Eter (30 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 0,75 t. Gummi ble oppløst i metanol, og eter ble tilsatt gradvis ved omrøring helt til blandingen ble sløret, hvorpå etylacetateter (1:1) ble tilsatt gradvis for dannelsen av ytterligere gummi. Gummien ble løst opp i metanol, og eter ble gradvis tilsatt helt til det ikke var blitt dannet mer presipitat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 t. Blandingen ble latt stå for å sette seg og oppløsningsmidlet dekantert ut. Presipitatet ble vasket med eter. Nitrogen ble blåst over oppslemmingen i 0,5 t. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et kremaktig fast stoff (0,77 g). ;LC-MS m/ z 598 (MH<+> for C30H35N11O3) ;TLC Si02 (diklormetan:etanol:880 ammoniakk 100:8:1) Rf 0,1 ;Eksempel 22 ;(2R,3R,4S,5R)-2-[2-[2-(6-amino-pyirdin-2-yl)-etylamino]-6-(2,2-difenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol tris(trifluoracetat) ;Mellomprodukt 9 (0,04 g, 0,07 mmol) og mellomprodukt 24 (0,050 g, 0,36 mmol) i dimetylsulfoksid (0,5 ml) ble oppvarmet ved 130°C under nitrogen i 241. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metanol (8 ml) og renset ved anvendelse av preparativ HPLC (20-90% acetonitril). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten azeotrop-behandlet med metanol og tørket i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et svakt gult fast stoff (0,033 g) LC/MS SYSTEM AR, = 3,76 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 649 (MH<+>) ;Eksempel 23 ;(2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[6-(3-jod-benzylamino)-2-(pyrrolidin-3R-yl-amino)-purin-9-yl] -tetrahydro-furan-3,4-diol diformat ;Mellomprodukt 7 (0,012 g, 0,025 mmol) ble oppløst i isopropanol (0,25 ml, iso-propanol (0,25 ml) inneholdende di-isopropyletylamin (0,006 g, 0,025 mmol) ble tilsatt etterfulgt av tilsetning av 3-jodbenzylamin (0,006 g, 0,025 mmol) i isopropanol (0,25 ml). Blandingen ble latt stå ved 20°C i 16 t., hvorpå pyrrolidin-3R-ylamin (0,026 g, 0,30 mmol) i isopropanol (0,50 ml) ble tilsatt og oppløsningsmidlet blåst ut under en nitrogenstrøm. Gjenværende gummi ble suspendert i dimetylsulfoksid (0,1 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 120°C i 601. Rått reaksjonsprodukt ble renset ved anvendesle av autoprep. HPLC for å tilveiebringe tittelforbindelsen etter frysetørking som et hvitt fast stoff (0,005 g). ;LC/MS SYSTEM ARt = 4,13 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 634 (MH<+>). ;Eksempel 24 ;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(l-etyl-propylamino)-2-(2-piperidin-l-yl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol diformat ;Mellomprodukt 17 (0,012 g, 0,025 mmol) ble oppløst i isopropanol (0,25 ml), iso-propanol (0,25 ml) inneholdende di-isopropyletylamin (0,003 g, 0,025 mmol) ble tilsatt etterfulgt av tilsetning av 3-pentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) i isopropanol (0,25 ml). Blandingen ble latt stå ved 20°C i 48 t., hvorpå 2-piperidinoetylamin (0,032 g, 0,25 mmol) i isopropanol (0,50 ml) ble tilsatt og oppløsningsmidlet blåst ut under en nitrogenstrøm. Gjenværende gummi ble suspendert i dimetylsulfoksid (3-5 dråper) og blandingen ble oppvarmet ved 130°C i 241. Rått reaksjonsprodukt ble renset ved anvendelse av autoprep. HPLC for å tilveiebringe tittelforbindelsen etter frysetørking som et brunt fast stoff (0,004 g). ;LC/MS SYSTEM AR,= 3,59 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 515 (MH<+>) ;Eksempel 25 ;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-cyklopentylamino-2-(2-piperidin-l-yl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol diformat ;Eksempel 25 ble fremstilt på analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av cyklopentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 20 t. og anvendelse av 2-piperidinoetylamin (0,032 g, 025 mmol) ved 130°C i 401. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et brun-farget fast stoff (0,003 g) ;LC/MS SYSTEM AR, = 3,20 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 514 (MH<+>) ;Eksempel 26 ;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(2-p^ metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol diformat ;Eksempel 26 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av 2,2-difenyletylamin (0,005 g, 0,25 mmol) ved 21°C i 201. og anvendelse av 2-piperidinoetylamin (0,032 g, 0,25 mmol) oppvarming ved 100°C i 961. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et oransje-farget fast stoff (0,003 g) ;LC/MS SYSTEM A Rt = 3,78 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 626 (MH<+>) ;Eksempel 27 ;(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl} -5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format ;Eksempel 27 ble fremstilt på analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av 2,2-difenyletylamin (0,005 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og anvendelse av 1-metylhistamin (0,032 g, 0,25 mmol) oppvarming ved 100°C i 161. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et hvitt fast stoff (0,006 g) ;LC/MS SYSTEM A R, = 3,71 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 623 (MH<+>) ;Eksempel 28 ;(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3,3-dimetyl-butylamino)-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format ;Eksempel 28 ble fremstilt på analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av 3,3-dimetylbutylamin (0,003 g, 0,025 mmol) og 1-metylhistamin (0,031 g, 0,25 mmol) oppvarming ved 100°C i 16 t. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et hvitt fast stoff (0,004 g) ;LC/MS SYSTEM AR,= 3,45 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 527 (MH<+>) ;Eksempel 29 ;(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3-lodo-benzylamino)-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format ;Eksempel 29 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av 3-jodbenzylamin (0,006 g, 0,025 mmol) og 1-metylhistamin (0,031 g, 0,25 mmol) oppvarming ved 100°C i 161. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et svakt gult fast stoff (0,006 g) ;LC/MS SYSTEM ARt = 3,57 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 659 (MH<+>) ;Eksempel 30 ;(2R,3R,4S,5R)-2-{6-benzylamino-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format ;Eksempel 30 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av benzylamin (0,003 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og anvendelse av 1-metylhistamin (0,032 g, 025 mmol) oppvarming ved 100°C i 161. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter fryse-tørking som en oransje gummi (0,004 g) ;LC/MS SYSTEM A Rt = 3,32 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 533 (MH<+>) ;Eksempel 31 ;(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2-cykloheksyl-etylamino)-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-mran-3,4-diol format ;Eksempel 31 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av 2-cykloheksyletylamin (0,003 g, 0,025 mmol) og 1-metylhistamin (0,031 g, 0,25 mmol) oppvarming ved 100°C i 161. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som en gul gummi (0,003 g) ;LC/MS SYSTEM A R, = 3,62 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 553 (MH<+>) ;Eksempel 32 ;(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format ;Eksempel 32 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (0,004 g, 0,025 mmol) og 1-metylhistamin (0,031 g, 0,25 mmol) oppvarming ved 100°C i 16 t. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et lysebrunt farget fast stoff (0,003 g) ;LC/MS SYSTEM A Rt = 3,32 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 577 (MH<+>) ;Eksempel 33 ;(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(l-etyl-propylamino)-2-[2-(l-mety^^ 9-yl}-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format ;Eksempel 33 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av 3-pentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) og 1-metylhistamin (0,031 g, 0,25 mmol) oppvarming ved 100°C i 161. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et hvitt fast stoff (0,003 ;g) ;LC/MS SYSTEM ARt = 3,26min.; LC/MS SYSTEM Am/ z 513 (MH<+>) ;Eksempel 34 ;(2R,3R,4S,5R)-2- {2-[2-( 1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)-etylamino]-7-fenetylamino-purin-9-yl} -5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format ;Eksempel 34 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av 2-fenyletylamin (0,003 g, 0,025 mmol) og 1-metylhistamin (0,031 g, 0,25 mmol) oppvarming ved 100°C i 16 t. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et krem-farget fast stoff (0,005 g) ;LC/MS SYSTEM A Rt = 3,40 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 547 (MH<+>) ;Eksempel 35 ;(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(trans-4-amino-cykloheksylamino)-6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format) ;Eksempel 35 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (0,004 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og anvendelse av £røns-cykloheksan-l,4-diamin (fremstillbar ifølge fremgangsmåtene beskrevet i internasjonal patensøknad WO94/17090) (0,029 g, 0,25 mmol) oppvarming ved 130°C i 48 t. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et brunt fast stoff (0,004 g) ;LC/MS SYSTEM A R, = 3,38 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 566 (MH<+>) ;Eksempel 36 ;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(cyklopentylamino-2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format ;Eksempel 36 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av cyklopentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og anvendelse av (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-1-propanol (0,038 g, 0,25 mmol) oppvarming ved 130°C i 401. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et kremfarget fast stoff (0,004 g) ;LC/MS SYSTEM ARt = 4,03 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 537 (MH<+>) ;Eksempel 37 ;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format ;Ammoniakkgass ble boblet gjennom avkjølt (isbad) tetrahydrofuran (10 ml) i 11., ;mellomprodukt 17 (0,12 g, 0,25 mmol) ble tilsatt og den resulterende oppløsningen ble omrørt ved 20°C i 201. Ammoniakkgass ble igjen boblet gjennom oppløsningen i 1,5 t. før omrøring ved 20°C i ytterligere 18 t. Ammoniakkgass ble igjen boblet gjennom oppløsningen i 1,5 t. før omrøring ved 20°C i ytterligere 15 t. Reaksjonsblandingen ble avdampet til tørrhet i vakuum, og det ble oppnådd et hvitt fast stoff som ble oppløst i en diklormetan (2 ml) og dimetylsulfoksid (5 ml) blanding. En alikot av denne oppløsningen (0,7 ml, 0,025 mmol) ble dispensert og konsentrert ved oppløsningsmiddelavdampning, og til resten ble det tilsatt kun (S)-(-)-2-amino-3-fenyl- 1-propanol (0,038 g, 0,25 mmol). Blandingen ble opvarmet ved 130°C i 42 t., og rå reaksjonsblanding ble renset ved anvendelse av autoprep. HPLC for å tilveiebringe tittelforbindelsen etter frysetørking som et brunfarget fast stoff (0,005 g). ;LC/MS SYSTEM A Rt = 3,43 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 469 (MH<+>) ;Eksempel 38 ;(2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format ;Eksempel 38 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 37 ved anvendelse av 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamin (0,038 g, 025 mmol) og oppvarming ved 130°C i 20 timer. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som en gul olje (0,003 g) LC/MS SYSTEM ARt = 3,44 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 499 (MH<+>) ;Eksempel 39 ;(2R3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-ylamino)-puirn-9-yl]-5-(2-mety^ tetrazol-5 yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format ;Eksempel 39 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 37 ved anvendelse av (±)-efao-2-aminonorbornan (0,028 g, 0,25 mmol) og oppvarming ved 130°C i 42 timer. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et kremfarget fast stoff (0,003 g) ;LC/MS SYSTEM A Rt = 3,57 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 429 (MH<+>) ;Eksempel 40 ;(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format ;Mellomprodukt 20 (0,012 g, 0,025 mmol) ble løst opp i isopropanol (0,25 ml), isopropanol (0,25 ml) inneholdende di-isopropyletylamin (0,003 g, 0,025 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (0,004 g, 0,025 mmol) i isopropanol (0,25 ml). Blandingen ble latt stå ved 20°C i 121., hvorpå 1-metylhistamin (0,031 g, 0,25 mmol) i ispopropanol (0,50 ml) ble tilsatt, og oppløsningsmidlet ble blåst av under en nitrogenstrøm. Gjenværende gummi ble suspendert i dimetylsulfoksid (3-5 dråper), og blandingen ble oppvarmet ved 130°C i 12 timer. Rått reaksjonsprodukt ble renset ved anvendelse av autoprep. HPLC for å tilveiebringe tittelforbindelsen etter frysetørking som et lysebrunt fast stoff (0,003 g). ;LC/MS SYSTEM AR, = 3,63 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 605 (MH<*>)

Eksempel 41

(2R,3R,4S,5R)-2-{6-cyklopentylamino-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format

Eksempel 41 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 40 ved anvendelse av cyklopentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) og 1-metylhistamin (0,031 g, 0,25 mmol). Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et svakt brunt fast stoff (0,005 g) LC/MS SYSTEM ARt = 3,62 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 539 (MH<+>)

Eksempel 42

(2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[2-(3,4-dimetoksy-feny^ isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahycfro-mran-3,4-diol format

Ammoniakkgass ble bolbet gjennom avkjølt (isbad) tetrahydrofuran (5 ml) i 11. Mellomprodukt 20 (0,12 g, 0,25 mmol) ble tilsatt, og resulterende oppløsning ble omrørt ved 20°C i 12 t. Ammoniakkgass ble igjen boblet gjennom opløsningen i 2 t. før omrøring ved 20°C i ytterligere 121. Reaksjonsblandingen ble avdampet til tørrhet og ga et hvitt fast stoff, som ble oppløst i dimetylsulfoksid (4 ml). En alikot av denne oppløsningen (0,4 ml, 0,025 mmol) ble tilsatt til en forseglet beholder (Reactivial™) (1 ml) etterfulgt av tilsetning av 2-(3,4-dimetoksy-fenl)-etylamin (0,045, 025 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 120°C i 3 dager og rå reaksjonsblanding ble renset ved anvendelse av autoprep. HPLC for å tilveiebringe tittelforbindelsen etter frysetørking som et fast stoff (0,002 g).

LC/MS SYSTEM AR, = 3,92 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 527 (MH<+>)

Eksempel 43

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino-2-(2-pyrrolidon-l-yl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol tris(trifluoracetat)

Mellomprodukt 9 (0,050 g, 0,09 mmol) og l-(2-aminoetyl)pyrrolidin (0,0529 g, 0,46 mmol) i dimetylsulfoksid (0,5 ml) ble oppvarmet ved 130°C under nitrogen i 20,5 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metanol (10 ml) og renset ved anvendelse av preparativ HPLC (20-100% acetonitril). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og tørket i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et gul-brunt fast stoff (0,046 g) Massespektrum m/ z 626 (MH<+> for C32H40N11O3).

Analyse funnet C, 46,94%; H 4,48%; N 16,19%

C32H39N11O3.2.7C2HF3O2.I.OH2O C, 47,21%; H 4,63%; N 16,19%.

Eksempel 44

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino-2-(2-morfolin-4-yl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol tris(trifluoracetat)

Mellomprodukt 9 (0,050 g, 0,09 mmol) og 4-(2-aminoetyl)morfolin (0,059 g, 0,46 mmol) i dimetylsulfoksid (0,5 ml) ble oppvarmet ved 130°C under nitrogen i 13 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metanol (10 ml) og renset ved anvendelse av preparativ HPLC

(20-100% acetonitril). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og tørket / vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et svakt gult fast stoff (0,053 g)

TLC Si02 (diklormetan, metanol; 5:1) Rf = 0,52

Massespekter m/ z 642 (MH<+> for C32H40N11O4).

Eksempel 45

(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(l,l-diokso-tetrahydro-l.lambda.6-tiofen-3-ylamino)-6-(2,2-difenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(trifluoracetat)

Mellomprodukt 9 (0,040 g, 0,07 mmol) og tetrahydro-3-tiofenamin-1,1-dioksid (0,099 g, 0,73 mmol) ble oppvarmet ved 130°C under nitrogen i 201. Reaksjonsblandingen ble renset ved anvendelse av preparativ HPLC (20-100% acetonitril). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og tørket i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et svakt brunt fast stoff (0,052g)

TLC Si02 (diklormetan, metanol; 5:1) Rf = 0,54

Massespekter m/ z 647 (MH<+> for C30H35N10O5S).

Eksempel 46

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(2-piperidin-l-yl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(trifluoracetat)

Mellomprodukt 9 (0,050 g, 0,09 mmol) og 2-etylaminopiperidin (0,117 g, 0,91 mmol) ble oppvarmet ved 130°C under nitrogen i 18 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metanol (10 ml) og renset ved anvendelse av preparativ HPLC (20-100% acetonitril). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og tørket i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et svalt gult skum (0,049 g)

TLC Si02 (diklormetan, metanol; 5:1) Rf = 0,24

Massespektrum m/ z 640 (MH<+> for C33H42Nn03).

Eksempel 47

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(2-hydroksy-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol trifluoracetat

Mellomprodukt 9 (0,050 g, 0,09 mmol) og 2-aminoetanol (0,056 g, 0,91 mmol) ble oppvarmet ved 130°C under nitrogen i 201. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metanol (10 ml) og renset ved anvendelse av preparativ HPLC (20-100%> acetonitril). Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum og tørket i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et gult fast stoff (0,042 g)

TLC Si02 (diklormetan, metanol; 5:1) Rf = 0,50

Massespekter m/ z 573 (MH<+> for C28H33N10O4).

Eksempel 48

(2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[6-(3-jod-benzylamino)-2-(2-morfolin-4-yl-etylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol

Mellomprodukt 7 (0,012 g, 0,025 mmol) ble oppløst i isopropanol (0,025 ml), isopropanol (0,25 ml) inneholdende di-isopropyletylamin (0,006 g, 0,025 mmol) og 3-jodbenzylamin (0,002 g, 0,025 mmol) i isopropanol (0,25 ml) ble tilsatt. Blandingen ble latt stå ved 20°C i 12 t, hvorpå 4-(2-aminoetyl)morfolin 0,039 g, 0,30 mmol) i isopropanol (0,50 ml) ble tilsatt, og oppløsningsmidlet ble blåst av under en nitrogenstrøm. Gjenværende gummi ble suspendert i dimetylsulfoksid (6 dåper), og blandingen ble oppvarmet ved 120°C i 4 dager. Samtidig ble mellomprodukt 7 (0,012 g, 0,025 mmol) oppløst i isopropanol (0,25 ml), isopropanol (0,25 ml) inneholdende di-isopropyletylamin (0,006 g, 0,025 mmol) og 3-jodbenzylamin (0,002 g, 0,025 mmol) i isopropanol (0,25 ml) ble tilsatt. Blandingen ble latt stå ved 20°C i 121., hvorpå natriummetoksid (0,001 g, 0,025 mmol) i isopropanol (0,25 ml) ble tilsatt med dimetylsulfoksid (3 dråper). Etter 61. ved 20°C ble 4-(2-aminoetyl)morfolin (0,039 g, 0,30 mmol) i isopropanol (0,50 ml) tilsatt, og oppløsningsmidlet ble blåst av under en nitrogenstrøm. Gjenværende gummi ble suspendert i dimetylsulfoksid (6 dråper), og blandingen ble oppvarmet ved 120°C i 4 dager. Reaksjonsblandingen fra disse to eksperimentene ble kombinert og renset ved anvendelse av fastfaseekstraksjons(SPE)kromatografi (NH2 aminopropyl Bondelute)-beholdere, resten ble løst opp i diklormetan (5 ml) og påført en SPE-beholder (5 ml-beholder), beholderen ble deretter vasket med diklormetan (5 ml), kloroform (5 ml), dietyleter (5 ml), etylacetat (2x5 ml), acetonitril (2x5 ml) acetone (2x5 ml) og metanol (2x5 ml). Kombinerte metanolfraksjoner ble konsentrert 1 vakuum og utsatt for ytterligere rensning, idet resten ble løst opp i diklormetan (1 ml) og påført til 1 SPE-beholder (1 ml-beholder), beholderen ble deretter vasket med diklormetan (1 ml), kloroform (1 ml), dietyleter (1 ml), etylacetat (2x1 ml), acetonitril (2x1 ml), aceton (2x1 ml) og metanol (2x1 ml). Kombinerte metanolrfaksjoner ble konsentrert i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et beige-farget fast stoff (0,004 g).

LC/MS SYSTEM ARt = 3,62 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 678 (MH<+>)

Eksempel 49

(2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5^ purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol

Eksempel 49 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 48 ved anvendelse av 2-fenetylamin (0,003 g, 0,025 mmol). Tittelforbindelsen ble oppnådd som et beige-farget fast stoff (0,004 g)

LC/MS SYSTEM A R, = 3,50 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 566 (MH<+>)

Eksempel 50

(2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl-etylamino]-6-(2-morfolin-4-yl-etylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol diacetat

Eksempel 50 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 6 ved anvendelse av 4-(2-aminoetyl)morfolin (0,002 g, 0,025 mmol). Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et fast stoff (0,008 g)

LC/MS SYSTEM AR, = 2,86 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 570 (MH<+>)

Eksempel 51

(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3,3-dimetyl-butylamino)-2-[2-(pyridin-2-ylamino)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol acetat

Mellomprodukt 7, 3,3-dimetylbutylamin (0,188 g, 0,4 mmol) og diisopropyletylamin (0,051 g, 0,4 mmol) i iso-propylalkohol (12 ml) ble omrørt ved 20°C i 161. En alikot (0,75 ml) av denne reaksjonen ble tilsatt til mellomprodukt 27 (0,034 g, 0,25 mmol) i isopropylalkohol (0,25 ml), og oppløsningsmidlet ble blåst av under en nitrogenstrøm før tilsetning av dimetylsulfoksid (0,25 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 120°C i 16 t., og rått reaksjonsprodukt ble renset ved anvendelse av autoprep. HPLC for å tilveiebringe tittelforbindelsen etter frysetørking som et fast stoff (0,004 g).

LC/MS SYSTEM ARt = 3,61 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 553 (MH<+>)

Eksempel 52

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(3,3-dimetyl-butylamino)-2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol acetat

Eksempel 52 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 51 ved anvendelse av (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-1-propanol (0,003 g, 0,25 mmol). Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et fast stoff (0,002 g)

LC/MS SYSTEM AR, = 4,28 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 567 (MH<+>)

Eksempel 53

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(trans-4-amino-cykloheksylamino)-puirn-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol

Mellomprodukt 12 (0,050 g, 014 mmol) frans-1,4-diaminocykloheksan (0,154 g, 1,4 mmol) og diemtylsulfoksid (0,2 ml) ble oppvarmet ved 120°C i 161. Rått reaksjonsprodukt ble renset ved anvendelse av autoprep. HPLC for å tilveiebringe tittelforbindelsen etter azeotrop-behandling ved metanol (x 3) som en lysebrun film (0,013 g)

LC/MS SYSTEM AR, = 2,89 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 446 (MH<+>)

Eksempel 54

(2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5 -yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format

Mellomprodukt 12 (0,030 g, 0,08 mmol) og 1-metylhistamin (0,101 g, 0,82 mmol) i isopropanol (1,63 ml) ble kombinert, og oppløsningsmidlet ble fjernet under en nitrogenstrøm, vannfri dimetylsulfoksid (0,2 ml) ble tilsatt og oppvarmet ved 115°C under nitrogen i 241., og rå reaksjonsblanding ble renset ved anvendelse av autoprep. HPLC. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for tilveiebringing av tittelforbindelsen som en brunfarget film (0,013 g).

LC/MS SYSTEM A Rt = 3,06 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 457 (MH<+>)

Eksempel 55

(2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[2-(pyridin-2-ylamino)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5 -yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol trifluoracetat

Eksempel 55 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 54 ved anvendelse av 2-(pyridin-2-ylamino)-etylamin (0,112 g, 0,82 mmol). Rå reaksjonsblanding ble renset ved anvendelse av autoprep. HPLC og påfølgende rensing ved anvendelse av preparativ HPLC

(10-40% acetonitril). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten azeotrop-behandlet med metanol for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en brun gummi (0,006 g).

LC/MS SYSTEM A Rt = 3,13 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 469 (MH<+>)

Eksempel 56

(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3,3-dimetyl-butylamino)-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format

Eksempel 56 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 40 ved anvendelse av 3,3-dimetylamin (0,003 g, 0,025 mmol) og 1-metylhistamin (0,031 g, 0,25 mmol). Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et svakt brunt fast stoff (0,004 g) LC/MS SYSTEM ARt = 3,88 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 555 (MH<+>)

Eksempel 57

(2R,3S,4R,5R)-2-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-{2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-6-fenetylamino-purin-9-yl} -tetrahydro-furan-3,4-diol format

Eksempel 57 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 40 ved anvendelse av 2-fenetylamin (0,003 g, 0,025 mmol) og 1-metylhistamin (0,031 g, 0,25 mmol). Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et svakt brunt fast stoff (0,002 g) LC/MS SYSTEM A Rt = 3,81 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 575 (MH<+>)

Eksempel 58

(2R,3R,4S,5R)-2-{6-benzylamino-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-puirn-9-yl}-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format

Eksempel 58 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 40 ved anvendelse av benzylamin (0,003 g, 0,025 mmol) og 1-metylhistamin (0,031 g, 0,25 mmol). Tittelforbindelsen ble tillveiebrakt etter frysetørking som et svakt brunt fast stoff (0,013 g) LC/MS SYSTEM A Rt = 3,72 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 561(MH<+>)

Eksempel 59

(2R,3R,4S,5R)-2- {6-(l -etyl-propylamino-2-[2-(l -metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format

Eksempel 59 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 40 ved anvendelse av 1-etylpropylamin (0,002 g, 0,025 mmol) og 1-metylhistamin (0,031 g, 0,25 mmol). Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et lysebrunt fast stoff (0,001 g) LC/MS SYSTEM A Rt = 3,71 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 541 (MH<+>)

Eksempel 60

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-3,3-dimetyl-butylammo)-2-(2R-hyd^oksy-(R)-cyklopentylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(trifluoracetat)

Mellomprodukt 8 (0,030 g, 0,06 mmol) og (RiR)-aminocyklopentan-2-ol (0,100 g, 0,99 mmol) i dimetylsulfoksid (0,5 ml) ble oppvarmet ved 130°C under nitrogen i 72 t. Rå reaksjonsblanding ble renset ved anvendelse av prepativ HPLC (10-100% aceonitril). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og tørket i vakuum og for tilveiebringing av tittelforbindelsen som en brun gummi (0,015 g)

LC/MS SYSTEM A Rt = 4,13 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 517 (MH<+>)

Eksempel 61

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-benzylamino-2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format

Eksempel 61 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av benzylamin (0,003 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (0,038 g, 0,25 mmol) ved 130°C i 401. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et gult fast stoff (0,005 g)

LC/MS SYSTEM AR, = 4,24 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 573 (MH<+>)

Eksempel 62

(2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-[6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-2-(pyrrolidin-3R-ylamino)-puirn-9-yl]-tetrahydro-fiiran-3,4-diol bis(format)

Eksempel 62 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (0,004 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og pyrrolidin-3R-yl-amin (0,022 g, 0,25 mmol) ved 130°C i 401. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et gult fast stoff (0,002 g).

LC/MS SYSTEM A R, = 2,28 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 552 (MH<+>)

Eksempel 63

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-2-(2-pyridin-2-yl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format

Eksempel 63 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av mellomprodukt 20 (0,012 g, 0,025 mmol) og (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (0,004 g, 0,025 mmol) ved 21 °C i 201. og 2-(2-aminoetyl) pyridin (0,031 g, 0,25 mmol) ved 130°C i 40 t. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et brunt skum (0,002 g).

LC/MS SYSTEM AR, = 3,79 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 528 (MH<+>)

Eksempel 64

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(lS-hyfooksymetyl-2-feny purin-9-yl]-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 64 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av mellomprodukt 20 (0,012 g, 0,025 mmol) og (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (0,004 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og kun pyrrolidin-3R-ylamin (0,021 g, 0,25 mmol) ved 130°C i 141. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et brunt skum (0,002 g). Massespekter m/ z 566 (MH<+> for C26H35N11O4).

Eksempel 65

(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(l -benzyl-pyrrolidin-3-ylamino)-6-( 1 -etyl-propylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 65 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av 1-etylpropylamin (0,002 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og l-benzyl-3-aminopyrrolidin (0,044 g, 0,25 mmol) ved 130°C i 601. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et gulbrunt fast stoff (0,002 g).

LC/MS SYSTEM A R, = 3,73 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 578 (MH<+>)

Eksempel 66

(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(l-benzyl-pyrrolidin-3-ylam^ etyl-2H-tetrazol-5-yl)4etrah<y>dro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 66 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av cyklopentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og l-benzyl-3-aminopyrrolidin (0,044 g, 0,25 mmol) ved 120°C i 601. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et gulbrunt fast stoff (0,002 g).

LC/MS SYSTEM ARt = 3,73 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 578 (MH<+>)

Eksempel 67

(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(trans-4-amino-cykloheksylamino)-6-(l-etyl-propylamino)-purin-9-yl]-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 67 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av mellomprodukt 20 (0,012 g, 0,025 mmol) og 1-etylapropylamin (0,002 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og trans 1,4-diamincykloheksan (0,029 g, 0,25 mmol) ved 13°C i 141. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et brunt skum (0,002 g).

LC/MS SYSTEM AR, = 3,47 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 530 (MH<+>)

Eksempel 68

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(l-etyl-propylamino)-2-(2-piperidin-l-yl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 68 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av mellomprodukt 20 (0,012 g, 0,025 mmol) og 1-etylpropylamin (0,002 g, 0,25 mmol) ved 21°C i 201. og 2-piperidinoetylamin (0,032 g, 0,25 mmol) ved 130°C i 14 t. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et brunt skum (0,001 g).

Massespekter m/ z 544 (MH<+> for C25H41N11O3).

Eksempel 69

(2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[2-lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-6-(2-piperidin-l-yl-etylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol format

Eksempel 69 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av 2-piperidinoetylamin (0,003 g, 0,025 mmol) ved 2PC i 201. og S-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (0,038 g, 0,25 mmol) ved 120°C i 601. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et gult fast stoff (0,002 g).

LC/MS SYSTEM ARt = 3,64 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 594 (MH<+>)

Eksempel 70

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(l-etyl-propylamino)-2-(2-morfolin-4-yl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol diformat

Eksempel 70 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av mellomprodukt 20 (0,012 g, 0,025 mmol) og 1-etylpropylamin (0,002 g, 0,025 mmol ved 21°C i 201. og 4-(2-aminoetyl)morfolin (0,033 g, 0,25 mmol) ved 130°C i 141. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et brunt skum (0,002 g).

LC/MS SYSTEM A Rt = 3,52 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 546 (MH<+>)

Eksempel 71

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-cyklopentylamino-2-(lS-hydroksmetyl-2-fenyl-etylamino)-puirn-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format

Eksempel 71 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av cyklopentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) ved 21 °C i 201. og (S)-(-)-amino-3-fenyl-l-propanol (0,038 g, 0,25 mmol) ved 120°C i 601. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et gult fast stoff (0,002 g).

LC/MS SYSTEM AR, = 4,08 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 551 (MH<+>)

Eksempel 72

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-cykloheksyl-etylamino)-2-(pyrrolidin-3R-ylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol diformat

Eksempel 72 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av 2-cykloheksyletylamin (0,003 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og pyrrolidin-3R-ylamin (0,021 g, 0,25 mmol) ved 120°C i 601. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et svakt gult fast stoff (0,002 g).

LC/MS SYSTEM A Rt = 3,80 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 528 (MH<+>)

Eksempel 73

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-cykloheksyl-etylamino)-2-(pyiTolidin-3S-ylammo)-puri^ etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahyaro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 73 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av 2-cykloheksyletylamin (0,003 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og pyrrolidin-3S-ylamin (0,021 g, 0,25 mmol) ved 120°C i 601. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et hvitt fast stoff (0,003 g).

LC/MS SYSTEM A Rt = 3,79 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 528 (MH<+>)

Eksempel 74

(2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-tetrazol-5-yl)-5-^ yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 74 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av fenetylamin (0,003 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og pyrrolidin-3R-ylamin (0,021 g, 0,25 mmol) ved 120°C i 601. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et hvitt fast stoff (0,002 g).

LC/MS SYSTEM A R, = 3,71 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 522 (MH<+>)

Eksempel 75

(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(l-benzyl-pyrrolidin-3-ylamino)-6-fenetylamino-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 75 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av fenetylamin (0,003 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og l-benzyl-3-aminopyrrolidin (0,044 g, 0,25 mmol) ved 120°C i 601. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et gult fast stoff (0,002 g).

LC/MS SYSTEM A Rt = 4,09 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 612 (MH<+>)

Eksempel 76

(2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[6-(3-jod-benzylamino)-2-pyrrolidin-3S-yl-amino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 76 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av 3-jod-benzylamin (0,006 g, 0,025 mmol) ved 21 °C i 201. og pyrrolidin-3R-ylamin (0,021 g, 0,25 mmol) ved 120°C i 601. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et hvitt fast stoff (0,002 g). LC/MS SYSTEM A R, = 3,86 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 634 (MH<+>)

Eksempel 77

(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(l-benzyl-pyiTolidin-3-ylam^ etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 77 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av 3-jod-benzylamin (0,006 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og l-benzyl-3-aminopyrrolidin (0,044 g, 0,25 mmol) ved 120°C i 601. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et gult fast stoff (0,001 g).

LC/MS SYSTEM A R, = 4,17 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 724 (MH<+>)

Eksempel 78

(2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-2-(2-morfolin-4-yl-etylalmino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol format

Eksempel 78 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-1-propanol (0,004 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og 4-(2-aminoetyl)-morfolin (0,033 g, 0,25 mmol) ved 120°C i 601. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som en gul-brun gummi (0,002 g).

LC/MS SYSTEM A Rt = 3,43 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 552 (MH<+>)

Eksempel 79

(2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-6-fenetylamino-purin-9-yl] -tetrahydro-furan-3,4-diol format

Eksempel 79 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av fenetylamin (0,003 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og S-(-)-2-amino-3-fenyl-1-propanol (0,038 g, 0,25 mmol) ved 120°C i 601. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et svakt gult fast stoff (0,001 g).

LC/MS SYSTEM A Rt = 4,34 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 587 (MH<+>)

Eksempel 80

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-cyklopentylamino-2-(2-pipeirdin-l-yl-etylamino)-puri^ isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahyo!ro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 80 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av mellomprodukt 20 (0,012 g, 0,025 mmol) og cyklopentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og 2-piperidinoetylamin (0,032 g, 0,25 mmol) ved 130°C i 141. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et brunt skum (0,002 g).

LC/MS SYSTEM AR, = 3,71 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 540 ([M-1]H<+>)

Eksempel 81

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-cyklopentylamino-2-(2-pyrrolidin-l-yl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol diformat

Eksempel 81 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av mellomprodukt 20 (0,012 g, 0,025 mmol) og cyklopentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og l-(2-etylamin)-pyrrolidin (0,029 g, 0,25 mmol) ved 130°C i 141. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et brunt skum (0,002 g). Massespekter m/ z 578 (MH<+> for C24H37N11O3).

Eksempel 82

N-(2-{6-(2,2-difenyl-etylamino)-9-[5R-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-3R,4S-dihydroksy-tetrahydro-furan-2R-yl] -9H-purin-2-ylamino} -etyl)-guanidin bis(trifluoracetat)

Eksempel 82 (0,050, 0,09 mmol), pyrazol karboksamidin hydroklorid (0,043 g, 0,30 mmol), imidazol (0,022 g, 0,32 mmol) i vannfri metanol (3 ml) ble oppvarmet under nitrogen ved 50°C i 241. Reaksjonsblandingen ble renset ved anvendelse av preparativ HPLC (15-65% acetonitril). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble azeatrop-behandlet med metanol (x 3) og titurert med dietyleter for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,070 g).

LC/MS SYSTEM AR, = 3,80 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 614 (MH<+>)

Eksempel 83

(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(2-amino-etylamino(-6-(2,2-difenyl-etylamino)-puirn-9-yl]-^ tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol

Mellomprodukt 8 (0,200 g, 0,32 mmol) og etylendiamin (0,422 ml, 6,40 mmol) i dimetylsulfoksid (1,0 ml) ble oppvarmet ved 120°C i 241. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (50 ml), og kombinerte organiske faser ble vasket med vann (70 ml), tørket (MgSO-O og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for tilveiebringing av tittelforbidnelsen som et gul-brunt fast stoff (0,060 g).

LC/MS SYSTEM A Rt = 3,98 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 570 (ME<T>)

Eksempel 84

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(pyrrolidin-3S-ylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(trifluoracetat)

Mellomrpodukt 8 (0,050 g, 0,08 mmol) og pyrrolidin-3S-ylamin (0,068 g, 0,80 mmol) i vannfri dimetylsulfoksid (0,2 ml) ble varmet under nitrogen med omrøring ved 120°C i 241. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metanol (3 ml) og renset ved anvendelse av preparativ HPLC (20-75% acetonitril). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble azeotrop-behandlet med metanol (x 3) for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et beige-farget glassaktig fast stoff (0,060 g).

LC/MS SYSTEM ARt = 3,97 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 598 (MH<+>)

Eksempel 85

(2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-6-(2-morfolin-4-yl-etylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol format

Eksempel 85 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 23 ved anvendelse av 4-(2-aminoetyl)morfolin (0,003 g, 0,025 mmol) ved 21°C i 201. og (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (0,038 g, 0,25 mmol) ved 120°C i 601. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et svakt gult fast stoff (0,001 g).

LC/MS SYSTEM A Rt = 3,51 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 596 (MH<+>)

Eksempel 86

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(2-hydro tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol trifluoracetat

Mellomprodukt 12 (0,050 g, 0,14 mmol) og mellomprodukt 29 (0,112 g, 0,82 mmol) i diemtylsulfoksid (0,2 ml) ble oppvarmet ved 120°C i 241. Rå reaksjonsblanding ble renset ved kolonne-kromatografi på flamme-silica eluerende med 50% metanol i diklormetan for tilveiebringing av urent produkt som en brun film. Det urene produktet ble oppløst med metanol (3 ml) og renset ved anvendelse av preparativ HPLC (10-60% acetonitril). Oppløs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble azeotrop-behandlet med metanol (x 3) for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,037 g).

LC/MS SYSTEM A R, = 3,42 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 469 (MH<+>)

Eksempel 87

(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(far«5-4-amino-cykloheksylamino)-6-(l-etyl-propylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol diformat

Eksempel 87 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av 3-pentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) ved 20°C i 48 t. og ved anvendelse av trans 1,4-diaminocykloheksan (0,029 g, 0,25 mmol) ved 130°C i 241. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum som et brunt skum.

LC/MS SYSTEM A R, = 3,43 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 502 (MH<+>)

Eksempel 88

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(l-etyl-propylamino)-2-(2R-hydroksy-(R)-cyklopentylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol diformat

Eksempel 88 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av 3-pentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) ved 20°C i 481. og ved anvendelse av (R,R)-aminocyklo-pentan-2-ol (0,025 g, 0,25 mmol) ved 130°C i 241. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum som et fast stoff.

LC/MS SYSTEM A R, = 3,83 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 489 (MH<+>)

Eksempel 89

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(l-etyl-propylamino)-2-(2-pyrid^^ metyl-2H-tetrazol-5-yl)4etTahydro-furan-3,4-diol diformat

Eksempel 89 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av 3-pentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) ved 20°C i 48 t. og ved anvendelse av 2-(2-aminoetyl)-pyridin (0,031 g, 0,25 mmol) ved 130°C i 241. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum som et fast stoff.

LC/MS SYSTEM AR, = 3,66 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 510 (MET)

Eksempel 90

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(l-etyl-propylamino)-2-(2-py^ metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol diformat

Eksempel 90 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av 3-pentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) ved 20°C i 48 t. og ved anvendelse av amin 10 (0,029 g, 0,25 mmol) ved 130°C i 241. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter fjerning av oppløsnings-midlet i vakuum som et fast stoff.

LC/MS SYSTEM A R, = 3,42 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 502 (MH<+>)

Eksempel 91

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(l-etyl-propylamino)-2-(2-morfolin-4-yl-etylalmino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol diformat

Eksempel 91 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av 3-pentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) ved 20°C ved i 48 t. og ved anvendelse av 4-(2-amino-etyl)morfolin (0,033 g, 0,25 mmol) ved 130°C i 241. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum som et fast stoff.

LC/MS SYSTEM ARt = 3,48 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 518 (MH<+>)

Eksempel 92

(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(trans-4-amino-cykloheksylamino)-l-cyklopentylamino-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-terfazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol diformat

Eksempel 92 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av cyklopentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) ved 20°C i 48 t. og anvendelse av trans 1,4-diaminocykloheksan (0,029 g, 0,25 mmol) ved 130°C i 241. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum som et fast stoff.

LC/MS SYSTEM A Rt = 3,40 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 501 (MH<+>)

Eksempel 93

(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(trans-4-amino-cykloheksylamino)-6-(2,2-difenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol diformat

Eksempel 93 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av en forseglet beholder (Reactivial™) med 2,2-difenyletylamin (0,005 g, 0,025 mmol) ved 20°C i 48 t. og ved anvendelse av kun trans 1,4-diaminocykloheksan (0,029, 0,25 mmol) ved 100°C i 901. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et brunt fast stoff (0,012 mg).

LC/MS SYSTEM AR, = 3,69 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 612 (MH<+>)

Eksempel 94

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyil-etylamino)-2-pyrrolidon-3R-ylalmino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol diformat

Eksempel 94 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av Reactivial™ med 2,2-difenyletylamin (0,005 g, 0,025 mmol) ved 20°C i 48 t. og ved anvendelse av kun pyrrolidin-3R-ylamin (0,022 g, 0,25 mmol) ved 100°C i 901. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et brunt fast stoff

(0,002 mg).

LC/MS SYSTEM ARt = 3,73 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 584 (MH<+>)

Eksempel 95

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format

Eksempel 95 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av en forseglet beholder (Reactivial™) med 2,2-difenyletylamin (0,005 g, 0,025 mmol) ved 20°C i 48 t. og anvendelse av (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-1-propanol (0,038 g, 0,25 mmol) ved 100°C i 901. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et gult fast stoff (0,001 mg). LC/MS SYSTEM A Rt = 4,46 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 649 (MH<+>)

Eksempel 96

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(2R-hydroksy^ amino)-puirn-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-te1xahydro-mrari-3,4-diol format

Eksempel 96 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av en forseglet beholder (Reactivial™) med 2,2-difenyletylamin (0,005 g, 0,025 mmol) ved 20°C i 48 t. og anvendelse av kun (R,R)-aminocyklopentan-2-ol (0,025 g, 0,25 mmol) ved 100°C i 90 t. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et beige fast stoff (0,001 mg).

LC/MS SYSTEM ARt = 4,32 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 599 (MH<+>)

Eksempel 97

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino-2-(2-pyridin-2-yl-etylalmino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol diformat

Eksempel 97 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av en forseglet beholder (Reactivial™) med 2,2-difenyletylamin (0,005 g, 0,025 mmol) ved 20°C i 48 t. og anvendelse av kun 2-(2-aminoetyl)pyridin (0,030 g, 0,25 mmol) ved 100°C i 90 t.Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et kremfarget fast stoff (0,007 mg).

LC/MS SYSTEM A Rt = 3,96 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 620 (MH<+>)

Eksempel 98

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino-2-(2-morfolin-42-yl-etylalmino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol diformat

Eksempel 987 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av en forseglet beholder (Reactivial™) med 2,2-difenyletylamin (0,005 g, 0,025 mmol) ved 20°C i 48 t. og ved anvendelse av kun 4-(2-aminoetyl)morfolin (0,033 g, 0,25 mmol) ved 100°C i 90 t.Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et beige-farget fast stoff (0,005 mg).

LC/MS SYSTEM AR, = 3,70 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 628 (MH<+>)

Eksempel 99

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino-2-(lS-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format

Eksempel 99 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 24 ved anvendelse av en forseglet beholder (Reactivial™) med 2,2-difenyletylamin (0,005 g, 0,025 mmol) ved 20°C i 48 t. og anvendelse av kun (S)-(-)-2-amino-3-metyl-l-butanol (0,026 g, 0,25 mmol) ved 100°C i 90 t.Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et hvitt fast stoff (0,001 mg).

LC/MS SYSTEM AR, = 4,54 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 601 (MH<+>)

Eksempel 100

(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(far«s-4-amino-cykloheksylamino)-6-(3-jod-benzylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahya^o-furan-3,4-diol diformat

Mellomprodukt 7 (0,012 g, 0,025 mmol) ble løst opp i isopropanol (0,25 ml), isopropanol (0,25 ml) inneholdende di-isopropyletylamin (0,003 g, 0,025 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av 3-jodbenzylamin (0,006 g, 0,25 mmol) i isopropanol (0,25 ml). Blandingen ble latt stå ved 20°C i 161., hvorpå oppløsningsmidlet ble blåst ut under en nitrogenstrøm. Resten ble løst opp i dimetylsulfoksid (0,15 ml) og overført til en forseglet beholder (Reactivial™), kun trans 1,4-diaminocykloheksan (0,029 g, 0,25 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C i 361. De flyktige stoffene ble fjernet ved oppvarming av reaksjonsblandingen ved 50°C under nitrogenstrøm i 41. og rått reaksjonsprodukt ble renset ved anvendelse av autoprep. HPLC for tilveiebringing av tittelforbindelsen etter frysetørking som et hvitt fast stoff (0,001 mg).

LC/MS SYSTEM AR, = 3,62 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 662 (MH<+>)

Eksempel 101

(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(fra«s-4-amino-cykloheksylamino)-6-cyklopentylamino-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5 -yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 101 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 100 ved anvendelse av cyklopentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) og trans 1,4-diaminocykloheksan (0,029 g, 0,25 mmol). Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et lysebrunt fast stoff (0,002 mg).

LC/MS SYSTEM A Rt = 3,27 min. LC/MS SYSTEM A m/ z 514 (MH<+>)

Eksempel 102

(2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-6-[6-fenetylamino-2-(2-piperidin-l-yl-etylamino-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol diformat

Eksempel 102 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 100 ved anvendelse av fenetylamin (0,003 g, 0,025 mmol) og 2-piperidinoetylamin (0,032 g, 0,25 mmol). Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et brunt fast stoff (0,003 g).

LC/MS SYSTEM A R, = 3,59 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 564 (MH<+>)

Eksempel 103

(2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-6-[6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino-2-(2-piperidin-l-yl-etylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 103 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 100 ved anvendelse av (S)-(-)-amino-3-fenyl-l-propanol (0,004 g, 0,025 mmol) og 2-piperidinoetylamin (0,032 g, 0,25 mmol). Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et gult fast stoff (0,006

g)<->

LC/MS SYSTEM AR,= 3,45 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 594 (MF<T>)

Eksempel 104

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-cyklopentylamino-2-(2-piperidin-l-y-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 104 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 100 ved anvendelse av cyklopentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) og 2-piperidinoetylamin (0,032 g, 0,25 mmol). Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et brunt fast stoff (0,004 g).

LC/MS SYSTEM A R, = 3,44 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 528 (MF<T>)

Eksempel 105

(2R,3R,4S,5R)-2-[?ran5-4-amino-cykloheksylamino)-6-(3-jod-benzylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format)

Mellomprodukt 17 (0,012 g, 0,025 mmol) ble løst opp i isopropanol (0,25 ml) i en forseglet beholder (Reactivial ™), isopropanol (0,25 ml) inneholdende di-isopropyletylamin (0,003 g, 0,025 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av 3-jod-benzylamin (0,006 g, 0,025 mmol) i isopropanol (0,25 ml). Blandingen ble latt stå ved 20°C i 201., hvorpå oppløsnings-midlet ble blåst av under en nitrogenstrøm. Gjenværende gummi ble løst opp i dimetylsulfoksid (3 dråper), og kun trans 1,4-diaminocykloheksan (0,029 g, 0,25 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 130°C i 721. Rått reaksjonsprodukt ble renset ved anvendelse av autoprep. HPLC for tilveiebringing av tittelforbindelsen etter frysetørking som et beige-farget fast stoff (0,004 g).

LC/MS SYSTEM A R, = 3,69 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 648 (MH<+>)

Eksempel 106

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(3-lodo-benzylamino)-2-(2-piperidin-l-yl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 106 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 105 ved anvendelse av 3-jodbenzylamin (0,006 g, 0,025 mmol) og kun 2-piperidinoetylamin (0,032 g, 0,25 mmol) ved 100°C i 48 t. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et kremfarget fast stoff (0,003 g).

LC/MS SYSTEM AR, = 3,81 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 662 (MH<+>)

Eksempel 107

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-2-(2-piperidin-l-yl-etylamino-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 107 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 105 ved anvendelse av (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-1-propanol (0,004 g, 0,025 mmol) og kun 2-piperidinoetylamin (0,032 g, 0,25 mmol) ved 100°C i 48 t. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et gult fast stoff (0,003 g).

LC/MS SYSTEM A Rt = 3,50 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 580 (MH<+>)

Eksempel 108

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-lodo-benzylamino)-2-(2-pyrrolidin-l-yl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 108 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 105 ved anvendelse av 3-jodbenzylamin (0,006 g, 0,025 mmol) og kun l-(2-etylamin)-pyrrolidin (0,029 g, 0,25 mmol) ved 100°C ved 48 t. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et kremfarget fast stoff (0,002 g).

LC/MS SYSTEM A Rt = 3,76 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 648 (MH<+>)

Eksempel 109

(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(lS-hydroksymety^^ yl]-tetrahycho-furan-3,4-diol format

Eksempel 109 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 105 ved anvendelse av 3-jodbenzylamin (0,006 g, 0,025 mmol) og kun (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-1-propanol (0,038 g, 0,25 mmol) ved 100°C i 241. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et hvitt fast stoff (0,001 g).

LC/MS SYSTEM A Rt = 4,65 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 685 (MF<T>)

Eksempel 110

(2R,3R,4S,5R)-2-[2,6-bis-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol format

Eksempel 110 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 105 ved anvendelse av 2-piperidinoetylamin (0,004 g, 0,025 mmol) og kun (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-1-propanol (0,038 g, 0,25 mmol) ved 100°C i 241. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et kremfarget fast stoff (0,008 g).

LC/MS SYSTEM A Rt = 4,07 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 603 (MF<T>)

Eksempel 111

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(lS-hya^oksymetyl-2-fenyl-etylamino)-2-(2-pyrrolidin-l-yl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 110 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 105 ved anvendelse av 2-piperidinoetylamin (0,004 g, 0,025 mmol) og kun l-(2-etylamin)-pyrrolidin (0,029 g, 0,25 mmol) ved 100°C i 48 t. Tittelforbimdelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et brunt fast stoff (0,003 g). LC/MS SYSTEM A R, = 3,45 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 566 (MF<T>)

Eksempel 112

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-cyklopentylamino-2-(2-pyrrolidin-l-yl-etylalmino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol bis(format)

Eksempel 112 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 105 ved anvendelse av cyklopentylamin (0,002 g, 0,025 mmol) og kun l-(2-etylamin)-pyrrolidin (0,029 g, 0,25 mmol) ved 100°C i 481. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et gult fast stoff (0,003 g). LC/MS SYSTEM AR, = 3,43 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 501 (MH<+>)

Eksempel 113

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamirø etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol trifluoracetat

Mellomprodukt 8 (0,124 g, 0,19 mmol), 4-aminotetrahydropyran<1> (0,089 g, 0,88 mmol), dimetylsulfoksid (0,4 ml) i N,N-diisopropyletylamin (2 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 16 t. og deretter ved 125°C i 1201. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Råmaterialet ble renset ved preparativ HPLC (10-100% acetonitril over 22 min.). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakkum, og resten ble frysetørket for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et brunt fast stoff (0,019 g). LC/MS SYSTEM Ar, = 4,27 min.; LC/MS SYSTEM A m/z 613 (MH<+>) <1> Fremstillbar ifølge fremgangsmåten til: Johnston, Thomas P.; McCaler, George S.; Opliger, Pamela S.; Laster, W. Russell; Montgomery, John A., J. Med. Chem., 1971,14, 600-14.

Eksempel 114

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(tetrahydro-tiopyran-4-ylamino)-puirn-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol trifluoracetat

Eksempel 114 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 113 ved anvendelse av 4-aminotetrahydrotiopyran<1> (0,102 g, 0,87 mmol) ved 90°C i 161. og deretter ved 125°C i 1201. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et brunt fast stoff (0,020 g).

LC/MS SYSTEM A R, = 4,55 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 629 (MH<+>)

fremstillbar ifølge fremgangsmåten til: Subramanian, Pullachipatti K.; Ramalingam, Kondareddiar; Satyamurthy, Nagichettiar; Berlin, K. Darell. J. Org. Chem., 1981, 46, 4376-83.

Eksempel 115

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(l,l-diokso-heksahydro-l.lambda.6-tiopyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol tirfluoracetat

Eksempel 115 ble fremstilt på en analog måte som eksempel 113 ved anvendelse av lj-diokso-heksahydro-l.lamda^-tiopyran^-ylamin1 (0,131 g, 0,88 mmol) ved 90°C i 16 t., og deretter ved 125°C i 120 t. Tittelforbindelsen ble tilveiebrakt etter frysetørking som et brunt fast stoff (0,021 g).

LC/MS SYSTEM AR, = 4,17 min.; LC/MS SYSTEM A m/ z 661 (MH<+>)

'Fremstillbar ifølge fremgangsmåten til: Barkenbus, C. and Wuellner, J.A., J. Am. Chem.

Soc, 1955, 77, 3866-69.

BILOGISKE DATA

(A) Agonistaktivitet overfor reseptor sub-typer

Forbindelsene ifølge eksemplene 1 til 115 ble testet i screening (1) (agonistaktivitet

overfor reseptor sub-typer), og resultatene oppnådd var som følger:

Versjonene (når de er forskjellige for de som er beskrevet i eksemplene) ble fremstilt fra den frie basen ved behandling (f.eks. i kromatografi eller på annen måte) med hensiktsmessig syre.

(B) Antigenindusert lungeeosinofilakkumulering i sensibiliserte marsvin

Forbindelsene ifølge eksemplene la og 1 la ble testet i screening (2) (marsvin

lungeeosinofilakkumulering), og resultatene oppnådd var som følger:

Forbindelse ED50

Eksempel la 6

Eksempel lia 6

Verdiene angitt i tabellen er ED50-verdier målt som (ag/l luftstrømkonsentrasjon.

FORKORTELSER

TMS trimetylsilyl

TFA trifluoreddiksyre

DMF N,N-dimetylformamid

NECA N-etylkarboksamidadenosin

DMAP 4-dimetylaminopyridin

TEMPO 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloksy,

fri rest

TMSOTf Trimetylsilyltrifluormetylsulfonat

DBU l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-ene

BSA bistrimetylsilylacetamid

DCM diklormetan

DAST dietylalminosulfurtrifluorid

Ph fenyl

CD1 karbonyldiimidazol

NSAID ikke-steroidal antiinflammatorisk medikament

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I: hvor R og R uavhengig representerer en gruppe valgt fra: (i) C3-8cykloalkyl-; (ii) hydrogen; (iii) PI12CHCH2- eller en slik gruppe hvor en eller begge fenylgruppene er substituert med halogen eller CMalkyl; (iv) C3.gcykloalkylCi-6alkyl-; (v) C,.8alkyl- (vi) -(CBb^Ph, -CH2PI1 eller enten hvor Ph er substituert en eller flere ganger med halogen, amino, metoksy, hydroksy, -CH2OH eller SO2NH2; -(CH2)2pyridinyl eventuelt substituert med amino; (CH2)2imidazolyl eller denne gruppen hvor imidazolyl er N-substituert med Ci-6alkyl; (vii) etyl-piperidin-1 -yl, -wtyl-pyrrolidin-1 -yl, -etyl-morfolin-1 -yl, -(CH2)2NH(pyridin-2-yl) eller-(CH2)2NH2; (viii) C^alkyl-CHCCF^OH)-; (ix) PhCH2CH(CH2OH)-; (x) PhCH2C(CH2OH)2-; (xi) Ca.scykloalkyl uavhengig substituert med en eller flere R<6->grupper; (xii) H2NC(=NH)NHCi.6alkyl-; (xiii) en gruppe med formel (xiv) -Ci.6alkyl-OH; og (xv) Ph eventuelt substituert med halogen; R<3> er metyl, etyl eller isopropyl; R<6> er OH eller NH2; X er NR7, O, S, SO eller S02; R<7> er hydrogen, metyl eller benzyl; a og b er uavhengig et tall 0 til 4 forutsatt at a + b er i området 3 til 5; Ph er fenyl; og salter og solvater derav.

2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R 1 og R<2 >uavhengig er en gruppe valgt fra: (i) Cs.scykloalkyl-; (ii) hydrogen; (iii) Ph2CHCH2 eller en slik gruppe hvor en eller begge fenylgruppene er substituert med halogen eller CMalkyl; (iv) C3-8cykloalkylCi-6alkyl; (v) Cgalkyl- (vi) -(CH2)2Ph, -CH2Ph eller enten hvor Ph er substituert en eller flere ganger med halogen, amino, metoksy, hydroksy, -CH2OH eller S02NH2; -(CH2)2pyridinyl eventuelt substituert med amino; (CH2)2imidazolyl eller denne gruppen hvor imidazolyl er N-substituert med Ci^alkyl; (vii) -etyl-piperidin-1 -yl, -etyl-pyrrolidin-1 -yl, -etyl-morfolin-1 -yl,-(CH2)2NH(pyridin-2-yl) eller -(CH2)2NH2; (viii) Ci.6alkyl-CH(CH2OH)-; (ix) PhCH2CH(CH2OH)-; (x) PhCH2C(CH2OH)2-; (xi) C3.gcykloalkyl er uavhengig substituert med en eller flere R<6->grupper; (xii) H2NC(=NH)NHC,.6alkyl-; (xiii) en gruppe med formel (xiv) Ph eventuelt substituert med halogen; X er NR7 eller S02; og a og b er uavhengig et tall 0 til 4 forutsatt at a + b er i området 3 til 4.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<1> er PI12CHCH2-, - (CH2)2Ph, -CH2PI1 eller enten hvor Ph er substituert en eller flere ganger med halogen, amino, metoksy, hydroksy, -CH2OH eller S02NH2; -(CH2)2-pyridinyl eventuelt substituert med amino; (CF^^imidazolyl eller denne gruppen hvpr imidazolylø er N-substituert med Ci-6alkyl; Ci-galkyl-; PhCH2CHCH2OH)-; C3.8- cykloalkyl-; C3-8cyklpoalkylCi.6alkyl-; etyl-piperidin-1-yl, -etyl-pyrrolidin-1-yl, -etyl-morfolin-1-yl, -(CH2)2Nhpyirdin-2-yl) eller-(CH2)2NH2; hydrogen, tetrahydropyran- 4-yl; tetrahydrotiopyran-4-yl eller l,l-diokso-heksahydro-l.lamda.6-tiopyran-4-yl.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<1> er Ph2CHCH2-; PhCH2-; (CH3)3C(CH2(2-; PhCH2CH2-; -CH2Ph hvor Ph er substituert en eller flere ganger med halogen, aminno, metoksy, hydroksy, -CH2OH eller S02NJ2; PhCH2CH(CH2OH)-; cyklopentyl; Et2CH-; (cykloheksyl)(CH2)2-; (pyrrolidin-l-yl)-(CH2)2-; (morfolin-l-yl)(CH2)2-eller hydrogen.

5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R2 er -etyl-piperidin-1-yl, -etyl-pyrrolidin-1-yl, -etyl-morfolin-1-yl, -(CH2)2Nhpyirdin-2-yl) eller -(CH2)2NH2; Ph eventuelt substituert med halogen; C3. scykloalkylCi-ealkyl-; -Ci-6alkyl-OH; PhCH2CHCH2OH)-; tetrahydro-l,ldioksidtiofen-3-yl; C3.8cykloalkyl; H2NC(=NH)NHCi-6alkyl-; C3.8cykloalkyl uavhengig substituert med en eller flere R<6->grupper; Ci.6alkyl-CH(CH2OH)-; -(CH2)2Ph, -CH2Ph eller enten hvor Ph er substituert en eller flere ganger med halogen, amino, metoksy, hydroksy, -CH2OH eller SO2NH2; -(CH2)2pyridinyl eventuelt substituert med amino; (CH2)2imidazolyl eller denne gruppen hvor imidazolyl er N-substituert med Ci^alkyl; eller pyrrolidin-3-yl, 2-oksopyrrolidin-4-yl, 2-oksopyrrolidin-5-yl, piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl hvor ringnitrogenet er eventuelt substituert med metyl eller benzyl; tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrotiopyran-4-yl; eller 1,1 -diokso-heklsahydro-1 .lamda.6-tiopyran-4-yl.

6. Forbindelse ifølge formel 5, karakterisert ved at R er Ph eventuelt substituert med halogen; (morfolin-l-yl)(CH2)2-; (pyrrolidin-l-yl)(CH2)2-; norbomyl; (cykloheksyl)(CH2)2-; NH2(CH2)2-; PhCH2(CH2OH)-; cyklopentyl; -(CH2)2OH; pyrrolidin-3-yl; 2-hydroksy-cyklopentyl; Me2CHCH(CH2OH)-; tetrahydro-l,l-dioksid-tiofen-3-yl; N-benzyl-pyrrolidin-3-yl; 4-amino-cykloheksyl; (pyridin-2-yl)NH(CH2)2-; H2NC(=NH)NH(CH2)2-; aryl(CH2)2)-; (3-CH2OH)fenyl(CH2)-; (2-CH2OH)fenyl(CH2- eller (piperidin-1-yl(CH2)2-.

7. Forbindelse ifølge formel I, karakterisert ved at den er (2R,3R,4S,5R)-246-amino-2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol maleat.

8. Forbindelse ifølge formel I, karakterisert ved at den er (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyil-etylamino)-2-(jpy^^ 2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-{2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etyl-amino]-6-fene1ylamino-purin-9-yl}-tetrahydro-fiiran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(/arns-4-amino-cykloheksylamino)-6-(2,2-difenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[amino-2-(2R-hydroksy-cyklopent-lR-ylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(pyrrolidin-3-ylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-{6-(3-jod-berizylamino)-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl}-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-benzylamino-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino)-purin-9-yl}-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R3R,4S,5R)-2-{6-(l-etyl-propylamino)-242-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R3R,4S,5R)-2-{6-cyklopentylamino-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3S,4R,5R)-242-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-{6-(lS-hydrokymetyl-2-fenyletylamino)-2-[2-(1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)-etylamino] -purin-9-yl} -tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3,3-dimetyl-butylamino)-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etyl-amino]-purin-9-yl}-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-cyklopentylamino-purin-9-yl)-5-(2-etyl-2H tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(4-fluor-fenylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl^ tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[2-(4-amino-fenyl)-etylamino]-puirn-9-yl}-5-(2-etyl-tetra2ol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[2-(3,4-dihydroksy-fenyl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2 tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[2-(4-hyo^oksy-fenyl)-etylamino)-purin-9-yl}-5-(2-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; 4- (2-{6-amino-9-[5R-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-3R,4S-dihya^oksy-tetrahydro-mran-2 purin-2-ylamino} -etyl)-benzensulfonamid; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[2-metoksy-fenyl>^ 5- yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-ylamino)-purin-9-yl]-5-(2 tetrazol-5 -yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylamino]-purin-9-y^ tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[2-(6-amino-pyridin-2-yl)-etylamino)-6-(2,2-difenyl-etylamino)-^ yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[6-(3-jod-benzylamino)-2-(pyrrolidin^ ylamino)-puirn-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(l-etyl-propylamino)-2-(2-piperidin-l-yl-etylamino)-purin-9-yl)-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-cyklopentylamino-2-(2-pipeirdin-l-yl-etylamino)-purin^ 2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(2-piperidin-l-yl-etylamino)-purin-9 metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etyl-am^ purin-9-yl}-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-mran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3,3-dimetyl-butylamino)-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-ety^ purin-9-yl}-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R3R,4S,5R)-2-{6-(3-lodo-benzylamino)-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4 purin-9-yl}-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(6-benzylamino-2-[2-(l-mety^^ yl}-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-iuran-3,4-diol; (2R3R,4S,5R)-2-{6-(2-cykloheksyl-etylamino)-2-[2-(l-me purin-9-yl}-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2- {6-(l S-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-242-(l-metyl- lH-imidazol-4-yl> etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-mran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(l-etyl-propylamino)-2-^ 9-yl}-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R3R,4S,5R)-2-{2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-6-fenetylamino-puri^ (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R3R,4S,5R)-2-[2-(trans-4-amino-cykloheksylamino)-6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-piirin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-cyklopentylamino-2-(lS-hycko 5-(2-metyl-2H-tetTazol-5-yl)-tetrahydro-furari-3,4-diol; (2R3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylamino]-puirn-9-yl}-5 2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-ylamino)-piirin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-pvirin-9-yl}-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-mran-3,4-di (2R,3R,4S,5R)-2- {6-cyklopentylamino-2-[2-1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylamino]-purin-9-yl}-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(pyiTolidin-1 -yl- etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(2-morfolin-4-yl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(l,l-diokso-tetrahydro)-l.m^ etylarnino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(2-piperidin-l-yl-etylamin^^ etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(2-hydroksy-etylamino)-puirn-9-yl]-5 2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furari-3,4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-y^ etylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[2-(2-m^ purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-^ (2-morfolin-4-yl-etylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3,3-dimetyl-butylamino)-2^ yl}-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)4etrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(3,3-dimetyl-butylam^ purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(trans-4-amino-cykloheksylamino)-purin-9-y tetrazol-5 -yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-arnino-2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-piiri^ etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahyclro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[2-(pyirdin-2-ylamino)-etylamino]-puri^ tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3,3-dimetyl-butylamm^^ purin-9-yl}-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-isopropyl-2H-tetrazol-4-yl)-5-{2-[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-etylamino]-6-fenetylamino-piirin-9-yl}-tetrahydro-fcan-3,4 (2R,3R,4S,5R)-2-{6-benzylamino-2-[2-(l-metyl-m-imidazol-4-yl)-etylamino]-puri^^ (2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-( 1-etyl-propylami^ 9-yl}-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(3,3-dimetyl-butylamino)-2-(2R-hydroksy-(R)-cyklopentylamino)-purin^ 9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-benzylamino-2-(lS-ty^ etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamm (pyrrolidin-3-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-2-(2-pyridin purin-9-yl]-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-^ 9-yl]-5-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(l-benzyl-pyrrolidin-3-ylamm^ etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(l-benzyl-pyrrolidin-3-ylamino)-6-cyklopentylamino-puri (2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(trans-4-amino-cykloheksylamino)-6-(l-etyl-propylamino)-purin-9 (2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(l-etyl-propylamino)-2-(2-piperi^^ isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-6-^ piperidin-l-yl-etylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(l-etyl-propylamino^ isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-cyklopentylamino-2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamin^ 5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-246-(2-cykloheksyl-etylamino)-2-(pyrTolidin-3R-ylammo)-puri etyl-2H4etrazol-5-yl)4etrahyQro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-cykloheksyl-etylamino)-2-(pyrrolidin-3S-ylamino)-purin-9-yl]^ etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[6-fenetylamino)-2-pyrrolidin-3R-ylamin purin-9-yl] -tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(l-ber^yl-pyrrolidin-3-ylamino)-6-fenetylamino)-purin-9 2H-tetrazol-5 -yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[6-(3-jod-benzylamino)-2-(pyrrolidin-3S-ylamino)-puirn-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R3R,4S,5R)-2-[2-(l-benzyl-pyrc^ etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-ety^ morfolin-4-yl-etylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-dio (2R,3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5^ fenetylamino-purin-9-yl]-tetrahyciro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-cyklopentylamino-2-(2-pipeirdin-l-yl-etylamino)-puri^^ isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furari-3,4-diol; (2R3R,4S,5R)-2-[6-cyklopentylamino-2-(2-pyrrolidin-l-yl-etylamino)-^ isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; N-(2-{6-(2,2-difenyl-etylamino)-9-[5R-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-3R,4S-dihydroksy-tetrahydro-furan-2R-yl]-9H-puirn-2-ylamino}-etyl)-guanidin; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(2-amino-etylamino)-6-(2,2-difenyl-etylamino)-purin tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(pyiTolidin-3S-ylamino)-piirin 2H-tetrazol-5-yl)-tetrahyaVo-furan-3,4-diol; (2R3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-542-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylam morfolin-4-yl-etylamino)-purin-9-yl] -5 -tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(2-hydroksyra tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(fra?i5-4-amino-cykloheksylamino)-6-(l-etyl-propylamino)-purin-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(l-etyl-propylamino)-2-(2R-hydroksy-(R)-cyklopentylamino)-purin^ yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(l-etyl-propylamino)-2-(2-pyridin-2-yl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-( 1 -etyl-propylamino)-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-fUran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(l-etyl-propylamino)-2-(2-m^ metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-fUran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(trans-4-amino-cykloheksylamm^ (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(trans-amino-cykloheks^^ (2-meyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(pyrTolidin-3R-ylamin^ metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-ety^ 9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-^^ yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(2-pyridin-2-yl-etylamino)-purin metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(2-morfolin-4-yl-etylamino)-p metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2^ purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)4^ (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(fran5-4-amino-cykloheksylamino)-6-(3-jod-benzylamino)-puri (2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-turan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(/røws-4-amino-cykloheksylam^ (2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R3S,4R,5R)-2-(2-etyl-2H4etrazol-5-yl)-5-[6-fenetylamino-2-(pipeirdin-l-yi purin-9-yl] -tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-2^ piperidin-l-yl-etylamino)-pmn-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-cyklopentylamino-2-(2-piperidin-l-yl-etylamino)-puirn-9-yl]-5^ 2H-tetrazol-5-yl)-te1rahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(rrans-4-amino-cykloheksylamino)-6-(3-jod-berizylamino) (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(3-lodo-berizylamino)-2-(2-piperidin-l-yl-etylamino)-puri^ metyl-2H-tetra2ol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(lS-hya^oksymetyl-2-fenyl-etylamino)-2-(2-piperidin-l-yl-etyla^ purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(3-lodo-benzylamino)-2-(2-pyrrolidin-l-yl-etylamino)-puri^ metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-6^ yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2,6-bis-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-ety^ tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylam^ purin-9-yl]-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-cyklopentylamino-2-(2-pyrrolid^ metyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(tetrafy etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(tetr^ (2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenyl-etylamino)-2-(l ,1 -diokso-heksahydro-1 .lamda.6-tiopyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol; eller et salt eller solvat av hvilke som helst derav.

9. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8 blandet sammen med en eller flere fysiologisk akseptable fortynningsmidler eller bærere.

10. Forbindelse ifølge formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at den skal anvendes som et farmasøytisk middel.

11. Anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 13 for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske sykdommer f.eks. astma eller kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD).

12. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel II hvor Hal er halogen og R<1> er som definert i krav 1 eller et beskyttet derivat derav.

13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at Hal er klor eller fluor.

14. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 12-13, karakterisert ved at er R1 er hydrogen.

15. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel HI hvor R<2> og R<3> er som definert i krav 1, eller et beskyttet derivat derav.

16. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel HJA hvor R<3> er som definert i krav 1 og Hal er halogen, eller et beskyttet derivat derav.

17. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel IV hvor Hal og Hal uavhengig er halogen og R er som definert i krav 1, eller et beskyttet derivat derav.

18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at Hal og Hal<2> er klor.

19. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel V hvor R<3> er som definert i krav 1, og L er en avspaltbar gruppe, eller et beskyttet derivat derav.

20. Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved at den har formel Va eller VI hvor alk er Ci-6alkyl, spesielt metyl og hvor R<3> er som definert i krav 1.

21. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 12 til 20, karakterisert ved at R3 et etyl.

22. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (VII1) hvor L er en avspaltbar gruppe eller et beskyttet derivat derav.

23. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved at den har formel (VU1 a) hvor alk er Ci^alkyl, spesielt metyl.

24. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at den omfatter (a) omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel II hvor Hal er halogen og R<1> og R<3> er som definert i krav 1 eller et beskyttet derivat derav med en forbindelse med formel R<2>NH2 hvor R<2> er som definert i krav 1 eller et beskyttet derivat derav; (b) fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen ved å redusere en forbindelse med formel HI og R<2> og R<3> er som definert i krav 1 eller et beskyttet derivat derav; eller (c) avbeskyttelse av en forbindelse av formel I som er beskyttet og hvor ønskelig eller nødvendig omdanning av en forbindelse med formel I eller et salt derav til et annet salt derav.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 24, karakterisert ved at Hal er klor eller fluor.

26. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel II eller et beskyttet derivat derav, karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel V hvor R er som definert i krav 1 og L er en avspaltbar gruppe eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formel VHJ hvor R<1> er som definert i krav 1 og Hal er halogen, eventuelt etterfulgt av en avbeskyttelsesreaksjon eller avbeskyttelsesreaksjon og rebeskyttelsesreaksjon.

27. Fremgangsmåte iføgle krav 26, karakterisert ved at Hal er fluor.

28. Fremgangsmåte ifølge krav 26 eller 27, karakterisert ved at R<1> er hydrogen.

29. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 26-28, karakterisert ved at L er acetyloksy og de to hydroksy-gruppene til forbindelse med formel V er hver beskyttet som acetylester.

30. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 26 til 29, karakterisert ved at den videre omfatter trinnet av å omdanne forbindelse med formel II til en forbindelse med formel I ifølge en hvilken som helst kjent fremgangsmåte.

31. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 24 til 30, karakterisert ved at R3 er etyl.

32. Fremgangsmåte ifølge krav 31,karakterisert ved at forbindelsen med formel I er (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol eller et salt eller solvat derav.