NO313236B1 - Asymmetrisk syntese av benzoksazinoner - Google Patents

Asymmetrisk syntese av benzoksazinoner Download PDF

Info

Publication number
NO313236B1
NO313236B1 NO19992914A NO992914A NO313236B1 NO 313236 B1 NO313236 B1 NO 313236B1 NO 19992914 A NO19992914 A NO 19992914A NO 992914 A NO992914 A NO 992914A NO 313236 B1 NO313236 B1 NO 313236B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
acid
agent
alkyl
Prior art date
Application number
NO19992914A
Other languages
English (en)
Other versions
NO992914L (no
NO992914D0 (no
Inventor
Michael Ernest Pierce
Anusuya Choudhury
Jr Rodney Lawrence Parsons
Lilian Alicia Radesca
Original Assignee
Du Pont Pharm Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Pharm Co filed Critical Du Pont Pharm Co
Publication of NO992914L publication Critical patent/NO992914L/no
Publication of NO992914D0 publication Critical patent/NO992914D0/no
Publication of NO313236B1 publication Critical patent/NO313236B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer nye fremgangsmåter for asymmetrisk
syntese av (S)-6-kloro-4-cyklopropyletynyl-4-trifluorometyl-1,4-dihydro-2H-3,1 - benzoksazin-2-on som er anvendelig som human immunsviktvirus (HIV) revers transkriptaseinhibitor, samt en benzoksazinonforbindelse.
Revers transkripsjon er et vanlig trekk ved retrovirusreplikasjon. Viral replikasjon
krever en viralt kodet revers transkriptase for å generere DNA-kopier av viralsekvenser ved revers transkripsjon av det virale RNA-genomet. Revers transkriptase er derfor et klinisk relevant mål for kjemoterapien av retrovirale infeksjoner, da inhiberingen av viralt kodet revers transkriptase vil avbryte viral replikasjon.
Et antall forbindelser er effektive ved behandlingen av human immunsviktvirus (HIV) som er retroviruset som forårsaker progressiv nedbryting av det humane immunsystemet med det resulterende utbruddet av AIDS. Effektiv behandling gjennom inhibering av HIV revers transkriptase er kjent for både nukleosidbaserte inhibitorer, slik som azidothymidin, og ikke-nukleosidbaserte inhibitorer. Benzoksazinoner har blitt funnet å være anvendelige ikke-nukleosidbaserte inhibitorer for for HIV revers transkriptase. (S)-6-kloro-4-cyklopropyletynyl-4-trifluorometyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-on med formel (VI-i):
er ikke bare en svært potent revers transkriptaseinhibitor, den er også effektiv mot HIV revers transkriptasemotstand. På grunn av viktigheten av (S)-6-kloro-4-cyklopropyletynyl-4-trifluorometyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on som en revers transkriptaseinhibitor, trengs det å bli utviklet økonomiske og effektive syntesefremgangsmåter for dens produksjon.
Thompson et al, Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937-8940, beskriver den asymmetriske syntesen av en enantiomer benzoksazinon ved en svært enantioselektiv acetylidaddisjon fulgt av cyklisering med et kondensasjonsmiddel for å danne benzoksazinonet vist nedenfor.
p-metoksybenzylanilin utgangsstoffet syntetiseres ved benzylering av anilinnitrogen med /7-metoksybenzylklorid. I tillegg genererer hele fremgangsmåten et stort volum av tungmetallavfall i avfallsstrømmen på grunn av ceriumammoniumnitratoksidasjon i debenzyleringstrinnet.
Europeisk patentsøknad 582.455 Al beskriver syntesen av benzoksazinoner via en tretrinns prosess.
Denne generelle fremgangsmåte viser en (1) metallering av pivalamidet i parakloranilin med n-butyllitium fulgt av nukleofil substitusjon med en ester under dannelse av et keton, (2) syntese av et tertiært karbinol med Grignard-addisjon til ketonet, og (3) cyklisering av det ubeskyttede aminet med karbinolet ved tilsetting av et stort overskudd kondensasjonsmiddel som danner et benzoksazinon. Denne fremgangsmåten krever ytterligere rensning av de optiske isomerene ved anvendelse av et optisk aktivt oppløsningsmiddel slik som (-) kamfansyre.
Young et al., PCT internasjonal patentsøknad nr. WO 9520389 Al beskriver benzoksazinoner anvendelige ved inhiberingen av HIV revers transkriptase, forebyggingen eller behandlingen av infeksjon av HIV og behandlingen av AIDS. Søknad WO 9520389 Al fremlegger fremgangsmåter for synteser som er i samsvar med EP 582.455 Al ovenfor. I tillegg fremlegger Young et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995, 39, 2602-2605, ved diskusjonen av den kliniske fordelen, in vitro aktiviteten og den farmakokinetiske aktiviteten av benzoksazinon (VI) i behandlingen av HIV som en HIV revers transkriptase inhibitor, en forkortet syntese av benzoksazinon (VI) som er i samsvar med EP 582.455 Al ovenfor hvori det tertiære karbinolet syntetiseres ved tilsetting av et cyklopropyl-etynyl-litium reagens før cyklisering av det ubeskyttede aminet med karbinolet ved tilsetting av et kondensasjonsmiddel.
Thompson et al., PCT internasjonal patentsøknad nr. WO 9622955 Al beskriver en forbedret syntese av cyklopropylacetylen anvendelig i syntesen av (S)-6-kloro-4-cyklopropyletynyl-4-trifluorometyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-on. Søknad WO 9622955 Al fremlegger kombinasjoner av syntesemetoder fremlagt i publikasjonene ovenfor som fortsatt er ineffektive når det gjelder den totale syntesen hvori den foreliggende oppfinnelsen fører til signifikante forbedringer.
Fremgangsmåtene ovenfor for fremstillingen av benzoksazinoner anvender kombinasjoner av toksiske reagenser som er vanskelig å håndtere, relativt kostbare materialer og ineffektive kromatografiske rensningstrinn eller generell syntese av (S)-6-kloro-4-cyklopropyletynyl-4-trifluorometyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-on i totalt lave utbytter. Derfor er det ønskelig å oppdage nye synteseveier til benzoksazinoner i en stor skala som er bedre med hensyn til disse begrensningene og tilveiebringer høye utbytter av ønskede benzoksazinoner.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en ny benzyleringsfremgangsmåte, som anvender syrekatalyserte benzylalkoholer istedenfor de korresponderende benzylkloridanalogene, som kan være mer kostbare og ustabile. Optimaliseringen av fremgangsmåten tillater strømlinjet fremstilling siden produktet ikke trenger isolering.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer fremstillingen av (IR, 2S)-pyrrolidinyl-norefedrin som er så rent at det kan anvendes som en løsningsstrømreagens ved den chirale addisjonen av litiumcyklopropylacetylid. Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer fremstillingen av cyklopropylacetylen som et så rent produkt at det også kan anvendes som en løsningsstrømreagens i den chirale addisjonen av cyklopropylacetylidanionet, for eksempel litiumcyklopropylacetylid.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en forbedret syntetisk prosess for den asymmetriske syntesen av benzoksazinoner. Fremgangsmåten i den foreliggende oppfinnelsen eliminerer anvendelsen av svært toksisk ceriumammoniumnitrat, og derigjennom eliminerer ceriumioner i avfallsstrømmen. Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en effektiv ikke-kromatografisk rensningsprosess som gir et produkt av ren enantiomer. I tillegg tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen intermediater som stabile faste stoffer som kan renses ved rekrystallisasjon.
Ingen av de ovenfor siterte referansene beskriver fremgangsmåtene til den foreliggende oppfinnelsen for syntesen av benzoksazinoner anvendelige som inhibitorer for HIV revers transkriptase.
Den foreliggende oppfinnelsen angår nye fremgangsmåter for fremstilling av benzoksazinonforbindelser som er anvendelige som HIV revers transkriptase inhibitorer. Fremgangsmåtene tilveiebringer en ny benzyleringsfremgangsmåte for primære aminer, som anvender syrekatalyserte benzylalkoholer. Fremgangsmåtene i den foreliggende oppfinnelsen gir høye utbytter, kan utføres i en kilogramskala og gir stabile intermediater. Oppfinnelsen tilveiebringer videre en ikke-kromatografisk separasjon som forbedrer det totale utbytte.
Det er tilveiebragt ved den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse med formel (VI):
hvori:
X er Cl eller F, og
A er -CF3, -C2F5 eller -C3F7;
kjennetegnet ved at nevnte fremgangsmåte innbefatter:
(1) bringe en forbindelse med formel (I):
i kontakt med en forbindelse med formel (VII) eller formel (VIII):
hvori:
R<1> er H, Q.6 alkyl eller Ci-6 alkylkarbonyl,
R<2> er H,
R<3> er H, -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>,
R<4>, R5, R4a, R5a, R<6>, R<8> og R<9> er uavhengig utvalgt fra H, Cw alkyl, Ci-6 alkoksy og d.6 alkyltio,
R<12> er H, d.6 alkyl, Ci.6 alkoksy eller Ci.6 alkyltio;
Y er -(CH2)n- eller -O-, og
n er 0,1, 2 eller 3;
under nærvær av en egnet syrekatalysator som danner en forbindelse med formel (II):
hvori P, en aminbeskyttende gruppe, er (2) (a) bringe en forbindelse med formel (IX): hvori R10 og R11 er uavhengig Cm alkyl, eller -NR10Rn er pyrrolidinyl, piperidinyl eller morfolinyl; i kontakt med alkyllitium og cyklopropylacetylen og danner en blanding av en forbindelse med formel (IX) og litiumcyklopropylacetylid, og (b) bringe blandingen fra trinn (2) (a) i kontakt med en forbindelse med formel (II) som danner en forbindelse med formel (III): (3) bringe en forbindelse med formel (III) i kontakt med et egnet oksidasjonsmiddel og danne en forbindelse med formel (IV): hvori P" er (4) bringe en forbindelse med formel (IV) i kontakt med et egnet avspaltningsmiddel, under nærvær av et egnet fangemiddel, og danne en forbindelse med formel (V): (5) bringe en forbindelse med formel (V) i kontakt med et egnet cykliseringsmiddel og danne en forbindelse med formel (VI).
I en første utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en ny fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (VI):
hvori:
X er Cl eller F, og
A er -CF3, -C2F5 eller -C3F7;
nevnte prosess innbefatter:
(1) bringe en forbindelse med formel (I): i kontakt med en forbindelse med formel (VII) eller formel (VIII):
hvori:
R<1> er H, Ci.6 alkyl eller Ci.6 alkylkarbonyl,
R<2> er H,
R<3> er H, -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>,
R<4>, R<5>, R4a, R5a, R<6>, R8 og R<9> er uavhengig utvalgt fra H, C,.6 alkyl, d.6 alkoksy og Ci-6 alkyltio,
R<12> er H, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkoksy eller Ci-6 alkyltio;
Y er -(CH2)n- eller -O-, og
n er 0, 1,2 eller 3;
under nærvær av en egnet syrekatalysator og danne en forbindelse med formel (II):
hvori P, en aminbeskyttende gruppe, er (2) (a) bringe en forbindelse med formel (IX): hvori R<10> og R11 er uavhengig Cm alkyl, eller -NR^R11 er pyrrolidinyl, piperidinyl eller morfolinyl; i kontakt med alkyllitium og cyklopropylacetylen og danne en blanding av en forbindelse med formel (IX) og litiumcyklopropylacetylid, og (b) bringe blandingen fra trinn (2) (a) i kontakt med en forbindelse med formel (II) og danne en forbindelse med formel (III): (3) bringe en forbindelse med formel (III) i kontakt med et egnet oksidasjonsmiddel og danne en forbindelse med formel (IV): hvori P" er (4) bringe en forbindelse med formel (IV) i kontakt med et egnet avspaltningsmiddel, under nærvær av et egnet fangemiddel, og danne en forbindelse med formel (V): (5) bringe en forbindelse med formel (V) i kontakt med et egnet cykliseringsmiddel og danne en forbindelse med formel (VI).
I en foretrukken utførelsesform innbefatter fremgangsmåten for fremstillingen av en forbindelse med formel (VI), hvori
X er Cl, og
A er -CF3; (1) bringe en forbindelse med formel (I) i kontakt med en forbindelse med formel (VII), hvori:
R<1> er H, Ci_6 alkyl eller Cj-6 alkylkarbonyl,
R<2> er H,
R<3> er H, -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>,
R<4>, R<5>, R<4a>, R<5a> og R<6> er uavhengig utvalgt fra H, C,.6 alkyl, Ci_6 alkoksy og Ci.6 alkyltio, og
R<12> er H, Ci_6 alkyl, Ci.6 alkoksy eller Ci.6 alkyltio;
under nærvær av en egnet syrekatalysator og danne en forbindelse med formel (II);
(2) (a) bringe lR,2S-pyrrolidinylnorefedrin i kontakt med «-heksyllitium og cyklopropylacetylen og danne en blanding av lR,2S-pyrrolidinylnorefedrin og litiumcyklopropylacetylid, og
(b) bringe blandingen fra trinn (2) (a) i kontakt med en forbindelse med formel (II) og danne en forbindelse med formel (III); (3) bringe en forbindelse med formel (III) i kontakt med et egnet oksidasjonsmiddel og danne en forbindelse med formel (IV); (4) bringe en forbindelse med formel (IV) i kontakt med et egnet avspaltningsmiddel, under nærvær av et egnet fangemiddel, og danne en forbindelse med formel (V); og (5) bringe en forbindelse med formel (V) i kontakt med et egnet cykliseringsmiddel og danne en forbindelse med formel (VI).
I en mer foretrukken utførelsesform innbefatter fremgangsmåten for fremstillingen av en forbindelse med formel (VI-i):
(1) bringe en forbindelse med formel (I), hvori X er Cl og A er trifluormetyl, i kontakt med /7-metoksybenzylalkohol, under nærvær av en egnet syrekatalysator, og danne en forbindelse med formel (II-i): (2) (a) bringe lR,2S-pyrrolidinylnorefedrin i kontakt med n-heksyllitium og cyklopropylacetylen og danne en blanding av lR,2S-pyrrolidinylnorefedrin og litiumcyklopropylacetylid, (b) bringe blandingen fra trinn (2) (a) i kontakt med en forbindelse med formel (II-i) og danne en forbindelse med formel (III-i): (3) bringe en forbindelse med formel (III-i) i kontakt med et egnet oksidasjonsmiddel og danne en forbindelse med formel (IV-i): (4) bringe en forbindelse med formel (IV-i) i kontakt med et avspaltningsmiddel, under nærvær av et egnet fangemiddel, og danne en forbindelse med formel (V-i): (5) bringe en forbindelse med formel (V-i) i kontakt med et egnet cykliseringsmiddel og danne en forbindelse med formel (VI-i).
I en enda mer foretrukken utførelsesform av en fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse med formel (VI):
den egnede syrekatalysatoren blir utvalgt fra gruppen:
HC1, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, fosforsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre og /7-toluensulfonsyre,
det egnede oksidasjonsmidlet er utvalgt fra gruppen:
Mn02, 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon,
p-tetraklorobenzokinon, o-tetraklorobenzokinon og jodosobenzendiacetat,
det egnede avspaltningsmidlet er utvalgt fra gruppen:
natrium Ci.4 alkoksid, litium Ci .4 alkoksid, kalium Ci.4 alkoksid, NaOH, LiOH, KOH og Ca(OH)2,
det egnede fangemidlet er NaBH4, NaHS03, hydroksylamin, tosylhydrazid eller H202, og
det egnede cykliseringsmidlet er fosgen.
I en enda videre mer foretrukken utførelsesform av en fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse med formel (VI) blir forbindelsene i trinn (2) (a) og (b) uavhengig fremstilt og blandet som løsningsstrømmer.
I en andre utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (II):
hvori:
X er Cl eller F,
A er -CF3, -C2F5 eller -C3F7,
Per
R2 er H, -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>,
R<3> er H, -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>,
R<4>, R<5>, R<4a>, R<5a>, R<6>, R<8> og R<9> er uavhengig utvalgt fra H, C,.6 alkyl, Ci-6 alkoksy og Ci.6 alkyltio,
R<12> er H, C,.6 alkyl, Ci.6 alkyltio eller Ci_6 alkoksy;
Y er -(CH2)n- eller -O-, og
n er 0, 1,2 eller 3;
nevnte fremgangsmåte innbefatter:
bringe en forbindelse med formel (I):
i kontakt med en forbindelse med formel (VII) eller formel (VIII):
hvori R<1> er H, Ci-6 alkyl eller Ci_6 alkylkarbonyl,
under nærvær av en egnet syrekatalysator, og danne en forbindelse med formel (II).
I en foretrukken utførelsesform er en forbindelse med formel (VII)
R<1> er H eller metyl,
R<2> er H eller fenyl substituert med H eller metoksy,
R<3> er H eller fenyl substituert med H eller metoksy,
R<4> er H eller metoksy, og
R<5> er H eller metoksy.
I en videre foretrukken utførelsesform er en egnet syrekatalysator utvalgt fra gruppen: HC1, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, fosforsyre, svovelsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre og /?-toluensulfonsyre.
I en tredje utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (IV):
hvori:
X er Cl eller F,
A er -CF3, -C2F5 eller -C3F7,
P" er
R<3> er H, -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>,
R4, R<5>, R<4a>, R<5>a, R<6>, R8 og R<9> er uavhengig utvalgt fra H, C,.6 alkyl, C,.6 alkoksy og C,.6 alkyltio,
R<12> er H, C,.6 alkyl, C,.6 alkyltio eller Ci.6 alkoksy,
Y er -(CH2)n- eller -O-, og
n er 0, 1,2 eller 3;
nevnte prosess innbefatter:
bringe en forbindelse med formel (III):
hvori:
Per
R2 er H,
i et ikke-vandig løsemiddel, i kontakt med et egnet oksidasjonsmiddel og danne en forbindelse med formel (IV):
I en foretrukken utførelsesform er en forbindelse med formel (III)
I en mer foretrukken utførelsesform er det egnede oksidasjonsmidlet utvalgt fra gruppen MnC>2, 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon, p-tetraklorobenzokinon, o-tetraklorobenzokinon og jodosobenzendiacetat.
I en fjerde utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (V):
hvori:
X er Cl eller F, og
A er -CF3, -C2F5 eller -C3F7;
nevnte fremgangsmåte innbefatter:
bringe forbindelsen med formel (IV): hvor P" er
R3 er H, -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>,
R4, R5, R4a, R5<a>, R<6>, R8 og R<9> er uavhengig utvalgt fra H, Ci.6 alkyl, Ci-6 alkoksy og Gi.6 alkyltio,
R<12> er H, Ci.6 alkyl, Ci.6 alkyltio eller Ci-6 alkoksy,
Y er -(CH2)n- eller -O-, og
n er 0, 1, 2 eller 3;
i kontakt med et egnet avspaltningsmiddel, under nærvær av et egnet fangemiddel, og danne en forbindelse med formel (V).
I en foretrukken utførelsesform er en forbindelse med formel (IV)
R3 er fenyl substituert med H eller metoksy,
R<4> er H eller metoksy, og
R5 er H eller metoksy.
I en mer foretrukken utførelsesform er det egnede avspaltningsmidlet utvalgt fra gruppen: natrium Cm alkoksid, litium Cm alkoksid, kalium Cm alkoksid, NaOH, LiOH, KOH og Ca(OH)2, og
det egnede fangemidlet er utvalgt fra gruppen: NaBH4, NaHS03, hydroksylamin, tosylhydrazid og H202.
I en femte utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen ytterligere en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (VI):
hvori:
X er Cl eller F, og
A er -CF3, -C2F5 eller -C3F7;
nevnte fremgangsmåte innbefatter :
(1) bringe en forbindelse med formel (I): i kontakt med en forbindelse med formel (VII):
hvori:
R<1> er H, C\- 6 alkyl eller C,.6 alkylkarbonyl,
R<2> er -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>, R<3> er -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>,
R4, R5, R4a, R5<a> og R6 er uavhengig utvalgt fra H, Ci.6 alkyl, Ci. 6 alkoksy og C,.6 alkyltio, og
R<12> er H, Ci-6 alkyl, C\. 6 alkoksy eller Ci-6 alkyltio;
under nærvær av en egnet syrekatalysator og danne en forbindelse med form (II):
(2) (a) bringe en forbindelse med formel (IX) hvori R<10> og R<11> er uavhengig Cm alkyl, eller -NR10Rn er pyrrolidinyl, piperidinyl eller morfolinyl; i kontakt med alkyllitium og cyklopropylacetylen og danne en blanding av en forbindelse med formel (IX) og litiumcyklopropylacetylid, og (b) bringe blandingen fra trinn (2) (a) i kontakt med en forbindelse med formel (II) og danne en forbindelse med formel (III): (3) bringe en forbindelse med formel (III) i kontakt med et egnet avbeskyttelsesmiddel og danne en forbindelse med formel (V): (4) bringe en forbindelse med formel (V) i kontakt med et egnet cykliseringsmiddel og danne en forbindelse med formel (VI).
I en syvende utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en ny forbindelse med formel (IV-i):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fremgangsmåtene i den foreliggende oppfinnelsen er anvendelige ved fremstilling av (S)-6-kloro-4-cyklopropyletynyl-4-trifluorometyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-on, som er anvendelig som en human immunsviktvirus (HIV) revers transkriptase inhibitor og forbindelser som er anvendelige intermediater i syntesen av (S)-6-kloro-4-cyklopropyletynyl-4-trifluorometyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on. Slike HIV revers transkriptase inhibitorer er anvendelige ved inhiberingen av HIV og behandlingen av HIV infeksjon. Slike HIV revers transkriptase inhibitorer er anvendelige ved inhiberingen av HIV i en ex vivo prøve som inneholder HIV eller forventes å bli eksponert for HIV. Således kan slike HIV revers transkriptase inhibitorer anvendes for å inhibere HIV til stede i en kroppsvæskeprøve (for eksempel en kroppsvæske eller sædprøve) som inneholder eller mistenkes for å inneholde eller blir utsatt for HIV. Slike HIV revers transkriptase inhibitorer er også anvendelige som standarder eller referanseforbindelser for anvendelse i tester eller undersøkelser for bestemmelse av evnen et middel har til å inhibere viral replikasjon og/eller HIV revers transkriptase, for eksempel i et farmasøytisk forskningsprogram. Således kan slike HIV revers transkriptase inhibitorer anvendes som en kontroll eller referanseforbindelse i slike undersøkelser og som en kvalitetskontrollstandard.
Følgende begreper og forkortelser er anvendt heri og defineres som følger. Forkortelsen: "THF'-' slik det anvendes heri betyr tetrahydrofuran,
"DMSO" islik det anvendes heri betyr dimetylsulfoksid,
"DMAC" slik det anvendes her betyr dimetylacetamid,
"MTBE" slik det anvendes heri betyr metyl t-butyleter,
"BuLi" slik det anvendes heri betyr butyllitium,
"NaH" slik det anvendes heri betyr natriumhydrid,
"LDA" slik det anvendes heri betyr litiumdiisopropylamid,
"TsOH" slik det anvendes heri betyr /?-toluensulfonsyre,
"TMEDA" slik det anvendes heri betyr N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin, og "DDQ" slik det anvendes heri betyr 2,3-diklor-4,5-dicyano-benzokinon.
Reaksjonene til syntesefremgangsmåtene fremlagt heri utføres i egnede løsemidler som lett kan velges ut av fagfolk i organisk syntese, nevnte egnede løsemidler vil generelt være et hvilket som helst løsemiddel som er i det vesentlige ikke-reaktivt med utgangsstoffene (reaktantene), intermediatene eller produkter ved temperaturer hvorved reaksjonene utføres, dvs. temperaturer som kan variere fra løsemidlets frysepunkttemperatur til løsemidlets kokepunkttemperatur. En gitt reaksjon kan utføres i et løsemiddel eller en blanding av flere enn ett løsemiddel. Avhengig av det spesielle reaksjonstrinnet kan egnede løsemidler for en bestemt reaksjon velges ut.
Egnede halogenerte løsemidler inkluderer klorbenzen, fluorbenzen eller diklormetan.
Egnede eterløsemidler inkluderer: tetrahydrofuran, dietyleter, etylenglykoldimetyleter, etylenglykoldietyleter, dietylenglykoldimetyleter, dietylenglykoldietyleter, trietylenglykoldimetyleter, eller t-butylmetyleter.
Egnede protiske løsemidler kan inkludere, som for eksempel og uten begrensning, vann, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoretanol, 2,2,2-trifluoretanol, etylenglykol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoksyetanol, 1 -butanol, 2-butanol, i-butylalkohol, t-butylalkohol, 2-etoksyetanol, dietylenglykol, 1-, 2- eller 3-pentanol, neo-pentylalkohol, t-pentylalkohol, dietylenglykolmonometyleter, dietylenglykolmonoetyleter, cykloheksanol, benzylalkohol, fenol eller glycerol.
Egnede aprotiske løsemidler kan inkludere, som for eksempel og uten begrensning, tetrahydrofuran (THF),Himetylformamid (DMF), dimetylacetamin (DMAC), 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon (DMI), N-metylpyrrolidinon (NMP), formamid, N-metylacetamid, N-metylformamid, acetonitril, dimetylsulfoksid, propionitril, etylformat, metylacetat, heksakloraceton, aceton, etylmetylketon, etylacetat, sulfolan, N,N-dimetylpropionamid, tetrametylurea, nitrometan, nitrobenzen eller heksametylfosforamid.
Egnede basiske løsemidler inkluderer: 2-, 3- eller 4-pikolin, pyrrol, pyrrolidin, morfolin, pyridin eller piperidin.
Egnede hydrokarbonløsemidler inkluderer: benzen, cykloheksan, pentan, heksan, toluen, cykloheptan, metylcykloheksan, heptan, etylbenzen, m-, o- eller p-xylen, oktan, indan, nonan eller naftalen.
Slik det anvendes heri, referer begrepet "aminbeskyttende gruppe" (eller "N-beskyttet") til en hvilken som helst gruppe kjent i litteraturen for organisk syntese for beskyttelsen av amingrupper. Slike aminbeskyttende grupper inkluderer de som er listet i Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York (1991), hvori denne herved er omfattet med referanse. Eksempler på aminbeskytende grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, alkyltyper slik som benzyl, a-metylbenzyl, difenylmetyl (benzhydryl), dimetoksybenzhydryl, trifenylmetyl (trityl), 9-fluorenyl, fenylfluorenyl, dihydroanthracenyl, monometoksytrityl,/>-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, 3,4,5-trimetoksybenzyl.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "chiral-induserende middel" eller "chiral-induksjonsmiddel" til et ikke-reaktivt chiralt middel som selektivt induserer dannelsen av et chiralt senter med overskudd av enantiomer ved tilsetting av et ikke-chiralt substrat til et prochiralt senter. Eksempler på chiral-induserende midler inkluderer, men er ikke begrenset til, lR,2S-N-substituerte norefedriner slik som lR,2S-N-metylefedrin, lR,2S-N-pyrrolidinyl norefedrin, lR,2S-N-piperidinyl norefedrin og 1R,2S-N-morfolinyl norefedrin.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "syrekatalysator" til et hvilket som helst surt middel som katalyserer addisjonen av alkoholderivatet av en alkyltype aminbeskyttende gruppe, slik som benzylalkohol, benzhydrol eller tritylalkohol, til en fri baseform av et ikke-basisk amin, slik som forbindelse (I).
Eksempler på syrekatalysatorer inkluderer, men er ikke begrenset til, HC1, HBr, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre, fosforsyre og polyfosforsyre.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "oksidasjonsmiddel" til et hvilket som helst middel som oksiderer et "benzylisk" beskyttet amin til det korresponderende iminet, og på den måten påvirker dannelsen av forbindelse (IV) fra en forbindelse med formel (III) ved intermolekylær cyklisering. Eksempler på oksidasjonsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, mangandioksid, KMnCM, K2SO5, KHSO5, DDQ,/?-kloranil, o-kloranil og jodosobenzendiacetat.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "avbeskyttelsesmiddel" til et hvilket som helst surt middel som kan påvirke fjerningen av en alkyltype aminbeskyttende gruppe, slik som benzyl, benzhydryl eller trityl, til en fri baseform av et amin, slik som forbindelse (IV). Eksempler på avbeskyttelsesmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, HC1, HBr, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, fosforsyre og p-toluensulfonsyre.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "avspaltningsmiddel" til et hvilket som helst middel som kan påvirke dannelsen av en forbindelse med formel (V) ved fjerning eller debenzylering av P" fra et hemiaminal med formel (IV). Slike avspaltningsmidler er sterke baser, eksempler på disse inkluderer, men er ikke begrenset til, metallhydroksider og metallalkoksider: NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, NaOCH3, NaOC2H5, NaOC3H8, NaOC4Hio, KOCH3, KOC2H5 og KOC4H10.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "fangemiddel" til et hvilket som helst middel som kan påvirke omdannelsen av et biprodukt til en forbindelse som ikke vil reagere med den ønskede produktforbindelsen (V), hvori, avhengig av strukturen av P", biproduktet er et aromatisk aldehyd eller keton etter fjerning eller debenzylering av P" i et hemiaminal med formel (IV). Fangemidler, slik de anvendes av fagfolk, er standard reduksjonsmidler, derivatiseringsmidler eller oksidasjonsmidler; alle anvendes for den selektive reaksjonen til et stoff i en løsning ovenfor et annet stoff i en løsning. Eksempler på fangemidler som reduserer et aromatisk aldehyd eller keton til en alkohol inkluderer, men er ikke begrenset til, natriumborohydrid, litiumborohydrid, kaliumborohydrid, natriumbisulfitt og natriumtrimetoksyborohydrid; hvori natriumborohydrid er foretrukket. Eksempler på fangemidler som derivatiserer et aromatisk aldehyd ellerketon til et oksim eller et hydrazon inkluderer, men er ikke begrenset til, hydrazin, dimetylhydrazin, hydroksylamin og tosylhydrazid. Eksempler på fangemidler som oksiderer et aromatisk aldehyd til en aromatisk karboksylsyre inkluderer, men er ikke begrenset til, hydrogenperoksid, /-butylhydroperoksid, K2SO5 og KHSO5.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "cykliseringsmiddel" til et hvilket som helst middel som kan påvirke dannelsen av et benzoksazinon fra aminokarbinolforbindelsen med formel (V). Eksempler på et cykliseringsmiddel inkluderer, men er ikke begrenset til, fosgen, 1,1-karbonyldiimidazol, metylklorformat og dimetylkarbonat.
Slik det anvendes heri, refererer begrepet "litieringsmiddel" eller "alkyllitium" til en organolitiumreagens som kvantitativt kan omdanne et alkyn til et litiumalkynyl. Eksempler på litieringsmidler er, men uten begrensning, «-heksyllitium, «-oktyllitium, H-butyllitium, r-butyllitium, sec-butyllitium, isobutyllitium, litiumdiisopropylamid, fenyllitium og trifenylmetyllitium.
"Halo" eller "halogen", slik det anvendes heri, refererer til fluor, klor og brom.
"Alkyl", slik det anvendes heri, er ment å inkludere både forgrenede og rettkjedede mettede alifatiske hydrokarbongrupper som har en til tolv karbonatomer. "Alkoksy", slik det anvendes heri, er ment å inkludere en alkylgruppe med indikert karbonatomantall bundet gjennom en oksygenbro; "alkyltio" slik det anvendes heri er ment å inkludere en alkylgruppe med indikert antall karbonatomer bundet gjennom en svovelbro.
Forbindelsene beskrevet heri kan ha asymmetriske sentere. Alle chirale, diastereomere og racemiske former er inkludert i den foreliggende oppfinnelsen. Det vil være forståelig at visse forbindelser av den foreliggende oppfinnelsen inneholder et asymmetrisk substituert karbonatom, og kan isoleres i optisk aktive eller racemiske former. Det er godt kjent i litteraturen hvordan optisk aktive former fremstilles, slik som ved oppløsning av racemiske former eller ved syntese, fra optisk aktive utgangsstoffer. Alle chirale, diastereomere, racemiske former og alle geometriske isomere former av en struktur omfattes, med mindre den spesifikke stereokjemiske eller isomere formen er spesifikt indikert.
Kombinasjoner av substituenter og/eller variabler er tillatt bare hvis slike kombinasjoner resulterer i stabile forbindelser. Med stabil forbindelse eller stabil struktur er det ment heri en forbindelse sorrTer tilstrekkelig robust for å overleve isolering til en hensiktsmessig renhet fra en reaksjonsblanding.
Begrepet "substituert", slik det anvendes heri, betyr at et eller flere hydrogen på det angitte atomet er erstattet med et utvalg fra den indikerte gruppen, forutsatt at det angitte atomets normale valens ikke overskrides, og at substitusjonen resulterer i en stabil forbindelse.
Den foreliggende oppfinnelsen er tenkt utført på i det minste en multigramskala, kilogramskala, multikilogramskala eller industriell skala. Multigramskala, slik det anvendes heri, er foretrukkent skalaen hvori minst et utgangsstoff er til stede i 10 gram eller mer, mer foretrukkent minst 50 gram eller mer, enda mer foretrukkent minst 100 gram eller mer. Multikilogramskala, slik det anvendes heri, er ment å bety skalaen hvori mer enn et kilogram av minst et utgangsstoff anvendes. Industriell skala, slik det anvendes heri, er ment å bety en skala som er forskjellig fra en laboratorieskala og som er tilstrekkelig til å levere produkt tilstrekkelig for enten kliniske tester eller til forbrukere.
Fremgangsmåtene i den foreliggende oppfinnelsen kan, ved hjelp av eksempel og uten begrensning, bli videre forstått ved referanse til skjema 1. Skjema 1 detaljerer den generelle syntesefremgangsmåten for asymmetrisk syntese av forbindelser med formlene (I) til og med (VI) hvori X er Cl og A er trifluormetyl.
Det vil bli forstått at fagfolk i organisk syntese kan følge fremgangsmåtene beskrevet eller eksemplifisert heri for å fremstille homologer av forbindelser med formel (I) til og med (VI) hvori X er Cl eller F og A er trifluormetyl, pentafluoretyl eller heptafluorpropyl, ved hensiktsmessig valg av en kombinasjon av p-kloranilin eller p-fluoranilin med CF3C02Et, CF3CF2C02Et eller CF3CF2CF2C02Et ved fremstillingen av forbindelser med formel (I).
Formålet med den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for den asymmetriske syntesen av benzoksazinoner som er anvendelige som HIV revers transkriptase inhibitorer.
Trinn 1: Addisjon: Fremstilling av forbindelse med formel (II)
Dette trinnet blir utført ved å omsette en forbindelse med formel (I), etter omdannelse til den frie basen, i et egnet løsemiddel ved en egnet temperatur med en benzylisk alkohol, en benzylisk eter, en benzhydrylalkohol eller en benzhydryleter under nærvær av en egnet syrekatalysator og danne en forbindelse med formel (II). Som en generell guide, kan forbindelse (I) i et vandig/organisk løsemiddel ved ca. romtemperatur bli nøytralisert med en base til ca. pH 7, bragt i kontakt med ca. 1 molarekvivalent av en benzylisk alkohol, en benzylisk eter, en benzhydrylalkohol eller en benzhydryleter, i tillegg bragt i kontakt med ca. 0,1 til ca. 5,0 mol-% av en egnet syrekatalysator og varmet opp til en temperatur tilstrekkelig til å danne forbindelse (II). Forbindelse (II) kan separeres fra reaksjonen som et stabilt fast stoff ved standard opparbeidingsfremgangsmåter. Et eksempel på standard opparbeiding er vist i Eksempel 3. Valgfritt kan forbindelse (II) bli videreført i syntese av forbindelser med formel (III).
P er en benzylisk eller en benzhydrylgruppe avledet fra en forbindelse med formel (VII) eller (VIII), respektivt, og er foretrukkentp-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl eller 4,4'-dimetoksybenzhydryl. Mer foretrukkent er P p-metoksybenzyl.
Foretrukne syrekatalysatorer for trinn (1) inkluderer HC1, metansulfonsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre og /?-toluensulfonsyre. Mer foretrukne syrekatalysatorer er metansulfonsyre og /?-toluensulfonsyre.
Foretrukne løsemidler og blandinger derav for trinn (1) er toluen, dioksan, etylacetat, cykloheksan, dimetoksyetan, metylcykloheksan, 2-propanol og eddiksyre. Et mer foretrukkent løsemiddel er toluen.
Et foretrukkent temperaturområde for trinn (1) er ca. romtemperatur til ca. 120°C. Mer foretrukkent når P er /»-metoksybenzyl er temperaturområdet ca. 60 til ca. 90°C.
Det er å forstå at fagfolk kan bestemme den foretrukne reaksjonstiden til trinn 1 avhengig av temperatur, syrekatalysator og P-gruppe. Generelt er reaksjonstiden 0,5 til 12 timer.
Trinn 2: Chiral induksjon: Fremstilling av forbindelse med formel (III)
Dette trinnet, en chiral induksjon, innbefatter alkyleringen av et chiralt ketonkarbonyl av en forbindelse med formel (II) under nærvær av et chiralt induksjonsmiddel med formel (IX) i et egnet løsemiddel med foretrukkent minst ca. to ekvivalenter av et cyklopropyletynyllitium, nevnte cyklopropyletynyllitium vil bli generert in situ for addisjonen av en cyklopropyletynylsubstituent til forbindelse (II) ved å bringe cyklopropylacetylen i kontakt med et egnet alkyllitium, i en egnet tidsperiode ved en temperatur tilstrekkelig til å danne en forbindelse med formel (III). Dannelsen av ca. to ekvivalenter cyklopropyletynyllitium in situ kan utføres ved å bringe ca. to ekvivalenter cyklopropylacetylen i kontakt med ca. fire ekvivalenter av et egnet alkyllitium i et egnet løsemiddel ved en temperatur under ca. 0°C i ca. 1 til ca. 3 timer. Ved hjelp av generelle retningslinjer blir ca. to ekvivalenter av et chiralt induksjonsmiddel med formel (IX), ca. fire ekvivalenter av et egnet alkyllitium og ca. to ekvivalenter cyklopropylacetylen tilsatt, uavhengig, via løsningsstrømmer og reagert til tilstrekkelig dannelse av cyklopropyletynyllitium, hvoretter ca. en ekvivalent av forbindelse med formel (II) i et egnet løsemiddel blir tilsatt og holdt ved en temperatur under -30°C i 1-3 timer og danner forbindelse (III). Forbindelse (III) kan separeres fra reaksjonen som et stabilt fast stoff ved standard opparbeidingsfremgangsmåter. Et eksempel på standard opparbeiding er vist i Eksempel 4.
Det er foretrukket, men ikke påkrevet, at reagensene i dette trinnet tilsettes som løsningsstrømmer; som betyr at de kan fremstilles separat som enkeltløsninger før de bringes i kontakt med hverandre. Reagenser som lett kan håndteres eller manipuleres som faste stoffer kan tilsettes reaksjonsblandingen som sådan; for eksempel forbindelser med formel (II) eller chirale induksjonsmidler.
Foretrukne chirale induksjonsmidler for trinn (2) er lR,2S-pyrrolidinyl norefedrin.
Foretrukne alkyllitiumreagenser for trinn (2) inkluderer n-butyllitium, sec-butyllitium, t-butyllitium, isobutyllitium, n-heksyllitium og oktyllitium. Et foretrukket alkyllitiumreagens er n-heksyllitium.
Foretrukne løsemidler og blandinger derav for trinn (2) er tetrahydrofuran, heksan, cykloheksan, metylcykloheksan og toluen.
Foretrukne reaksjonstider i trinn (2) er ca. to timer for dannelsen av cyklopropyletynyllitium og ca. 1-2 timer for tilsetningen av forbindelse (II) til 1R,2S-pyrrolidinylnorefedrin/cyklopropyletynyllitium.
Foretrukne temperaturområder for trinn (2) er ca. -50 til ca. -0°C for dannelsen av cyklopropyletynyllitium og ca. -60 til ca. -40°C for tilsettingen av forbindelse (II) til cyklopropyletynyllitium/1 R,2S-pyrrolidinylnorefedrin løsning.
Trinn 3: Oksidativ cyklisering: Fremstilling av forbindelse med formel (IV)
Dette trinnet innbefatter omsetning av en karbinolforbindelse med formel (III) i et egnet løsemiddel med foretrukkent minst ca. en ekvivalent av et egnet oksidasjonsmiddel ved en tilstrekkelig temperatur i en egnet tidsperiode til å danne en forbindelse med formel (IV). Ved hjelp av generell hjelp kan forbindelse (III) i et egnet ikke-vandig løsemiddel bli bragt i kontakt med ca. en molarekvivalent av et egnet oksidasjonsmiddel og varmet opp til en temperatur i ca. en til ca. seks timer tilstrekkelig til å danne forbindelse (IV). Forbindelse (IV) kan separeres fra reaksjonen som et stabilt fast stoff ved å stoppe med et egnet ikke-vandig løsemiddel, fulgt av standard opparbeidingsfremgangsmåter. Et eksempel på standard opparbeiding er vist i Eksempel 5.1 tillegg kan forbindelse (IV) videreføres uten isolering til trinn 4 for fremstilling av forbindelse (V) som vist i Eksempel 6b.
Foretrukne oksidasjonsmidler for trinn (3) inkluderer p-tetraklorbenzokinon og 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon.
Foretrukne løsemidler og blandinger derav for trinn (3) er toluen, heptan, etylacetat, metyl-t-butyleter, tetrahydrofuran, diklorometan og cykloheksan. For reaksjoner når 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon blir anvendt, er etanol og metanol egnet.
Reaksjonstidene for trinn (3) avhenger av løsemidlet og temperaturen. En foretrukken reaksjonstid for trinn (3) når løsemidlet er heptan/etylacetat med etterfølgende addisjon av oksidasjonsmidlet er ca. fire til ca. seks timer.
Et foretrukket temperaturområde for tilsetning av oksidasjonsmidlet til forbindelse (III) avhenger av løsemidlet. Et foretrukket temperaturområde for trinn (3) når løsemidlet er heptan/etylacetat er til å begynne med romtemperatur og deretter refiukstemperatur.
Trinn 4: Debenzylering: Fremstilling av forbindelse med formel (V)
Dette trinnet innbefatter reaksjonen mellom en forbindelse med formel (IV) i et egnet løsemiddel og en egnet sterk base ved en temperatur tilstrekkelig til å danne en forbindelse med formel (V). Siden et produkt ved debenzylering av hemiaminalet er et aromatisk aldehyd eller keton, avhengig av strukturen av P", må aldehydet eller ketonet bli fanget eller omdannet ved kontakt med et egnet fangemiddel til en forbindelse som ikke vil reagere med forbindelse (V).
Tre forskjellige fremgangsmåter for fanging av et aromatisk aldehyd eller keton biprodukt er mulig. Først, etter reaksjon mellom hemiaminalet (IV) og en sterk base under dannelsen av en forbindelse med formel (V) og et aromatisk aldehyd eller keton biprodukt, kan biproduktet reduseres til den korresponderende alkoholen med et egnet reduksjonsmiddel; og tillate at aminet (V) isoleres ved nøytralisering av reaksjonsblandingen fulgt av filtrering. Alternativt, og for det andre, kan biproduktet fanges av et reagens med større affinitet for biproduktet enn det frie aminet (V), for eksempel reaksjon mellom biproduktet og hydroksylamin under dannelsen av et korresponderende oksim, eller, mer foretrukket, reaksjon mellom biproduktet og tosylhydrazid under dannelsen av det korresponderende tosylhydrazonet, hvori aminet (V) kan isoleres ved forsiktig pH-justering av løsningen for å krystallisere eller felle ut det ønskede amin (V) produktet. Alternativt, og for det tredje, kan biproduktet, når det er et aromatisk aldehyd, fanges med et reagens som oksiderer aldehydet til en korresponderende syre, men som ikke vil reagere med aminet eller acetylenhalvdelen til (V); et slikt fangemiddel er hydrogenperoksid under basiske betingelser.
Som generell rettledning, ble forbindelse (IV) i et vandig/organisk løsemiddel bragt i kontakt med en egnet sterk base, foretrukkent natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, ved tilstrekkelig temperatur i en hensiktsmessig tidsperiode for å initiere dannelsen av en forbindelse med formel (V) fulgt av addisjon av et egnet fangemiddel, foretrukket natriumborhydrid, ved en temperatur tilstrekkelig til kvantitativt å danne forbindelse (V) samtidig som biproduktaldehydet eller -ketonet omdannes til deres korresponderende alkohol. Forbindelse (V) kan separeres fra reaksjonen som et stabilt fast stoff ved å stoppe fangemidlet, fulgt av pH-justering av løsningen og standard opparbeidingsfremgangsmåter. Et eksempel på standard opparbeiding er vist i Eksempel 6. Valgfritt kan forbindelse (V) føres videre til syntese av forbindelser med formel (VI).
Foretrukne sterke baser for trinn (4) inkluderer natrium, kalium, litium eller kalsiumhydroksider, såvel som metallalkoksider. Mest foretrukne sterke baser er natriumhydroksid eller kaliumhydroksid.
Foretrukne fangemidler er de som reduserer det aromatiske aldehyd/keton biproduktet til en alkohol, men ikke reagerer med aminet i forbindelse (V), heller ikke acetylenet i forbindelse (V). Av fangemidlene som er reduksjonsmidler, er natriumborhydrid et foretrukket middel.
Foretrukne løsemidler for trinn (4) er alkohol blandet med vann. Mest foretrukket er løsemidlet metanol og vann.
Foretrukken reaksjonstid for trinn (4) er ca. en til ca. tre timer.
Et foretrukket temperaturområde for tilsetningen av base til forbindelse (IV) i trinn (4) er ca. 0 til ca. 100°C; meer foretrukket er temperaturområdet ca. 30 til ca. 60°C, fulgt av tilsetting av fangemiddel.
Trinn 5: Cyklisering: Fremstilling av forbindelse med formel (VI)
Dette trinnet innbefatter cykliseringen av chiral forbindelse med formel (V) ved å bringe et cykliseringsmiddel i kontakt med et egnet løsemiddel ved en temperatur tilstrekkelig til å danne en forbindelse med formel (VI). Som rettledning blir ca. en ekvivalent av forbindelse (V) bragt i kontakt med ca. to ekvivalenter cykliseringsmiddel og deretter rørt ved ca. 20 til ca. 25°C til reaksjonen er kvantitativ. Forbindelse (VI) kan separeres fra reaksjonen som et stabilt fast stoff ved standard opparbeidingsfremgangsmåter. Et eksempel på standard opparbeiding er vist i Eksempel 7.
Foretrukket cykliseringsmiddel for trinn (5) er fosgen.
Foretrukne løsemidler i trinn (5) er heptaner, toluen og tetrahydrofuran. Mest foretrukkent er løsemidlet en blanding av heptaner/tetrahydrofuran.
Foretrukkent temperaturområde for tilsetningen av cykliseringsmiddel i trinn (5) er mindre enn eller ca. 0°C.
Med et skjønnsomt utvalg av reagenser, som vil bli forstått av fagfolk i organisk syntese, kan den fremlagte fremgangsmåten utføres uten vanskeligheter og gi forbindelser med formlene (II), (III), (IV), (V) og (VI).
Den foreliggende oppfinnelsen kan bli videre eksemplifisert ved referanse til skjema 2 hvori R<2> = H i et eksempel på en forbindelse med formel (VII).
Fremgangsmåtene i dert foreliggende oppfinnelsen kan, ved hjelp av eksempel og uten begrensning, bli videre forstått ved referanse til skjema 3 hvori verken R2 eller R3 er hydrogen i et eksempel på en forbindelse med formel (VII). Dette skjema detaljerer videre utførelsesformer av den generelle syntetiske fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel (VI) som anvender en svært syrelabil aminobeskyttende gruppe. Ved siden av å gi høye utbytter av enantiomeroverskudd i det chiral-induserende trinnet, oppnås den etterfølgende isolasjonen av forbindelse (V) uten kromatografi i en en-trinns fremgangsmåte, raskt og under svært milde romtemperaturbetingelser.
Trinn 6: Addisjon: Fremstilling av forbindelse med formel (II) hvori R<2> og R<3> i forbindelse (VII) eller (VIII) ikke er H.
Dette trinnet utføres ved å omsette en forbindelse med formel (I), etter omdannelse til ~ den frie basen, i et egnet løsemiddel ved en egnet temperatur med en forbindelse (VII) eller (VIII), hvori verken R 2 eller R 3er hydrogen, under nærvær av en hensiktsmessig syrekatalysator som danner en forbindelse med formel (II). Som generell rettledning kan forbindelse (I) i et vandig/organisk løsemiddel ved ca. romtemperatur bli nøytralisert med base til ca. pH 7, bragt i kontakt med ca. 1 molarekvivalent av en forbindelse (VII) eller (VIII), hvori verken R 2 eller R 3 er H, foretrukkent tritylalkohol, ytterligere bragt i kontakt med ca. 0,1 til ca. 5,0 mol-% av en egnet syrekatalysator og varmet til en temperatur tilstrekkelig til å danne forbindelse (II). Forbindelse (II) kan separeres fra - reaksjonen som et stabilt fast stoff ved standard opparbeidingsfremgangsmåter. Et eksempel på standard opparbeiding er vist i Eksempel 11. Valgfritt kan forbindelse (II) føres videre til syntesen av forbindelser med formel (III).
Forbindelse (VII) eller (VIII), hvori verken R2 eller R3 er hydrogen, er foretrukkent tritylalkohol eller metoksysubstituert tritylalkohol.
Foretrukne syrekatalysatorer for trinn (6) inkluderer HC1, metansulfonsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre og p-toluensulfonsyre. Mer foretrukne syrekatalysatorer er metansulfonsyre og/>-toluensulfonsyre.
Foretrukne løsemidler og blandinger derav for trinn (6) er toluen, dioksan, cykloheksan, acetonitril, etylacetat, dimetoksyetan, 2-propanol og eddiksyre.
Et foretrukket temperaturområde for trinn (1) er ca. romtemperatur til ca. 120°C. Mer foretrukket når forbindelse (VIII) er tritylalkohol er temperaturområdet ca. 60 til ca. 90°C.
Det vil bli forstått at fagfolk kan bestemme den foretrukne reaksjonstiden til trinn 1 avhengig av temperatur, syrekatalysator og P-gruppe. Generelt er reaksjonstiden 0,5 til 12 timer.
Trinn 7: Det chirale induksjonstrinnet i skjema 3 er tilsvarende det chirale induksjonstrinnet i skjema 1; et eksempel på syntesen av en forbindelse med formel (III) hvori P er en tritylgruppe er vist i Eksempel 12.
Trinn 8: Detritylering: Fremstilling av forbindelse med formel (V)
Dette trinnet innbefatter omsetningen av en forbindelse med formel (III), hvori den aminobeskyttende gruppen er svært syrelabil, for eksempel trityl, i et egnet løsemiddel med ca. 0,1 til ca. 2,0 ekvivalenter av en egnet syre ved en tilstrekkelig mild temperatur til å danne en forbindelse med formel (V). Biproduktet av detrityleringen er en aromatisk alkohol og trenger ikke etterfølgende å bli fanget som i trinn (4) i skjema 1 ovenfor. Forbindelse (V) kan separeres fra reaksjonen som et stabilt fast stoff ved pH-justering av løsningen og standard opparbeidingsfremgangsmåter. Et eksempel på standard opparbeiding er vist i Eksempel 13. Valgfritt kan forbindelse (V) videreføres i syntesen av forbindelser med formel (VI).
Akseptable aminobeskyttende grupper for trinn (8) er trityl, p-metoksytrityl, 4,4'-dimetoksytrityl, så vel som ikke-tritylgrupper, slik som 2,4-dimetoksybenzyl og 4,4'-dimetoksybenzhydryl. En foretrukken aminobeskyttende gruppe er trityl.
Foretrukne sterke syrer for trinn (8) inkluderer HC1, HBr metansulfonsyre, trifluoreddiksyre og /?-toluensulfonsyre. En mer foretrukken syre er HC1 eller trifluoreddiksyre.
Foretrukne løsemidler for trinn (8) er laverealkylalkoholer og trenger ikke å være vannfrie, slik som metanol, etanol og propanoler. Mest foretrukket er løsemidlet metanol.
Et foretrukket temperaturområde for tilsetningen av syre til forbindelse (III) i trinn (8) er ca. 0 til ca. 50°C; mer foretrukket er temperaturområdet ca. 0 til ca. 30°C.
Fremstillingen av cyklopropylacetylen, (X), som er en reaktant ved dannelsen av en forbindelse med formel (III), er vist i skjema 4.
Fremstillingen av cyklopropylacetylen, (X), i skjema 4, blir videre illustrert i Eksempel 15. Denne fremstillingen av cyklopropylacetylen tilveiebringer ca. 100% omdannelse av klorpentyn og større enn ca. 90% utbytte av cyklopropylacetylen, som på den måten gjør det muligå anvende produktet (X) i en løsningsstrøm ved fremstillingen av en forbindelse med formel (III).
Følgende eksempler er ment å illustrere den foreliggende oppfinnelsen. Disse eksemplene er gitt for å eksemplifisere oppfinnelsen og er ikke konstruert som begrensning av det oppfinneriske omfanget.
Eksempel 1
Fremstilling av N-(4-klorfenyl)-2,2-dimetylpropanamid
4-kloranilin (52,7 kg, 413 mol) ble oppløst i en blanding av t-butylmetyleter (180 kg), 30% vandig natriumhydroksid (61,6 kg, 463 mol) og vann (24,2 kg), og deretter avkjølt til 15°C. Til den resulterende slurryen ble det tilsatt trimetylacetylklorid (52,2 kg, 448 mol) i løpet av 1 time, mens temperaturen ble holdt under 40°C. Etter røring i 30 minutter ved 30°C, ble slurryen avkjølt til -10°C og holdt ved denne temperaturen i 2 timer. Produktet ble samlet opp med filtrering, vasket med en løsning av 90/10 vann/metanol (175 kg), deretter tørket i vakuum som ga 85 kg (97% utbytte) av tittelforbindelsen som et krystallinsk fast stoff: smp. 152-153°C;
<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,48 (d, J=9 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H); <13>C NMR (75 MHz, CDCI3) d 176,7, 136,6, 129,1, 128,9, 121,4, 39,6, 27,6.
Fremstilling av N-(4-fluorfenyl)-2,2-dimerylpropanamid.
Det vil bli forstått av fagfolk i organisk syntese at 4-fluoranilin lett kan erstatte 4-kloranilin ovenfor ved syntese av denne forbindelsen.
Fremstilling av 4-klor-2-trifluoracetylanilin, hydrokloridhydrat.
N-(4-klorofenyl)-2,2-dimetylpropanamid (36,7 kg, 173 mol) ble tilsatt til en løsning av TMEDA (20,2 kg, 174 mol) i vannfri t-butylmetyleter (271,5 kg) og avkjølt til -20°C. Til denne kalde slurryen ble det tilsatt 2,7 N w-butyllitium i heksan (101,9 kg, 393 mol) samtidig som temperaturen ble holdt under 5°C. Etter 2 timer ved 0 til 5°C, ble løsningen kjølt til under -15°C og deretter raskt reagert med etyltrifluoracetat (34,5 kg, 243 mol). Etter 30 minutter ble den resulterende løsningen reagert med 3N HC1 (196 L, 589 mol) samtidig som temperaturen ble holdt under 25°C. Etter fjerning av den vandige fasen, ble den organiske løsningen konsentrert ved å destillere ca. 200 L av løsemidlet. Eddiksyre (352 kg) ble tilsatt samtidig som 325 kg løsemiddel ble destillert under 100 mm vakuum. Etter avkjøling av løsningen til 30°C, ble 12 N HC1 (43,4 kg, 434 mol) tilsatt og blandingen varmet til 65 til 70°C og holdt der i 4 timer. Den resulterende slurryen ble avkjølt til 5°C og produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat (50,5 kg) og tørket i vakuum, som ga 42,1 kg (87%) av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk fast stoff: smp. 159-162 dek.: 'H NMR (300 MHz, DMSO-J6) d 7,65-7,5 (kompleks, 2H), 7,1 (d, J=8 Hz, 1H), 7,0 (brs, 3H);1<9>F NMR (282 MHz, DMSO-J6) 5 -69,5.
Det vil bli forstått av fagfolk i organisk syntese at CF3CF2C02Et eller CF3CF2CF2C02Et lett kan substituere etyltrifluoracetat ovenfor ved syntese av ytterligere homologer.
Eksempel 3- a
Fremstilling av 4-klor-2-trifluoracetylanilin.
4-klor-2-trifluoracetylanilin, hydrokloridhydrat (17,1 g, 62 mmol) ble rørt i en blanding av toluen (100 ml) og vann (50 ml). Blandingen ble nøytralisert til pH 7 med mettet NaHC03. Den organiske fasen ble konsentrert i vakuum og residuet rekrystallisert fra heptan som ga 12,5 g (91%) av tittelforbindelsen som gule nåler: smp. 98-99°C;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,70 (t, J=2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 6,7 (d, J=9 Hz, 1H), 6,44 (brs, 2H); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 5 180,0, 151,6, 136,9, 130,1, 120,9,119,0,116,8,111,4; 19F NMR (282 MHz, CDC13) 8 -70,3.
Eksempel 3
Fremstilling av N-((4'-metoksy)benzyl)-4-klor-2-trifluoracetylanilin. Forbindelse (II-i): Til en slurry av 4-klor-2-trifluoracetylanilin, hydrokloridhydrat (40,0 kg, 144 mol) i toluen (140 kg) og vann (50 L) ble det tilsatt 30% NaOH (18 kg) til pH 7,0. Etter fjerning av den vandige fasen, ble 4-metoksybenzylalkohol (20 kg, 144 mol) og TsOH (1,0 kg, 5,3 mol) tilsatt. Løsningen ble varmet til refluks og vann/toluenazeotropen (30 L) destillert. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og vasket med mettet saltvann (80 kg). Den organiske løsningen ble konsentrert i vakuum til et volum på 35-40 L, og deretter fortynnet med THF (52 kg). Vektprosenten og tittelforbindelsen i toluen/THF ble bestemt med HPLC til å være 43%. Utbyttet basert på HPLC vekt-% analyse var 47,7 kg (96%). En analytisk prøve ble oppnådd ved å fjerne løsemidlet i vakuum og rekrystallisere fra heptan: smp. 82-84°C;
lU NMR (300 MHz, CDC13) 8 9,04 (s, 1H), 7,74 (d, J=2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=2,9 Hz), 7,24 (d, J=8 Hz, 2H), 6,91 (d, J=8 Hz, 2H), 6,75 (d, J=9 Hz, 1H), 4,43 (d, J=6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H); <13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 180,5, 159,2, 151,9, 137,4, 130,8, 128,9, 128,4, 119,9, 117,0, 114,5, 114,4, 111,3,55,3,46,6.
Eksempel 4
Fremstilling av (S)-5-kloro-a-(cyklopropyletynyl)-2-[(4-metoksyfenyl) metyl]-amino]a-(trifluorometyl)benzenmetanol. Forbindelse (III-i): Til en toluenløsning av en (lR,2S)-pyrrolidinylnorefedrin (80 kg, som inneholdt 60,7 mol (lR,2S)-pyrrolidinylnorefedrin) ble tilsatt trifenylmetan (100 g). Løsningen ble konsentrert i vakuum til ca. halvparten av det opprinnelige volumet. Vannfri THF (35 kg) ble tilsatt og løsningen avkjølt med avkjølingskappe satt til -50°C. Når temperaturen nådde -20°C, ble n-heksyllitium (33 vekt-% i heksan, 33,4 kg, 119,5 mol) tilsatt samtidig som temperaturen ble holdt under 0°C. Til den resulterende røde løsningen ble det tilsatt en løsning av cyklopropylacetylen (30 vekt-% i THF/heksaner/toluen; som inneholdt ca. 4 kg, 65 mol av cyklopropylacetylen) samtidig som temperaturen i løsningen ble holdt under -20°C. Den resulterende løsningen ble holdt ved -45 til -50°C i 1 time. Til den kalde løsningen ble det tilsatt en løsning av N-((4'-metoksy)benzyl)-4-klor-2-trifluoracetylanilin (43 vekt-% i THF/toluen; som inneholdt ca. 10 kg, 28,8 mol N-((4'-metoksy)benzyl)-4-klor-2-trifluoracetylanilin) samtidig som reaksjonstemperaturen ble holdt under -40°C. Etter at løsningen ble holdt ved -43 +/-3°C i 1 time, ble reaksjonen stoppet ved tilsetting av 140 kg IN HC1, foravkjølt til 0°C. Det organiske sjiktet ble separert og ekstrahert to ganger med 25 kg porsjoner av IN HC1, to ganger med 40 kg vann, og deretter konsentrert i vakuum til et volum på ca. 29 L. Toluen (47 kg) ble tilsatt og løsningen konsentrert til et volum på 28 til 30 L. Heptan (23 kg) ble tilsatt og blandingen avkjølt og holdt ved -5°C i 4 timer. Produktet ble filtrert, vasket to ganger med 10 kg porsjoner med heptan og tørket i vakuum, som ga 10 kg (85%) av tittelforbindelsen som et off-white fast stoff: smp. 163-165°C;
[a]<25>D +8,15° (c 1,006, MeOH); <l>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,55 (brs, 1H), 7,23 (d, J=8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J=3,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8 Hz, 2H), 6,59 (d, J=8 Hz, 1H), 4,95 (bs, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 0,84 (m, 2H), 0,76 (m, 2H); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 8 158,9, 145,5, 130,6, 130,3,130,2, 128,6, 125,9, 122,0, 121,6, 119,5, 114,8, 114,1, 94,0, 75,2, 74,7, 70,6, 55,3, 48,0, 8,6, 8,5, -0,6; <19>F NMR (282 MHz, CDCI3) 8 -80,19.
Eksempel 5
Fremstilling av (S)-6-kloro-4-(cyklopropyletynyl)-l ,4-dihy dro-4-(trifluoromety l)-2-(4'-metoksyfenyl)-3,l-benzoksazin. Forbindelse (IV-i): Til en løsning av heptan (295,5 kg) og etyllacetat (32,5 kg) ble det tilsatt/?-kloranilin (57 kg, 232 mol) og (S)-5-kloro-a-(cyklopropyletynyl)-2-[(4-metoksyfenyl)metyl]-amino]-a-(trifluorometyl)benzenmetanol (89 kg, 217 mol). Blandingen ble refluksert med god røring i 5,5 timer og deretter fortynnet med etylacetat (64,1 kg) og avkjølt til 30°C. Tetraklorhydrokinon ble fjernet ved filtrering og vasket med en blanding av heptan (104,7 kg) og etylacetat (31 kg). Filtratet ble delvis konsentrert ved destillasjon av 260 L løsemiddel, og deretter fortynnet med heptan (177 kg) og avkjølt til -10 til -15°C. Den resulterende slurryen ble filtrert og produktet vasket med heptan (41 kg) og tørket på filteret til mindre enn 20 vekt-% heptan (tap ved tørking). Utbytte av (IV), beregnet med HPLC, var 71 kg (80%). En analytisk prøve ble tatt ved triturering av prøven med IN NaOH, fulgt av rekrystallisasjon fra heksan/etylacetat: smp. 130-131,7°C;
'H NMR (300 MHz, DMSO-rf6) 8 7,46 (d, J=9 Hz, 2H), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,0 (d, J=9 Hz, 2H), 6,85 (d, J=9 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,52-1,47 (m, 1H), 0,90-0,84 (m, 2H), 0,72-0,68 (m, 1H); <13>CNMR (75 MHz, DMSO-rf6) 8 160,3, 143,8, 129,6, 129,3, 128,9, 125,8, 123,1, 121,7, 118,1, 117,8, 113,8, 93,6, 80,9, 74,1,70,3,55,2, 8,5, 8,4,-1,07; <19>F NMR (282 MHz, CDCI3) 8 -157,5.
Eksempel 6
Fremstilling av forbindelse (V-i): (S)-5-kloro-a-(cyklopropyletynyl)-2-amino-a-(trifluorometyl)benzenmetanol.
Uren (S)-5-kloro-4-(cyklopropyletynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluorometyl)-2-(4' metoksyfenyl)-3,l-benzbksazin (71 kg beregnet tørrvekt) ble tilsatt en løsning av metanol (301 kg), 30% NaOH (121 kg) og vann (61 L). Blandingen ble varmet til 60°C som ga en klar løsning som deretter ble avkjølt til 30°C. En løsning av natriumborhydrid (3,2 kg, 84,2 mol) i 0,2 N NaOH (29 L) ble tilsatt til den metanoliske løsningen i løpet av 20 minutter, samtidig som temperaturen ble holdt under 35°C. Etter 30 minutter, ble overskudd borhydrid stoppet med aceton (5,8 kg) og løsningen fortynnet med vann (175 L) og deretter nøytralisert til pH 8 til 9 med eddiksyre. Den resulterende slurryen ble avkjølt til ca. 0°C, filtrert, og produktet ble vasket med vann og deretter tørket i vakuum ved 40°C. Det urene produktet ble oppslemmet en gang til med en blanding av toluen (133 kg) og heptaner (106 kg) til og begynne med ved 25°C, deretter med avkjøling under -10°C. Produktet ble filtrert, vasket med heptaner (41 kg) og tørket i vakuum ved 40°C, som ga 44,5 kg (88%) som et off-white/matt gult krystallinsk fast stoff. En analytisk prøve ble rekrystallisert fra t-butylmetyleter/heptan: smp. 141-143°C;
[a]<25>D -28,3° (c 0,106, MeOH); 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,54 (d, J=2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 6,61 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,61 (brs, 1H), 4,40 (brs, 1H), 1,44-135 (m, 1H), 0,94-0,78 (m, 2H); <13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 8 146,7, 129,4, 129,0, 124,3, 118,4, 118,07, 118,05,92,3,72,6,71,0,8,2,8,1,-1,1; 19F NMR (282 MHz CDCI3) 8 -80,5.
Eksempel 6b
Fremstilling av forbindelse (V-i) fra forbindelse (III-i) uten isolering av forbindelse (IV-i) i foregående trinn av syntesen:
(S)-5-kloro-a-(cyklopropyletynyl)-2-amino-a-(trifluorometyl)benzenmetanol.
Til en slurry av DDQ (9,42 g, 41,5 mmol) i t-butylmetyleter (33 ml) ble det ved 10°C tilsatt en løsning av (S)-5-kloro-a-(cyklopropyletynyl)-2-[(4-metoksyfenyl)metyl]-amino]-a-(trifluorometyl)benzenmetanol (16,38 g, 40 mmol). Etter 5 minutter ble den resulterende slurryen filtrert ved 30°C og det resulterende faste stoffet vasket med 5 ml t-butylmetyleter. Filtratet ble vasket med 5% vandig natriumbikarbonat og deretter delvis konsentrert ved destillering av 70 ml løsemiddel. Metanol (25 ml) ble tilsatt fulgt av destillering av 25 ml løsemiddel. Metanol (25 ml) og 6N NaOH (4 ml) ble tilsatt fulgt av destillering av 20 ml løsemiddel. 4N NaOH (26 ml) ble tilsatt og blandingen varmet forsiktig til 58°C og deretter avkjølt til 30°C. En løsning av natriumborhydrid (0,60 g, 15,9 mmol) i 0,5 N NaOH (6 ml) ble tilsatt. Etter 15 minutter ble vann (45 ml) tilsatt fulgt av aceton (1 ml). Etter 0,5 timer ble eddiksyre (12 ml, 210 mmol) tilsatt til en pH på 7,5. Den resulterende slurryen ble avkjølt til ca. 0°C, filtrert og produktet ble vasket med vann og tørket i vakuum ved 40°C. Det urene produktet ble oppslemmet en gang til ved romtemperatur med metylcykloheksan, avkjølt til 0°C og filtrert. Dette materialet ble ytterligere renset ved rekrystallisering fra t-butylmetyleter/heksaner som ga 9,95 g (86%) som et hvitt fast stoff. De fysikalske karakteristikkene var identiske med produkt fremstilt ved totrinns (p-kloranil/NaBH4) fremgangsmåten. (Eksempel 6 ovenfor.)
Eksempel 7
Fremstilling av (S)-6-kloro-4-(cyklopropyletynyl)-l ,4-dihydro-4-(trifluoromety 1)-2H-3,l-benzoksazin-2-on. Forbindelse (VI-i).
(S)-5-kloro-a-(cyklopropyletynyl)-2-amino-a-(trifluorometyl)benzenmetanol (15,7 kg, 54,3 mol) ble oppløst i en blanding av heptaner (32 kg) og THF (52 kg) under -10°C. Fosgen (~8,0 kg, 80 mol) ble tilsatt direkte under overflaten i løpet av 1 time, samtidig som temperaturen ble holdt under 0°C. Den resulterende slurryen ble varmet til 20-25°C og holdt i 1 time. Metanol (6,5 kg, 203 mol) ble tilsatt og løsningen rørt i ca. 30 minutter. Heptaner (97 kg) ble tilsatt og ~140 L løsemiddel ble destillert under redusert trykk. Heptaner (97 kg) og THF (22 kg) ble tilsatt og løsningen vasket med 5% vandig natriumbikarbonat (15 L), fulgt av vann (15 L). Løsningen ble varmet til 50°C og filtrert over i en ren reaktor, fulgt av en rensning med 40 kg heptaner. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk, fortynnet med heptaner (22 kg) og avkjølt under -10°C. Produktet ble filtrert, vasket med heptaner (37 kg) og tørket i vakuum ved 90-100°C som ga 16,0 kg (95%) som et off-white til svakt rosa fast stoff. HPLC: 99,8 areal-%: smp. 139-141°C;
[a]<25>D -94,1° (c 0,300, MeOH); 1H NMR (400 MHz, DMSO-rf6) 5 11,05 (s, 1H), 7,54 (dd, J=2,5, 7 Hz, 1H), 7,43 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J=7 Hz, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,77 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5 146,23, 134,71, 132,04, 126,93, 126,57, 122,24, 116,83, 114,08, 95,63, 77,62, 65,85, 8,48, 8,44, -1,32; 19F NMR (282 MHz, DMSO-cfe) 8 -81,1.
Eksempel 8
Fremstilling av N-((3',4'-dimetoksy)benzyl)-4-kloro-2-trifluoroacetylanilin
4-kloro-2-trifluoroacetylanilin (4,96 g, 40 mmol) og 3,4-dimetoksybenzylalkohol (7,39 g, 44 mmol) ble tilsatt til 2-propanol (40 ml). TsOH (76 mg, 0,4 mmol) ble tilsatt og blandingen varmet til 60°C og holdt i 3,5 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum til halvparten av det opprinnelige volumet, fortynnet med vann (10 ml) og rørt ved romtemperatur. Den resulterende slurryen ble filtrert og produktet tørket i vakuum ved 30°C som ga 10,16 g (68%) av tittelforbindelsen som et gult pulver. En analytisk prøve ble oppnådd ved rekrystallisering fra acetonitril: smp. 82-84°C;
lU NMR (CDCb) 5 9,05 (brs, 1H), 7,75 (brt, J=2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=2,8 Hz, 1H), 6,8 (d, J=8 Hz, 3H), 6,75 (d, J=8 Hz, 1H), 4,43 (d, J= 5Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H); <13>C NMR (CDCI3) 5 179,9, 151,9, 149,4, 148,7, 137,4, 130,8, 130,8, 130,7 129,4, 119,4,114,5,111,5,111,4,110,3,56,1,56,0,47,0; 19F NMR (CDC13) 5 -69,61.
Eksempel 9
Fremstilling av (S)-5-kloro-a-(cyklopropyletynyl)-2-[(3,4-dimetoksyfenyl) metyl]-amino]-a-(trifluorometyl)benzenmetanol.
En 17,2 vekt-% løsning av (lR,2S)-pyrrolidinylnorefedrin (254 g, 213 mmol) ble konsentrert ved destillering av 160 ml løsemiddel ved atmosfæretrykk. Trifenylmetan (0,2 g, 0,8 mmol) ble tilsatt og løsningen ble avkjølt til romtemperatur. THF (130 ml) ble tilsatt og løsningen ble avkjølt til -20°C. «-heksyllitium (2,0 M løsning i heksan, 203 ml, 0,406 mol) ble tilsatt samtidig som temperaturen ble holdt under 0°C. Blandingen ble rød etter tilsetningen av 108 ml. En 16 vekt-% løsning av cyklopropylacetylen (103 g, 0,25 mol) ble tilsatt til løsningen forandret farve. Løsningen ble rørt ved -5 til 0°C i 20 minutter og deretter avkjølt til -45°C, hvorved forbindelsen N-((3',4'-dimetoksy)benzyl-4-kloro-2-trifluoroacetylanilin (29,7 g, 81,8 mmol) foroppløst i 50 ml THF ble tilsatt. Etter 1 time ved 45°C, ble blandingen stoppet ved tilsetting av 2 N HC1 (400 ml). Det organiske sjiktet ble vasket to ganger med 2N HC1 (100 ml) og konsentrert i vakuum. Toluen (150 ml) ble tilsatt og blandingen ble konsentrert til et volum på 80 ml. Heptan (100 ml) ble tilsatt og løsemiddelforholdstallet (bestemt med GC-analyse) heptamtoluen ble justert til 60:40 ved tilsetting av 43 ml toluen. Etter krystallisering ble produktet filtrert og rekrystallisert fra toluen:heptan (3:1) som ga 23,1 g (64%) av tittelforbindelsen som et blekt gult fast stoff: smp. 128-129,5°C;
[a]<25>D + 11,00° (c 0,300, MeOH); <]>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,56 (m, 1H), 7,13 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 6,84 (m, 3H), 6,58 (d, 3=9 Hz, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,34 (m, 1H), 0,90-0,74 (m, 4H; <13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 148,8, 147,8,146,3, 131,4,129,8,129,4,124,3,119,1, 118,9,118,2,113,4,111,8,110,9, 92,7, 73,8,70,9,55,5,55,3,46,5,8,2,8,1,-1,1; 19F NMR (282 MHz CDC13) 5 -80,0.
Eksempel 10
Fremstilling av (S)-6-kloro-4-(cyklopropyl-etynyl)-l ,4-dihydro-4-(trifluorometyl)-2-(3',4'-dimetoksyfenyl)-3,l-benzoksazin.
Til en løsning av (S)-5-kloro-a-(cyklopropyletynyl)-2-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-amino]-a-(trifluorometyl)benzenmetanol (2,68 g, 6,1 mmol) i metanol (10 ml) ble det ved 40°C tilsatt DDQ (1,40 g, 6,1 mmol). Den resulterende slurryen ble avkjølt 30 minutter i et isbad og filtrert. Produktet ble vasket med 5 ml kald metanol og tørket i vakuum som ga 2,36 g (88%) av tittelforbindelsen: smp. 172-175°C;
'H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,48 (s, 1H), 7,18 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J=7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,87 (d, J=7 Hz, 1H), 6,70 (d, J=9 Hz, 1H), 5,62 (d, J=4 Hz, 1H), 4,33 (d, J= 4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,33 (m, 1H), 0,90-0,72 (kompleks, 4H); <13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 150,1, 149,3, 141,5, 129,9, 129,7, 127,3, 125,4, 125,0, 121,2, 120,8, 119,7, 119,0, 111,0, 109,7, 93,5,81,4, 70,3,56,0, 8,7, -0,4; <19>F NMR (282 MHz, CDCI3) 5 -79,2.
Eksempel 11
Fremstilling av N-trifenylmetyl-4-kloro-2-trifluoroacetylanilin. Metode A.
4-kloro-2-trifluoroacetylanilin (22,4 g, 100 mmol), tritylklorid (30,0 g, 107 mmol), trietylamin (11,6 g, 115 mmol) og DMAP (0,5 g, 4 mmol) ble oppløst i DMF (50 ml) og holdt 14 timer ved 60°C. Den resulterende slurryen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 20 ml vann og filtrert, som ga 35,9 g (77%) av tittelforbindelsen. En analytisk prøve ble oppnådd ved rekrystallisasjon fra acetonitril: smp. 165-167°C;
'HNMR (CDCI3) 8 10,4 (brs, 1H), 7,71 (brt, J=2 Hz, 1H), 7,3 (brs, 15H), 6,9 (dd, J=2,8 Hz, 1H), 6,27 (d, J=8 Hz, 1H);13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 180,5, 151,2, 144,1,135,7, 130,7, 130,6, 129,2, 128,9, 128,7, 128,6, 128,5, 128,2, 128,0, 127,7, 127,5,122,9,120,3,119,3,119,1,115,2, 112,3,111,3,71,9; <19>F NMR (282 MHz, CDCI3) 8 -69,5.
Fremstilling av N-trifenylmetyl-4-kloro-2-trifluoroacetylanilin. Metode B.
4-kloro-2-trifluoroacetylanilin, hydrokloridhydrat (84,4 g, 304 mmol), cykloheksan (350 ml, MTBE (95 ml) og vann (100 ml) ble rørt ved romtemperatur. Den resulterende slurryen ble nøytralisert med 30 ml 10N NaOH. Til den organiske fasen ble det tilsatt
tritylalkohol (91,0 g, 350 mmol) og TsOH (0,36 g, 1,9 mmol). Blandingen ble varmet til refluks og 300 ml løsemiddel ble destillert. Acetonitril (350 ml) og diisopropyletylamin (0,5 ml) ble tilsatt og destilleringen fortsatte for å fjerne 220 ml ytterligere løsemiddel. Løsningen ble avkjølt på isbad og produktet filtrert, som ga 126,5 g (89%) av produktet med samme spektrale og fysikalske egenskaper som prøven fremstilt i Metode A.
Eksempel 12
Fremstilling av 5-kloro-o>(cyklopropyletynyl)-2-trifenylmetyl]-amino]-o>
(trifluorometyl)benzenmetanol.
Til en løsning av cyklopropylacetylen (3,15 g, 48 mmol) og (1R,2S)-pyrrolidinylnorefedrin (10,9 g, 53 mmol) i THF (50 ml) ble det tilsatt 2N n-heksyllitium (46 ml, 92 mmol) samtidig som temperaturen ble holdt under 0°C. N-trifenylmetyl-4-kloro-2-trifluoroacetylanilin (9,32 g, 20 mmol), løst i THF (20 ml) ble tilsatt til den anioniske løsningen og holdt ved -45 til -50°C i 1 time, og deretter stoppet med 1 N sitronsyre (92 ml). Det organiske sjiktet ble separert, tørket med natriumsulfat og konsentrert til en olje. Krystallisering fra heptan/toluen ga 6,34 g (60%) av tittelforbindelsen: smp. 180-182°C;
[a]<25>D <+>7,77° (c 1,004, CH3CN); 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,53 (d, J=2 Hz, 1H), 7,4-7,1 (kompleks, 16H), 6,67 (dd, J=2,7 Hz, 1H), 6,05 (d, J=7 Hz, 1H), 3,17 (brs, 1H), 1,07 (m, 1H), 0,72 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); <13>C NMR (75 MHz, CDC1<3>) 8 143,7, 129,1, 129,0, 128,8, 128,1, 126,9, 126,0, 122,2, 120,7, 118,7, 118,3, 94,7, 74,0, 71,6, 70,2, 8,4, 8,3,-0,8; <19>F NMR (282 MHz, CDC13) 8 -79,9.
Eksempel 13
Fremstilling av (S)-5-kloro-a-(cyklopropyletynyl)-2-amino-a-(trifluorometyl)benzenmetanol. En entrinns debenzylering.
5-kloro-a-(cyklopropyletynyl)-2-(trifenylmetyl)-amino-a-(trifluorometyl)benzenmetanol (5,32 g, 10 mmol) ble løst opp i metanol (25 ml) og omsatt med 12 N HC1 (0,5 ml) ved romtemperatur. Etter 15 minutter, ble 2N NaOH (2 ml) og vann (20 ml) tilsatt. Den vandige metanoliske løsningen ble ekstrahert med cykloheksan (22 ml) fulgt av heksaner (20 ml) og deretter delvis konsentrert i vakuum og nøytralisert med eddiksyre til pH 7. Produktet ble filtrert, vasket med vann og tørket,
som ga 2,65 g (92%) : smp. 140-143°C. De spektroskopiske egenskapene er identiske med forbindelsen fremstilt ved Eksempel 6.
Eksempel 14
Syntese av (lR,2S)-pyrroIidinylnorefedrin.
Til en blanding av n-butanol (227 kg), vann (144 kg) og kaliumkarbonat (144 kg, 1043 mol), ble det tilsatt (lR,2S)-norefedrin (68,6 kg, 454 mol). Blandingen ble varmet til 90°C og 1,4-dibromobutan (113,4 kg, 525 mol) ble tilsatt i løpet av 2 timer. Reaksjonen ble refluksert i 5 timer og deretter avkjølt til 40°C. Vann (181 kg) ble tilsatt og fasene separert ved 30°C. Til den organiske fasen ble det tilsatt 12 N HC1 (54,3 kg, 543 mol). Løsningen ble varmet til refluks og 150 L destillat fjernet ved 200 til 300 mm. Toluen (39,5 kg) ble tilsatt ved 70°C og den resulterende slurryen avkjølt til 0-5°C for krystallisering. Produktet ble samlet opp, vasket to ganger med toluen (39 kg hver) og tørket under en nitrogenstrøm som ga 83,6 kg av tittelforbindelsen som dens hydrokloridsalt. Hydrokloridsaltet ble tilsatt til toluen (392 kg) og vann (42 kg) og behandlet med 30% NaOH (ca. 55 kg, 414 mol) til pH større enn 12. Etter fjerning av den lavere vandige fasen, ble den organiske løsningen delvis konsentrert ved å destillere 140 L av løsemidlet som ga 20 vekt-% løsning av tittelforbindelsen i toluen. Det beregnede utbyttet var 50 kg (75%). En analytisk prøve ble tatt ved å konsentrere toluenløsningen av tittelforbindelsen i vakuum og deretter rekrystallisere fra heptan: smp. 46-48°C.
Eksempel 15
Fremstilling av cyklopropylacetylen (X).
En blanding av 5-kloro-l-pentyn (23,0 kg, 224 mol) og vannfri THF (150 kg) ble avkjølt til -20°C. n-heksyllitium (2,3 ekv.; 158 kg av 30 vekt-%) i heksan ble tilsatt til blandingen i en slik hastighet at ikke temperaturen gikk over 5°C (ca. 2 timer). I løpet av den andre halvdelen av n-heksyllitium addisjonen må temperaturen holdes over -5°C for å hindre akkumulering av organolitium og en farlig eksoterm induksjonsreaksjon. Reaksjonen fortsatte ved -5 til 0°C i 2 timer, til GC-analyse indikerte minst 99% omsetning. Toluen (35 til 40 kg) ble deretter tilsatt og reaksjonen konsentrert under vakuum til volumet er redusert til -1/3 av opprinnelig volum. Blandingen blir varmet (til ~40°C) i løpet av konsentreringen for å opprettholde god hastighet på destillasjonen. Blandingen blir deretter avkjølt til 15 til -20°C og en løsning av ammoniumklorid (11 til 12 kg) i 50 til 60 L vann blir tilsatt i en slik hastighet at ikke temperaturen går over 10°C. Etter separasjon av det vandige sjiktet (ca. 70 kg), blir reaksjonsblandingen sirkulert gjennom et tårn som inneholder 15 kg av 3Å molekylsikt til vanninnholdet er -300 ppm eller lavere som bestemt ved Karl Fisher analyse. Den tørre organiske blandingen blir deretter destillert gjennom en kolonne pakket med stålull ved atmosfæretrykk, som samler opp cyklopropylacetylen som en løsning i THF/toluen/heksan. Det beregnede utbytte er 14,0 kg.
Selv om den foreliggende oppfinnelsen er blitt beskrevet med hensyn til spesifikke utførelsesformer, skal detaljene til disse utførelsesformene ikke sees som begrensninger. Forskjellige ekvivalenter, forandringer og modifikasjoner kan gjøres uten å fjerne seg fra oppfinnelsen, og det er å forstå at slike ekvivalente utførelsesformer er en del av denne oppfinnelsen. Den foreliggende oppfinnelsen kan bli omfattet i andre spesifikke former uten å fjerne seg fra oppfinnelsen eller viktige sider derav og, følgelig, bør referanse gjøres til de følgende krav som videre indikerer omfanget av oppfinnelsen.

Claims (42)

1. En fremgangsmåte for asymmetrisk syntese av en forbindelse med formel (VI): . ■ hvori: X er Cl eller F, og A er -CF3, -C2F5 eller -C3F7;karakterisert ved at nevnte fremgangsmåte innbefatter:
(1) bringe en forbindelse med formel (I): i kontakt med en forbindelse med formel (VII) eller formel (VIII): hvori: R<1> er H, Ci^ alkyl eller Ci^ alkylkarbonyl, R2 er H,R<3> er H, -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>, R<4>, R<5>, R<4a>, R<5a>, R6, R8 og R<9> er uavhengig utvalgt fra H, Cw alkyl, Ci-6 alkoksy og C,-6 alkyltio, R<12> er H, Ci^ alkyl, Ci.6 alkoksy eller C^ alkyltio; Y er -(CH2)n- eller -O-, og n er 0, 1,2 eller 3; under naprvær av en egnet syrekatalysator som danner en forbindelse med formel (II): hvori P, en aminbeskyttende gruppe, er (2) (a) bringe en forbindelse med formel (IX): hvori R10 og R<11> er uavhengig Cm alkyl, eller -NR<10>R'<1> er pyrrolidinyl, piperidinyl eller morfolinyl; i kontakt med alkyllitium og cyklopropylacetylen og danner en blanding av en forbindelse med formel (IX) og litiumcyklopropylacetylid, og (b) bringe blandingen fra trinn (2) (a) i kontakt med en forbindelse med formel (II) som danner en forbindelse med formel (III):
(3) bringe en forbindelse med formel (III) i kontakt med et egnet oksidasjonsmiddel og danne en forbindelse med formel (IV): hvori P" er (4) bringe en forbindelse med formel (IV) i kontakt med et egnet avspaltningsmiddel, under nærvær av et egnet fangemiddel, og danne en forbindelse med formel (V): og (5) bringe en forbindelse med formel (V) i kontakt med et egnet cykliseringsmiddel og danne en forbindelse med formel (VI).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (VI), hvori: X er Cl, og A er -CF3; karakter_isert ved at den innbefatter: (1) bringe en forbindelse med formel (I) i kontakt med en forbindelse med formel (VII), hvori: R<1> er H, C|.6 alkyl eller Ci.6 alkylkarbonyl, R2 er H\R<3> er H, -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>, R4, R5, R4a, R5<a> og R6 er uavhengig utvalgt fra H, C,.6 alkyl, Ci.6 alkoksy og C,^ alkyltio, og R1<2> er H, Ci.6 alkyl, Ci^ alkoksy eller Ci_6 alkyltio; under nærvær av en egnet syrekatalysator som danner en forbindelse med formel (II);
(2) (a) bringe 1 R,2S-pyrrolidinylnorefedrin i kontakt med n-heksyllitium og cyklopropylacetylen som danner en blanding av lR,2S-pyrrolidinylnorefedrin og litiumcyklopropylacetylid, og (b) bringe blandingen fra trinn (2) (a) i kontakt med en forbindelse med formel (II) som danner en forbindelse med formel (III);
(3) bringe en forbindelse med formel (III) i kontakt med et egnet oksidasjonsmiddel som danner en forbindelse med formel (IV);
(4) bringe en forbindelse med formel (IV) i kontakt med et egnet avspaltningsmiddel, under nærvær av et egnet fangemiddel, som danner en forbindelse med formel (V); og
(5) bringe en forbindelse med formel (V) i kontakt med et egnet cykliseringsmiddel som danner en forbindelse med formel (VI).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av en forbindelse med formel (VI-i): karakterisert ved at den innbefatter: (1) bringe en forbindelse med formel (I), hvori X er Cl og A er trifluormetyl, i kontakt med p-metoksybenzylalkohol, under nærvær av en hensiktsmessig syrekatalysator, og danne en forbindelse med formel (II-i): (2) (a) bringe lR,2S-pyrrolidinylnorefedrin i kontakt med n-heksyllitium og cyklopropylacetylen og danne en blanding av lR,2S-pyrrolidinylnorefedrin og litiumcyklopropylacetylid, (b) bringe blandingen fra trinn (2) (a) i kontakt med en forbindelse med formel (II-i) og danne en forbindelse med formel (III-i): (3) bringe en forbindelse med formel (III-i) i kontakt med et egnet oksidasjonsmiddel og danne en forbindelse med formel (IV-i): (4) bringe en forbindelse med formel (IV-i) i kontakt med et egnet avspaltningsmiddel, under nærvær av et egnet fangemiddel, og danne en forbindelse med formel (V-i): og (5) bringe en forbindelse med formel (V-i) i kontakt med et egnet cykliseringsmiddel og danne en forbindelse med formel (VI-i).
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (VI), karakterisert ved at: den egnede syrekatalysatoren er utvalgt fra gruppen: HC1, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, fosforsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre og p-toluensulfonsyre, det egnede oksidasjonsmidlet er utvalgt fra gruppen: Mn02,"2,3-dikloro-5.6-dicyano-l,4-benzokinon, p-tetraklorobenzokinon, o-tetraklorobenzokinon og jodosobenzendiacetat. det egnede avspaltningsmidlet er utvalgt fra gruppen: natrium Cm alkoksid, litium Cm alkoksid, kalium Cm alkoksid, NaOH, LiOH, KOH ogCa(OH)2, det egnede fangemidlet er NaBH,», NaHS03, hydroksylamin, tosylhydrazid eller H2O2, og det egnede cykliseringsmidlet er fosgen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en forbindelse med formel (VI-i),karakterisert ved at: den egnede syrekatalysatoren er utvalgt fra gruppen: HC1, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, fosforsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre og p-toluensulfonsyre, det egnede oksidasjonsmidlet er utvalgt fra gruppen: Mn02, 2,3-dikloro-5,6-dicyano-l,4-benzokinon, p-tetraklorobenzokinon, o-tetraklorobenzokinon og jodosobenzendiacetat, det egnede avspaltningsmidlet er utvalgt fra gruppen: natrium Cm alkoksid, litium Cm alkoksid, kalium CM alkoksid, NaOH, LiOH, KOH og Ca(OH)2, det egnede fangemidlet er NaBH4, NaHS03, hydroksylamin, tosylhydrazid eller H202, og det egnede cykliseringsmidlet er fosgen.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av en forbindelse med formel (VI-i),karakterisert ved at: den egnede syrekatalysatoren er utvalgt fra gruppen: HC1, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, fosforsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre og p-toluensulfonsyre. det egnede oksidasjonsmidlet er utvalgt fra gruppen: Mn02, 2,3-dikloro-5,6-dicyano-l,4-benzokinon, p-tetraklorobenzokinon, o-tetraklorobenzokinon og jodosobenzendiacetat, det egnede avspaltningsmidlet er utvalgt fra gruppen: natrium Cm alkoksid, litium Cm alkoksid, kalium Cm alkoksid, NaOH, LiOH, KOH ogCa(OH)2, det egnede fangemidlet er NaBH4, NaHS03, hydroksylamin, tosylhydrazid eller H2O2, og det egnede cykliseringsmidlet er fosgen.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (VI), karakterisert ved at forbindelsene i trinn (2) (a) og (b) er uavhengig fremstilt og blandet som løsningsstrømmer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en forbindelse med formel (VI-i), karakterisert ved at forbindelsene i trinn (2) (a) og (b) er uavhengig fremstilt og blandet som løsningsstrømmer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av en forbindelse med formel (VI-i), karakterisert ved at forbindelsene i trinn (2) (a) og (b) er uavhengig fremstilt og blandet som løsningsstrømmer.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (II): hvori: X er Cl eller F, A er -CF3, -C2F5 eller -C3F7, P er R<2> er H, -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>,R<3> er H, -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>,R4, R5, R<4a>, R5a, R<6>, R<8> og R<9> er uavhengig utvalgt fra H, C,.6 alkyl, Ci-6 alkoksy og C|.6 alkyltio, R<12> er H, C|.6 alkyl, C\.(, alkyltio eller C|_6 alkoksy; Y er -(CH2)n- eller -O-, og n er 0, 1,2 eller 3; nevnte fremgangsmåte innbefatter: bringe en forbindelse med formel (I): i kontakt med en forbindelse med formel (VII) eller formel (VIII): hvori R<1> er H, Ci-6 alkyl eller C|.6 alkylkarbonyl, under nærvær av en egnet syrekatalysator, og danne en forbindelse med formel (II).
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10 hvori en forbindelse med formel (II) er: karakterisert ved at nevnte prosess innbefatter: bringe en forbindelse med formel (I), hvori X er Cl og A er trifluormetyl, i kontakt med en forbindelse med formel (VII), under nærvær av en egnet syrekatalysator, og danne en forbindelse med formel (II-a).
12. Fremgangsmåte i folge krav 11, karakterisert ved at: R<1> er H, metyl, etyl, metylkarbonyl eller etylkarbonyl, R<2> er H, -CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>, R<3> er H, -CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>, R4, R5, R4a, R5<a> og R6 er uavhengig utvalgt fra H, metyl, etyl, metoksy og etoksy, og R 19 er H, metoksy eller etoksy.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at: en forbindelse med formel (VII) er R<1> er H eller metyl, R2 er H eller fenyl substituert med H eller metoksy, R3 er H eller fenyl substituert med H eller metoksy, R4 er H eller metoksy, og R<5> er H eller metoksy.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at: en egnet syrekatalysator er utvalgt fra gruppen: HC1, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, fosforsyre, svovelsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre og/z-toluensulfonsyre.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at en egnet syrekatalysator er metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at en forbindelse med formel (VII) er />-metoksybenzylalkohol, og den egnede syrekatalysatoren er metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at en forbindelse med formel (VII) er tritylalkohol, og den egnede syrekatalysatoren er metansulfonsyre eller /7-toluensulfonsyre.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (IV): hvori: X er Cl eller F, A er -CF3, -C2F5 eller -C3F7, P" er eller R3 er H, -CH3. -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>, R4, R5, R4a, R5<a>, R<6>, <R8> og R<9> er uavhengig utvalgt fra H, C,.6 alkyl, C,.6 alkoksy og Ci.6 alkyltio, R<12> er H, Ci_6 alkyl, Ci.6 alkyltio eller Ci-6 alkoksy; Y er -(CH2)n- eller -O-, og n er 0, 1,2 eller 3; karakterisert ved at nevnte prosess innbefatter: bringe en forbindelse med formel (III): hvori: Per og R2 er H, i et ikke-vandig løsemiddel, i kontakt med et egnet oksidasjonsmiddel og danne en forbindelse med formel (IV).
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18 hvori en forbindelse med formel (IV) er: hvori: R<3> er H, -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>, R<4>, R5, R4a, R5<a> og R6 er uavhengig utvalgt fra H, Ci.6 alkyl, C,.6 alkoksy og C,.6 alkyltio, og R<12> er H, C|.6 alkyl, Ci.6 alkyltio eller Ci.6 alkoksy; karakterisert ved at nevnte prosess innbefatter: bringe forbindelsen med formel (III-a): hvori R<2> er H, i et ikke-vandig løsemiddel, i kontakt med et egnet oksidasjonsmiddel og danne en ■• forbindelse med formel (IV-a).
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at R3 er H, -CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>, R4, R5, R4a, R5<a> og R<6> er uavhengig utvalgt fra H, metyl, etyl, metoksy og etoksy, og R<12> er FL metoksy eller etoksy.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at en forbindelse med formel (III-a) er: R3 er fenyl substituert med H eller metoksy, R4 er H eller metoksy.~og R"1 er H eller metoksy.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at det egnede oksidasjonsmidlet er utvalgt fra gruppen: Mn02, 2.3-dikloro-5.6-dicyano-l ,4-benzokinon, p-tetraklorobenzokinon, o-tetraklorobenzokinon og jodosobenzendiacetat.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at det egnede oksidasjonsmidlet er p-tetraklorobenzokinon.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at forbindelsen med formel (III-a) er: og det egnede oksidasjonsmidlet er p-tetraklorobenzokinon.
25. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (V): hvori: X er Cl eller F. og A er -CF3, -C2F5 eller -C3F7; karakterisert ved at nevnte prosess innbefatter: bringe forbindelsen med formel (IV): hvori P" er R<3> er H, -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>, R4, R5, R4a, R5a, R<6>, R<8> og R<9> er uavhengig utvalgt fra H, C,.6 alkyl, C,.6 alkoksy og C,.6 alkyltio, R<12> er H, C|.6 alkyl, C|.6 alkyltio eller Ci-6 alkoksy; Y er -(CH2)n- eller -0-. og n er 0, 1,2 eller 3; i kontakt med et egnet avspaltningsmiddel, under nærvær av et egnet fangemiddel, og danne en forbindelse med formel (V).
26. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at en forbindelse med formel (IV) er R<3> er H, -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>, R4, R5, R4a, R5<a> og R<6> er uavhengig utvalgt fra H, C,.6 alkyl, C,.6 alkyltio og alkoksy, og R<12> er H, Ci.6 alkyl, C,.6 alkyltio eller C,.6 alkoksy.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakterisert ved at: R3 er H, -CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>, R4, R5, R4a, R?a og R<6> er uavhengig utvalgt fra H, metyl, etyl, metoksy og etoksy, og R<12> er H, metoksy eller etoksy.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakterisert ved at. en forbindelse med formel (IV-a) er R<3> er fenyl substituert med H eller metoksy, R<4> er H eller metoksy, og R<5> er H eller metoksy.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakterisert ved at det egnede avspaltningsmidlet er utvalgt fra gruppen: natrium C1.4 alkoksid, litium Ci_4 alkoksid, kalium C1.4 alkoksid, NaOH, LiOH, KOH og Ca(OH)2, og det egnede fangemidlet er NaBH4 eller NaHS03.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakterisert ved at det egnede avspaltningsmidlet er utvalgt fra gruppen: natrium C1.4 alkoksid, litium C1.4 alkoksid, kalium C|.4 alkoksid, NaOH, LiOH, KOH ogCa(OH)2, og det egnede fangemidlet er hydroksylamin eller tosylhydrazid.
31. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakterisert ved at det egnede avspaltningsmidlet er utvalgt fra gruppen: natrium Cm alkoksid, litium Cm alkoksid, kalium CM alkoksid, NaOH, LiOH, KOH ogCa(OH)2, og det egnede fangemidlet er H2O2.
32. Fremgangsmåte for asymmetrisk syntese av en forbindelse med formel (VI): hvori: X er Cl eller F, og A er -CF3, -C2F5 eller -C3F7, karakterisert ved at nevnte fremgangsmåte innbefatter:
(1) bringe en forbindelse med formel (I): i kontakt med en forbindelse med formel (VII): hvori: R<1> er H, Ci-6 alkyl eller Ci-6 alkylkarbonyl, R<2> er -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>, R<3> er -CH3, -CH2CH3 eller fenyl substituert med 0-3 R<12>,R4, R5, R4<a>, R<5a> og R<6> er uavhengig utvalgt fra H, C,.6 alkyl, C|.6 alkoksy og CN6 alkyltio^ og R<12> er H, Ci.6 alkyl, C|.6 alkoksy eller Ct-6 alkyltio; under nærvær av en egnet syrekatalysator, og danne en forbindelse med formel (II):
(2) (a) bringe en forbindelse med formel (IX): hvori R<10> og R<11> er uavhengig C|.4 alkyl, eller -NR<10>R'<1> er pyrrolidinyl, piperidinyl eller morfolinyl; i kontakt med alkyllitium og cyklopropylacetylen og danne en blanding av en forbindelse med formel (IX) og litiumcyklopropylacetylid, og (b) bringe blandingen fra trinn (2) (a) i kontakt med en forbindelse med formel (II) og danne en forbindelse med formel (III):
(3) bringe en forbindelse med formel (III) i kontakt med et egnet avbeskyttelsesmiddel og danne en forbindelse med formel (V):
(4) bringe en forbindelse med formel (V) i kontakt med et egnet cykliseringsmiddel og danne en forbindelse med formel (VI).
33. Fremgangsmåte ifølge krav 32 for fremstilling av en forbindelse med formel (VI), karakterisert ved at: X er Cl, A er -CF3, R<1> er H, Ci.6 alkyl eller Ci-6 alkylkarbonyl, R<2> er fenyl substituert med 0-3 R<12>, R<3> er fenyl substituert med 0-3 R<12>, R<4>, R5, R4a, R5<a> og R6 er uavhengig utvalgt fra H og C,.6 alkoksy, og R<12> er H eller Ci-e alkoksy.
34. Fremgangsmåte ifølge krav 33 for fremstilling av en forbindelse med formel (VI-i): karakterisert ved at den innbefatter:
(1) bringe en forbindelse med formel (I), hvori X er Cl og A er trifluorometyl, i kontakt med tritylalkohol, under nærvær av en egnet syrekatalysator, og danne en forbindelse med formel (II-ii):
(2) (a) bringe 1 R.2S-pyrrolidinylnorefedrin i kontakt med n-heksyllitium og cyklopropylacetylen og danne en blanding av 1 R.2S-pyrrolidinylnorefedrin og litiumcyklopropylacetylid, og (b) bringe blandingen fra trinn (2) (a) i kontakt med en forbindelse med formel (II-ii) og danne en forbindelse med formel (III—ii):
(3) bringe en forbindelse med formel (III-ii) i kontakt med et egnet avbeskyttelsesmiddel og danne en forbindelse med formel (V-i): og
(5) bringe en forbindelse med formel (V-i) i kontakt med et egnet cykliseringsmiddel og danne en forbindelse med formel (VI-i).
35. Fremgangsmåte ifølge krav 32 for fremstilling av en forbindelse med formel (VI). karakterisert ved at: den egnede syrekatalysatoren er utvalgt fra gruppen: HC1, metansulfonsyre, svovelsyre, trifluoroeddiksyre og p-toluensulfonsyre, det egnede avbeskyttelsesmidlet er utvalgt fra gruppen: HC1, HBr, metansulfonsyre, trifluoreddiksyre og p-toluensulfonsyre, og det egnede cykliseringsmidlet er fosgen.
36. Fremgangsmåte ifølge krav 33 for fremstilling av en forbindelse med formel (VI-i), karakterisert ved at: den egnede syrekatalysatoren er utvalgt fra gruppen: HC1, metansulfonsyre, svovelsyre, trifluoroeddiksyre og p-toluensulfonsyre, det egnede avbeskyttelsesmidlet er utvalgt fra gruppen: HC1, HBr, metansulfonsyre, trifluoreddiksyre og p-toluensulfonsyre, og det egnede cykliseringsmidlet er fosgen.
37. Fremgangsmåte ifølge krav 34 for fremstilling av en forbindelse med formel (VI-i), karakterisert ved at: den egnede syrekatalysatoren er utvalgt fra gruppen:. HC1, metansulfonsyre, svovelsyre, trifluoroeddiksyre ogp-toluensulfonsyre, det egnede avbeskyttelsesmidlet er utvalgt fra gruppen: HC1, HBr, metansulfonsyre, trifluoreddiksyre og p-toluensulfonsyre, og det egnede cykliseringsmidlet er fosgen.
38. Fremgangsmåte ifølge krav 32 for fremstilling av en forbindelse med formel (VI), karakterisert ved at forbindelsene i trinn (2) (a) og (b)-er uavhengig fremstilt og blandet som løsningsstrømmer.
39. Fremgangsmåte ifølge krav 33 for fremstilling av en forbindelse med formel (VI-i), karakterisert ved at forbindelsene fra trinn (2) (a) og (b) er uavhengig fremstilt og blandet som løsningsstrømmer.
40. Fremgangsmåte ifølge krav 34 for fremstilling av en forbindelse med formel (VI-i), karakten isert ved at forbindelsene fra trinn (2) (a) og (b) er uavhengig fremstilt og blandet som løsningsstrømmer.
41. Forbindelse, karakterisert ved formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
42. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at egnet løsemiddel er toluen.
NO19992914A 1996-12-16 1999-06-15 Asymmetrisk syntese av benzoksazinoner NO313236B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3298096P 1996-12-16 1996-12-16
US08/838,838 US5932726A (en) 1996-12-16 1997-04-11 Asymmetric synthesis of benzoxazinones
PCT/US1997/022674 WO1998027073A1 (en) 1996-12-16 1997-12-15 Asymmetric synthesis of benzoxazinones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO992914L NO992914L (no) 1999-06-15
NO992914D0 NO992914D0 (no) 1999-06-15
NO313236B1 true NO313236B1 (no) 2002-09-02

Family

ID=26709131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19992914A NO313236B1 (no) 1996-12-16 1999-06-15 Asymmetrisk syntese av benzoksazinoner

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5932726A (no)
EP (1) EP0944610B1 (no)
JP (1) JP4232911B2 (no)
KR (1) KR100498665B1 (no)
CN (1) CN1075063C (no)
AT (1) ATE289296T1 (no)
AU (1) AU750047B2 (no)
BR (1) BR9714031A (no)
CA (1) CA2275323C (no)
CZ (1) CZ297168B6 (no)
DE (1) DE69732525T2 (no)
EA (1) EA002987B1 (no)
EE (1) EE03920B1 (no)
ES (1) ES2235265T3 (no)
HR (1) HRP970688A2 (no)
HU (1) HU225655B1 (no)
IL (2) IL130684A (no)
LV (1) LV12432B (no)
NO (1) NO313236B1 (no)
NZ (1) NZ336163A (no)
PL (1) PL192661B1 (no)
PT (1) PT944610E (no)
RO (1) RO120844B1 (no)
SI (1) SI20071A (no)
SK (1) SK285258B6 (no)
UA (1) UA66773C2 (no)
WO (1) WO1998027073A1 (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874430A (en) * 1996-10-02 1999-02-23 Dupont Pharmaceuticals Company 4,4-disubstitued-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same
US6673372B1 (en) 1998-06-11 2004-01-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Crystalline Efavirenz
TWI326283B (en) * 2002-07-31 2010-06-21 Du Pont Method for preparing fused oxazinones
US7439400B2 (en) * 2003-04-04 2008-10-21 Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences Amino alcohol ligand and its use in preparation of chiral proparglic tertiary alcohols and tertiary amines via enantioselective addition reaction
US8604189B2 (en) * 2008-05-30 2013-12-10 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of Efavirenz
US8080655B2 (en) * 2009-07-20 2011-12-20 Apotex Pharmachem Inc. Methods of making efavirenz and intermediates thereof
CN101844990B (zh) * 2010-05-27 2013-03-20 浙江沙星医药化工有限公司 中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的合成方法
EP2441759A1 (en) 2010-10-14 2012-04-18 Lonza Ltd. Process for the synthesis of cyclic carbamates
EP2447255A1 (en) 2010-10-14 2012-05-02 Lonza Ltd. Process for the synthesis of cyclic carbamates
CN102584801B (zh) * 2011-01-06 2015-02-18 中国科学院上海有机化学研究所 Hiv逆转录酶抑制剂依法韦伦类化合物的一锅法不对称合成工艺
WO2015118515A1 (en) * 2014-02-10 2015-08-13 Discovery Intermediates Private Limited An improved process for the preparation of a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor
EP2944631A1 (en) * 2014-05-12 2015-11-18 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Improved process for the preparation of Efavirenz
CN104016936B (zh) * 2014-06-18 2016-08-17 中国科学院上海有机化学研究所 手性氨基酚配体在依法韦仑不对称合成中的应用
CN105801442A (zh) * 2015-10-16 2016-07-27 浙江沙星医药化工有限公司 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法
JP6268565B2 (ja) * 2015-12-08 2018-01-31 Dic株式会社 オキサジン化合物、組成物及び硬化物
JP6350889B2 (ja) * 2015-12-08 2018-07-04 Dic株式会社 オキサジン化合物、組成物及び硬化物
JP6268564B2 (ja) * 2015-12-08 2018-01-31 Dic株式会社 オキサジン化合物、組成物及び硬化物
NL2018412B1 (en) * 2017-02-23 2018-09-17 Univ Nelson Mandela Metropolitan Method for the manufacture of efavirenz

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE343057C (de) * 1914-06-21 1921-10-25 Kalle & Co Aktien Ges Verfahren zur Darstellung von 1-Arylamino-4-oxynaphthalinen
US3280120A (en) * 1964-03-09 1966-10-18 Rexall Drug Chemical Substituted benzoxazines, process therefor and intermediates
US3526621A (en) * 1966-08-03 1970-09-01 Farmaceutical Italia Soc Substituted 3,1-benzoxazin-2-one
US3513166A (en) * 1967-05-22 1970-05-19 Robins Co Inc A H 3-(omega-aminoalkyl)-4-substituted-1,3-benzoxazine-2-ones
AU5960380A (en) * 1979-08-30 1981-03-05 A. Ehrenreich G.m.b.H. & Co. KG Bellows seal and retaining ring
DE3622262A1 (de) * 1986-07-02 1988-01-07 Bayer Ag Chromogene 3,1-benzoxazine
JPH0436252A (ja) * 1990-05-30 1992-02-06 Nippon Alkyl Alum Kk 光学活性アルキニルアルコールの製造方法
US5665720A (en) * 1992-08-07 1997-09-09 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
IL106507A (en) * 1992-08-07 1997-11-20 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzoxazinones and some novel compounds of this type
WO1995020389A1 (en) * 1994-01-28 1995-08-03 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5663467A (en) * 1995-01-23 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Synthesis of cyclopropylacetylene
US5633405A (en) * 1995-05-25 1997-05-27 Merck & Co., Inc. Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one

Also Published As

Publication number Publication date
PT944610E (pt) 2005-04-29
EP0944610B1 (en) 2005-02-16
PL334281A1 (en) 2000-02-14
ES2235265T3 (es) 2005-07-01
CN1245493A (zh) 2000-02-23
AU750047B2 (en) 2002-07-11
HUP0000168A2 (hu) 2000-09-28
WO1998027073A1 (en) 1998-06-25
SI20071A (sl) 2000-04-30
HUP0000168A3 (en) 2001-02-28
AU5694498A (en) 1998-07-15
LV12432A (lv) 2000-02-20
CZ212899A3 (cs) 1999-11-17
BR9714031A (pt) 2000-05-09
CN1075063C (zh) 2001-11-21
EE9900243A (et) 1999-12-15
IL130684A (en) 2003-12-10
HU225655B1 (en) 2007-05-29
SK285258B6 (sk) 2006-10-05
HRP970688A2 (en) 1998-10-31
EA199900552A1 (ru) 2000-02-28
JP4232911B2 (ja) 2009-03-04
PL192661B1 (pl) 2006-11-30
US5932726A (en) 1999-08-03
CZ297168B6 (cs) 2006-09-13
RO120844B1 (ro) 2006-08-30
DE69732525D1 (de) 2005-03-24
KR100498665B1 (ko) 2005-07-01
LV12432B (en) 2000-07-20
NZ336163A (en) 2001-04-27
EP0944610A1 (en) 1999-09-29
KR20000057574A (ko) 2000-09-25
CA2275323A1 (en) 1998-06-25
UA66773C2 (uk) 2004-06-15
ATE289296T1 (de) 2005-03-15
EA002987B1 (ru) 2002-12-26
WO1998027073A8 (en) 1999-11-04
NO992914L (no) 1999-06-15
CA2275323C (en) 2003-04-08
NO992914D0 (no) 1999-06-15
SK80399A3 (en) 2000-03-13
JP2001507684A (ja) 2001-06-12
DE69732525T2 (de) 2006-01-12
IL130684A0 (en) 2000-06-01
EE03920B1 (et) 2002-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313236B1 (no) Asymmetrisk syntese av benzoksazinoner
US6040480A (en) Asymmetric synthesis of benzoxazinones
US6028237A (en) Synthesis of cyclopropylacetylene
US6049019A (en) Process for the preparation of cyclopropylacetylene
US6348616B1 (en) Practical synthesis of benzoxazinones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
CA2260922A1 (en) A practical synthesis of benzoxazinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
MXPA99008913A (en) Asymmetric synthesis of benzoxazinones via new intermediates
LT4646B (lt) Benzoksazinonų asimetrinė sintezė
CZ349099A3 (cs) Asymetrické syntézy benzoxazinonů přes nové meziprodukty
MXPA99005410A (es) Sintesis asimetrica de benzoxazinonas
MXPA00003328A (en) Preparation of asymmetric cyclic ureas through a monoacylated diamine intermediate

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired