PL192661B1 - Sposób asymetrycznej syntezy pochodnych 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu, sposób wytwarzania związków pośrednich i (S)-6-chloro-4-(cyklopropyloetynylo)-1,4-dihydro-4-(trifluorometylo)-2-(4'-metoksyfenylo)-3,1-benzoksazyna - Google Patents

Sposób asymetrycznej syntezy pochodnych 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu, sposób wytwarzania związków pośrednich i (S)-6-chloro-4-(cyklopropyloetynylo)-1,4-dihydro-4-(trifluorometylo)-2-(4'-metoksyfenylo)-3,1-benzoksazyna

Info

Publication number
PL192661B1
PL192661B1 PL334281A PL33428197A PL192661B1 PL 192661 B1 PL192661 B1 PL 192661B1 PL 334281 A PL334281 A PL 334281A PL 33428197 A PL33428197 A PL 33428197A PL 192661 B1 PL192661 B1 PL 192661B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
acid
hydrogen
contacting
Prior art date
Application number
PL334281A
Other languages
English (en)
Other versions
PL334281A1 (en
Inventor
Michael Ernest Pierce
Anusuya Choudhury
Rodney Lawrence Parsons Jr.
Lilian Alicja Radesca
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Pharma Co filed Critical Bristol Myers Squibb Pharma Co
Publication of PL334281A1 publication Critical patent/PL334281A1/xx
Publication of PL192661B1 publication Critical patent/PL192661B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Sposób asymetrycznej syntezy pochodnych 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu o wzorze (VI): w którym: X oznacza atom chloru lub atom fluoru, a A oznacza -CF 3 , -C 2 F 5 lub -C 3 F 7 ; znamienny tym, ze: (1) kontaktuje si e zwi azek o wzorze (I): PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dostarcza sposób asymetrycznej syntezy pochodnych 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu, sposób wytwarzania związków pośrednich i (S)-6-chloro-4-(cyklopropyloetynylo)-1,4-dihydro-4-(trifluorometylo)-2-(4'-metoksyfenylo)-3,1-benzoksazynę.
Odwrotna transkrypcja jest wspólną cechą replikacji retrowirusów. Dla replikacji wirusów konieczna jest wirusowo kodowana odwrotna transkryptaza, która generuje kopie wirusowych sekwencji DNA poprzez odwrotną transkrypcję wirusowego genomu RNA. Odwrotna transkryptaza jest więc ważnym klinicznie celem w chemioterapii infekcji retrowirusowych, ponieważ hamowanie wirusowo kodowanej odwrotnej transkryptazy powinno przerwać replikację wirusów.
Pewna liczba związków jest skuteczna w leczeniu infekcji ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), będącym retrowirusem powodującym postępujące zniszczenie ludzkiego układu immunologicznego, co prowadzi do wystąpienia AIDS. Znane jest skuteczne leczenie poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy HIV z użyciem zarówno inhibitorów na bazie nukleozydów, takich jak azydotymidyna, jak i inhibitorów nienukleozydowych. Stwierdzono, że benzoksazynony są użytecznymi nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV. (S)-6-Chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-on o wzorze (VI-i):
jest nie tylko silnie działającym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, ale jest także skuteczny w przypadku oporności odwrotnej transkryptazy wirusa HIV. Z uwagi na znaczenie (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu jako inhibitora odwrotnej transkryptazy, istnieje potrzeba opracowania ekonomicznych i wydajnych sposobów jego wytwarzania.
Thompson i inni, Tetrahedron Letters 1995, 36, 937-940, opisali przedstawioną poniżej asymetryczną syntezę enancjomerycznego benzoksazynonu drogą addycji wysoce enancjoselektywnego acetylenku, a następnie cyklizacji z użyciem środka kondensującego:
PL 192 661 B1 p-Metoksybenzyloanilinę jako substancję wyjściową syntetyzuje się przez benzylowanie atomu azotu aniliny chlorkiem p-metoksybenzylu. Ponadto ogólnie w tym procesie powstają znaczne ilości odpadu zawierającego metal ciężki obecnego w strumieniu produktów odpadowych w wyniku utlenienia azotanu cerowo-amonowego w etapie debenzylowania.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 582455 A1 opisuje syntezę benzoksazynonu w procesie trójetapowym.
Zgodnie z tą ogólną metodą prowadzi się (1) metalację piwalamidu p-chloroaniliny z użyciem n-butylolitu, a potem podstawienie nukleofilowe estrem z wytworzeniem ketonu (2), syntezę III rz. karbinolu drogą addycji Grignarda, której poddaje się keton, i (3) cyklizację niezabezpieczonej aminy z użyciem karbinolu przez dodanie dużego nadmiaru środka kondensującego z wytworzeniem benzoksazynonu. Proces wymaga dalszego oczyszczania izomeru optycznego z użyciem optycznie czynnego środka rozdzielającego, takiego jak kwas (-)-kamfanowy.
Young i inni w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 9520389 A1 opisali benzoksazynony użyteczne w hamowaniu odwrotnej transkryptazy HIV, w profilaktyce lub leczeniu zakażenia wirusem HIV i leczeniu AIDS. W publikacji WO 9520389 A1 podano sposoby syntezy podobne do tych z wyżej wspomnianego EP 582455 A1. Ponadto Young i inni w Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995, 39, 2602-2605, w omówieniu korzyści klinicznych, aktywności in vitro i aktywności farmakokinetycznej benzoksazynonu (VI) jako inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV w leczeniu infekcji HIV, ujawnili skróconą syntezę benzoksazynonu (VI), podobną do tej z EP 582455 A1, zgodnie z którą trzeciorzędowy karbinol syntetyzuje się przez addycję reagenta cyklopropyloetynylolitowego przed cyklizacją niezabezpieczonej aminy z karbinolem po dodaniu środka kondensującego.
Thompson i inni w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 9622955 A1 opisali ulepszoną syntezę cyklopropyloacetylenu użytecznego w syntezie (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu. Publikacja WO 9622955 A1 ujawnia połączenia sposobów syntezy podanych w powyższych publikacjach, które są nieskuteczne w ogólnej syntezie, w przypadku której wynalazek stanowi znaczą ce ulepszenie.
W podanych powyż ej sposobach syntezy benzoksazynonów stosuje się toksyczne, trudne w obróbce reagenty, stosunkowo drogie materiał y i niefektywne oczyszczanie chromatograficzne, względnie ogólna synteza (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu ma niską wydajność. Tak więc istnieje potrzeba opracowania nowych dróg syntezy benzoksazynonów na dużą skalę, które usuną podane ograniczenia i zapewnią wysoką wydajność pożądanych benzoksazynonów.
PL 192 661 B1
Wynalazek dotyczy sposobu asymetrycznej syntezy pochodnych 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu o wzorze (VI):
w którym:
X oznacza atom chloru lub atom fluoru, a A oznacza -CF3,-C2F5 lub-C3F7; polegającego na tym, że:
(1) kontaktuje się związek o wzorze (I):
ze związkiem o wzorze (VII):
w których:
R1 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub C1-C6-alkilokarbonyl,
R2 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza atom wodoru,
R4, R5, R4a, R5a, R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkoksyl, w obecności katalizatora kwasowego, z wytworzeniem związku o wzorze (II):
w którym P, grupa zabezpieczaj ą ca grupę aminową , oznacza
PL 192 661 B1
(2) (a) kontaktuje się związek o wzorze (IX):
z alkilolitem i cyklopropyloacetylenem, z wytworzeniem mieszaniny zwią zku o wzorze (IX) i cyklopropyloacetylidku litu, i (b) kontaktuje się mieszaninę z etapu (2) (a) ze związkiem o wzorze (II), z wytworzeniem związku o wzorze (III):
(3) kontaktuje się związek o wzorze (III) ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku o wzorze (IV):
w którym P'' oznacza
PL 192 661 B1 (4) kontaktuje się związek o wzorze (IV) ze środkiem rozszczepiającym w obecności środka wychwytującego, z wytworzeniem związku o wzorze (V):
(5) kontaktuje się związek o wzorze (V) ze środkiem cyklizującym, z wytworzeniem związku o wzorze (VI).
Korzystnie w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI), w którym:
X oznacza atom chloru, a A oznacza -CF3;:
(1) kontaktuje się związek o wzorze (I) ze związkiem o wzorze (VII), w którym
R1 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub C1-C6-alkilokarbonyl, 2
R2 oznacza atom wodoru, 3
R oznacza atom wodoru,
R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkoksyl, z wytworzeniem w obecnoś ci katalizatora kwasowego zwią zku o wzorze (II);
(2) (a) kontaktuje się 1R,2S-pirolidynylonorefedrynę z n-heksylolitem i cyklopropyloacetylenem, z wytworzeniem mieszaniny 1R,2S-pirolidynylonorefedryny i cyklopropyloacetylidku litu i (b) kontaktuje się mieszaninę z etapu (2) (a) ze związkiem o wzorze (II), z wytworzeniem związku o wzorze (III);
(3) kontaktuje się związek o wzorze (III) ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku o wzorze (IV);
(4) kontaktuje się związek o wzorze (IV) ze środkiem rozszczepiającym w obecności środka wychwytującego, z wytworzeniem związku o wzorze (V); i (5) kontaktuje się związek o wzorze (V) ze środkiem cyklizującym, z wytworzeniem związku o wzorze (VI).
Korzystniej w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i).
(1) kontaktuje się związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom chloru, a A oznacza trifluorometyl, z alkoholem p-metoksybenzylowym w obecności katalizatora kwasowego, z wytworzeniem związku o wzorze (II-i):
PL 192 661 B1 (2) (a) kontaktuje się 1R,2S-pirolidynylonorefedrynę z n-heksylolitem i cyklopropyloacetylenem, z wytworzeniem mieszaniny 1R,2S-pirolidynylonorefedryny i cyklopropyloacetylidku litu, (b) kontaktuje się mieszaninę z etapu (2) (a) ze związkiem o wzorze (II-i), z wytworzeniem
(3) kontaktuje się związek o wzorze (III-i) ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku o wzorze (IV-i):
(4) kontaktuje się związek o wzorze (IV-i) ze środkiem rozszczepiającym w obecności środka wychwytującego, z wytworzeniem związku o wzorze (V-i):
(5) kontaktuje się związek o wzorze (V-i) ze środkiem cyklizującym, z wytworzeniem związku o wzorze (VI-i).
Korzystnie w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI) stosuje się katalizator kwasowy wybrany z grupy obejmującej: HCl, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas trichlorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, stosuje się środek utleniający wybrany z grupy obejmującej: MnO2 , 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon, p-tetrachlorobenzochinon, o-tetrachlorobenzochinon i dioctan jodozobenzenu, stosuje się środek rozszczepiający wybrany z grupy obejmującej: C1-C4-alkanolan sodu, C1-C4-alkanolan litu, C1-C4-alkanolan potasu, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2,
PL 192 661 B1 jako środek wychwytujący stosuje się NaBH4, NaHSO3, hydroksyloaminę, hydrazyd tosylu lub H2O2, a jako środek cyklizujący stosuje się fosgen.
Korzystniej w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i):
stosuje się katalizator kwasowy wybrany z grupy obejmującej: HCl, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas trichlorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, stosuje się środek utleniający wybrany z grupy obejmującej: MnO2, 2,3-dichloro-5,6-dicyjano1,4-benzochinon, p-tetrachlorobenzochinon, o-tetrachlorobenzochinon i dioctan jodozobenzenu, stosuje się środek rozszczepiający wybrany z grupy obejmującej: C1-C4-alkanolan sodu, C1-C4-alkanolan litu, C1-C4-alkanolan potasu, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, jako środek wychwytujący stosuje się NaBH4, NaHSO3, hydroksyloaminę, hydrazyd tosylu lub H2O2, a jako środek cyklizujący stosuje się fosgen.
Najkorzystniej w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i) stosuje się katalizator kwasowy wybrany z grupy obejmującej: HCl, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas trichlorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, stosuje się środek utleniający wybrany z grupy obejmującej: MnO2, 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon, p-tetrachlorobenzochinon, o-tetrachlorobenzochinon i dioctan jodozobenzenu, stosuje się środek rozszczepiający wybrany z grupy obejmującej: C1-C4-alkanolan sodu, C1-C4-alkanolan litu, C1-C4-alkanolan potasu, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, jako środek wychwytujący stosuje się NaBH4, NaHSO3, hydroksyloaminę, hydrazyd tosylu lub H2O2, a jako środek cyklizujący stosuje się fosgen.
Korzystnie w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI) związki z etapu (2) (a) i (b) wytwarza się niezależnie i łączy się je jako strumienie roztworów.
Korzystniej w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i) związki z etapu (2) (a) i (b) wytwarza się niezależnie i łączy się je jako strumienie roztworów.
Najkorzystniej w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i) związki z etapu (2) (a) i (b) wytwarza się niezależnie i łączy się je jako strumienie roztworów.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze (II):
w którym:
X oznacza atom chloru lub atom fluoru,
A oznacza -CF3, -C2F5 lub -C3F7,
P oznacza
PL 192 661 B1
R2 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza atom wodoru,
R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkoksyl, polegającego na tym, że:
kontaktuje się związek o wzorze (I) :
1 w którym R oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub C1-C6-alkilokarbonyl, z wytworzeniem, w obecnoś ci katalizatora kwasowego, zwią zku o wzorze (II). Korzystnie w przypadku wytwarzania związku o wzorze (II):
ο
R R (Il-a) kontaktuje się związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom chloru, a A oznacza trifluorometyl, ze związkiem o wzorze (VII), w obecności katalizatora kwasowego, z wytworzeniem związku o wzorze (II-a).
Korzystniej stosuje się związek o wzorze (II), w którym
R1 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, metylokarbonyl lub etylokarbonyl, 2
R2 oznacza atom wodoru, 3
R oznacza atom wodoru, a
R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, metoksyl i etoksyl.
PL 192 661 B1
Korzystniej stosuje się związek o wzorze (VII):
w którym 1
R1 oznacza atom wodoru lub metyl, 2
R2 oznacza atom wodoru, 3
R oznacza atom wodoru,
R4 oznacza atom wodoru lub metoksyl i 5
R oznacza atom wodoru lub metoksyl.
Korzystniej stosuje się katalizator kwasowy wybrany z grupy obejmującej: HCl, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas trichlorooctowy, kwas trifluorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy.
Korzystniej jako katalizator kwasowy stosuje się kwas metanosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy.
Korzystniej jako związek o wzorze (VII) stosuje się alkohol p-metoksybenzylowy, a jako katalizator kwasowy stosuje się kwas metanosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy.
Korzystniej jako związek o wzorze (VII) stosuje się alkohol tritylowy, a jako katalizator kwasowy stosuje się kwas metanosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związku o wzorze (IV):
w którym:
X oznacza atom chloru lub atom fluoru, A oznacza -CF3, -C2F5 lub -C3F7,
P'' oznacza
PL 192 661 B1 3
R oznacza atom wodoru,
R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkoksyl, polegającego na tym, że:
kontaktuje się związek o wzorze (III):
F (III) w którym: P oznacza
2
R oznacza atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają powyż ej podane znaczenie, ze środkiem utleniającym w rozpuszczalniku niewodnym, z wytworzeniem związku o wzorze (IV). Korzystnie w przypadku wytwarzania związku o wzorze (IVa):
w którym:
R3 oznacza atom wodoru,
R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkoksyl,
PL 192 661 B1 kontaktuje się związek o wzorze (III-a):
w którym:
R2 oznacza atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie, w niewodnym rozpuszczalniku, ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku o wzorze (IV-a). Korzystniej stosuje się związek o wzorze (IV), w którym:
R3 oznacza atom wodoru, a
R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, metoksyl lub etoksyl,
Korzystniej jako związek o wzorze (III-a) stosuje się związek o wzorze:
R4 oznacza atom wodoru lub metoksyl i
R5 oznacza atom wodoru lub metoksyl.
Korzystniej stosuje się środek utleniający wybrany z grupy obejmującej: MnO2, 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon, p-tetrachlorobenzochinon, o-tetrachlorobenzochinon i dioctan jodozobenzenu.
Korzystniej jako środek utleniający stosuje się p-tetrachlorobenzochinon.
Korzystniej jako związek o wzorze (III-a) stosuje się związek o wzorze
PL 192 661 B1 jako środek utleniający stosuje się p-tetrachlorobenzochinon.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związku o wzorze (V):
w którym:
X oznacza atom chloru lub atom fluoru, a A oznacza -CF3, -C2F5 lub -C3F7, polegającego na tym, że:
kontaktuje się związek o wzorze (IV):
w którym P'' oznacza
3
R oznacza atom wodoru,
R4, R5, R4a, R5a, R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkoksyl, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie, ze środkiem rozszczepiającym, w obecności środka wychwytującego, z wytworzeniem związku o wzorze (V).
PL 192 661 B1
Korzystnie jako związek o wzorze (IV) stosuje się związek o wzorze (IVa):
w którym:
3
R oznacza atom wodoru, a
R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkoksyl.
Korzystniej stosuje się związek o wzorze (IV), w którym:
3
R oznacza atom wodoru, a
R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, metoksyl lub etoksyl. Korzystniej jako związek o wzorze (IV-a) stosuje się związek o wzorze:
R4 oznacza atom wodoru lub metoksyl i 5
R oznacza atom wodoru lub metoksyl.
Korzystniej stosuje się środek rozszczepiający wybrany z grupy obejmującej: C1-C4-alkanolan sodu, C1-C4-alkanolan litu, C1-C4-alkanolan potasu, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, a jako środek wychwytujący stosuje się NaBH4 lub NaHSO3.
Korzystniej stosuje się środek rozszczepiający wybrany z grupy obejmującej: C1-C4-alkanolan sodu, C1-C4-alkanolan litu, C1-C4-alkanolan potasu, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, a jako środek wychwytujący stosuje się hydroksyloaminę lub hydrazyd tosylu.
Korzystniej stosuje się środek rozszczepiający wybrany z grupy obejmującej: C1-C4-alkanolan sodu, C1-C4-alkanolan litu, C1-C4-alkanolan potasu, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, a jako środek wychwytujący stosuje się H2O2.
PL 192 661 B1
Wynalazek dotyczy też sposobu asymetrycznej syntezy pochodnych 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu o wzorze (VI):
w którym:
X oznacza atom chloru lub atom fluoru, a A oznacza -CF3, -C2F5 lub -C3F7, polegającego na tym, że:
(1) kontaktuje się związek o wzorze (I)
ze związkiem o wzorze (VII):
w którym:
1
R1 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub C1-C6-alkilokarbonyl, 2
R2 oznacza fenyl, 3
R oznacza fenyl,
R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl lub grupę C1-C6-alkilotio, w obecności katalizatora kwasowego, z wytworzeniem związku o wzorze (II):
PL 192 661 B1 o podstawnikach mają cych powyżej podane znaczenie, (2) (a) kontaktuje się związek o wzorze (IX):
z alkilolitem i cyklopropyloacetylenem z wytworzeniem mieszaniny zwi ązku o wzorze (IX) i cyklopropyloacetylidku litu, i (b) kontaktuje się mieszaninę z etapu (2) (a) ze związkiem o wzorze (II), z wytworzeniem związku o wzorze (III):
o podstawnikach mają cych powyżej podane znaczenie, (3) kontaktuje się związek o wzorze (III) ze środkiem odbezpieczającym, z wytworzeniem związku o wzorze (V):
(4) kontaktuje się związek o wzorze (V) ze środkiem cyklizującym, z wytworzeniem związku o wzorze (VI).
Korzystnie w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI) stosuje się związek (I) i (VII), w których
X oznacza atom chloru,
A oznacza -CH3, 1
R1 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub C1-C6-alkilokarbonyl, 2
R2 oznacza fenyl, 3
R oznacza fenyl,
R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkoksyl.
PL 192 661 B1
Korzystniej w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i):
(1) kontaktuje się związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom chloru, a A oznacza trifluorometyl, z alkoholem tritylowym w obecności katalizatora kwasowego, z wytworzeniem związku o wzorze (II-ii):
(2) (a) kontaktuje się 1R,2S-pirolidynylonorefedrynę z n-heksylolitem i cyklopropyloacetylenem z wytworzeniem mieszaniny 1R,2S-pirolidynylonorefedryny i cyklopropyloacetylidku litu, i (b) kontaktuje się mieszaninę z etapu (2) (a) ze związkiem o wzorze (II-ii), z wytworzeniem związku o wzorze (III-ii):
(3) kontaktuje się związek o wzorze związku o wzorze (V-i):
(III-ii) ze środkiem odbezpieczającym, z wytworzeniem
(5) kontaktuje się związek o wzorze (V-i) ze środkiem cyklizującym, z wytworzeniem związku o wzorze (VI-i).
Korzystnie w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI)
PL 192 661 B1 stosuje się katalizator kwasowy wybrany z grupy obejmującej: HCl, kwas metanosulfonowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, stosuje się środek odbezpieczający wybrany z grupy obejmującej: HCl, HBr, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, a jako środek cyklizujący stosuje się fosgen.
Korzystniej w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i) stosuje się katalizator kwasowy wybrany z grupy obejmującej: HCl, kwas metanosulfonowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, oraz stosuje się środek odbezpieczający wybrany z grupy obejmującej: HCl, HBr, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, a jako środek cyklizujący stosuje się fosgen.
Najkorzystniej w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i) stosuje się katalizator kwasowy wybrany z grupy obejmującej: HCl, kwas metanosulfonowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, stosuje się środek odbezpieczający wybrany z grupy obejmującej: HCl, HBr, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, a jako środek cyklizujący stosuje się fosgen.
Korzystnie w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI) związki z etapu (2) (a) i (b) wytwarza się niezależnie i łączy się je jako strumienie roztworów.
Korzystniej w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i) związki z etapu (2) (a) i (b) wytwarza się niezależnie i łączy się je jako strumienie roztworów.
Najkorzystniej w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i) związki z etapu (2) (a) i (b) wytwarza się niezależnie i łączy się je jako strumienie roztworów.
Wynalazek dotyczy również (S)-6-chloro-4-(cyklopropyloetynylo)-1,4-dihydro-4-(trifluorometylo)-2-(4'-metoksyfenylo)-3,1-benzoksazyny o wzorze:
W zgodnym z wynalazkiem sposobie benzylowania stosuje się katalizowane kwasami alkohole benzylowe, zamiast odpowiednich analogów chlorku benzylu, które są droższe i nietrwałe. Optymalizacja sposobu umożliwia prowadzenie procesu nieprzerwanie, gdyż nie trzeba wyodrębniać produktu.
Zgodnie z wynalazkiem dostarcza się sposób wytwarzania (1R,2S)-pirolidynylonorefedryny, jako produktu tak czystego, że można go użyć jako reagenta w strumieniu roztworu w chiralnej addycji cyklopropyloacetylidku litu, oraz możliwość wytwarzania cyklopropyloacetylenu jako produktu tak czystego, że można go użyć jako reagenta w strumieniu roztworu w chiralnej addycji anionu cyklopropyloacetylidku, np. cyklopropyloacetylidku litu.
Zgodnie z wynalazkiem dostarcza się także ulepszony sposób asymetrycznej syntezy benzoksazynonów, który eliminuje użycie silnie toksycznego azotanu cerowo-amonowego, a tym samym eliminację jonów ceru ze strumienia odpadów, oraz skuteczny sposób oczyszczania niechromatograficznego, dającego produkt enancjomerycznie czysty. Ponadto dostarcza się produkty pośrednie jako trwałe substancje stałe, dające się oczyszczać drogą rekrystalizacji.
Zgodnie z wynalazkiem dostarcza się nowe sposoby wytwarzania związków benzoksazynonowych użytecznych jako inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV. Dostarcza się sposób benzylowania pierwszorzędowych amin z użyciem katalizowanych kwasem alkoholi benzylowych. Sposoby według wynalazku zapewniają wysoką wydajność, mogą być prowadzone w skali kilogramowej i dają trwałe
PL 192 661 B1 produkty pośrednie. Wynalazek umożliwia rozdzielanie niechromatograficzne, co polepsza wydajność całkowitą.
Sposoby według wynalazku są użyteczne w wytwarzaniu (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu, który jest użyteczny jako inhibitor odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV), a także związków, które są użyteczne jako związki pośrednie w syntezie (S)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H3,1-benzoksazyn-2-onu. Takie inhibitory odwrotnej transkryptazy wirusa HIV są użyteczne w hamowaniu HIV i leczeniu infekcji wirusem HIV. Owe inhibitory odwrotnej transkryptazy wirusa HIV są użyteczne w hamowaniu HIV w próbce ex vivo zawierającej wirusa HIV lub podatnej na ekspozycję na wirusa HIV. Tak więc takie inhibitory odwrotnej transkryptazy wirusa HIV mogą być użyteczne w hamowaniu wirusa HIV obecnego w próbce płynu ustrojowego (np. w próbce płynu ustrojowego lub spermy), która zawiera lub może zawierać wirusa HIV lub jest narażona na ekspozycję na wirus HIV. Takie inhibitory odwrotnej transkryptazy wirusa HIV są użyteczne także jako związki wzorcowe lub związki odniesienia do stosowania w testach i próbach dla określenia zdolności danego środka do hamowania replikacji wirusa i/lub odwrotnej transkryptazy HIV, np. w programie badań farmaceutycznych. Tak więc takie inhibitory odwrotnej transkryptazy wirusa HIV można stosować jako związek kontrolny lub związek odniesienia w takich próbach, a także jako kontrolny standard jakości.
Stosowane tu określenia i skróty mają poniższe znaczenia.
Skróty:
„THF oznacza tu tetrahydrofuran, „DMSO oznacza tu dimetylosulfotlenek, „DMAC oznacza tu dimetyloacetamid, „MTBE oznacza tu eter metylowo-t-butylowy, „BuLi oznacza tu butylolit, „NaH oznacza tu wodorek sodu, „LDA oznacza tu diizopropyloamidek litu, „TsOH oznacza tu kwas p-toluenosulfonowy, „TMEDA oznacza tu N,N,N',N',-tetrametyloetylenodiaminę, a „DDQ oznacza tu 2,3-dichloro-4,5-dicyjanobenzochinon.
Reakcje syntezy sposobem według wynalazku prowadzi się w odpowiednich rozpuszczalnikach, które mogą być łatwo dobrane przez fachowca z dziedziny syntezy organicznej, przy czym takie odpowiednie rozpuszczalniki obejmują każdy rozpuszczalnik, który jest zasadniczo niereaktywny ze związkami wyjściowymi (reagentami), związkami pośrednimi i produktami końcowymi w temperaturze, w której reakcja przebiega, to jest w zakresie od temperatury krzepnię cia danego rozpuszczalnika do jego temperatury wrzenia. Dana reakcja może zachodzić w jednym rozpuszczalniku albo w mieszaninie rozpuszczalników. W zależności od określonego etapu reakcji, odpowiednie rozpuszczalniki można wybierać dla tego danego etapu reakcji.
Odpowiednimi rozpuszczalnikami chlorowcowanymi są chlorobenzen, fluorobenzen lub dichlorometan.
Odpowiednimi rozpuszczalnikami eterowymi są tetrahydrofuran, eter dietylowy, eter dimetylowy glikolu etylenowego, eter dietylowy glikolu etylenowego, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, eter dietylowy glikolu dietylenowego, eter dimetylowy glikolu trietylenowego i eter metylowo-t-butylowy.
Do odpowiednich rozpuszczalników protonowych należą np., lecz nie wyłącznie, woda, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, glikol etylenowy, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoksyetanol, 1-butanol, 2-butanol, alkohol izobutylowy, alkohol t-butylowy, 2-etoksyetanol, glikol dietylenowy, 1-,2-lub 3-pentanol, alkohol neo-pentylowy, alkohol t-pentylowy, eter monometylowy glikolu dietylenowego, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, cykloheksanol, alkohol benzylowy, fenol i gliceryna.
Do odpowiednich rozpuszczalników nieprotonowych należą np., lecz nie wyłącznie, tetrahydrofuran (THF), dimetyloformamid (DMF), dimetyloacetamid (DMAC), 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynon (DMPU), 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon (DMI), N-metylopirolidynon (NMP), formamid, N-metyloacetamid, N-metyloformamid, acetonitryl, dimetylosulfotlenek, nitryl kwasu propionowego, mrówczan etylu, octan metylu, heksachloroaceton, aceton, keton etylowometylowy, octan etylu, sulfolan, N,N-dimetylopropionoamid, tetrametylomocznik, nitrometan, nitrobenzen i heksametyloamid kwasu fosforowego.
PL 192 661 B1
Do odpowiednich rozpuszczalników zasadowych należą 2-,3- lub 4-pikolina, pirol, pirolidyna, morfolina, pirydyna i piperydyna.
Do odpowiednich rozpuszczalników węglowodorowych należą benzen, cykloheksan, pentan, heksan, toluen, cykloheptan, metylocykloheksan, heptan, etylobenzen, m-, o- lub p-ksylen, oktan, indan, nonan lub naftalen.
Stosowane tu określenie „grupa zabezpieczająca grupę aminową” (lub „N-zabezpieczona(-y)”) dotyczy wszelkich grup znanych w syntezie organicznej jako grupy zabezpieczające grupę aminową. Do takich grup zabezpieczających grupę aminową należą te wymienione w Greene and Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons, Nowy Jork (1991), które to ujawnienie przytacza się tu jako odnośnik. Przykładami grup zabezpieczających grupę aminową są, lecz nie wyłącznie, grupy typu alkilu, takie jak benzyl, α-metylobenzyl, difenylometyl (benzhydryl), dimetoksybenzhydryl, trifenylometyl (trityl), 9-fluorenyl, fenylofluorenyl, dihydroantracenyl, monometoksytrityl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl i 3,4,5-trimetoksybenzyl.
Stosowane tu określenie „chiralny środek indukujący” lub „chiralny środek indukcji” dotyczy niereaktywnego środka chiralnego, który selektywnie indukuje tworzenie enancjomerycznego nadmiaru centrum chiralności po dodaniu niechiralnego substratu do prochiralnego centrum. Przykładami chiralnych środków indukujących są, lecz nie wyłącznie 1R,2S-N-podstawione norefedryny, takie jak 1R,2S-N-metyloefedryna, 1R,2S-N-pirolidynylonorefedryna, 1R,2S-N-piperydynylonorefedryna i 1R,2S-N-morfolinylonorefedryna.
Stosowane tu określenie „katalizator kwasowy dotyczy dowolnego środka kwasowego, który katalizuje reakcję addycji pochodnej alkoholowej grupy zabezpieczającej grupę aminową typu alkilu, takiej jak alkohol benzylowy, benzhydrol lub alkohol tritylowy, do niezasadowej aminy w postaci wolnej zasady, takiej jak związek o wzorze (I). Przykładami katalizatorów kwasowych są, lecz nie wyłącznie, HCl, HBr, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas toluenosulfonowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas trichlorooctowy, kwas fosforowy i kwas polifosforowy.
Stosowane tu określenie „środek utleniający dotyczy dowolnego środka, który utlenia „benzylowo zabezpieczoną aminę do odpowiedniej iminy, co umożliwia wytworzenie związku o wzorze (IV) ze związku o wzorze (III) drogą cyklizacji wewnątrzcząsteczkowej. Przykładami środków utleniających są, lecz nie wyłącznie, ditlenek manganu, KMnO4, K2SO5, KHSO5, DDQ, p-chloroanil, o-chloroanil i dioctan jodozobenzenu.
Stosowane tu określenie „środek odbezpieczający dotyczy dowolnego środka kwasowego, który może spowodować usunięcie grupy zabezpieczającej grupę aminową typu alkilu, takiej jak benzyl, benzhydryl lub trityl, z wytworzeniem postaci wolnej aminy, takiej jak związek o wzorze (IV). Przykładami środków odbezpieczających są, lecz nie wyłącznie, HCl, HBr, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas trichlorooctowy, kwas trifluorooctowy, kwas fosforowy i kwas p-toluenosulfonowy.
Stosowane tu określenie „środek rozszczepiający dotyczy dowolnego środka, który może spowodować wytworzenie związku o wzorze (V) przez usunięcie lub debenzylowanie P w hemiaminalu o wzorze (IV). Takimi środkami rozszczepiającymi są mocne zasady, których przykładami są, lecz nie wyłącznie, wodorotlenki metali i alkanolany metali: NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, NaOCH3, NaOC2H5, NaOC3H8, NaOC4H10, KOCH3, KOC2H5 i KOC4H10.
Stosowane tu określenie „środek wychwytujący dotyczy dowolnego środka, który może spowodować przemianę produktu ubocznego w substancję nie reagującą z pożądanym produktem, związkiem o wzorze (V), przy czym, w zależności od struktury P, produkt uboczny jest aromatycznym aldehydem lub ketonem po usunięciu lub debenzylowaniu P w hemiaminalu o wzorze (IV). Środki wychwytujące do użytku przez fachowców to standardowe środki redukujące, środki derywatyzujące lub środki utleniające, przy czym wszystkie je stosuje się dla poddania określonego związku w roztworze selektywnej reakcji, w której nie biorą udziału inne związki obecne w roztworze. Przykłady środka wychwytującego, który redukuje aromatyczny aldehyd lub keton do alkoholu obejmują, lecz nie wyłącznie, borowodorek sodu, borowodorek litu, borowodorek potasu, wodorosiarczyn sodu i trimetoksyborowodorek sodu; przy czym korzystnym jest borowodorek sodu. Przykładami środków wychwytujących, które derywatyzują aromatyczny aldehyd lub keton do oksymu lub hydrazonu obejmują, lecz nie wyłącznie, hydrazynę, dimetylohydrazynę, hydroksyloaminę i hydrazyd tosylu. Przykłady środka wychwytującego, który utlenia aromatyczny aldehyd do aromatycznego kwasu karboksylowego obejmują, lecz nie wyłącznie, nadtlenek wodoru, t-butylonadtlenek wodoru, K2SO5 i KHSO5.
PL 192 661 B1
Stosowane tu określenie „środek cyklinujący” dotyczy dowolnego środka, który może spowodować powstanie benzoksazynonu z aminokarbinolu o wzorze (V). Przykładami środka cyklizującego są, lecz nie wyłącznie, fosgen, 1,1-karbonylodiimidazol, chloromrówczan metylu i węglan dimetylu.
Stosowane tu określenie „środek litujący lub „alkilolit dotyczy związku litoorganicznego, który może ilościowo przekształcić alkin w alkinylolit. Przykładami środków litujących są, lecz nie wyłącznie, n-heksylolit, n-oktylolit, n-butylolit, t-butylolit, sec-butylolit, izobutylolit, diizopropyloamidek litu, fenylolit i trifenylometylolit.
Stosowane tu określenia „chlorowco lub „atom chlorowca dotyczą atomu fluoru, atomu chloru i atomu bromu.
Stosowane tu określenie „alkil oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone alifatyczne grupy węglowodorowe zawierające 1-12 atomów węgla. Stosowane tu określenie „alkoksyl obejmuje grupę alkilową o podanej liczbie atomów węgla przyłączoną poprzez mostek tlenowy; stosowane tu określenie „grupa alkilotio obejmuje grupę alkilową o podanej liczbie atomów węgla przyłączoną poprzez mostek siarkowy.
Opisane tu związki mogą mieć centra asymetryczne. Należy zwrócić uwagę, iż niektóre związki według wynalazku zawierają asymetrycznie podstawiony atom węgla i mogą być wydzielane w postaci optycznie czynnej lub racemicznej. Wytwarzanie postaci optycznie czynnych jest znane, np. przez rozdzielanie postaci racemicznych lub drogą syntezy z optycznie czynnych substancji wyjściowych.
Połączenia podstawników i/lub zmiennych są dozwolone tylko w takich połączeniach, które dają związki trwałe. Trwałym związkiem lub strukturą jest związek wystarczająco trwały na to, by można go było wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej w postaci o dostatecznym stopniu czystości.
Stosowane tu określenie „podstawiony, oznacza, że jeden lub większa liczba atomów wodoru przy określonym atomie jest zastąpiona podstawnikami wybranymi ze wskazanych grup, z zastrzeżeniem, że normalna wartościowość określonego atomu nie jest przekroczona i że w wyniku podstawienia powstaje związek trwały.
Wynalazek ma być stosowany w praktyce co najmniej w skali wielogramowej, w skali kilogramowej, w skali wielokilogramowej lub w skali przemysłowej. Skala wielogramowa według użytego tu określenia, jest korzystnie skalą, przy której jeden związek wyjściowy stosuje się w ilości co najmniej 10 g lub więcej, korzystniej 50 g lub więcej, a jeszcze korzystniej co najmniej 100 g lub więcej. Skala wielokilogramowa według użytego tu określenia, jest korzystnie skalą, przy której jeden związek wyjściowy stosuje się w ilości ponad 1 kg. Skala przemysłowa według użytego tu określenia jest skalą inną niż skala laboratoryjna i pozwala dostarczać produkt w ilościach wystarczających dla potrzeb testów klinicznych i dla konsumentów.
Schemat 1 podaje szczegóły ogólnego sposobu asymetrycznej syntezy związków o wzorze (I) z wytworzeniem zwią zków (VI), przy czym X oznacza atom chloru, a A oznacza trifluorometyl.
Jest zrozumiałe, że fachowiec z dziedziny syntezy organicznej mógłby rozwinąć podane sposoby i np. wytworzyć homologi związków o wzorze (I) z wytworzeniem związków (VI), w których X oznacza atom chloru lub atom fluoru, a A oznacza trifluorometyl, pentafluoroetyl lub heptafluoropropyl, przez właściwy wybór połączenia p-chloroaniliny lub p-fluoroaniliny z CF3CO2Et, CF3CF2CO2Et lub CF3CF2CF2CO2Et w reakcji wytwarzania związków o wzorze (I).
PL 192 661 B1
Celem wynalazku było dostarczenie ulepszonego sposobu asymetrycznej syntezy benzoksazynonów użytecznych jako inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV.
Etap 1: Addycja: wytwarzanie związku o wzorze (II)
Ten etap prowadzi się poddając związek o wzorze (I), po przeprowadzeniu go w wolną zasadę, w odpowiednim rozpuszczalniku i w odpowiedniej temperaturze, reakcji z alkoholem benzylowym, eterem benzylowym, alkoholem benzhydrylowym lub eterem benzhydrylowym, w obecności odpowiedniego katalizatora kwasowego, z wytworzeniem związku o wzorze (II). Ogólnie związek o wzorze (I) w wodno/organicznym rozpuszczalniku, w temperaturze zbliż onej do pokojowej, moż na zoboję tnić zasadą do pH około 7, skontaktować z około 1 równoważnikiem molowym alkoholu benzylowego, eteru benzylowego, alkoholu benzhydrylowego lub eteru benzhydrylowego, dodatkowo skontaktować z około 0,1 do około 5,0% mol. odpowiedniego katalizatora kwasowego i ogrzać do temperatury wystarczającej dla wytworzenia związku o wzorze (II). Związek o wzorze (II) można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej jako trwałą substancję stałą z użyciem znanych sposobów obróbki. Przykład standardowej obróbki przedstawiono w przykładzie 3. Ewentualnie związek o wzorze (II) można zastosować bezpośrednio do syntezy związków o wzorze (III).
P oznacza grupę benzylową pochodzącą ze zwią zku o wzorze odpowiednio (VII), przy czym jest to korzystnie p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl. Korzystniej P oznacza p-metoksybenzyl.
Korzystne katalizatory kwasowe w etapie (1) obejmują HCl, kwas metanosulfonowy, kwas siarkowy, kwas triflurooctowy, kwas trichlorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy. Korzystniejszymi katalizatorami kwasowymi są kwas metanosulfonowy i kwas p-toluenosulfonowy.
PL 192 661 B1
Korzystnymi rozpuszczalnikami i ich mieszaninami w etapie (1) są toluen, dioksan, octan etylu, cycloheksan, dimetoksyetan, metylocykloheksan, 2-propanol i kwas octowy. Korzystniejszym rozpuszczalnikiem jest toluen.
Korzystnym zakresem temperatury w etapie (1) jest temperatura od temperatury zbliżonej do pokojowej do 120°C. Korzystniejszym zakresem temperatury gdy P oznacza p-metoksybenzyl jest około 60 - 90°C.
Rozumie się, że fachowiec może określić korzystny czas reakcji w etapie 1 jako zależny od temperatury, katalizatora kwasowego i grupy P. Ogólnie czas reakcji wynosi 0,5 - 12 godzin.
Etap 2: Indukcja chiralna: Wytwarzanie związku o wzorze (III)
Etap indukcji chiralnej obejmuje alkilowanie achiralnego karbonylu ketonu w związku o wzorze (II), w obecności chiralnego środka indukującego o wzorze (IX), w odpowiednim rozpuszczalniku, z korzystnie co najmniej oko ł o 2 równoważ nikami cyklopropyloetynylolitu, który to cyklopropyloetynylolit wytwarza się in situ i prowadzi się addycję podstawnika cyklopropyloetynylowego do związku o wzorze (II), przez kontaktowanie cyklopropyloacetylenu z odpowiednim alkilolitem, przez odpowiedni czas i w temperaturze wystarczającej do wytworzenia związku o wzorze (III). Wytwarzanie in situ około 2 równoważników cyklopropyloetynylolitu można prowadzić przez kontaktowanie około 2 równoważników cyklopropyloacetylenu z około 4 równoważnikami odpowiedniego alkilolitu w odpowiednim rozpuszczalniku i w temperaturze poniżej około 0°C przez około 1 do około 3 godzin. Ogólnie niezależnie dodaje się około 2 równoważniki chiralnego środka indukującego o wzorze (IX), około 4 równoważniki odpowiedniego alkilolitu i około 2 równoważniki cyklopropyloacetylenu, w postaci strumieni roztworów, po czym reakcję prowadzi się do dostatecznego wytworzenia cyklopropyloetynylolitu, po czym dodaje się około 1 równoważnik związku o wzorze (II) w odpowiednim rozpuszczalniku i temperaturę utrzymuje się poniżej -30°C przez 1-3 godziny do wytworzenia związku o wzorze (III). Związek (III) można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej jako trwałą substancję stałą znanymi sposobami standardowej obróbki. Przykład standardowej obróbki przedstawiono w przykładzie 4.
Korzystnie, lecz niekoniecznie, reagenty w tym etapie dodaje się w postaci strumieni roztworów, to znaczy wytwarza się je oddzielnie jako osobne roztwory przed ich połączeniem. Reagenty, którymi można z łatwością posługiwać się lub manipulować ze względu na to, że są one substancjami stałymi, dodaje się do mieszaniny reakcyjnej jako takie, jak np. związki o wzorze (II) lub chiralne środki indukujące.
Korzystnym środkiem indukującym w etapie (2) jest 1R,2S-pirolidynylonorefedryna.
Korzystne środki alkilolitowe w etapie (2) obejmują n-butylolit, sec-butylolit, t-butylolit, izobutylolit, n-heksylolit i oktylolit. Korzystniejszym środkiem alkilolitowym jest n-heksylolit.
Korzystnymi rozpuszczalnikami i ich mieszaninami w etapie (2) są tetrahydrofuran, heksan, cykloheksan, metylocykloheksan i toluen.
Korzystnym czasem reakcji w etapie (2) jest około 2 godzin przy wytwarzaniu cyklopropyloetynylolitu i około 1-2 godziny dla addycji związku (II) do 1R,2S-pirolidynylonorefedryny/cyklopropyloetynylolitu.
Korzystnym zakresem temperatury w etapie (2) jest od około -50°C do około -0°C przy wytwarzania cyklopropyloetynylolitu i od około -60°C do około -40°C dla addycji związku o wzorze (II) do cyklopropyloetynylolitu/1R,2S-pirolidynylonorefedryny.
Etap 3: Cyklizacja utleniająca: wytwarzanie związku o wzorze (IV)
Ten etap polega na reakcji karbinolu, związku o wzorze (III), w odpowiednim rozpuszczalniku, z korzystnie co najmniej około 1 równoważnikiem odpowiedniego środka utleniającego, w odpowiedniej temperaturze i przez odpowiednio długi czas dla wytworzenia związku o wzorze (IV). Ogólnie związek o wzorze (III) w odpowiednim niewodnym rozpuszczalniku można kontaktować z około 1 równoważnikiem molowym odpowiedniego środka utleniającego i całość ogrzewać do pewnej temperatury przez 1-6 godzin, wystarczającej do wytworzenia związku o wzorze (IV). Związek (IV) można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej jako trwałą substancję stałą przez zadanie odpowiednim niewodnym rozpuszczalnikiem, a następnie można przeprowadzić standardową obróbkę. Przykład standardowej obróbki przedstawiono w przykładzie 5. Ponadto związek o wzorze (IV) można zastosować bez wyodrębniania w etapie 4 dla wytworzenia związku o wzorze (V), jak to przedstawiono w przykładzie 6b.
Korzystne środki utleniające w etapie (3) obejmują p-tetrachlorobenzochinon i 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon.
PL 192 661 B1
Korzystnymi rozpuszczalnikami i ich mieszaninami w etapie (3) są toluen, heptan, octan etylu, eter metylowo-t-butylowy, tetrahydrofuran, dichlorometan i cykloheksan. W reakcji z użyciem 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinonu odpowiednimi rozpuszczalnikami są etanol i metanol.
Czas reakcji w etapie (3) zależy od rozpuszczalnika i temperatury. Korzystnym czasem reakcji w etapie (3), gdy rozpuszczalnikiem jest heptan/octan etylu i przy dodaniu ś rodka utleniają cego, to około 4-6 godzin.
Korzystny zakres temperatury w przypadku addycji środka utleniającego do związku o wzorze (III) zależy od rozpuszczalnika. Korzystny zakres temperatury w etapie (3) gdy rozpuszczalnikiem jest heptan/octan etylu, to początkowo temperatura pokojowa, a następnie temperatura wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Etap 4: debenzylowanie: Wytwarzanie związku o wzorze (V)
Etap ten dotyczy reakcji związku o wzorze (IV) w odpowiednim rozpuszczalniku z odpowiednią mocną zasadą i w temperaturze odpowiedniej do wytworzenia związku o wzorze (V). Ponieważ produktem debenzylowania hemiaminalu jest aromatyczny aldehyd lub keton, w zależności od ugrupowania P, aldehyd lub keton musi być wychwycony lub przekształcony drogą reakcji z odpowiednim środkiem wychwytującym w substancję niereagującą ze związkiem o wzorze (V).
Możliwe są trzy różne sposoby wychwytywania aromatycznego aldehydu lub ketonu jako produktu ubocznego. Po pierwsze, po reakcji hemiaminalu o wzorze (IV) z mocną zasadą, z wytworzeniem związku o wzorze (V) i aromatycznego aldehydu lub ketonu jako produktu ubocznego, ten produkt uboczny można zredukować do odpowiedniego alkoholu odpowiednim środkiem redukującym; następnie wydziela się aminę o wzorze (V) drogą zobojętnienia i przesączenia mieszaniny reakcyjnej. Alternatywnie, drugim sposobem produkt uboczny wychwytuje się reagentem z większym powinowactwem do produktu ubocznego niż do wolnej aminy o wzorze (V), jak np. reakcja produktu ubocznego z hydroksyloaminą z wytworzeniem odpowiedniego oksymu, albo korzystniej, reakcja produktu ubocznego z hydrazydem tosylu z wytworzeniem odpowiedniego hyrazonu tosylu, przy czym aminę o wzorze (V) można wydzielić drogą dokładnego dobrania odpowiedniego odczynu roztworu, przy którym następuje krystalizacja lub wytrącenie żądanej aminy o wzorze (V) jako produktu.
Alternatywnie zgodnie z trzecim sposobem produkt uboczny, gdy jest on aromatycznym aldehydem, może być wychwytywany reagentem, który utlenia aldehyd do odpowiedniego kwasu, lecz nie reaguje z aminą lub acetylenowymi związkami (V); takim środkiem wychwytującym jest nadtlenek wodoru w warunkach zasadowych.
Ogólnie związek o wzorze (IV) w wodno/organicznym rozpuszczalniku poddaje się reakcji z odpowiednią mocną zasadą, korzystnie wodorotlenkiem sodu lub wodorotlenkiem potasu, w odpowiedniej temperaturze i przez odpowiedni czas dla zainicjowania powstawania związku o wzorze (V), a następnie dodaje się odpowiedniego środka wychwytującego, korzystnie borowodoru sodu, w temperaturze odpowiedniej dla ilościowego wytworzenia związku o wzorze (V), natomiast produkt uboczny, aldehyd lub keton, przeprowadza się w odpowiedni alkohol. Związek o wzorze (V) można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej standardowym sposobem, w postaci trwałej substancji stałej, przez rozłożenie środka wychwytującego, a następnie doprowadzenie odczynu roztworu do właściwej wartości pH i standardową obróbkę . Przykł ad standardowej obróbki przedstawiono w przykł adzie 6. Ponadto zwi ą zek o wzorze (V) można zastosować bez wyodrębniania w syntezie związków o wzorze (VI).
Korzystne mocne zasady w etapie (4) obejmują wodorotlenki sodu, potasu, litu lub wapnia, jak również alkanolany metali. Najkorzystniejszą z mocnych zasad jest wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu.
Korzystnymi środkami wychwytującymi są takie, które redukują produkt uboczny, aromatyczny aldehyd/keton, do alkoholu, lecz nie reagują ani z aminą o wzorze (V), ani ze związkiem acetylenowym o wzorze (V). Do korzystnych środków wychwytujących będących środkami redukującymi należy borowodorek sodu.
Korzystnymi rozpuszczalnikami w etapie (4) są alkohole mieszane z wodą. Najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem jest metanol i woda.
Korzystny czas reakcji w etapie (4) to około 1-3 godzin.
Korzystnym zakresem temperatury w etapie dodawania zasady do związku o wzorze (IV) w etapie (4) jest około 0 - 100°C, a korzystniej okoł o 30 - 60°C, po czym dodaje się ś rodka wychwytującego.
Etap 5: Cyklizacja: wytwarzanie związku o wzorze (VI)
PL 192 661 B1
W tym etapie prowadzi się cyklizację chiralnego związku o wzorze (V) ze środkiem cyklizującym w odpowiednim rozpuszczalniku i dostatecznej temperaturze dla wytworzenia związku o wzorze (VI). Ogólnie około 1 równoważnik związku o wzorze (V) poddaje się reakcji z około 2 równoważnikami środka cyklizującego i całość miesza się w temperaturze około 20 - 25°C aż do ilościowego zakończenia reakcji. Związek (VI) można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej jako trwałą substancję stałą prowadząc standardową obróbkę. Taką standardową obróbkę przedstawiono w przykładzie 7.
Korzystnym środkiem cyklizującym w etapie (5) jest fosgen.
Korzystnymi rozpuszczalnikami w etapie (5) są heptany, toluen i tetrahydrofuran. Najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem jest mieszanina heptanów i tetrahydrofuranu.
Korzystnym zakresem temperatury dla dodawania środka cyklizującego w etapie (5) jest temperatura poniżej lub około 0°C.
Dla fachowca z dziedziny syntezy organicznej będzie oczywiste, iż dzięki właściwemu doborowi reagentów sposób według wynalazku można zrealizować prosto i ławo, z wytworzeniem związków o wzorach (II), (III), (IV), (V) i (VI).
Wynalazek można ponadto wyjaśnić bliżej w odniesieniu do schematu 2, na którym R2 oznacza atom wodoru, w przykładzie ze związkiem o wzorze (VII).
Wynalazek można ponadto wyjaśnić bliżej w odniesieniu do schematu 3, na którym R2 i R3 mają znaczenie inne niż atom wodoru, w przykładzie ze związkiem o wzorze (VII). Ten schemat wyszczególnia dalsze postacie ogólnego sposobu syntezy związków o wzorze (VI), z wykorzystaniem grupy
PL 192 661 B1 zabezpieczającej grupę aminową bardzo nietrwałej w środowisku kwaśnym. W etapie chiralnej indukcji uzyskuje się ponadto wysoką wydajność nadmiaru enancjomerycznego, a związek (V) wyodrębnia się następnie bez chromatografii, w jednoetapowej procedurze, szybko i w bardzo łagodnych warunkach temperatury pokojowej.
Etap 6: Addycja: wytwarzanie związku o wzorze (II), w którym R2 i R3 w związku (VII) mają znaczenie inne niż atom wodoru
Ten etap realizuje się drogą reakcji związku o wzorze (I), po jego przemianie w wolną zasadę, w odpowiednim rozpuszczalniku i w odpowiedniej temperaturze, ze zwią zkiem o wzorze (VII), w którym R2 i R3 mają znaczenie inne niż atom wodoru, w obecności odpowiedniego katalizatora kwasowego, z wytworzeniem związku o wzorze (II). Ogólnie związek o wzorze (I) w rozpuszczalniku wodno/organicznym zobojętnia się do pH 7 zasadą w temperaturze zbliżonej do pokojowej, poddaje reakcji z 1 równoważnikiem molowym związku (VII), w którym R2 i R3 mają znaczenie inne niż atom wodoru, korzystnie z alkoholem tritylowym, oraz z około 0,1 do około 5,0% mol. odpowiedniego katalizatora kwasowego, i ogrzewa do temperatury dostatecznej do wytworzenia związku o wzorze (II). Związek o wzorze (II) wydziela się z mieszaniny reakcyjnej w postaci trwałej substancji stałej znanymi sposobami obróbki. Przykład standardowej obróbki przedstawiono w przykładzie 11. Związek o wzorze (II) można ewentualnie stosować bez wyodrębniania w syntezie związków o wzorze (III).
Związek o wzorze (VII), w których R2 i R3 mają znaczenie inne niż atom wodoru, to korzystnie alkohol tritylowy, ewentualnie podstawiony metoksylem.
Korzystne katalizatory kwasowe w etapie (6) obejmują HCl, kwas metanosulfonowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy. Korzystniejszymi katalizatorami kwasowymi są kwas metanosulfonowy i kwas p-toluenosulfonowy.
PL 192 661 B1
Korzystnymi rozpuszczalnikami i ich mieszaninami w etapie (6) są toluen, dioksan, cykloheksan, acetonitryl, octan etylu, dimetoksyetan, 2-propanol i kwas octowy.
Korzystnym zakresem temperatury w etapie (1) jest temperatura od temperatury zbliżonej do pokojowej do około 120°C.
Dla fachowca będzie zrozumiałe, że korzystny czas reakcji w etapie 1 należy dobierać w zależności od temperatury, katalizatora kwasowego i grupy P. Ogólnie czas reakcji wynosi 0,5 - 12 godzin.
Etap 7: Etap chiralnej indukcji ze schematu 3 jest podobny do etapu chiralnej indukcji ze schematu 1; przykład syntezy związku o wzorze (III), w którym P oznacza grupę tritylową, przedstawiono w przykładzie 12.
Etap 8: Detritylowanie: wytwarzanie związku o wzorze (V)
W tym etapie poddaje się reakcji związek o wzorze (III), w którym grupa zabezpieczająca grupę aminową jest bardzo nie trwała w środowisku kwaśnym, jak np. trityl, w odpowiednim rozpuszczalniku, z około 0,1 do około 2,0 równoważnika odpowiedniego kwasu, w dostatecznie łagodnej temperaturze, z wytworzeniem zwią zku o wzorze (V). Produktem ubocznym detritylowania jest alkohol aromatyczny, który trzeba następnie wychwycić jak w etapie (4) schematu 1. Związek o wzorze (V) można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej jako trwałą substancję stałą przez doprowadzenie odczynu roztworu do odpowiedniej wartości pH, według standardowych sposobów obróbki. Przykład standardowej obróbki przedstawiono w przykładzie 13. Ponadto, związek o wzorze (V) można zastosować bez wyodrębniania w syntezie związków o wzorze (VI).
Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi grupę aminową w etapie (8) są trityl, p-metoksytrityl, 4,4'-dimetoksytrityl, jak również grupy nietritylowe, takie jak 2,4-dimetoksybenzyl i 4,4'-dimetoksybenzhydryl. Korzystną grupą zabezpieczającą grupę aminową jest trityl.
Korzystnymi mocnymi kwasami w etapie (8) są HCl, HBr, kwas metanosulfonowy, kwas triflurooctowy i kwas p-toluenosulfonowy. Korzystniejszym kwasem jest HCl lub kwas trifluorooctowy.
Korzystnymi rozpuszczalnikami w etapie (8) są niższe alkanole, które nie muszą być bezwodne, takie jak metanol, etanol i propanole. Najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem jest metanol.
Korzystnym zakresem temperatury przy dodawaniu kwasu do związku o wzorze (III) w etapie (8) jest około 0 - 50°C, a korzystniejszym około 0 - 30°C.
Wytwarzanie cyklopropyloacetylenu o wzorze (X), który jest reagentem w syntezie związku o wzorze (III), przedstawiono na schemacie 4.
Wytwarzanie cyklopropyloacetylenu o wzorze (X) według schematu 4 przedstawiono bliżej w przykł adzie 15. To wytwarzanie cyklopropyloacetylenu przebiega z okoł o 100% przemianą chloropentynu i z większą niż 90% wydajnością cyklopropyloacetylenu, dzięki czemu produkt (X) można zastosować w strumieniu roztworu w wytwarzaniu związku o wzorze (III).
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek. Te przykłady przedstawiono wyłącznie dla zilustrowania zakresu tego wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie N-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylopropanoamidu
4-Chloroanilinę (52,7 kg, 413 moli) rozpuszczono w mieszaninie eteru metylowo-t-butylowego (180 kg), 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (61,6 kg, 463 mole) i wody, (24,2 kg), a następnie ochłodzono do temperatury 15°C. Do otrzymanej zawiesiny dodano w ciągu 1 godziny chlorku trimetyloacetylu (52,2 kg, 448 moli) i utrzymywano temperaturę poniżej 40°C. Całość mieszano przez 30 minut w temperaturze 30°C, a następnie zawiesinę ochłodzono do temperatury -10°C i odstawiono na 2 godziny. Produkt odsączono, przemyto roztworem 90/10 wody/metanolu (175 kg), wysuszono pod próżnią i otrzymano 85 kg (wydajność 97%) związku tytułowego w postaci krystalicznej stałej
PL 192 661 B1 substancji: t.t. 152-153°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H) 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 176,7, 136,6, 129,1, 128,9, 121,4, 39,6, 27,6.
Wytwarzanie N-(4-fluorofenylo)-2,2-dimetylopropanoamidu
Dla fachowca z dziedziny syntezy organicznej będzie zrozumiałe, że 4-chloroanilinę w powyższej syntezie można z łatwością zastąpić 4-fluoroaniliną dla zsyntetyzowania tego związku.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie hydratu chlorowodorku 4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny
N-(4-Chlorofenylo)-2,2-dimetylopropanoamid (36,7 kg, 173 mole) dodano do roztworu TMEDA (20,2 kg, 174 mole) w bezwodnym eterze metylowo-t-butylowym (271,5 kg) i ochłodzono do temperatury -20°C. Do ochłodzonej zawiesiny dodano 2,7N n-butylolitu w heksanie (101,9 kg, 393 mole), utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Po dojrzewaniu przez 2 godziny w temperaturze od 0 do 5°C, roztwór ochłodzono poniżej -15°C, a następnie szybko poddano reakcji z trifluorooctanem etylu (34,5 kg, 243 mole). Po 30 minutach, otrzymany roztwór wlano do 3N kwasu chlorowodorowego (196 litrów, 589 moli) utrzymując temperaturę poniżej 25°C. Po usunięciu fazy wodnej roztwór organiczny zatężono przez oddestylowanie około 200 litrów rozpuszczalnika. W trakcie destylacji 325 kg rozpuszczalnika pod próżnią 100 mm dodano kwasu octowego (352 kg). Następnie roztwór ochłodzono do 30°C, dodano 12N kwasu chlorowodorowego (43,4 kg, 434 mole) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 65 do 70°C i pozostawiono na 4 godziny. Powstałą zawiesinę ochłodzono do 5°C, produkt odsączono, przemyto octanem etylu (50,5 kg), wysuszono pod próżnią i otrzymano 42,1 kg (87%) związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej: t.t. 159-162°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,65-7,5 (kompleks, 2H), 7,1 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,0 (brs, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -69,5.
Dla fachowca z dziedziny syntezy organicznej będzie zrozumiałe, że trifluorooctan etylu w powyższej syntezie można z łatwością zastąpić CF3CF2CO2Et lub CF3CF2CF2CO2Et dla zsyntetyzowania dodatkowych homologów.
P r z y k ł a d 3-a
Wytwarzanie 4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny
Hydrat chlorowodorku 4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny (17,1 g, 62 mmole) mieszano w mieszaninie toluenu (100 ml) i wody (50 ml), a następnie odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 7 nasyconym roztworem NaHCO3. Organiczną fazę zatężono pod próżnią, pozostałość poddano rekrystalizacji z heptanu i otrzymano 12,5 g (91%) zwią zku tytuł owego w postaci ż ó ł tych igieł : t.t. 98-99°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,70 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6,7 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,44 (brs, 2H); 13C NMR (75 MHz CDCl3) δ 180,0, 151,6, 136,9, 130,1, 120,9, 119,0, 116,8, 111,4; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -70,3.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie N-((4'-metoksy)benzylo)-4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny. Związek (II-i):
Do zawiesiny hydratu chlorowodorku 4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny (40,0 kg, 144 mole) w toluenie (140 kg) i wodzie (50 litrów), dodano 30% NaOH (18 kg), uzyskując odczyn zawiesiny = pH 7,0. Po usunięciu fazy wodnej dodano alkoholu 4-metoksybenzylowego (20 kg, 144 mole) i TsOH (1,0 kg, 5,3 mola). Roztwór ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i azeotrop woda/toluen (30 litrów) poddano destylacji. Roztwór następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i przemyto nasyconą solanką (80 kg). Roztwór organiczny zatężono pod próż nią do objętości 35-40 litrów, a następnie rozcieńczono THF (52 kg). Zawartość związku tytułowego w toluenie/THF obliczona na podstawie analizy HPLC wynosiła 43%. Wydajność według analizy HPLC wynosiła 47,7 kg (96%). Otrzymano próbkę analityczną przez usunięcie rozpuszczalnika pod próżnią i rekrystalizację z heptanu: t.t. 82-84°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,04 (s, 1H), 7,74 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2, 9 Hz), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 180,5, 159,2, 151,9, 137,4, 130,8, 128,9,
128,4, 119,9, 117,0, 114,5, 114,4, 111,3, 55,3, 46,6.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie (S)-5-chloro-a-(cyklopropyloetynylo)-2-[(4-metoksyfenylo)metylo]amino]-a-(trifluorometylo)benzenometanolu. Związek (III-i):
Do toluenowego roztworu (1R,2S)-pirolidynylonorefedryny (80 kg, zawierającego 60,7 mola (1R,2S)-pirolidynylonorefedryny) dodano trifenylometanu (100 g). Roztwór zatężono pod próżnią do połowy początkowej objętości, dodano bezwodnego THF (35 kg) i oziębiono z użyciem płaszcza chłoPL 192 661 B1 dzącego do temperatury -50°C. Kiedy temperatura osiągnęła -20°C, dodano n-heksylolitu (33% wag. w heksanach, 33,4 kg, 119,5 mola) utrzymują c temperaturę poniż ej 0°C. Do otrzymanego czerwonego roztworu dodano roztworu cyklopropyloacetylenu (wagowo 30% roztwór w THF/heksanach/toluenie zawierający około 4 kg, 65 moli cyklopropyloacetylenu), utrzymując wewnętrzną temperaturę poniżej -20°C. Otrzymany roztwór dojrzewano w temperaturze od -45 do -50°C przez 1 godzinę. Do zimnego roztworu dodano roztworu N-((4'-metoksy)benzylo)-4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny (wagowo 43% roztwór w THF/toluenie zawierający około 10 kg, 28,8 mola N-((4'-metoksy)benzylo)-4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny), utrzymując temperaturę reakcji poniżej -40°C. Po dojrzewaniu mieszaniny w -43 +/-3°C przez 1 g godzinę, reakcję przerwano przez dodanie 140 kg 1N kwasu chlorowodorowego, uprzednio ochłodzonego do 0°C. Organiczną warstwę oddzielono, wyekstrahowano dwukrotnie 25 kg porcjami 1N kwasu chlorowodorowego, dwukrotnie 40 kg wody, a następnie zatężono pod próżnią do objętości około 29 litrów. Następnie dodano toluenu (47 kg) i roztwór zatężono do objętości od 28 do 30 litrów, dodano heptanu (23 kg), mieszaninę ochłodzono i trzymano w temperaturze -5°C przez 4 godziny. Produkt przesą czono, przemyto dwukrotnie 10 kg porcjami heptanu, wysuszono pod pró ż nią i otrzymano 10 kg (85%) związku tytułowego w postaci białawej substancji stałej: t.t. 163-165°C; [a]25D +8,15° (c 1,006, MeOH); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,55 (brs, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,95 (bs, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 0,84 (m, 2H), 0,76 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 158,9, 145,5, 130,6, 130,3, 130,2, 128,6, 125,9, 122,0, 121,6, 119,5, 114,8, 114,1, 94,0, 75,2, 74,7, 70,6, 55,3, 48,0, 8,6, 8,5, -0,6; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -80,19.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie (S)-6-chloro-4-(cyklopropyloetynylo)-1,4-dihydro-4-(trifluorometylo)-2-(4'-metoksyfenylo)-3,1-benzoksazyny. Związek (IV-i):
Do roztworu heptanu (295,5 kg) i octanu etylu (32,5 kg) dodano p-chloroanilu (57 kg, 232 mole) i (S)-5-chloro-a-(cyklopropyloetynylo)-2-[(4-metoksyfenylo)metylo]amino]-a-(trifluorometylo)benzenometanolu (89 kg, 217 moli). W trakcie intensywnego mieszania mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5,5 godziny, a następnie rozcieńczono octanem etylu (64,1 kg) i ochłodzono do temperatury 30°C. Tetrachlorohydrochinon przesączono i przemyto mieszaniną heptanu (104,7 kg) i octanu etylu (31 kg). Przesącz częściowo zatężono drogą destylacji 260 litrów rozpuszczalnika, rozcieńczono heptanem (177 kg) i ochłodzono do temperatury -10 do -15°C. Otrzymaną zawiesinę przesączono, produkt przemyto heptanem (41 kg) i wysuszono na filtrze do zawartości heptanu poniżej 20% wag. (strata przy suszeniu).
Wydajność związku (IV), obliczona według HPLC wyniosła 71 kg (80%). Próbkę analityczną otrzymano drogą roztarcia z 1N NaOH i następnie przez rekrystalizację z heksanu/octanu etylu: t.t. 130-131,7°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,52-1,47 (m, 1H), 0,90-0,84 (m, 2H), 0,72-0,68 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 160,3, 143,8, 129,6, 129,3, 128,9, 125,8, 123,1,
121,7, 118,1, 117,8, 113,8, 93,6, 80,9, 74,1, 70,3, 55,2, 8,5, 8,4, -1,07; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -157,5.
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie związku (V-i): (S)-5-chloro-a-(cyklopropyloetynylo)-2-amino-a-(trifluorometylo)benzenometanolu
Surową (S)-5-chloro-4-(cyklopropyloetynylo)-1,4-dihydro-4-(trifluorometylo)-2-(4'metoksyfenylo)-3,1-benzoksazynę (71 kg w przeliczeniu na suchą masę) dodano do mieszaniny metanolu (301 kg), 30% NaOH (121 kg) i wody (61 litrów). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 60°C i otrzymano klarowny roztwór, który następnie ochłodzono do temperatury 30°C. Do metanolowego roztworu dodano roztworu borowodorku sodu (3,2 kg, 84,2 mola) w 0,2N NaOH (29 litrów) przez 20 minut, utrzymując temperaturę poniżej 35°C. Po 30 minutach nadmiar borowodorku zadano acetonem (5,8 kg) i roztwór rozcieńczono wodą (175 litrów), a następnie odczyn doprowadzono do pH 8 do 9 z użyciem kwasu octowego. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury około 0°C, przesączono, produkt przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C. Surowy produkt ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w mieszaninie toluenu (133 kg) i heptanów (106 kg) początkowo w temperaturze 25°C, a następnie całość ochłodzono do temperatury poniżej -10°C. Produkt przesączono, przemyto heptanami (41 kg), wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C i otrzymano 44,5 kg (88%) w postaci białawo/blado-żółtej krystalicznej substancji stałej. Analityczną próbkę przekrystalizowano z eteru metylowo-t-butylowego/heptanu: t.t. 141-143°C; [a]25D -28,3° (c 0,106, MeOH); 1H NMR
PL 192 661 B1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,61 (brs, 1H), 4,40 (brs, 1H), 1,44-135 (m, 1H), 0,94-0,78 (m, 2H): 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 146,7,
129,4, 129,0, 124,3, 118,4, 118,07, 118,05, 92,3, 72,6, 71,0, 8,2, 8,2, -1,1; 19F NMR (282 MHz CDCl3) δ -80,5.
P r z y k ł a d 6b
Wytwarzanie związku (V-i) ze związku (III-i) bez wyodrębniania związku (IV-i) w poprzednim etapie syntezy:
(S)-5-Chloro -a-(cyklopropyloetynylo)-2-amino-a-(trifluorometylo)benzenometanol
Do zawiesiny DDQ (9,42 g, 41,5 mmola) w eterze metylowo-t-butylowym (33 ml) dodano w temperaturze 10°C roztworu (S)-5-chloro-a-(cyklopropyloetynylo)-2-[(4-metoksyfenylo)metylo]amino]-a-(trifluorometylo)benzenometanolu (16,38 g, 40 mmoli). Po 5 minutach powstałą zawiesinę przesączono w temperaturze 30°C i otrzymaną substancję stałą przemyto 5 ml eteru metylowo-t-butylowego. Przesącz przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i częściowo zatężono przez oddestylowanie 70 ml rozpuszczalnika. Dodano metanolu (25 ml) i oddestylowano 25 ml rozpuszczalnika. Dodano metanolu (25 ml) i 6N NaOH 5 (4 ml) i oddestylowano 20 ml rozpuszczalnika. Dodano 4N NaOH (26 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano krótko do temperatury 58°C, a następnie ochłodzono do 30°C i dodano roztworu borowodorku sodu (0,60 g, 15,9 mmola) w 0,5N NaOH (6 ml). Po 15 minutach do roztworu dodano wody (45 ml), a następnie acetonu (1 ml). Po 30 minutach odczyn mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do pH = 7,5 kwasem octowym (12 ml, 210 mmoli). Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do około 0°C, przesączono, produkt przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C. Surowy produkt w temperaturze pokojowej ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w metylocykloheksanie, a potem ochłodzono do około 0°C i przesączono. Otrzymany produkt oczyszczono drogą rekrystalizacji z eteru metylowo-t-butylowego/heksanów i otrzymano 9,95 g (86%) białej substancji stałej. Charakterystyczne fizyczne dane były identyczne z produktem wytworzonym w dwuetapowym (p-chloroanil/NaBH4) procesie (przykład 6, powyżej).
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie (S)-6-chloro-4-(cyklopropyloetynylo)-1,4-di-hydro-4-(trifluorometylo)-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu. Związek (VI-i):
(S)-5-Chloro -a-(cyklopropyloetynylo)-2-amino-a-(trifluorometylo)benzenometanol (15,7 kg, 54,3 mola) rozpuszczono w mieszaninie heptanów (32 kg) i THF (52 kg) w temperaturze poniżej -10°C. Fosgen (około 8,0 kg, 80 moli) wprowadzano bezpośrednio pod powierzchnię w ciągu 1 godziny, utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano do temperatury 20-25°C i pozostawiono przez 1 godzinę. Dodano metanolu (6,5 kg, 203 mole) i roztwór mieszano przez około 30 minut, po czym dodano heptanów (97 kg) i oddestylowano około 140 litrów rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie dodano heptanów (97 kg) i THF (22 kg) i roztwór przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (15 litrów), a następnie wodą (15 litrów). Całość ogrzewano do temperatury 50°C i przesączono do czystego reaktora, a następnie przemyto 40 kg heptanów. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono heptanami (22 kg) i ochłodzono do temperatury poniżej -10°C. Produkt przesączono, przemyto heptanami (37 kg), osuszono pod próżnią w temperaturze 90-100°C i otrzymano 16,0 kg (95%) białawej do lekko różowawej substancji stałej. HPLC: 99,8% powierzchni: t.t. 139-141°C; [a]25D -94,1° (c 0,300, MeOH); 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 11,05 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 2,5, 7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7 Hz, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,77 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 146,23, 134,71, 132,04, 126,93, 126,57, 122,24, 116,83, 114,08, 95,63, 77,62, 65,85, 8,48, 8,44, -1,32; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -81,1.
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie N-((3',4'-dimetoksy)benzylo)-4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny
4-Chloro-2-trifluoroacetyloanilinę (4,96 g, 40 mmoli) i alkohol 3,4-dimetoksybenzylowy (7,39 g, 44 mmole) dodano do 2-propanolu (40 ml), a następnie dodano TsOH (76 mg, 0,4 mmola) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 60°C i pozostawiono przez 3,5 godziny. Roztwór zatężono pod próżnią do połowy początkowej objętości, rozcieńczono wodą (10 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Powstałą zawiesinę przesączono, produkt wysuszono pod próżnią w temperaturze 30°C i otrzymano 10,16 g (68%) związku tytułowego w postaci żółtego proszku. Próbkę analityczną otrzymano drogą rekrystalizacji z acetonitrylu: t.t. 82-84°C; 1H NMR (CDCl3) δ 9,05 (brs, 1H), 7,75 (brt, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 8 Hz, 3H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5 Hz,
PL 192 661 B1
2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 179,9, 151,9, 149,4, 148,7, 137,4, 130,8, 130,8,
130.7, 129,4, 119,4, 114,5, 111,5, 111,4, 110,3, 56,1, 56,0, 47,0; 19F NMR (CDCl3) δ -69,61.
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie (S)-5-chloro-a-(cyklopropyloetynylo)-2-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]amino]-a-(trifluorometylo)benzenometanolu
Roztwór 17,2% wag. (1R,2S)-pirolidynylonorefedryny (254 g, 213 mmoli) zatężono przez oddestylowanie pod ciśnieniem atmosferycznym 160 ml rozpuszczalnika, a potem dodano trifenylometanu (0,2 g, 0,8 mmola) i całość ochłodzono do temperatury pokojowej. Następnie dodano THF (130 ml) i roztwór ochłodzono do temperatury -20°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano n-heksylolitu (2,0M roztwór w heksanie, 203 ml, 0,406 mola), utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Po dodaniu 108 ml mieszanina przybrała kolor czerwony, a następnie dodawano 16% (wagowo) roztworu cyklopropyloacetylenu (103 g, 0,25 mola), aż do odbarwienia się roztworu. Roztwór mieszano w temperaturze od -5°C do 0°C przez 20 minut, a potem ochłodzono do temperatury -45°C i dodano N-((3',4'dimetoksy)benzylo-4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny (29,7 g, 81,8 mmola) uprzednio rozpuszczoną w 50 ml THF. Po 1 godzinie w 45°C reakcję przerwano przez wlanie mieszaniny do 2N HCl (400 ml). Organiczną warstwę przemyto dwukrotnie porcjami 2N HCl (100 ml), a następnie zatężono pod próżnią. Dodano toluenu (150 ml) i mieszaninę reakcyjną zatężono do objętości 80 ml, po czym dodano heptanu (100 ml) i stosunek rozpuszczalników (określono metodą analizy GC) heptanu:toluenu ustalono na 60:40 przez dodanie 43 ml toluenu. Po krystalizacji produkt przesączono i drogą rekrystalizacji z toluenu:heptanu (3:1) otrzymano 23,1 g (64%) związku tytułowego w postaci bladożółtej substancji stałej: t.t 128-129,5°C; [a]25D + 11,00° (c 0,300, MeOH); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,56 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,84 (m, 3H), 6,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,34 (m, 1H), 0,90-0,74 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 148,8, 147,8, 146,3, 131,4,
129.8, 129,4, 124,3, 119,1, 118,9, 118,2, 113,4, 111,8, 110,9, 92,7, 73,8, 70,9, 55,5, 55,3, 46,5, 8,2, 8,1, -1,1; 19F NMR (282 MHz CDCl3) δ -80,0.
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie (S)-6-chloro-4-(cyklopropyloetynylo)-1,4-dihydro-4-(trifluorometylo)-2-(3',4'-dimetoksyfenylo)-3,1-benzoksazyny
Do roztworu (S)-5-chloro-a-(cyklopropyloetynylo)-2-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]amino]-a-(trifluorometylo)benzenometanolu (2,68 g, 6,1 mmola) w metanolu (10 ml) dodano w temperaturze 40°C DDQ (1,40 g, 6,1 mmola). Powstałą zawiesinę ochładzano na łaźni lodowej przez 30 minut i przesączono. Produkt przemyto 5 ml zimnego metanolu, wysuszono pod próżnią i otrzymano 2,36 g (88%) związku tytułowego: t.t. 172-175°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,48 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 2,9 Hz, 1H) 7,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,33 (m, 1H), 0,90-0,72 (kompleks, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 150,1, 149,3, 141,5, 129,9, 129,7, 127,3, 125,4, 125,0, 121,2, 120,8, 119,7, 119,0, 111,0, 109,7, 93,5, 81,4, 70,3, 56,0, 8,7, -0,4; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -79,2.
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie N-trifenylometylo-4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny. Sposób A.
4-Chloro-2-trifluoroacetyloanilinę (22,4 g, 100 mmoli), chlorek tritylu (30,0 g, 107 mmoli), trietyloaminę (11,6 g, 115 mmoli) i DMAP (0,5 g, 4 mmole) rozpuszczono w DMF (50 ml) i pozostawiono w temperaturze 60°C przez 14 godzin. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 20 ml wody i przesączono, w wyniku czego otrzymano 35,9 g (77%) związku tytułowego. Próbkę analityczną otrzymano drogą rekrystalizacji z acetonitrylu: t.t. 165-167°C; 1H NMR (CDCl3) δ 10,4 (brs, 1H), 7,71 (brt, J = 2 Hz, 1H), 7,3 (brs, 15 H), 6,9 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 180,5, 151,2, 144,1, 135,7, 130,7, 130,6 129,2, 128,9, 128,7, 128,6,
128,5, 128,2, 128,0, 127,7, 127,5, 122,9, 120,3, 119,3, 119,1, 115,2, 112,3, 111,3, 71,9; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -69,5.
Wytwarzanie N-trifenylometylo-4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny. Sposób B.
Hydrat chlorowodorku 4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny (84,4 g, 304 mmole), cykloheksan (350 ml), MTBE (95 ml) i wodę (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Otrzymaną zawiesinę zobojętniono z użyciem 30 ml 10N NaOH. Do fazy organicznej dodano alkoholu tritylowego (91,0 g, 350 mmoli) i TsOH (0,36 g, 1,9 mmola). Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i oddestylowano 300 ml rozpuszczalnika. Po dodaniu acetonitrylu (350 ml) i diizopropyloetyloaminy (0,5 ml) oddestylowano dodatkowo 220 ml rozpuszczalnika. Roztwór ochłodzono na
PL 192 661 B1 łaźni lodowej, produkt przesączono, w wyniku czego otrzymano 126,5 g (89%) produktu o takich samych właściwościach spektralnych i fizycznych jak próbka wytworzona w sposobie A.
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie 5-chloro-a-(cyklopropyloetynylo)-2-trifenylometylo]amino]-a-(trifluorometylo)benzenometanolu
Do roztworu cyklopropyloacetylenu (3,15 g, 48 mmoli) i (1R,2S)-pirolidynylonorefedryny (10,9 g, 53 mmole) w THF (50 ml) dodano 2N n-heksylolitu (46 ml, 92 mmole) utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Do tego anionowego roztworu dodano N-trifenylometylo-4-chloro-2-trifluoroacetyloaniliny (9,32 g, 20 mmoli) rozpuszczonej w THF (20 ml) i pozostawiono przez 1 godzinę w temperaturze od -45 do -50°C, a następnie zadano 1N kwasem cytrynowym (92 ml). Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do postaci oleju. Po krystalizacji z heptanu/toluenu otrzymano 6,34 g (60%) związku tytułowego: t.t. 180-182°C; [a]25D +7,77° (c 1,004, CH3CN); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,4-7,1 (kompleks, 16 H), 6,67 (dd, J = 2,7 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,17 (brs, 1H), 1,07 (m, 1H), 0,72 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 143,7, 129,1, 129,0, 128,8, 128,1, 126,9, 126,0, 122,2, 120,7, 118,7, 118,3, 94,7, 74,0, 71,6, 70,2, 8,4, 8,3, -0,8; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -79,9.
P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie (S)-5-chloro-a-(cyklopropyloetynylo)-2-amino-a-(trifluorometylo)benzenometanolu.
Debenzylowanie jednoetapowe:
5-Chloro-a-(cyklopropyloetynylo)-2-(trifenylometylo)-amino-a-(trifluorometylo)benzenometanolu (5,32 g, 10 mmoli) rozpuszczono w metanolu (25 ml) i poddano reakcji z 12N HCl (0,5 ml) w temperaturze pokojowej. Po 15 minutach dodano 2N NaOH (2 ml) i wody (20 ml). Wodny metanolowy roztwór wyekstrahowano cykloheksanem (22 ml), a następnie heksanami (20 ml), po czym częściowo zatężono pod próżnią i odczyn mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do pH = 7 kwasem octowym. Produkt przesączono, przemyto wodą, wysuszono i otrzymano 2,65 g (92%): t.t. 140-143°C. Właściwości spektroskopowe są identyczne z substancją wytworzoną w przykładzie 6.
P r z y k ł a d 14
Synteza (1R,2S)-pirolidynylonorefedryny
Do mieszaniny n-butanolu (227 kg), wody (144 kg) i węglanu potasu (144 kg, 1043 mole) dodano (1R,2S)norefedryny (68,6 kg, 454 mole). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 90°C i dodano w ciągu 2 godzin 1,4-dibromobutanu (113,4 kg, 525 mole). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury 40°C, dodano wody (181 kg) i powstałe fazy rozdzielono w temperaturze 30°C. Do fazy organicznej dodano 12N HCl (54,3 kg, 543 mole). Ten roztwór ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przy czym pod ciśnieniem 200 to 300 mm usunięto 150 litrów destylatu. Dodano toluenu (39,5 kg) w 70°C i powstałą zawiesinę ochłodzono do 0-5°C dla przeprowadzenia krystalizacji. Produkt zebrano, przemyto dwukrotnie porcjami (39 kg) toluenu, wysuszono przez przedmuchiwanie azotem i otrzymano 83,6 kg związku tytułowego w postaci chlorowodorku. Ten chlorowodorek dodano do toluenu (392 kg) i wody (42 kg) i odczyn mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do pH większego niż 12 z użyciem 30% NaOH (w przybliżeniu 55 kg, 414 moli). Po usunięciu niższej fazy wodnej, roztwór organiczny częściowo zatężono przez oddestylowanie 140 litrów rozpuszczalnika i otrzymano (wagowo) 20% roztwór związku tytułowego w toluenie. Obliczona wydajność wyniosła 50 kg (75%). Próbkę analityczną otrzymano przez zatężenie toluenowego roztworu związku tytułowego pod próżnią, a następnie rekrystalizację z heptanu: t.t. 46-48°C.
P r z y k ł a d 15
Wytwarzanie cyklopropyloacetylenu (X),
1. n-heksylolit heksan THF 0°C
-►
2. toluen
3. destylacja próżniowa
1. NH4C1 (roztwór wodny)
2. oddzielenie fazy 3. sita molekularne
4. destylacja frakcjonowana γ
(X)
PL 192 661 B1
Mieszaninę 5-chloro-1-pentynu (23,0 kg, 224 mole) i bezwodnego THF (150 kg) ochłodzono do -20°C, a następnie dodawano do niej n-heksylolitu (2,3 równoważnika; 158 kg 30% wag.) w heksanie z taką szybkością, aby nie pozwolić na podniesienie się temperatury powyżej 5°C (w przybliżeniu przez 2 godziny). Podczas dodawania drugiej połowy n-heksylolitu, temperatura musi pozostawać powyżej -5°C, celem zapobieżenia akumulacji związku litoorganicznego i wzbudzenia się niebezpiecznej egzotermicznej reakcji. Reakcja przebiega w temperaturze od -5 do 0°C przez 2 godziny, aż analiza GC wykaże co najmniej 99% przemiany. Następnie dodano toluenu (35 do 40 kg) i mieszaninę reakcyjną zatężano pod próżnią, aż do uzyskania objętości około 1/3 objętości początkowej. Mieszaninę ogrzewano (do około 40°C) w trakcie zatężania w celu utrzymania dobrej szybkości destylacji. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury 15 do -20°C i dodawano roztworu chlorku amonu (11 do 12 kg) w 50 do 60 litrach z taką szybkością, aby nie pozwolić na wzrost temperatury powyżej 10°C. Po oddzieleniu fazy wodnej (w przybliżeniu 70 kg) mieszaninę reakcyjną wprowadzono do obiegu przez wieżę wypełnioną 15 kg sitami molekularnymi 3A, aż do uzyskania zawartości wody około 300 ppm lub niższej według analizy metodą Karla Fishera. Wysuszony roztwór organiczny poddano destylacji w kolumnie wypełnionej wełną stalową pod ciśnieniem atmosferycznym, z odbiorem cyklopropyloacetylenu w postaci roztworu w THF/toluenie/heksanie. Wydajność obliczona wynosi 14,0 kg.

Claims (41)

    Zastrzeżenia patentowe
  1. (1) kontaktuje się związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom chloru, a A oznacza trifluorometyl, z alkoholem tritylowym w obecności katalizatora kwasowego, z wytworzeniem związku o wzorze (II-ii):
    PL 192 661 B1 (2) (a) kontaktuje się 1R,2S-pirolidynylonorefedrynę z n-heksylolitem i cyklopropyloacetylenem z wytworzeniem mieszaniny 1R,2S-pirolidynylonorefedryny i cyklopropyloacetylidku litu, i (b) kontaktuje się mieszaninę z etapu (2) (a) ze związkiem o wzorze (II-ii), z wytworzeniem związku o wzorze (III-ii):
    (1) kontaktuje się związek o wzorze (I):
    ze związkiem o wzorze (VII):
    PL 192 661 B1 w którym:
    1
    R1 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub C1-C6-alkilokarbonyl, 2
    R2 oznacza fenyl, 3
    R oznacza fenyl,
    R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl lub grupę C1-C6-alkilotio, w obecności katalizatora kwasowego, z wytworzeniem związku o wzorze (II):
    o podstawnikach maj ą cych powyż ej podane znaczenie, (2) (a) kontaktuje się związek o wzorze (IX):
    z alkilolitem i cyklopropyloacetylenem z wytworzeniem mieszaniny zwi ązku o wzorze (IX) i cyklopropyloacetylidku litu, i (b) kontaktuje się mieszaninę z etapu (2) (a) ze związkiem o wzorze (II), z wytworzeniem związku o wzorze (III):
    PL 192 661 B1 o podstawnikach mających powyżej podane znaczenie, (3) kontaktuje się związek o wzorze (III) ze środkiem odbezpieczającym, z wytworzeniem związku o wzorze (V) (4) kontaktuje się związek o wzorze (V) ze środkiem cyklizującym, z wytworzeniem związku o wzorze (VI).
    (1) kontaktuje się związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom chloru, a A oznacza trifluorometyl, z alkoholem p-metoksybenzylowym w obecności katalizatora kwasowego, z wytworzeniem związku o wzorze (II-i):
    (1) kontaktuje się związek o wzorze (I) ze związkiem o wzorze (VII), w którym
    R1 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub C1-C6-alkilokarbonyl, 2
    R2 oznacza atom wodoru,
    PL 192 661 B1 3
    R oznacza atom wodoru,
    R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkoksyl, z wytworzeniem w obecnoś ci katalizatora kwasowego zwią zku o wzorze (II);
    (1) kontaktuje się związek o wzorze (I):
    PL 192 661 B1 ze związkiem o wzorze (VII):
    w których:
    R1 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub C1-C6-alkilokarbonyl,
    R2 oznacza atom wodoru,
    R3 oznacza atom wodoru,
    R4, R5, R4a, R5a, R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkoksyl, w obecności katalizatora kwasowego, z wytworzeniem związku o wzorze (II):
    w którym P, grupa zabezpieczająca grupę aminową, oznacza (2) (a) kontaktuje się związek o wzorze (IX):
    z alkilolitem i cyklopropyloacetylenem, z wytworzeniem mieszaniny związku o wzorze (IX) i cyklopropyloacetylidku litu, i
    PL 192 661 B1 (b) kontaktuje się mieszaninę z etapu (2) (a) ze związkiem o wzorze (II), z wytworzeniem związku o wzorze (III):
    (III) (3) kontaktuje się związek o wzorze o wzorze (IV):
    (III) ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku w którym P'' oznacza (4) kontaktuje się związek o wzorze (IV) ze środkiem rozszczepiającym w obecności środka wychwytującego, z wytworzeniem związku o wzorze (V):
    1. Sposób asymetrycznej syntezy pochodnych 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu o wzorze (VI):
    w którym:
    X oznacza atom chloru lub atom fluoru, a A oznacza -CF3, -C2F5 lub -C3F7; znamienny tym, że:
  2. (2) (a) kontaktuje się 1R,2S-pirolidynylonorefedrynę z n-heksylolitem i cyklopropyloacetylenem, z wytworzeniem mieszaniny 1R,2S-pirolidynylonorefedryny i cyklopropyloacetylidku litu, (b) kontaktuje się mieszaninę z etapu (2) (a) ze związkiem o wzorze (II-i), z wytworzeniem
    PL 192 661 B1 (3) kontaktuje się związek o wzorze (III-i) ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku o wzorze (IV-i):
    (2) (a) kontaktuje się 1R,2S-pirolidynylonorefedrynę z n-heksylolitem i cyklopropyloacetylenem, z wytworzeniem mieszaniny 1R,2S-pirolidynylonorefedryny i cyklopropyloacetylidku litu i (b) kontaktuje się mieszaninę z etapu (2) (a) ze związkiem o wzorze (II), z wytworzeniem związku o wzorze (III);
    2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI), w którym:
    X oznacza atom chloru, a A oznacza -CF3;:
  3. (3) kontaktuje się związek o wzorze (III-ii) ze środkiem odbezpieczającym, z wytworzeniem związku o wzorze (V-i):
    3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i):
    (3) kontaktuje się związek o wzorze (III) ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku o wzorze (IV);
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI) stosuje się katalizator kwasowy wybrany z grupy obejmującej: HCl, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas trichlorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, stosuje się środek utleniający wybrany z grupy obejmującej: MnO2, 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon, p-tetrachlorobenzochinon, o-tetrachlorobenzochinon i dioctan jodozobenzenu, stosuje się środek rozszczepiający wybrany z grupy obejmującej: C1-C4-alkanolan sodu, C1-C4-alkanolan litu, C1-C4-alkanolan potasu, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, jako środek wychwytujący stosuje się NaBH4, NaHSO3, hydroksyloaminę, hydrazyd tosylu lub H2O2, a jako środek cyklizujący stosuje się fosgen.
    (4) kontaktuje się związek o wzorze (IV-i) ze środkiem rozszczepiającym w obecności środka wychwytującego, z wytworzeniem związku o wzorze (V-i):
    (4) kontaktuje się związek o wzorze (IV) ze środkiem rozszczepiającym w obecności środka wychwytującego, z wytworzeniem związku o wzorze (V); i (5) kontaktuje się związek o wzorze (V) ze środkiem cyklizującym, z wytworzeniem związku o wzorze (VI).
  5. (5) kontaktuje się związek o wzorze (V-i) ze środkiem cyklizującym, z wytworzeniem związku o wzorze (VI-i).
    5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i): stosuje się katalizator kwasowy wybrany z grupy obejmującej: HCl, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas trichlorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, stosuje się środek utleniający wybrany z grupy obejmującej: MnO2, 2,3-dichloro-5,6-dicyjano1,4-benzochinon, p-tetrachlorobenzochinon, o-tetrachlorobenzochinon i dioctan jodozobenzenu, stosuje się środek rozszczepiający wybrany z grupy obejmującej: C1-C4-alkanolan sodu, C1-C4-alkanolan litu, C1-C4-alkanolan potasu, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, jako środek wychwytujący stosuje się NaBH4, NaHSO3, hydroksyloaminę, hydrazyd tosylu lub H2O2, a jako środek cyklizujący stosuje się fosgen.
    (5) kontaktuje się związek o wzorze (V-i) ze środkiem cyklizującym, z wytworzeniem związku o wzorze (VI-i).
    (5) kontaktuje się związek o wzorze (V) ze środkiem cyklizującym, z wytworzeniem związku o wzorze (VI).
  6. 6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i) stosuje się katalizator kwasowy wybrany z grupy obejmującej: HCl, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas trichlorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy,
    PL 192 661 B1 stosuje się środek utleniający wybrany z grupy obejmującej: MnO2, 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon, p-tetrachlorobenzochinon, o-tetrachlorobenzochinon i dioctan jodozobenzenu, stosuje się środek rozszczepiający wybrany z grupy obejmującej: C1-C4-alkanolan sodu, C1-C4-alkanolan litu, C1-C4-alkanolan potasu, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, jako środek wychwytujący stosuje się NaBH4, NaHSO3, hydroksyloaminę, hydrazyd tosylu lub H2O2, a jako środek cyklizujący stosuje się fosgen.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI) związki z etapu (2) (a) i (b) wytwarza się niezależnie i łączy się je jako strumienie roztworów.
  8. 8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i) związki z etapu (2) (a) i (b) wytwarza się niezależnie i łączy się je jako strumienie roztworów.
  9. 9. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i) związki z etapu (2) (a) i (b) wytwarza się niezależnie i łączy się je jako strumienie roztworów.
  10. 10. Sposób wytwarzania związku o wzorze (II):
    w którym:
    X oznacza atom chloru lub atom fluoru, A oznacza -CF3, -C2F5 lub -C3F7,
    P oznacza
    R2 oznacza atom wodoru,
    R3 oznacza atom wodoru,
    R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkoksyl, znamienny tym, że: kontaktuje się związek o wzorze (I):
    ze związkiem o wzorze (VII):
    PL 192 661 B1 1 w którym R oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub C1-C6-alkilokarbonyl, z wytworzeniem, w obecności katalizatora kwasowego, związku o wzorze (II).
  11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (II):
    kontaktuje się związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom chloru, a A oznacza trifluorometyl, ze związkiem o wzorze (VII), w obecności katalizatora kwasowego, z wytworzeniem związku o wzorze (Il-a).
  12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (II), w którym 1
    R1 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, metylokarbonyl lub etylokarbonyl, 2
    R2 oznacza atom wodoru, 3
    R oznacza atom wodoru, a
    R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, metoksyl i etoksyl.
  13. 13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (VII):
    w którym 1
    R1 oznacza atom wodoru lub metyl, 2
    R2 oznacza atom wodoru, 3
    R oznacza atom wodoru,
    R4 oznacza atom wodoru lub metoksyl i 5
    R oznacza atom wodoru lub metoksyl.
  14. 14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się katalizator kwasowy wybrany z grupy obejmującej: HCl, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas trichlorooctowy, kwas trifluorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy.
  15. 15. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako katalizator kwasowy stosuje się kwas metanosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy.
    PL 192 661 B1
  16. 16. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako związek o wzorze (VII) stosuje się alkohol p-metoksybenzylowy, a jako katalizator kwasowy stosuje się kwas metanosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy.
  17. 17. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako związek o wzorze (VII) stosuje się alkohol tritylowy, a jako katalizator kwasowy stosuje się kwas metanosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy.
  18. 18. Sposób wytwarzania związku o wzorze (IV):
    w którym:
    X oznacza atom chloru lub atom fluoru, A oznacza -CF3, -C2F5 lub -C3F7,
    P'' oznacza 3
    R oznacza atom wodoru,
    R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkoksyl, znamienny tym, że:
    kontaktuje się związek o wzorze (III):
    w którym: P oznacza
    PL 192 661 B1 2
    R oznacza atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie, ze środkiem utleniającym w rozpuszczalniku niewodnym, z wytworzeniem związku o wzorze (IV).
  19. 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (IVa):
    w którym:
    3
    R oznacza atom wodoru,
    R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkoksyl, kontaktuje się związek o wzorze (Ill-a):
    w którym:
    2
    R oznacza atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie, w niewodnym rozpuszczalniku, ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku o wzorze (IV-a).
  20. 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (IV), w którym: 3
    R oznacza atom wodoru, a
    R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, metoksyl lub etoksyl,
  21. 21. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że jako związek o wzorze (III-a) stosuje się związek o wzorze:
    PL 192 661 B1
    R4 oznacza atom wodoru lub metoksyl i
    R5 oznacza atom wodoru lub metoksyl.
  22. 22. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się środek utleniający wybrany z grupy obejmującej: MnO2, 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon, p-tetrachlorobenzochinon, o-tetrachlorobenzochinon i dioctan jodozobenzenu.
  23. 23. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że jako środek utleniający stosuje się p-tetrachlorobenzochinon.
  24. 24. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że jako związek o wzorze (III-a) stosuje się związek o wzorze jako środek utleniający stosuje się p-tetrachlorobenzochinon.
  25. 25. Sposób wytwarzania związku o wzorze (V):
    w którym:
    X oznacza atom chloru lub atom fluoru, a A oznacza -CF3, -C2F5 lub -C3F7, znamienny tym, że: kontaktuje się związek o wzorze (IV):
    PL 192 661 B1 w którym P'' oznacza
    R3 oznacza atom wodoru,
    R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkoksyl, a pozostałe podstawniki mają powyżej podane znaczenie, ze środkiem rozszczepiającym, w obecności środka wychwytującego, z wytworzeniem związku o wzorze (V).
  26. 26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że jako związek o wzorze (IV) stosuje się związek o wzorze (IVa):
    w którym:
    3
    R oznacza atom wodoru, a
    R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C-alkoksyl.
  27. 27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (IV), w którym: 3
    R oznacza atom wodoru, a
    R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, metoksyl lub etoksyl.
  28. 28. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że jako związek o wzorze (IV-a) stosuje się związek o wzorze:
    PL 192 661 B1
    R4 oznacza atom wodoru lub metoksyl i R5 oznacza atom wodoru lub metoksyl.
  29. 29. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że:
    stosuje się środek rozszczepiający wybrany z grupy obejmującej: C1-C4-alkanolan sodu, C1-C4-alkanolan litu, C1-C4-alkanolan potasu, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, a jako środek wychwytujący stosuje się NaBH4 lub NaHSO3.
  30. 30. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że:
    stosuje się środek rozszczepiający wybrany z grupy obejmującej: C1-C4-alkanolan sodu, C1-C4-alkanolan litu, C1-C4-alkanolan potasu, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, a jako środek wychwytujący stosuje się hydroksyloaminę lub hydrazyd tosylu.
  31. 31. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się środek rozszczepiający wybrany z grupy obejmującej: C1-C4-alkanolan sodu, C1-C4-alkanolan litu, C1-C4-alkanolan potasu, NaOH, LiOH, KOH i Ca(OH)2, a jako środek wychwytujący stosuje się H2O2.
  32. 32. Sposób asymetrycznej syntezy pochodnych 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu o wzorze (VI):
    w którym:
    X oznacza atom chloru lub atom fluoru, a A oznacza -CF3, -C2F5 lub -C3F7, znamienny tym, że:
  33. 33. Sposób według zastrz. 32, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI) stosuje się związek (I) i (VII), w których
    X oznacza atom chloru,
    A oznacza -CH3, 1
    R1 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub C1-C6-alkilokarbonyl, 2
    R2 * oznacza fenyl, 3
    R oznacza fenyl,
    R4, R5, R4a, R5a i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkoksyl.
  34. 34. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i):
  35. 35. Sposób według zastrz. 32, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI) stosuje się katalizator kwasowy wybrany z grupy obejmującej: HCl, kwas metanosulfonowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, stosuje się środek odbezpieczający wybrany z grupy obejmującej: HCl, HBr, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, a jako środek cyklizujący stosuje się fosgen.
  36. 36. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i) stosuje się katalizator kwasowy wybrany z grupy obejmującej: HCl, kwas metanosulfonowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, oraz stosuje się środek odbezpieczający wybrany z grupy obejmującej: HCl, HBr, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, a jako środek cyklizujący stosuje się fosgen.
  37. 37. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i) stosuje się katalizator kwasowy wybrany z grupy obejmującej: HCl, kwas metanosulfonowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, stosuje się środek odbezpieczający wybrany z grupy obejmującej: HCl, HBr, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, a jako środek cyklizujący stosuje się fosgen.
    PL 192 661 B1
  38. 38. Sposób według zastrz. 32, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI) związki z etapu (2) (a) i (b) wytwarza się niezależnie i łączy się je jako strumienie roztworów.
  39. 39. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i) związki z etapu (2) (a) i (b) wytwarza się niezależnie i łączy się je jako strumienie roztworów.
  40. 40. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VI-i) związki z etapu (2) (a) i (b) wytwarza się niezależnie i łączy się je jako strumienie roztworów.
  41. 41. (S)-6-Chloro-4-(cyklopropyloetynylo)-1,4-dihydro-4-(trifluorometylo)-2-(4'-metoksyfenylo)-3,1-benzoksazyna o wzorze:
PL334281A 1996-12-16 1997-12-15 Sposób asymetrycznej syntezy pochodnych 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu, sposób wytwarzania związków pośrednich i (S)-6-chloro-4-(cyklopropyloetynylo)-1,4-dihydro-4-(trifluorometylo)-2-(4'-metoksyfenylo)-3,1-benzoksazyna PL192661B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3298096P 1996-12-16 1996-12-16
US08/838,838 US5932726A (en) 1996-12-16 1997-04-11 Asymmetric synthesis of benzoxazinones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL334281A1 PL334281A1 (en) 2000-02-14
PL192661B1 true PL192661B1 (pl) 2006-11-30

Family

ID=26709131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL334281A PL192661B1 (pl) 1996-12-16 1997-12-15 Sposób asymetrycznej syntezy pochodnych 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu, sposób wytwarzania związków pośrednich i (S)-6-chloro-4-(cyklopropyloetynylo)-1,4-dihydro-4-(trifluorometylo)-2-(4'-metoksyfenylo)-3,1-benzoksazyna

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5932726A (pl)
EP (1) EP0944610B1 (pl)
JP (1) JP4232911B2 (pl)
KR (1) KR100498665B1 (pl)
CN (1) CN1075063C (pl)
AT (1) ATE289296T1 (pl)
AU (1) AU750047B2 (pl)
BR (1) BR9714031A (pl)
CA (1) CA2275323C (pl)
CZ (1) CZ297168B6 (pl)
DE (1) DE69732525T2 (pl)
EA (1) EA002987B1 (pl)
EE (1) EE03920B1 (pl)
ES (1) ES2235265T3 (pl)
HR (1) HRP970688A2 (pl)
HU (1) HU225655B1 (pl)
IL (2) IL130684A (pl)
LV (1) LV12432B (pl)
NO (1) NO313236B1 (pl)
NZ (1) NZ336163A (pl)
PL (1) PL192661B1 (pl)
PT (1) PT944610E (pl)
RO (1) RO120844B1 (pl)
SI (1) SI20071A (pl)
SK (1) SK285258B6 (pl)
UA (1) UA66773C2 (pl)
WO (1) WO1998027073A1 (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874430A (en) 1996-10-02 1999-02-23 Dupont Pharmaceuticals Company 4,4-disubstitued-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same
US6673372B1 (en) 1998-06-11 2004-01-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Crystalline Efavirenz
TWI326283B (en) * 2002-07-31 2010-06-21 Du Pont Method for preparing fused oxazinones
US7439400B2 (en) * 2003-04-04 2008-10-21 Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences Amino alcohol ligand and its use in preparation of chiral proparglic tertiary alcohols and tertiary amines via enantioselective addition reaction
WO2010032259A2 (en) 2008-05-30 2010-03-25 Emcure Pharmaceuticals Limited Novel process
US8080655B2 (en) * 2009-07-20 2011-12-20 Apotex Pharmachem Inc. Methods of making efavirenz and intermediates thereof
CN101844990B (zh) * 2010-05-27 2013-03-20 浙江沙星医药化工有限公司 中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的合成方法
EP2447255A1 (en) * 2010-10-14 2012-05-02 Lonza Ltd. Process for the synthesis of cyclic carbamates
EP2441759A1 (en) 2010-10-14 2012-04-18 Lonza Ltd. Process for the synthesis of cyclic carbamates
CN102584801B (zh) * 2011-01-06 2015-02-18 中国科学院上海有机化学研究所 Hiv逆转录酶抑制剂依法韦伦类化合物的一锅法不对称合成工艺
WO2015118515A1 (en) * 2014-02-10 2015-08-13 Discovery Intermediates Private Limited An improved process for the preparation of a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor
EP2944631A1 (en) * 2014-05-12 2015-11-18 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Improved process for the preparation of Efavirenz
CN104016936B (zh) * 2014-06-18 2016-08-17 中国科学院上海有机化学研究所 手性氨基酚配体在依法韦仑不对称合成中的应用
CN105801442A (zh) * 2015-10-16 2016-07-27 浙江沙星医药化工有限公司 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法
CN108368218B (zh) * 2015-12-08 2020-11-06 Dic株式会社 恶嗪化合物、组合物及固化物
EP3388461A4 (en) * 2015-12-08 2019-05-22 DIC Corporation OXAZINE COMPOUND, COMPOSITION AND HARDENED PRODUCT
US11028059B2 (en) * 2015-12-08 2021-06-08 Dic Corporation Oxazine compound, composition and cured product
NL2018412B1 (en) * 2017-02-23 2018-09-17 Univ Nelson Mandela Metropolitan Method for the manufacture of efavirenz

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE343057C (de) * 1914-06-21 1921-10-25 Kalle & Co Aktien Ges Verfahren zur Darstellung von 1-Arylamino-4-oxynaphthalinen
US3280120A (en) * 1964-03-09 1966-10-18 Rexall Drug Chemical Substituted benzoxazines, process therefor and intermediates
US3526621A (en) * 1966-08-03 1970-09-01 Farmaceutical Italia Soc Substituted 3,1-benzoxazin-2-one
US3513166A (en) * 1967-05-22 1970-05-19 Robins Co Inc A H 3-(omega-aminoalkyl)-4-substituted-1,3-benzoxazine-2-ones
AU5960380A (en) * 1979-08-30 1981-03-05 A. Ehrenreich G.m.b.H. & Co. KG Bellows seal and retaining ring
DE3622262A1 (de) * 1986-07-02 1988-01-07 Bayer Ag Chromogene 3,1-benzoxazine
JPH0436252A (ja) * 1990-05-30 1992-02-06 Nippon Alkyl Alum Kk 光学活性アルキニルアルコールの製造方法
IL106507A (en) * 1992-08-07 1997-11-20 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzoxazinones and some novel compounds of this type
US5519021A (en) * 1992-08-07 1996-05-21 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
AU1694295A (en) * 1994-01-28 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5663467A (en) * 1995-01-23 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Synthesis of cyclopropylacetylene
US5633405A (en) * 1995-05-25 1997-05-27 Merck & Co., Inc. Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998027073A8 (en) 1999-11-04
EE9900243A (et) 1999-12-15
KR100498665B1 (ko) 2005-07-01
CA2275323A1 (en) 1998-06-25
HUP0000168A3 (en) 2001-02-28
LV12432B (en) 2000-07-20
LV12432A (lv) 2000-02-20
JP2001507684A (ja) 2001-06-12
ATE289296T1 (de) 2005-03-15
RO120844B1 (ro) 2006-08-30
NO992914D0 (no) 1999-06-15
HRP970688A2 (en) 1998-10-31
ES2235265T3 (es) 2005-07-01
SI20071A (sl) 2000-04-30
AU5694498A (en) 1998-07-15
AU750047B2 (en) 2002-07-11
JP4232911B2 (ja) 2009-03-04
PT944610E (pt) 2005-04-29
EA002987B1 (ru) 2002-12-26
US5932726A (en) 1999-08-03
WO1998027073A1 (en) 1998-06-25
CN1245493A (zh) 2000-02-23
EA199900552A1 (ru) 2000-02-28
PL334281A1 (en) 2000-02-14
DE69732525T2 (de) 2006-01-12
HU225655B1 (en) 2007-05-29
IL130684A (en) 2003-12-10
KR20000057574A (ko) 2000-09-25
CZ212899A3 (cs) 1999-11-17
EP0944610B1 (en) 2005-02-16
SK285258B6 (sk) 2006-10-05
DE69732525D1 (de) 2005-03-24
NO313236B1 (no) 2002-09-02
HUP0000168A2 (hu) 2000-09-28
UA66773C2 (uk) 2004-06-15
EE03920B1 (et) 2002-12-16
SK80399A3 (en) 2000-03-13
NZ336163A (en) 2001-04-27
CZ297168B6 (cs) 2006-09-13
NO992914L (no) 1999-06-15
EP0944610A1 (en) 1999-09-29
IL130684A0 (en) 2000-06-01
CN1075063C (zh) 2001-11-21
BR9714031A (pt) 2000-05-09
CA2275323C (en) 2003-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192661B1 (pl) Sposób asymetrycznej syntezy pochodnych 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu, sposób wytwarzania związków pośrednich i (S)-6-chloro-4-(cyklopropyloetynylo)-1,4-dihydro-4-(trifluorometylo)-2-(4'-metoksyfenylo)-3,1-benzoksazyna
US5925789A (en) Asymmetric synthesis of benzoxazinones
US6028237A (en) Synthesis of cyclopropylacetylene
KR20010022443A (ko) 시클로프로필아세틸렌의 제조 방법
US6348616B1 (en) Practical synthesis of benzoxazinones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
CA2260922A1 (en) A practical synthesis of benzoxazinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
MXPA99008913A (en) Asymmetric synthesis of benzoxazinones via new intermediates
MXPA99005410A (es) Sintesis asimetrica de benzoxazinonas
LT4646B (lt) Benzoksazinonų asimetrinė sintezė
CZ349099A3 (cs) Asymetrické syntézy benzoxazinonů přes nové meziprodukty
EP2462144B1 (en) PROCESS FOR PREPARING A 2-ALKYNYL SUBSTITUTED 5-AMINO-PYRAZOLO-[4,3-e]-1,2,4-TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE
KR20010024403A (ko) 모노아실화 디아민 중간체를 거친 비대칭 고리형 우레아의제조 방법
MXPA00003328A (en) Preparation of asymmetric cyclic ureas through a monoacylated diamine intermediate