NO314142B1 - Nye strukturelle analoger av vitamin D - Google Patents

Nye strukturelle analoger av vitamin D Download PDF

Info

Publication number
NO314142B1
NO314142B1 NO19960099A NO960099A NO314142B1 NO 314142 B1 NO314142 B1 NO 314142B1 NO 19960099 A NO19960099 A NO 19960099A NO 960099 A NO960099 A NO 960099A NO 314142 B1 NO314142 B1 NO 314142B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
solution
hexane
synthesis
compound
Prior art date
Application number
NO19960099A
Other languages
English (en)
Other versions
NO960099D0 (no
NO960099L (no
Inventor
Roger Bouillon
Maurits Vandewalle
Pierre Jean De Clercq
Original Assignee
Theramex
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theramex filed Critical Theramex
Publication of NO960099D0 publication Critical patent/NO960099D0/no
Publication of NO960099L publication Critical patent/NO960099L/no
Publication of NO314142B1 publication Critical patent/NO314142B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/198—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing ether groups, groups, groups, or groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/27—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/19—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing hydroxy groups
    • C07C47/192—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing hydroxy groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/28—Saturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/36—Saturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/28—Saturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/37—Saturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/242—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/517—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/26—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse beskriver en hittil ukjent klasse
av forbindelser som er analoge til vitaminer la,25-(OH) 2D3
og viser selektiv aktivitet på cellefunksjoner.
Generell innledning
Vitamin D av enten ernæringsmessig (vitamin D2 eller D3) opphav eller produsert i huden under påvirkning av ultra-fiolett lys blir metabolisert i mange vev først og fremst til 25-hydroksyvitamin D3 [25-OHD3] og senere til la,25-di-hydroksyvitamin D3 [la,25-(OH)2D3] og utallige andre vitamin D metabolitter (1-6). Flere hydroksylaser i forskjellige
vev (dvs. lever, nyre, placenta, keratinocytter, fibroblas-ter, monocytter, lymfocytter, benceller...) er ansvarlige for både det aktiverende og inaktiverende metabolismespor av de opprinnelige vitamin D molekyler, [la,25-(OH) 2D3] oppfører seg som et klassisk steroidhormon idet dets syntese er feedback-kontrollert av flere hormoner, ioner og humorale faktorer for å opprettholde en normal kroppshomeo-stase av plasma- og benmineraler. Videre virker vitamin D-hormonene via binding til og aktivering av spesifikke vitamin D-reseptorer som er til stede i de fleste vev og cel-
ler. Steroidreseptorkomplekset fungerer således som en transaktiverende faktor ved å binde seg til spesifikke DNA-sekvenser kjent som vitamin D-responsive elementer slik at transkripsjon av utallige gener enten blir aktivert eller inaktivert (7, 8). Denne gen(in)aktiveringen skjer i samar-beid med andre nukleære hjelpefaktorer som blant andre er vitamin A reseptoren (RXR) {9, 10). Videre finnes det bevis for at vitamin D, dets metabolitter og analoger virker via ikke-genomiske mekanismer, enten ved å aktivere kalsium-kanaler eller andre membranbundne signalsystemer (11-13). Vitamin D, dets metabolitter og analoger oppviser kraftige effekter på kalsium- og fosfatomsetningen, og kan derfor benyttes til prevensjon og behandling av vitamin D mangel og andre forstyrrelser i plasma og benmineral-homeostasen (dvs. osteomalasi, osteoporose,renal osteodystrofi, forstyrrelser i paratyroideafunksjonen). Videre finnes vitamin D-reseptorer i utallige vev og celler som ikke tilhører målorganene som er ansvarlige for den nevnte kalsiumhomeo-stase. Slike celler inkluderer de fleste som tilhører det endokrine system, og vitamin D, dets metabolitter og analoger er i stand til å påvirke den hormonelle sekresjon fra disse kjertler eller vev {dvs. insulin, paratyroideahormon, kalcitonin, hypofysehormoner). Tilstedeværelsen av vitamin D-reseptorer og vitamin D-aktivitet er også blitt dokumen-tert i andre kalsium-transporterende vev enn tarm og ben (dvs. placenta og brystkjertler). I tillegg er det observert vitamin D-reseptorer og vitamin D-aktivitet i de fleste andre celler (dvs. celler som tilhører immunsystemet, hudceller). Disse celler eller vev kan være av en godartet, adenomatøs eller av en ondartet type. Disse såkalte ikke-kalsemiske effektene av vitamin D, dets metabolitter og analoger åpner muligheten for å benytte slike forbindelser i forskjellige terapeutiske anvendelser slik som modifikasjon av immunsystemet, modifikasjon av hormonsekresjon, forandring av kalsiumtransporten i mange vev, modifikasjon av intracellulær kalsiumkonsentrasjon, induksjon av celledifferensiering eller hemming av cellevekst (14, 15). Slike forbindelser kan være spesielt anvendelige i terapien av forstyrrelser som er karakterisert ved økt cellevekst (dvs. psoriasis, cancer) (16-18).
For å øke det terapeutiske potensialet til naturlige vitamin D-hormoner, kan analoger syntetiseres med økt potens for en spesiell virkning og reduksjon av en annen type virkning. Eksempelvis, for å oppnå et antipsoriasismedikament, kan man syntetisere analoger med økt aktivitet på keratinocytter og lymfocytter som er tilstede i de affiserte hudområder, men med nedsatt effekt på serum-, urin- eller benkalsium (19-23). På samme måte kan analoger oppvise en økt potens i å hemme vekst av cancerceller (dvs. leukemi eller brystcancerceller) og/eller øke differensieringen av slike celler, enten alene eller via deres indre potensiale eller øke slike effekter i kombinasjon med andre medikamenter (dvs. vekstfaktorer eller cytokiner, andre steroid- eller antisteroid-hormoner eller retinsyre eller beslektede forbindelser) og samtidig oppvise et redusert potensiale til å påvirke serum-, urin- eller benkalsium eller fosfathomeostase. Et annet slikt eksempel kunne være analoger med økt aktivitet på spesifikk hormonsekresjon (dvs. paratyroideahormon, insulin) uten den samme relative påvirkning av andre aktiviteter til de naturlige vitamin D-hormoner. Analoger med økt aktivitet på ikke-ondartede celler som tilhører immunsystemet kunne bli benyttet i behandlingen av immunologiske forstyrrelser (dvs. autoimmune sykdommer, AIDS, hindring av transplantat-forkastning eller transplantat-versus-vert-reaksjon) spesielt hvis deres effekt på andre systemer (dvs. kalsium- og fosfat-metabolismen) kunne bli relativt svekket. Videre kan man utvikle analoger med økt aktivitet på ben-dannende celler uten en samtidig innvirkning på benresor-berende celler eller vice versa, og slike analoger kunne være nyttige i behandling av benforstyrrelser.
Et antall av vitamin D-analoger med modifikasjoner med spesifikk virkning på forskjellige vev (spesielt virknings-ratioen på celledifferensiering og kalsemiske effekter) er blitt beskrevet tidligere med variabel innvirkning på slik differensiering. Spesielt oksa-analoger i sidekjeden (patent WO 90/09992; EP 0385 446A 2), modifikasjoner eller homofor-lenging av sidekjeden (WO 87/00834, internasjonal patent-klassifikasjon C07C 172/00), forandringer i stereokjemien ved karbon 20 (WO 90/09991, internasjonal patentklassifi-kasjon C07C 401/00, A61K 31/59), modifikasjon på Cll av C-ringen (EP 89/401 262-4) og epoksyanaloger (PCT/EP 92/0126) av sidekjeden oppviser interessante karakteristika.
Foreliggende oppfinnelse
Den foreliggende oppfinnelse er relatert til syntesen og
den biologiske evaluering av opprinnelige forbindelser som fortsatt bibeholder noen av de essensielle vitamin D-karakteristika, men med et mer selektivt mønster (dvs. ikke alle
de fysiologiske virkninger av vitamin D-hormonet er bibe-holdt med den samme relative potens) og med en struktur som kan modifiseres betydelig i den sentrale del. Innen strukturen av vitamin D kan man faktisk skille mellom tre forskjellige deler: (i) en sentral del som består av et bicyklisk CD-ringsystem; (ii) en øvre del som består av sidekjeden som er forbundet til posisjon 17 i D-ringen; (iii) en nedre del som består av A-ringen og A(5,7)-dien-delen (den såkalte seko-B-ring), som er forbundet til posisjon 8 i C-ringen. En målsetning ved foreliggende oppfinnelse er å bibringe en vesentlig strukturmodifikasjon i den sentrale del av vitamin D.
Foreliggende oppfinnelse er spesielt beslektet til analoger til vitamin D, som mangler den kombinerte tilstedeværelse av den transfuserte 6-karbonholdige C-ring og den 5-karbonholdige D-ring, men som fortsatt besitter en sentral del som består av en substituert kjede av fem atomer, atomer som korresponderer til posisjon 8, 14, 13, 17 og 20 i vitamin D, og ved enden av hvilke er de i posisjon 20 forbundet en struktur som representerer en del av sidekjeden til vitamin D eller en vitamin D analog, og i posisjon 8 er &(5,7-diendelen forbundet med A-ringen til den aktive l-a-hydroksymetabolitt eller en etablert vitamin D analog.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er representert ved den generelle formel I, i hvilken:
hvor:
Y og Y<1> er hydrogen eller representerer, når tatt sammen, en metylengruppe =CH2; X er hydroksy {C2-C9)alkyl; hydroksy(C2-CB) alkoksy; {C3-C6)alkoksy omfattende en eposyfunksjon; hydroksy {C3-C6) al ken,• hydroksy (C3-C9) alkadien eventuelt substituert med et fluoratom; hydroksy (C3-C8) alkyn eventuelt substituert med en trifluormetyl eller en {C3-C6) alkyn omfattende en epoksyfunksjon; og substituentene Rlf R2, R'2, R3, R'3, R4, R'4, R5 og R'5 har en av de følgende betydninger: a) Ri, R2, R'2, R3, R'3, R4, R'4, Rb og R'5 er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller (Ci-C3)alkyl; b) Ri og R3 eller R'3 danner, tatt sammen, en 6-leddet karbocylisk C-ring hvor et av karbonatomene eventuelt er substituert med hydroksyl, R2, R'2, R'3 eller R3, R4, R'4, R5 og R'5 er som definert ovenfor i a); c) R'3 og R5 eller R'5 danner, tatt sammen, en 5- eller 6-leddet karbocyklisk E-ring, Rlf R2, R'2, R3, R4, R'4 og R'5 eller R5 er som definert ovenfor i a) ; d) Ra eller R'2 og R4 danner, tatt sammen, en 5- eller 6-leddet karbocyklisk D-ring, Rlf R'2, eller R2, R3, R'3f R'4,
Rs og R'5 er som definert ovenfor i a);
e) R'3 tatt sammen samtidig med Ri og R's eller R5 danner en 9- eller 10-leddet bicyklisk CE-ring hvor et av
karbonatomene eventuelt er erstattet med et oksygenatom, R2,
R'2» R3f R4f R'4 og R5 eller R's er som definert ovenfor i a); eller
P) Ri og R'3 danner, tatt sammen, en 6-leddet karbocyklisk ring hvor et av karbonatomene eventuelt er substituert med en hydroksyl, en metyl, en vinyl eller en etynyl og R2 eller R'2 og R4 danner, tatt sammen, en 5- eller 6-leddet karbocyklisk D-ring, R'2 eller R2, R3, R'4, R5 og R'5 er som definert ovenfor i a),
med det forbehold at når Rx og R'3 danner en 6-leddet karbocyklisk C-ring og R2 og R4 danner en 5-leddet karbocyklisk D-ring, da er R3 ikke en (Qi-Cs) alkyl.
I sammenheng med oppfinnelsen indikerer uttrykket "lavere-alkylgruppe" en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet karbonkjede som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer, og "lavere-alkylidengruppe" indikerer en rett eller forgrenet mettet eller umettet karbonkjede som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer, som er forbundet til en av hovedkjede-atomene 14, 13, 17 og/eller 20 gjennom en dobbeltbinding.
I sammenheng der sidekjeden til vitamin D eller en av dets etablerte analoger står for en 2-15 karbonatomsubstituert alkylkjede spesielt som til stede i vitamin D2 (C-22 til C-28) eller D3 (C-22 til C-27) eller delvis modifisert som vist nedenfor med vitamin D nummereringen, er det spesielt: hydroksylsubstituent ved én eller flere stillinger, f.eks. 24, 25 og/eller 26 og/eller
metyl- eller etylsubstituent i én eller flere stillinger, f.eks. 24, 26 og/eller 27 og/eller
halogensubstituenter ved én eller flere stillinger f.eks. perfluorert ved stilling 26 og/eller 27 eller di-fluorert ved posisjon 24 og/eller
tilleggskarbonatomer, spesielt C24 mellom posisjonene 24 og 25, med det samme substitusjonsmønsteret som nevnt ovenfor og/eller
esterderivater til en eller flere av hydroksylsubsti-
tuentene som nevnt ovenfor og/eller
bytting av én eller flere karbonatomer til oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer i f.eks. posisjonene 22, 23 eller 24 og/eller
cyklisert mellom karbonatomene 26 og 27 ved hjelp av én binding (cyklopropan) eller ved midlertidig innsetting av 1-4 karbonatomer, kan ringen bli mettet, umettet eller aromatisk og kan etter ønske bli substituert ved hvilke som helst av de mulige posisjoner med substituenten nevnt ovenfor og/eller
cyklisert mellom karbonatomene 26 og 27 ved hjelp av l-4 atomer for å danne en heterocyklisk ring, omfattende en aromatisk ring, som etter ønske kan bli substituert ved hvilken som helst posisjon med substituenten nevnt over og/eller
umettet med én eller flere doble eller triple C-C-bindinger, disse umettede kjeder kan substitueres ved hvilken som helst posisjon ved hjelp av substituentene nevnt ovenfor og/eller
en epoksidgruppe kan være tilstede mellom karbonatomene 22, 23 eller 23, 24 eller 24, 25 eller 25, 26; disse epoksiderte kjeder kan være mettet eller umettet og kan bli substituert ved hvilken som helst posisjon med de substi-tuenter som er nevnt ovenfor og/eller
to eller flere av karbonatomene i sidekjeden kan være forbundet med en enkeltbinding eller midlertidig ved hjelp av én eller flere karbon-, oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer i en mettet eller umettet karbocyklisk eller hetereocyklisk (også aromatisk) 3-7-ring, som etter ønske kan substitueres ved hvilken som helst posisjon av substituentene nevnt ovenfor og/eller
substituert ved én eller flere posisjoner ved hjelp av en mettet, umettet karbocyklisk, heterocyklisk eller aromatisk ring, som kan substitueres ved hvilken som helst posisjon ved hjelp av substituentene beskrevet ovenfor, isomere former av den substituerte kjede.
Oppfinnelsen er således beslektet med en serie av analoger med svært varierende struktur som eksemplifisert i tabell 1, hvor noen spesielle eksempler av forbindelser med formel I er vist, og som er referert til med tall i syntesene og eksemplene.
Vanligvis blir vitamin O-analoger representert ved hjelp av en av formlene Ila (type C), Ilb (type D), lic (type E), Ild (type CD), Ile (type CE), Ilf (type DE) og Ilg (acyklisk type):
hvor:
X, Y, Y' har den samme betydning som ovenfor;
Z representerer en mettet eller umettet hydrokarbon-kjede som består av null (på denne måten representerer Z en binding mellom to 1,3-relaterte karbonatomer i sentralkje-den),én, to, tre eller fire atomer, som alle kan være substituert og/eller erstattet med et heteroatom slik som oksygen, svovel eller nitrogen.
Ri, R2, R'2/ R3/ R'3» R4/<R>'4» Rsf R'5
som kan lik eller forskjellig, stå for hydrogen eller lavere-alkyl, slik som metyl, etyl eller n-propyl.
Blant disse er å foretrekke de cykliske derivater av type C, D, E, CD, CD og DE som korresponderer til strukturene henholdsvis Illa, Illb, Ille, Uld, Ille og Ulf.
hvor:
n er et helt tall lik 2 eller 3;
X representerer én av de følgende deler av vitamin D's sidekjede: (4-hydroksy-4-metyl)-pentyl, (R)- eller (S)-3-hydroksy-4-metyl)-pentyl, (3'-hydroksy-3'-metyl)-butyloksy,
<4-hydroksy-4-etyl)-heksyl, (4-hydroksy-4-metyl)-2-pentynyl,
(4'-hydroksy-4'-etyl)-heksyloksy; 4,5-epoksy, 4-metyl-2-pentynyl; 4-hydroksy-4-etyl-2 -heksynyl; (3-metyl-2,3-epoksy)-butyloksy; (3-hydroksy-3-etyl)-pentyloksy; (4-hydroksy-4-etyl)-heksyloksy;
Y, Y' er de samme og representerer hydrogen, eller sett i sammenheng representerer en metylengruppe =CH2;
Rlf R2, R'2, R3, R'3, Rit R' 4, R5 og R'5, som kan være de samme eller forskjellige, står for hydrogen eller metyl.
Alle forbindelser ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres ved reaksjoner som er velkjente innenfor faget syntetisk orga-nisk kjemi. I alle tilfeller kan spesielt den nedre del av strukturen bli introdusert ifølge metoden til Lythgoe (24) hvorved anionet til en beskyttet fosfinoksidgruppe IV las reagere med en passende karbonylgruppe VII, i hvilke de forskjellige funksjonelle grupper er preferensielt beskyttet og i hvilke gruppene X, Y, Y', Z, Ri, R2, ... R'5 har den samme betydning som tidligere, hvoretter den reaktive funksjonelle gruppe eksponeres. Syntesen av derivatene ifølge IV er blitt rapportert i litteraturen (25).
Alternative konstruksjoner omfatter (a) kopling av en passende vinylisk karbaniongruppe (fra VIII) med V fulgt av syrekatalysert solvolyse og (b) reaksjon mellom alkynyl-anionet i VI og en passende karbonylgruppe VII fulgt av partiell trippelbindingsreduksjon og syrekatalysert solvolyse (26). Det skulle også være mulig å tilpasse denne synteseruten slik at alternative koplingsmetoder kan benyttes slik som sulfon-ruten (27a) eller Okamuras kopling (27b). Forbindelsene med struktur VII kan erholdes ved hjelp av forskjellige synteseruter som vist med flere eksempler. Det er viktig å merke seg at disse derivater generelt kan oppnås via synteseruter som er kortere og mer effektive enn de som vanligvis blir benyttet av vitamin D-analoger.
(a) AICI3, isopren, toluen, 6 timer, -78°C - r.t. (72%); (b) MeONa, MeOH, 1 time, r.t. (94%); (c) NaBH4, MeOH, 12 timer, 0°C - r.t. (86%); (d) MEMC1, DIPEA, THF, 3 timer, r.t. (98%); (e) (i) Os04, NMMO, Me2CO:H20 (3:1), 12 timer, r.t. (86%); (ii) NaI04, Me2CO:H20 (3:1), 12 timer, r.t.
(98%) ; (f) KOH, 12 timer, 60°C (53%) ; (g) (i) 10% Pd/C, 1 atm Hj, heksan, 1,5 time, 0°C (93%); (ii) MeONa, MeOH, 3 timer, 0<C>C - r.t. (97%); (h) Ph3P=CH2, HMPA:THF (1:1), 2 timer, -20°C (100%; (i) (i) 9-BBN, THF, 4 timer, r.t.; (ii) EtOH, NaOH 6N, H202 30%, 1 time, 60°C (74%-91%) ; (j) TsCl, DMAP, Et3N, CH2C12, 12 timer, r.t. (91%-97%) ; (k) NaH, DMSO, 2-(1-etoksy)-etyloksy-2-metyl-3-butyn, 1,5 time, 60°C - r.t. (70%); (1) 10% Pd/C, 4 bar H2, EtOAc, 1 time, r.t.
(34%); (m) Me2BBr, CH2C12, 1 time, -78°C (73%); (n) PDC, CH2C12, 4 timer, r.t. (86%-99%); (o) TSIM, THF, 1 time, r.t. (94%-98%); (p) TBAF, THF, 5 dager, 30°C (99%); (q) (i) NaH, CS2, 24 timer, r.t.; (ii) Mel, THF, 2 timer, r.t.
(98%); (r) Bu3SnH, A1BN, toluen, 9 timer, 110°C (92%); (s) Kl, DMSO, 4 timer, 60°C (95%); (t) metylvinylketon, Cul, Zn, EtOH:H20 (7:3), 3,15 timer, 15°C (83%); (u) MeMgCl, THF, 1 time, r.t. (98%); (v) Amberlyst 15, MeOH, 1 uke, 30°C (96%) .
Synteserute 1
18-nor-vitamin D skjelettet er en representant for analoger av typen Uld. Syntesen sentreres rundt følgende trinn: (a) syntese av transfusert dekalon, (b) én-ring kontraksjon til en transfusert hydrindan-gruppe, (c) sidekjedekonstruksjon.
Den i litteraturen beskrevne dienofil 1.1, er kjent for å gi Diels-Alder addisjonen syn til silyloksygruppen (28). Den regionselektive reaksjon med isopren gir således 1,2a; base-indusert epimerisering leder til 1.2b. Selektiv reduksjon av karbonylgruppen og påfølgende alkoholbeskyttelse leder til mellomtrinn 1.3b. Kløvning av dobbeltbinding og aldolkonden-sasjon av resulterende dialdehyd gir trans-hydrindan 1.4. Hydrogenering av 1.4 leder til en blanding av C-17 epimere som, ved hjelp av baseindusert epimerisering, omdannes til det termodynamisk mer stabile 1.5a. Wittig-reaksjon og hydroborering leder til 1.6a og videre med ca. 20% utbytte til C-20 epimeren. Etter separasjon, blir sidekjeden introdusert ved hjelp av tosylat 1.6b. Til slutt vil katalytisk hydro-gener ing, reintroduksjon av C-8 karbonyl-funksjonen og 25-hydroksylbeskyttelsen gi den ønskede forløper 1.8d. Mellomtrinnet 1.5b tillater også fjerning av C-12 oksyfunksjonen via en veletablert prosedyre som involverer en friradikal-reaksjon (29).
Hydroborering av 1.9c og derpå følgende transformasjon av hydroksylgruppen til en jodforbindelse 1.10c (4:1, 20S:20R). Sidekjeden er introdusert under ultralydbehandling som gir i utbytte l.lOd (30). Under reaksjon med metylmagnesiumklorid gir dette ketonet tertiæralkoholen 1.11a. Oksidasjon til C-8 ketonet l.ll.c og beskyttelse av tertiæralkoholen gir den ønskede forløper l.lld.
Analoger med den seksatomære struktur Illa kan syntetiseres i samsvar med en strategi som involverer nøkkeltrinnet som innebærer Ireland-Claisen rearrangementet av et substrat som er oppnådd fra en ester hvor alkoholdelen består av (R)-3-metyl-2-cykloheksenol (31). To eksempler på denne strategi er vist i synteserute 2.
Reaksjon av (R)-3-metyl-2-cykloheksenol med den homochirale syre 2.1 oppnådd fra (-)-menton (32), gir esteren 2.2. Etter deprotonering av esteren, las enolatanionet reagere in situ med tertiær butyldimetylsilylklorid; derpå følgende termo-lyse leder til cykloheksen 2.3 (67% etter gjenvinning i forhold til utgangsmaterialet) (33). Karboksygruppen i 2.3 blir deretter transformert til en metylgruppe under standardbe-tingelser, og gir til slutt derivat 2.4. Hydroborering av 2.4 gav en sekundær alkohol som ble oksidert til cykloheksanon 2.5. Den siste er det nødvendige karbonylsubstrat for syntesen av analogene 4 som besitter (25S)-konfigurasjonen.
(a) DCC, DMAP, CH2C12 (91%) ; (b) LiCA, THF, HMPA; tBuMe2SiCl; (c) A (67%) ; (d) CH2N2, eter (86%) ; (e) LAH, THF (89%) ; (f)
TsCl, pyridin (96%); (g) LAH, THF (91 %); (h) 9-BBN, THF; NaOH, H202 (80 %); (i) PDC, CH2C12 (90 (j) TBAF, THF, 30°C (88 %) ; (k) PPh3, DE AD, pN02PhCOOH (68 (1) K2C03, KOH; (m) TBSC1, imidazol, DMF, DMAP (97 %); (n) 9-BBN, THF (92 %); (o) PDC, CHaCl2 (92 %) ; (p) DCC (96 %) ; (q) LDA, TBSC1 ; (r) LAH, THF, A (86 %); (s) TsCl, py (100 %); (t) LAH, THF (100 %) ; (u) Hg(=Ac)2, NaOH, NaBH4; (v) TESC1, DMAP, DMF, imidazol; (w) 9-BBN, H202 (95 %) (x) PDC (80 %) .
Synteserute 2
Syntesen av dens (24R)-epimere form blir utført på en tilsvarende måte etter inversjon ved C-24 atomet. Man starter derfor fra intermediæren 2.4, og den beskyttende gruppe blir fjernet og den resulterende alkohol invertert via Mitsunobu-prosedyren (34) . Repetisjon av den samme sekvensen som over gir cykloheksanon 2.7. Den vanlige koplingsprosedyre leder da til sist til analogene 5 og 6 som besitter (24R)-hydroksygruppen.
Syntesen av 25-hydroksyanalogen kan utføres langs de samme strategiske linjer. Derfor blir (R)-3-metyl-2-cykloheksenol esterifisert med (R)-{+)-citronellinsyre (2.8) til å gi esteren 2.9. Ireland-Claisen rearrangementtrinnet gir således syren 2.10. Etter transformasjon av karboksygruppen til en metylgruppe (2.11) oksideres den trisubstituerte dobbeltbinding preferensielt til tertiæralkoholen ved bruk av kvikksølvacetat, NaOH og natriumborhydrid. Påfølgende alkoholbeskyttelse og regionselektive oksidasjon av den cykliske dobbeltbinding leder til cykloheksanon 2.12 fra hvilke analogene 7 og 8 kan oppnås, idet den vanlige koplingsprosedyre benyttes.
Analoger av type Illa med invertert konfigurasjon ved C-13 kan også erholdes via Ireland-Claisen strategien. Dette er illustrert i synteserute 3. I denne sammenheng kan acetatet av (S)-3-metyl-2-cykloheksenol (3.1; 86% ee) deprotoneres direkte, og den korresponderende enolsilyleter rearrangeres til syren 3.2. En videre anrikelse av ønskede enantiomer kan realiseres via oppløsning med R-(+)-a-metylbenzylamin. Den videre syntese involverer reduksjon av syren 3.2 og beskyttelse av den resulterende primæralkohol til 3.3. Den siste kan oksideres ved hjelp av 9-BBN og hydrogenperoksid til alkoholen 3.4. Etter proteksjon-deproteksjon, benyttes primæralkoholen til å bygge opp en oksa-sideceller. Dette utføres ved å reagere anionet med l-klor-3-metyl-2-buten. Etter hydrolyse og oksidasjon oppnår man cykloheksanon 3.6. Den endelige introduksjon av 25-hydroksygruppen involverer kvikksølvacetat-hydrid reduksjonsmetoden. Det oppnådde karbonylderivat 3.7 tjener som en forløper for analog 9 karakterisert ved en 22-oksa sidekjede og en epimerisk konfigurasjon ved C-13. Man kan videre observere at den vanlige Horner-Wittig koplingen også i dette tilfelle leder til dannelsen av den isomere med en (2)-7,8-dobbeltbinding (ratio 4:1).
P = SiPh2tBu
(a) PGL, fosfatbuffer (86% ee) ; (b) LDA, tBuMe2SiCl, THF; HC1; oppløsning med R-{+)-a-metylbenzylamin (48 %); (c) LAH, eter (95 %) ; (d) tBuPh2SiCl, DMF, imidazol (98iden-tisk(e) 9-BBN, H202 (96%); (f) DHP, CH2C12 (93 %) ; (g)
(nBu)4NF, THF (91 %) ; (h) C1CH2CH=C (CH3) 2, NaH, DMF (81 %) ; (i) TsOH, MeOH, R.T. (98 %) ; (j) PDC, CH2C12, r.t. (84 %) ; (k) Hg(0Ac)2) NaBH4 (68 %) .
Synteserute 3
En annen strategi mot syntesen av analoger tilhørende type 3a består i konjugataddisjonen til den del av sidekjeden som involverer 3-metyl-2-cykloheksenon som substrat. Et eksempel på dette er gitt i synteserute 4. (a) tBuPh2SiCl, imidazol, DMF, 36 timer, r.t. (100%); (b) DIBALH, heksan, 0,5 time, -78°C; (c) tBuOK, (MeO)2P(O)CHN2, THF, 20 timer, -78°C, r.t. (90% i gjennomsnitt fra 4.2); (d) B-Br-9-BBN, CH2C12, 4 timer, 0°C, deretter CH3COOH, 0,5 time, 0°C, NaOH/H202, 0,5 time, r.t. (90%); (e) tBuLi, Cul/HMPT, BF3-0Et2, 3-metylcykloheksenon, eter, 16 timer, -120°C-20°C (40%); (f) TBAF, THF, 3 timer, r.t. (90%); (g) HPLC, elue-ringsmiddel: heksan:etylacetat 6;4; (h) Ph3P, imidazol, I3, THF, 6 timer, -20°C-r.t. (88%).
Synteserute 4
Det nødvendige homochirale kupratreagens kan oppnås ved å følge en reaksjonsrekkefølge som starter med metyl-(S)-3-hydroksy-2-metylpropanoat (4.1). Etter beskyttelse av alkoholen reduseres esteren og det resulterende aldehyd 4.3 behandles så med anionet avledet fra metyldiazometylfosfonat (35). Det fremkomne alkyn 4.4, oppnådd med 90% utbytte fra 4.2, transformeres deretter til vinylbromidderivatet 4.5. Fra det siste oppnår man det passende kupratreagens via behandling med tertiært butyllitium og Cul ved -120°C. 1,4-addisjonen til 3-metyl-2-cykloheksenon blir utført i eter under tilstedeværelse av bortrifluorid (36). Etter vanlig bearbeidelse og rensing erholdes cykloheksanon 4.6 sammen med sin C-13 epimer. Etter hydrolyse kan den ønskede alkohol 4.7 bli separert fra sin C-13 epimer (konfigurasjonsmessig betegnelse i samsvar med CD) og transformeres videre til j odid 4.8. Dette karbonylderivat tj ener som substrat for tilslutning av A-ringen.
For syntesen av forbindelser av type lic er det gitt et eksempel i synteserute 5. Startmaterialet 5.1 er tilgjengelig fra R-citramalinsyre (37). (a) TsOH, THF, 20 timer, r.t. (90%); (b) DDQ, 3 timer, r.t.; (c) PDC, DMF, 20 timer, r.t.; (d) CH2N2, Et20 (94%); (e) EtMgBr, 2 timer, r.t.; (f) Pd/C, H2 (50%); (g) TPAP, NMMO, 2 timer, r.t. (79%).
Synteserute 5
Konstruksjonen av den heterocykliske kjerne fra 5.1 og 5.2 tillater sammenstilling av forløperskjelettet på en konver-gent måte. Begge epimerer av 5.3 med respektive a- og B-orienterte sidekjeder kan oppnås i en 1:1 ratio. Videre transformasjoner blir utført på denne epimere blanding. Separasjon ble muliggjort på stadiet med de siste analoger. Transformasjon av p-metoksybenzyleteren i 5.3 (a+B) til esteren 5.4 (a+B) og videre Grignard-reaksjon leder til sidekjeden. Til slutt ble aldehydfunksjonen introdusert og muliggjør syntese av forløperen 5.6 (a+p).
Som eksempler på den generelle formel Ille, kan en gruppe analoger med en 5-atomær ring enkelt oppnås ved å starte fra den kjente 6-1 (38). Kløvningen av eterbindingen i 6.1 med natriumjodid leder til det viktige mellomtrinnet, jodidet 6.2. Syntesen er sentrert rundt introduksjonen av (a) sidekjeden ved å bruke jodfunksjonen via (1) direkte kopling eller (2) etter transformasjon med jodmetylsubstituent til en hydroksylsubstituent eller (3) etter invertering av ori-enteringen til jodmetylsubstituenten eller (4) etter transformasjon av jodidet til en formylgruppe og av (b) A-ringen etter homologisering ved hydroksymetylsubstituenten. Eksempler på denne strategi er gitt nedenfor og illustrert i synteserute 6.
Jodforbindelsen 6.2 kan under ultralydbetingelser koples til metylvinylketon og etylvinylketon til å gi respektive 6,8 og 6.9. Under reaksjon med metylmagnesiumbromid vil keton 6.8 gi den korresponderende tertiære alkohol. Oksidasjon av den primære alkohol og 1-C homologisering av det resulterende aldehyd 6.10 med metoksytrifenylfosfoniummetylid og påfølg-ende hydrolyse leder til aldehydet 6.12 som er nødvendig for kopling til A-ringen. På samme måte gav reaksjon mellom 6.9 og etylmagnesiumbromid og påfølgende transformasjon 6.13.
(a) Cl3SiCH3, Nal, CH3CN (90%); (b) DIPEA, CH3OCH2Cl, CH2C12 (86%); (c) TBAF, THF (88%); (d) Os04, Nal04, THF:H20 (65%); (e) LiAlH4, THF, r.t (95%); (f) (1) 9-BBN, THF, 60°C; (2) H202, NaOH (87%); (g) Ph3P, imidazol, I2, eter:CH3CN 3:1 (93%); (h) Amberlyst-15, MeOH, THF (86%); (i) Cul, Zn, MVK, EVK eller t-2,4-pentadionsyreetylester, EtOH:H20 7:3 (45%); (j) Mg, Etl, Et20, 0°C (73%); (j') MeLi, Et20, -78°C (85%); (i) TPAP, NMMO, molekylsikter 4A, CH2C12 (66%); (k<1>) (Cr03)Py2 ("Collins"), CH2C12 (35%); (1) (1) [Ph3PCH2OCH3]+C1", nBuLi, eter, -30°C, (2) HC1 2N, THF (48%); (m) KOH, isoprenylklorid, 18-Crown-6, toluen, ultralyd (40%); (n) KOH, allylbromid, 18-Crown-6, THF (78%); (o) (1) Hg(OAc)2, H20, THF; (2) NaBH4, NaOH (94%); (p) S03.Py, Et3N, CH2C12:DMS0 1:1 (71%); (q) (1) 9-BBN, THF, 60°C; (2) H202, NaOH (95%); (r) (1) PDC, DMF, 40°C; (2) CH2N2, Et30, 0°C (36%); (s) Mg, Etl (2 ekv) , Et20, 0°C (92%); (t) MEMCl, DIPEA, CH2C12 (80%); (u) (1) NaN02, DMF, urea, 25°C (45%);
(2) NaOMe (1,3 ekv), MeOH; (3) 03, Na2S, -78°C (70%); (v)
(Et0)2P(0)CH2CH=CHC00Et, LDA, THF (91%); (w) H2/Pd (4 atm), 3 timer (80%); (x) Me2BBr, C1CH2CH2C1:CH2C12 1:6 (93%); (y) Mg, MeBr, THF; (z) TBAF, THF.
Synteserute 6
På den annen side vil base-indusert eliminering av jodidet 6.2 etter beskyttelse av hydroksylgruppen gi olefinet 6.3. Hydroborering av 6.3 leder til to diastereomere i en 1:1 ratio. Etter separering ble isomer 6.6 transformert til jodidet 6.7. Som beskrevet for epimeren 6.2, ble 6.7 benyttet for å syntetisere det viktige mellomtrinnet 6.16.
Oksidativ kløvning av dobbeltbindingen i 6.3 og reduksjon av det fremkomne keton leder til de epimere alkoholer 6.4 og 6.5. Blandingen ble underkastet en Williamson etersyntese som gav allyleterene 6.17a og 6.17B. Addisjon av vann til dobbeltbindingen, hydrolyse av MOM-eteren og oksidasjon av den resulterende primæralkohol gir de epimere aldehyder 6.19a og 6.190 som kan separeres på HPLC (heksan-aceton 9:1). De respektive strukturer av begge epimere ble etablert ved hjelp av nOe-målinger. 1-C homologisering som allerede beskrevet for 6.10 leder til de intermediære 6.21a og 6.21p.
Reaksjonen mellom blandingen av anionene 6.4 og 6.5 med allylbromid resulterer i blandingen 6.18(a+p). En prosedyre som involverer hydroborering av den terminale dobbeltbinding, oksidasjon og behandling med diazometan fører til den korresponderende karboksylmetylesteren som las reagere med etylmagnesiumbromid. Påfølgende hydrolyse av MOM-eteren og oksidasjon av den primære alkohol gir de epimere aldehyder som kan separeres på HPLC. De respektive strukturer 6.20a og 6.20p ble etablert ved hjelp av nOe-målinger. 1-C homologisering gir da respektive 6.22a og 6.220. Kopling av aldehydene 6.12, 6.13, 6.16, 6.21a, 6.216, 6.22a og 6.22B med A-ringen er beskrevet nedenfor.
Også transformasjon av jodidet 6.2, via den korresponderende nitroforbindelse (39) til aldehydet 6.24 tillater introduksjon av sidekjeden. Dette kan utføres ved hjelp av en Horner-Wittig type reaksjon som involverer et fosfonkrotonat fulgt av katalytisk hydrogenering. 1-C homologeringen blir deretter utført som beskrevet for 6.12. Kopling (24) av den resulterende forbindelse 6.26 med anionet 13.1 leder til intermediæren 6.27. Videre kan ester-funksjonen transformeres til tertiæralkohol. Denne syntesesekvens er et eksempel på konstruksjon av analoger hvor den nødvendige sidekjede er dannet som en følge av en Lythgoe-kopling.
I et annet eksempel i denne serie er jodforbindelsen 6.2 koplet under ultralydbehandling med etylesteren av trans-2,4-pentadionsyre. Etter hydrogenering av 6.28 ble den resulterende alkohol 6.29 homologisert til forløper 6.30 som allerede beskrevet.
Et annet eksempel på analoger av type Ille har en aromatisk ring og kan lett konstrueres fra 3-hydroksyfenetylalkohol 7.1 (synteserute 7) og involverer konstruksjon av sidekjeden via den fenoliske hydroksylgruppe og oksidasjon av den primære alkohol til en aldehydfunksjon som er egnet til kopling med A-ringen. Eterdannelse med tosylatet 7.2 gir 7.3. (a) KOH, DMSO, 4 timer, r.t. (85%); (b) Et3N, SO3.C5H5N, 15 min (48%); (c) CH3I, KO-t.Bu (55%).
Synteserute 7
Etter oksidasjon av primæralkoholen i 7.3 blir den resulterende aldehydforbindelse bis-metylert og gir opphav til forløperen 7.4.
Igjen forefinnes det flere mulige metoder for syntese av analoger med den generelle struktur Ille. Noen få muligheter er vist i synteserute 8.
I en første tilnærmelse blir den tidligere beskrevne forbindelse 3.4 (synteserute 3) esterifisert som over; etter fjerning av alkoholproteksjonen kan de to diastereomere forbindelser 8.1 blir separert. Begge de atskilte alkoholer 8.1a og 8.IB behandles med kvikksølvacetat/natriumborhydrid og blir deretter oksidert til å gi aldehydene 8.2 og 8.3, som etter den vanlige koplingssekvens gir de respektive analoger 22 og 23.
p-epimeren 8.ip kan også bli konvertert til en diastereomer blanding av epoksider som etter oksidasjon leder til alde-
hydet 8.4. Dette utgjør substratet for kopling til analog 24.
Til slutt kan også 8.4 lede til en epimer blanding av pri-mæralkoholer via oksidasjon av det korresponderende keton, Wittig-reaksjon med metylentrifenylfosforan og 9-BBN oksidasjon. Etter tosylering av den primære alkohol blir sidekjeden introdusert via displasering med anionet av 3-etoksyetyl-3-metyl-l-butyn; proteksjonsfjerning gir 8.5 som en blanding av epimere som nå kan separeres. Oksidasjon av ct-epimeren 8.5a med PDC fører frem til aldehydet 8.6, for-løperen til analog 25.
(a) C1CH2CH=C(CH3)2, NaH (89%); (b) (nBu)4NP (81%); (c) Hg(OAc)2; NaOH, NaBH4 (76%) 2:1 blanding; (d) PDC, CH2C12, r.t. (80%); (e) mCPBA, CH2C12, 0°C (86%); (f) PDC, CH2C12 (73%) ; (g) PDC, CH2C12 (96%) ; (h) Ph3P<+>CH3Br<->, NBuLi, THF (83%); (i) 9-BBN (90%); (j) TsCl, pyridin (95%); (k) HC=CC(Me)2OEE, NaH, DMSO (62%); (1) NBu) 4NF, THF, (92%); (ra) PDC, CH2C12 (71%) .
(aa) tert-butyldimetylsilyletylketenacetal, Hgl2, CH2C12; (ab) LiAlHj, Et20; (ac) TBAF, THF (61% fra 8.1); (ad) TBDMSC1, imidazol, DMF (99%); (ae) 03, MeOH, -30°C, FeS04, Cu(OAc)2; (af) Pd, H2 (4 atm) (61% fra 8.2); (ag) TBAF, THF (100%); (ah) MEMC1, EtiPr2N, CH2C12 (99%); (ai) NaBH4, MeOH 70%); (aj) KOH, 18-crown-6, klor-3-metyl-2-buten, toluen, ultralyd (43%); (ak) Hg(OAc) 2/NaOH, NaBH4 (78%); (al) Amberlyst-15, MeOH:THF 1:1 (100%); (am) CH2C12:DMS0 1:2, pyridinsvoveltrioksidkompleks, Et3N (69%).
(ba) K2C03, MeOH, 1 time, r.t. (55%); (bb) BnO-C(=NH)CC13, CF3S03H, CH2Cl2/c.heksan, 90 min, 0°C (60%); (bc) (i) FOSMIC, BuLi, Et20, 2 timer, 0°C; (ii) HC1 (37% oppi.), 12 timer, r.t. (67%); <bd) 03P=CH-CH2-COO", THF, 2 timer, r.t.; (be) CH2N2, Et20 (28% totalt); (bf) MeLi, LiBr, dietyleter, 2 timer, 0°C; (bg) Pd/C 10%, EtOAc, H2, 6 timer, r.t. (53%); (bh) NMMO, TPAP, CH2C12, 2 timer, r.t. (85%).
Synteserute 8
Et eksempel på syntesen av analoger med den generelle formel Ille som starter fra R-karbon (8.7) er også vist i synteserute 8. Strategien sentreres rundt (a) diastereoselektiv 1,4-addisjon (b) fjerning av isopropylidengruppen (40) (c) introduksjon av oksa-sidekjede. Dennes synteseruten fører frem til separable diastereoisomere.
1,4-addisjonen som omfatter et silylert ketenacetal til 8.7 gir en enolsilyleter i utbytte. Esterfunksjonen i denne in-
termediæren hensiktsmessig redusert til en hydroksylfunk-sjon før hydrolyse. Ozonolyse av 8.8 og påfølgende behandling med jern og koppersalter tillater kløvning av ulter-ende dobbeltbinding og forandring av den beskyttende gruppe gir MEM-eteren 8.10. Påfølgende natriumborhydridreduksjon leder til de isomere alkoholer 8.11. Denne blanding blir underkastet etersyntese med isoprenylklorid. Eterene 8.12, 8.13 og 8.14 kan separeres. Hver og én kan individuelt transformeres til de respektive tertiæralkoholene 8.16, 8.17 og 8.18.
Enda en annen metode for å oppnå analoger med den generelle formel Ille kan fortsatt illustreres med utgangspunkt i forbindelse 8.19, et keton som er beskrevet i litteraturen (41). Den omhandler en sidekjedekonstruksjon som gjør bruk av en karbonylfunksjon.
Reaksjon med dietyl-(isocyanometyl)-fosfonat fulgt av sur hydrolyse gir aldehydet 8.21. Wittig-homologisering intro-duserer sidekjeden. Reaksjon mellom metyllitium og 8.22 leder til den tertiære alkohol. Dobbeltbindingen blir hydrogenert med samtidig kløvning av benzyleter. Til sist gir oksidasjon av den primære hydroksylgruppen i 8.23, forløperen aldehydet 8.24.
Et eksempel på syntesen av en analog med generell formel
Ille er vist i synteserute 9. Med utgangspunkt i den kjente homochirale enon 9.1 (42) leder en oppløselig metallammoni-akkreduksjon til det transfuserte dekalon 9.2. Introduksjonen av sidekjeden involverer reaksjon med natriumsaltet av det beskyttede 2-metyl-3-butyn-2-ol, etterfulgt av dehyd-rering til 9.3. Katalytisk hydrogenering leder til slutt til dekalonet 9.4, forløperen til analog 31. (a) Li, I.NH3, (56%); (b) NaC=C-C (Me) 2OEE, DMSO (74%); (c) Tf20, CH2C12, py, DMAP (25%); (d) H2, Pd, EtOAc (65%); (e) TMS, imidazol.
(aa) Hgl2 CH2(OTBAS) (OEt), Et3N, CH2C12 3 timer, -78°C-r.t.
(97%); (ab) toluen, glykol, H2S04, molekylsikter 3A, 10 timer, tilbakeløp (75%); (ac) DIBAH, toluen, 4 timer, -78°C (93%); (ad) trietylfosfonacetat, BuLi, THF, 17 timer, -78°C-r.t. (88%); (ae) 10% Pd/C, heksan, 1 atm H2, 1,5 time 0°C (99%); (af) MeMgI, dietyleter, 5 timer, r.t. (85%); (ag) Amberlyst-15, THF:vann 2:1, 12 timer, r.t. (99%); (ah) TSIM, THF, 2 timer, r.t. (97%); (ai) EtMgI, dietyleter, 2 timer, r.t. (89%); (aj) Ph3P+ (CH2) 3C00BzBr-, LDA, HMPA: THF 1:1, 2 timer, -20°C (21%) .
Synteserute 9
Videre eksempler på analoger med generell formel Ille hvorved én av ringene i det bicykliske system er en heterocyklisk ring, er også vist i synteserute 9. Syntesen utgår fra det kjente enon 9.5 (28) og fortsetter via konjugat-addisjon, heterocyklisk ringdannelse og Wittig-kondensasjon, som vist i synteseruten. Forskjellige karbonylderivater ble oppnådd, og disse kondensert med A-ringen på vanlig måte.
Eksempler på forløpere til analoger av typen Illb med en cy-kloheksanoisk D-ring er beskrevet i synteserute 10. Utgangsmaterialet for disse spesielle eksempler er det kjente stoff 10.1 (43); esterfunksjonen fungerer som hendelen for side-kjedekonstruksjonen mens karbonylfunksjonen kan transformeres til en formylgruppe. Alkylering av 10.2 leder til 10.3 som den viktigste (95%) epimer i samsvar med tidligere lit-teratur (44). Etter transformasjon av esterfunksjonen til en metylgruppe ved hjelp av en klassisk prosedyre blir den terminale dobbeltbinding i 10.6 kløvet ved hjelp av ozonolyse. Endelig fjerning av beskyttelse leder til ketonet 10.7. (a) PPTS, aceton, 2 timer, tilbakeløp (86%) ,- <b) LDA, THF, 1 time, -30°C; 5-Br-l-penten, HMPA, 3 timer, -78°C (93%); (c) LiAlH4, Et20 (99,8%); (d) TosCl, TEA, DMAP, DCM, 20 timer, r.t. (95%); (e) LiAlH4, Et20, 5 timer, tilbakeløp (88%); (f) 03, DCM:2,5M NaOH i MeOH 4:1 (vol/vol) , 45 min, -78°C (64%); (g) PPTS, aceton, H20 (kat), 3 timer, tilbakeløp (75%); (h) FOSMIC, BuLi, Et20, 15 min, -60°C; HC1 37%); 12 timer r.t.
(64%); (i) Me2S=CH2, THF, 2 timer, r.t. (33%); (j) BF3.0Et2, Et20, 12 time, r.t. (65%).
Synteserute 10
Dannelsen av en formylsubstituent fra en ketongruppe er velkjent. To metoder er anvendt her; den ene omfatter reaksjon med dietyl-(isocyanometyl)-fosfonat (45). De epimere aldehyder 10.8 og 10.9 kan separeres. Også basekatalysert epimerisering av 10.9 gir den mer termodynamisk stabile 10.8. Begge forløpere 10.8 og 10.9 kan transformeres til analoger via kopling med 13.1 og organometalliske reaksjoner under betingelser tilsvarende syntesen av 19 fra 6.27. Den andre metode involverer intermediæren av epoksidet 10.10 som så blir transformert til en blanding av 10.8 og 10.9.
Eksempler på forløpere til forbindelser av type Ilb med en 5-atomig D-ring er beskreveav dobbeltbindingen etter reduktiv fjerning av bromatomet og dannelse av tosylatet. De epimere 11.9 blir så koplet til sidekjeden. Oksidasjon gir i utbytte de epimere aldehyder 11.Ila og 11.lip.
En sterkt beslektet forløper kan oppnås fra (-)-kamfersyre (11.12). Etter påfølgende reduksjon tillater SAM II lipase-katalysert monoesterdannelse den nødvendige differensiering av de to hydroksylfunksjoner. Fra 11.13, etter påfølgende oksidasjon til den korresponderende aldehydforbindelse, kan sidekjeden bli introdusert. Dette leder til intermediæren 11.14.
På den ene side fører Grignard-reaksjon og oksidasjon av den primære alkohol til forløper 11.21. Videre kan 11.14 med letthet transformeres til forløperne 11.19 og 11.20; nå er et katalytisk hydrogenerings-tilleggstrinn blitt involvert.
En annen D-ring analog av type Ilb, dvs. 8,9-seko-la,25-(OH) 2 vitamin D3 er tilgjengelig fra 11.22 (fra 12.1). Dannelsen av et enolderivat (f.eks. triflatet) via det kine-tisk produserte enolatanion og påfølgende ozonolyse gir 11.24. Reduksjon av det korresponderende tosylat 11.25 og påfølgende oksidasjon av den primære hydroksylgruppe i 11.26 tillater syntese av 8,9-seko C/D-ringforløperen 11.27. (a) THF, HMPA, 2 timer, -20°C (62%) ; (b) EtMgBr, Et20, 5 timer, -10°C (86% for 11.14; 75% for 11.17); (c) TBAF, THF, 1 time, r.t.; (d) S03-pyridin, CH2C12, DMSO, 3 timer, -10°C (40% fra 1.4; 63% fra 11.10; 80% fra 11.13); (e) nBu3SnH, 100°C; (f) TsCl, Et3N, CH2C12, DMAP 71%; (g) (i) 9-BBN, THF, 60°C; (ii) H202, NaOH (85%); (h) =-C(Et) 2OEE, NaH, DMSO, 90 min, 65°C (63%); (i) LiAlH4, THF, Et2Of 4 timer (88%); (j) vinylacetat, SAM II, 66 timer, 37°C (60%); (k) trietyl-4-fosfonacetat, LDA, THF, 24 timer, 0°C-*25°C; (1) K2C03, EtOH, r.t. (65% totalt); (m) 5% Rh/Al203, EtOAc, H2 (90%); (n) MeMgBr, Et20, 90 min, r.t. (86% for 11.18, 95% for 11.15); (o) TPAP, NMNO, CH2C12, 2 timer, (80-78%); (p) LDA, THF, 15 min, -78°C, 2 timer, r.t., så PhNTf2, 18 timer, 0°C (65%); (q) 03, NaHC03, MeOH, -78°C, deretter NaBH*, MeOH, 18 timer,
-78°C til r.t. (91% totalt); (r) LiAlH4, THF, A, 36 timer (61%); (s) TPAP, NMNO, CH2Cl2, 1 time, r.t. (50%).
Synteserute 11
Eksempler på forløpere for syntesen av analoger av type Ild og som er karakterisert av et cis-fusjonert bicyklisk system er vist i synteserute 12. Disse forløpere kan erholdes via (a) ozonolyse av vitamin D2 (b) introduksjon av en sidekjede og (c) epimerisering av C-13. Epimerisering av det kjente keton 12.1 (47) leder til en omtrentlig 3:1 ratio i favør av den cis-fusjonerte isomer. 25-hydroksylgruppen er beskyttet før kopling til A-ringen. Det er også mulig å starte fra det kjente Inhoffen-Lythgoe diol (48) som lett kan transformeres til monotosylatet 12.3. Reaksjon mellom 12.3 og anionet av 3-etoksyetyl-3-metyl-l-butyn leder til 12.4, en intermediær for to forløpere. Oksidasjon og epimerisering gir muligheten for syntese av ketonet 12.5.
På den annen side leder eliminering av 25-oksy-funksjonen til 12.6, i hvilken dobbeltbindingen kan bli epoksidert selektivt. Oksidasjon av hydroksylgruppen og påfølgende DBD-mediert epimerisering leder til det cis-fusjonerte keton 12 .7.
(a) NaOMe, MeOH, 24 timer, r.t. (73% for 12.2; 65% for 12.5); (b) TMS imidazol, CH2C12, 3 timer, r.t. (79%); (c) NaH, DMSO, HC=C-C(CH3) 2OEE (67% for 12.4; 56% for 12.12); (d) PDC, CH2C12, 2 timer (84% for 12.5; 69% for 12.7; 70% for 12.12); (e) TsOH, toluen, 60°C (74%); (f) mCPBA, Na2 HP04, THF (81%); (g) DBU, CH2C12, 3 d, r.t.; (h) (i) 03, CH2Cl2:Me0H (1:1), -78°C; (ii) Me2S, r.t.; (i) 5% HC1, THF (1:3), 30°C, 36 timer; (j) NaBH4, MeOH, r.t. (99%); (k) TsCl, py, 0°C, 12 timer (56%); (1) trietyl-4-fosfonkrotonat, DLA, THF, -78°C->r. t. ; 3 timer (85%); (m) NaOEt, EtOH, r.t., 21 timer (62%); (n) H2, Rh/Al203, EtOAc, r.t., 1,5 timer (89-93%).
Synteserute 12
Av betydning er det faktum at effektiv epimerisering ved C-20 og C-13 kan bli satt i scene samtidig. Ozonolyse av vitamin D2 ved hjelp av ikke-reduktiv bearbeidelse gir keto-aldehydet 12.8 som ved hjelp av syrekatalysert epimerisering leder til en blanding av de fire mulige isomere fra hvilke hovedkomponenten 12.9 kan bli isolert ved hjelp av HPLC. Det er enklere å isolere de to cis-fusjonerte isomerer sammen enn å redusere karbonylfunksjonene før separasjon av C-20 epimerene. Den primære hydroksylgruppe i 12.10 kan tosyleres med en tilstrekkelig selektivitet. Kopling av tosylatet 12.11 med anionet av 3-etoksyetyl-3-metyl-l-butyn og påfølg-ende oksidasjon tilveiebringer forløperen 12.12. En analog kopling leder til forløperen 12.13. Disse ketoner og tetra-hydroderivatet 12.14 kan koplet til anionet av 13.2 og gi de respektive analoger 46, 48 og 47.
Selektiv Horner-Wittig reaksjon av aldehydfunksjonen i 12.9 med anionet av trietyl-4-fosfonkrotonat er et alternativ til sidekjedekonstruksjon. Denne leder til 12.15 og videre til 12.16. Kopling til 13.2 etterfulgt av en reaksjon med et passende organometall leder til analogene 49-52. Den samme analyseprosedyre, men startende fra S-epimeren 12.8 leder til 12.17 og 12.18 forløperne for analogene 53-55.
Forløperaldehydene eller -ketonene beskrevet i synteserute 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 og 12 er koplet via A-ringen til fosfinoksidene 13.1 og 13.2 ved hjelp av Lythgoe-prosedyren (synteserute 13). På denne måte oppnår man vitamin D3 analogene 1 til 55 vist i tabell i. Med hensyn til den 5- og 6-atomige ring av type C, D og E, og kombinasjon-ene CD, CE og DE (se tabell 1) bør det lettes merke til at ringene kan satureres, slik som cyklopentan eller cyklopentan eller desatureres slik som cyklopenten eller cykloheksen.
Synteserute 13
Ringene kan også substitueres med én eller flere substitu-enter selektert fra gruppen som består av alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, halogen, hydroksy og funksjonelle grupper avledet derav slik som etere og estere og aminer og funksjonelle grupper derav, slik som N-alkylerte aminer og amider.
Horner-Wittig koplingen som benytter seg av det klassiske A-ring-fosfinoksidet og det trans-fusjonerte CD-ringketon leder utelukkende til E-stereokjemi ved 7,8-dobbeltbindingen. Den dyptgripende modifikasjon av det sentrale ringsystem i de nye analoger beskrevet ovenfor kan resultere i en forandring av stereoselektiviteten for denne transformasjon. Dette er spesielt tydelig i tilfeller hvor Wittig-kondensa-sjonen er utført på cykloalkanoner i hvilke a-posisjonene kan være mindre differensiert sammenlignet med det klassiske eksempel. Dette problem er derfor ventet, spesielt i tilfellet av syntese av analogene tilhørende type Illa, Uld og Ille. Eksempelvis fører Wittig-kondensasjon på dekalon 9.4 til en 2:1 blanding av E- og Z-derivatene 14.1 og 14.2 som videre blir hydrolysert til analog 31, som isoleres som en blanding av 2:1 isomere. Et lignende eksempel er reaksjonen med 3.7 som leder til en separabel 4:1 blanding av E:Z-isomerene 14.3 og 14.4.
Også i andre tilfeller kan imidlertid dette stereoselektivi-tetsproblein oppstå. Som et eksempel leder Wittig-kondensa-sjonen av aldehyd 11.27 til en E:Z blanding av 14.5 og 14.6 som kan separeres, hvorav den ene komponent etter hydrolyse leder til analogen 40.
Ved høyere temperaturer er vitamin D-derivater som besitter det naturlige triensystem kjent for å omvandles til de såkalte previtamin D-derivater svært lett {synteserute 15). I den naturlige serie dominerer vitamin D-strukturen i et likevektssystem (tilnærmet ratio ved 25°C = 9:1). En betydelig forandring i CD-ringen av molekylet kan imidlertid påvirke denne likevektstilstand betraktelig. I tillegg kan omvandlingen av vitamin D formen til previtaminformen opptre oftere enn i de naturlige derivater.
Synteserute 14
Som et eksempel ble karbonylderivatet 2.7, etter den vanlige Wittig-Horner-koplingen og en noe vanskelig hydrolyse av silylbeskyttede grupper (40°C, 40 timer; TBAF i THF) funnet å lede til en blanding av analog 5 og dens korresponderende previtaminform, forbindelse 58.
Synteserute 15
For visse typer av analoger er tilstedeværelsen av en 19-nor A-ring helt nødvendig. Ketoner av type VII, når benyttet som forløpere til 19-nor-analoger, kan koples ved hjelp av Lythgoe-prosedyren med 13.2, et eksempel på fosfinoksid IV, eller alternativt med alkyner av type VI. Det er også mulig å transformere ketoner VII til vinylbromid VIII som kan reagere med karbonylfunksjonen i V. 19-nor-A ring-forløperne V og VI er alternativer til 13.2 og kan erholdes fra (-)-quininsyre 16.1. Metoden er basert på "cyklovitamin"-strategien for hvilken det finnes eksempler i tilfellet av den naturlige serie {19 metylen). De to essensielle trekk er den samtidige fjerning av 1- og 4-hydroksylfunksjoner i 16.1 og dannelsen av bicyklo-[3.1.0]-heksanskjelettet. 5-hydroksylgruppen i laktonet 16.2 er beskyttet, for eksempel som en tertiær butyldimetylsilyleter; 16.3 kan separeres fra den mindre regioisomere. De to hydroksylgrupper fjernes ved hjelp av Barton-McCombie deoksygenering via bis-tiokarbo-nylimidazolidet 16.4, som én av flere potensielle metoder (29). Solvolyse av det resulterende 16.5 gav 16.6. Transformasjon av hydroksylfunksjonen til en passende donorgruppe og påfølgende baseindusert cyklopropandannelse gav esteren 16.8. De to forløpere 16.10 og 16.11 er nå lett tilgjenge-lige; en av de mulige metoder for alkyndannelse er reaksjonen av aldehyd 16.10 med dimetyldiazometylfosfonat (35). Kopling av 16.11 med et passende keton av type VII (slik som 12.2b) kan utføres som beskrevet i den naturlige serie og omfatter reaksjonen med anionet til 16.11, LiAlH4-reduksjon av den resulterende propargylalkoholenheten og syrekatalysert solvolyse som resulterer i 19-nor vitaminanalogen 43.
Aldehyd 16.10 kan også benyttes direkte via reaksjon med et passende vinylanion avledet fra et vinylhalid av type VIII (slik som 16.12). Vinylhalidet er tilgjengelig fra et keton med f .eks. en Wittig-type definering.
(a) TsOH, toluen, A, 15 timer (79%); (b) TBDMSCl, imid, DMAP, DMF, r.t., 12 timer (66%); (c) (imid)2C=S, DMAP, A, 3 d (87%); (d) Bu3SnH, AlBN, toluen, A, 5 timer (55%); <e)
NaOMe, MeOH, 0°C, 1 time (100%); (f) p-BrC6H4S02Cl, CHC13, py, 0°-r.t., 13,5 timer (100%); (g) t-BuOK, t-BuOH, A, l time (71%); (h) DIBAH, toluen, -78°C, 2 timer (98%); (i) PCC, CH2C13, r.t., 2 timer (90%); (j) (MeO) 2P (O) CHN2, t-BuOK, -78°C-»r. t. , 18 timer (89%); (k) 16.12, t-BuLi; Et20; -78°C; 50 min,- 16.10, 1 time (46%); (1) p-TsOH, H20-dioksan (1:3), 63°C, 6 timer (78%); (m) Ph3P<+>CH2Br; Br; NaN(TMS)2, THF, -68°C, 1 time; 12.2, -68°C, 1 time, r.t. over natten (56%); (n) 16.11, n-BuLi, THF, -50°C, 1 time, 12.2, r.t., 30 min (55%); (o) LiAlH4, NaOMe, THF, tilbakeløp, 2 timer, (50%); (p) p-TsOH; H20-dioksan (1:3), 63°C, 6 timer (40%).
Synteserute 16.
Mange analoger av vitamin D beslektet med foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved en sentral del hvis struktur er blitt betydelig modifisert, men fortsatt opprettholder en biologisk aktivitet lik den for vitamin D. Spesielt de derivater som mangler den kombinerte tilstedeværelse av 6- og 5-atomringer, typisk for vitamin D-skjelettet, og som kan bli betraktet som ikke-steroide analoger av vitamin D, utgjør de første eksempler på en helt ny serie av vitamin D-analoger,
Spesielt viser det seg at den klassiske transfusjenerte per-hydrindan CD-ring i seg selv ikke er nødvendig for biologisk aktivitet. I denne sammenheng ble det også oppdaget at steroide analoger som besitter den ikke-naturlige cis-fusjonerte CD-ringen faktisk var inaktive; i disse tilfeller vil imidlertid strukturen av A-ringen ikke tillate mulige prefe-rensielle omvandlinger til previtamin D-formen.
Til slutt viser det seg at også tilstedeværelsen av visse konformasjonelle restriksjonsmessige strukturelle trekk, slik som ringer og/eller alkylsubstituenter innen den sentrale del er nødvendige siden derivatet (l) med en lineær usubstituert sentralkjede er inaktiv.
Det ble funnet at forbindelsene beskrevet ovenfor som til-hører en ny klasse av medikamenter som omfatter vitamin D-analoger med modifikasjoner av CD ringstrukturen oppviser en selektiv aktivitet på cellefunksjoner såsom hemming av cellevekst (ikke-maligne celler, slik som keratinocytter og maligne celler, slik som brystcancer, osteosarkomer og leukemiceller) og samtidig viser et høyt potensiale for induksjon av celledifferensiering (f.eks. de celletyper som er nevnt ovenfor), men som på den annen side oppviser slående lav effekt på kalsium og benhomeostase evaluert i rakittiske kyllinger (ved målinger av serum og benkalsium og ved ana-lyse av to vitamin D-avhengige proteiner: serumosteokalcin og duodenalkalbindin D) og i vitamin D behandlede normale mus (se endepunktsmalinger som beskrevet ovenfor). Ulik de klassiske vitamin D forbindelser viser således de nye medikamenter ikke å vise de samme toksiske effekter på kalsium og benhomeostase. I lys av tidligere kunnskap og studier var det uventet og overraskende at den sentrale del av den klassiske vitamin D-struktur, kjent som CD-ringen, ikke var essensiell for alle vitamin D-hormonets aktiviteter og at motsetningsvis modifikasjoner i denne del uttrykker selektive trekk i det spektrum av vitamin D-aktiviteter som kan benyttes terapeutisk i behandlingen av forskjellige forstyrrelser. Spesielt kan de nye medikamenter anvendes i behandlingen eller prevensjon av
immunforstyrrelser, slik som autoimmune sykdommer (slik som, men ikke begrenset til, sukkersyke type 1, multippel sklerose, lupus og lupuslignende lidelser, astma, glomerulonefritt, osv.) selektive dysfunksjoner i immunsystemet (eksempelvis AIDS) og hemming av immun - forkastelse [slik som avstøtning av transplantater (eksempelvis nyre, hjerte, benmarg, lever, Langerhanske øyer eller hel pankreas, hud osv.) eller prevensjon av transplantat-versus-vert-sykdom] . De nyoppfundne medikamenter kan enten bli benyttet alene eller i kombinasjon med andre medikamenter kjent for å interferere med immunsystemet (eksempelvis cyklosporin, FK 506, gluko-kortikoider, monoklonale antistoffer, cytokiner eller vekstfaktorer). Analogt med den immunologiske aktivitet til de nye forbindelser kan man vente tilsvarende effekter i behandlingen av andre inf1ammatoriske sykdommer (eksempelvis reumatoid artritt).
hudlidelser enten karakterisert ved hyperprolife-rasjon og/eller inflammasjon og/eller (auto)immunreak-sjon (eksempelvis psoriasis, dyskeratose, acne). Siden disse medikamenter kan stimulere differensieringen av hudceller kan de videre bli anvendt i behandlingen eller forebyggingen av alopeci av forskjellige årsaker omfattende alopeci som følge av kje medikamenter kan
videre, som for de andre indikasjoner, bli anvendt alene i passende formulering og administrasjonsvei eller bli benyttet i kombinasjon med andre medikamenter kjent for å ha terapeutisk betydning i behandlingen av slike sykdommer. Disse nye medikamenter kan vise seg å være spesielt fordelaktige i behandlingen av slike sykdommer idet de kan, i motsetning til klassiske kjemo-terapeutiske agenser, også stimulere til celledifferensiering.
endokrine forstyrrelser siden vitamin D-analoger kan modulere hormonsekresjon, slik som økt insulinsek-resjon eller selektiv suppresjon av paratyroideahor-monsekresjonen {eksempelvis i tilfellet av kronisk nyresvikt og sekundær hyperparatyroidisme).
sykdommer som er karakterisert ved unormal intra-cellullær kalsium siden de nye medikamenter oppviser en gunstig effekt i celler hvis funksjoner i stor utstrek-ning er avhengig av bevegelser i det intracellullære kalsium {eksempelvis endokrine celler og muskler).
Bruken av de nye forbindelser kan finne applikasjoner i både humane sykdommer og innen veterinærmedisinen.
Mengden av de nye forbindelser nødvendige for deres terapeutiske effekt kan variere i samsvar med deres indikasjon, ad-ministrasjonsform og species (dyr/menneske) behandlet. Forbindelsene kan administreres via enteral, parenteral eller lokal topikal rute. I behandlingen i av dermatologiske forstyrrelser vil man foretrekke en topikal applikasjon som li-niment, krem eller salve istedenfor systemisk behandling, preferensielt i en dose på 0,1 til 500 ug/g. Den systemiske administrasjonen som tabletter, kapsler, væske eller som sterilpreparat i en passende bærer, fortynner og/eller løs-ningsmiddel for parenteral injeksjon nødvendiggjør mikro-gram-mengder av forbindelsene pr. dag avhengig av indikasjon og den kliniske/veterinærmessige situasjon.
Fordelen med de nye forbindelser over de naturlige eller ek-sisterende vitamin D-metabolittene eller analogene til-skrives deres indre aktivitet på induksjon av cellediffe-rens ier ing, hemming av cellevekst og modulering av cellullær aktivitet generelt på tross av deres reduserte kalcemiske effekt in vivo. Slike kalcemiske effekter som oppvises av andre vitamin D-metabolitter eller analoger er faktisk å be-trakte som uønskede bivirkninger siden dosene som kreves for de ovenfor nevnte indikasjoner av og til er suprafysiolo-giske og ville resultert i alvorlige kalcemiske forstyrrelser dersom andre vitamin D-metabolitter eller analoger skulle bli benyttet.
Biologisk evaluering av de nye vitamin D-analogene
1. Bindingsegenskaper til de nye vitamin D-analoger.
De benyttede metoder til å evaluere bindingsegenskapene til de nye analoger er eksempler på standard aksepterte tek-nikker benyttet til steroidhormon (omfattende vitamin D) bindingsanalyser som tidligere beskrevet.
Affiniteten til analogene til la,25-(OH) 2D3 til vitamin D-reseptoren ble undersøkt ved hjelp av deres evne til å kon-kurrere med [<3>H]la,25-(OH)2D3 (spesifikk aktivitet 180Ci/mmol Amersham, Buckinghamshire, UK) i å binde seg til supernatan-ten (etter ultrasentrifugering) fra tarm-mucosa-homogenater oppnådd fra normale griser (22, 23). Inkubasjonen ble utført ved 4°C i 20 timer og faseseparasjon ble oppnådd ved å sette til dekstranbehandlede kullpartikler. Affiniteten til la,25-(OH)2D3 var 1,06 ± 0,38 x 10<1>0 M"<1> (M ± SD, n = 10). Den relative affinitet til analogene ble kalkulert fra den konsentrasjon som er nødvendig for å displassere 50% av [<3>H]la,25-(OH)2D3 fra sin reseptor sammenlignet med tilsvarende verdi for la, 25-(OH) 2D3 (gitt en verdi tilsvarende 100%) (Tabell 2).
Den relative affinitet for hDBP ble målt ved inkubasjon av [3H] la, 25-(OH) 2D3 og økende konsentrasjoner av la, 25-(OH) 2D3
eller dens analoger med renset hDBP (0,2 uM) i 1 ml (0,01 M tris-HCl, 0,154 M NaCl, pH 7,4) i tre timer ved 4°C fulgt av faseseparasjon ved tilsats av kalde dekstranbehandlede kullpartikler (22, 23).
Resultatene som ble oppnådd ved noen eksempler av de nye analoger er gitt i Tabell 2. Disse data viser klart binding til vitamin D-reseptoren, noe som er nødvendig for deres biologiske aktivitet, mens binding til vitamin D-bindende protein, kjent som DBP er økt i forhold til la,25-(OH)2D3. Oppfinnerne og andre har tidligere vist for andre vitamin D-analoger at en slik redusert binding til DBP øker ratio av celledifferensiering over kalcemiske effekter (23, 37). 2. Effekter av de nye vitamin D-analoger på celleproliferasjon og celledifferensiering.
Cellekultursystemene ble brukt i overensstemmelse med standsmessig utøvelse av faget: for å evaluere effektene på celleproliferasjon av ikke-maligne celler og spesielt for å evaluere deres potensiale for behandling av dermatologiske forstyrrelser, de nye forbindelser ble testet i kulturer i humane, normale keratinocytter. Human hudkeratinocytter ble isolert og kultivert ved å benytte en metode modifisert etter Kitano og Okada (38).
Kort beskrevet ble hud fra biopsier fra pasienter med brystcancer skåret i stykker som målte 3-5 mm og inkubert over natten ved 4°C i en løsning av dispase (20 Boehringer enhet-er/ml) . Epidermis ble skrellet av fra dermis, vasket med kalsium- og magnesiumfri fosfatbufret saltvann og inkubert under rysting i en 0,25% trypsinløsning i 10 minutter ved værelsestemperatur. Reaksjonen ble så stoppet ved å tilsette PBS-inneholdende 10% FCS. Cellene ble.så isolert etter sen-trifugering ved 4°C i ti minutter og 800 opm. Etter en til-leggsvask med PBS, ble pelleten suspendert i kulturmedium i 25 cm<2> primariaflasker fra Becton Dickinson. Keratinocyttene ble kultivert ved 37°C i en atmosfære bestående av 5% C02 i luft. Noen timer senere ble mediet erstattet med friskt medium [Keratinocyte Medium fra Gibco inneholdende epidermal vekstfaktor (5 ng/ml), Bovint hypofyseekstrakt (35-50 ug/ml) og antibiotika]. Mediet ble fornyet hver annen dag inntil cellene nådde konfluens.
Keratinocyttene ble kultivert i plater inneholdende 96 brønner og ble etter 24 timer behandlet med forskjellige konsentrasjoner av vitamin D-analoger fulgt av pulsmerking med en pCi av [3H] -tymidin i tre timer. Kulturene ble så vasket tre ganger med PBS og to ganger med 10% (vol/vol) iskald trikloreddiksyre. Cellene ble til slutt solubilisert med IM NaOH og radioaktivitet ble tellet i en scintilla-sjonsteller.
for å evaluere effekten på celleproliferasjon og induksjon av celledifferensiering, ble maligne celler dyrket in vitro og deres proliferasjon bestemt ved hjelp av celletelling, proteininnhold og inkorporering av radioaktivt tymidin. Som eksempler på maligne celler ble det benyttet humane leukemiceller (HL 60), humane osteosarkomceller (MG 63 celler) og både murine og humane brystcancerceller (MCF 7, MFM223 og GR celler). I tillegg viste de nye medikamenter additiv effekt da de ble testet i kombinasjon med andre anti-cancer-medikamenter (f.eks. retinsyre, anti-østro-gener).
HL-60-celler ble sådd ut med en konsentrasjon på 1,2 x IO<5 >celler/ml og la, 25-(OH) 2D3 eller dens analoger ble tilsatt i etanol (sluttkonsentrasjon < 0,2%) i RPMI 1640 medium for-sterket med 10% varmeinaktivert føtalt kalveserum (FCS) i fire dager ved 37°C. Cellene ble så analysert for modning ved hjelp av NBT reduksjonsanalyse som beskrevet (22) ved å bruke et hemocytorneter, eller for proliferasjon ved hjelp av celletelling og [<3>H]-inkorporering. MG 63-cellene, som ble sådd ut i en konsentrasjon på 5 x IO<3> celler/ml i flatbun-nede plater med 96 brønner (Falcon, Becton Dickinson, NJ) i et volum på 0,2 ml DMEM supplementert med 2% FCS ble inkubert med la,25-(OH) 2D3 eller dets analoger i 72 timer. Osteokalcin ble så målt i kulturmediet ved å benytte et homolog human osteokalcin RIA (39). Brystkarcinomceller (MCF-7 eller GR) ble dyrket i DMEM/ernæringsblanding F-12 (HAM) medium tilsatt 10% FCS. Celler (5000/brønn) ble inkubert over 24 timer i vevskulturflasker med 96 brønner (Falcon 3072) fulgt av en 72 timers inkubasjon med eller uten la, 25-(OH) 2D3 eller analoger.
Cellene ble så inkubert med [<3>H]-tymidin (1 uCi pr. brønn) i fire timer og høstet etterpå i NaOH (0,1 M) og radioaktivitet målt. Proteininnholdet i cellene ble målt ved hjelp av Pierce BCA proteinanalyse-kit (Rockford, IL).
Resultatene som ble oppnådd med de nye analoger er vist i Tabell 2 og Fig. 1-5.
For å evaluere det immunologiske potensiale til de nye medikamenter ble deres biologiske aktivitet analysert i en blandet lymfocytt-test in vitro ifølge fagets standsmessige prosedyrer; i tillegg ble effektene av analogene i forbindelse med induks3on<ir>av differensiering av HL 60 celler til modne monocytter- te!stet in vitro. Videre ble deres immunologiske potensiale Vist in vivo ved hjelp av deres evne til å senke transplantat-versus-vert reaksjonen i mus og deres evne til å hindre nevrologiske utfall i en eksperimentell musemodell som hadde utviklet allergisk encefalitt. Kapasiteten til de nye analoger til å aktivere den genomiske signalvei normalt benyttet av naturlige vitamin D-metabolitter ble demonstrert ved transfeksjonsstudier idet man benyttet en konstruksjon av flere direkte repetisjoner av vitamin D responsive elementer (dvs. muse-osteopontin og rotte-osteokalcin VDRE sekvens koplet til et CAT- eller hGH-reporter-gen (konstruksjonene er laget av J. White og G.N. Hendy, Montreal, Canada og M.R. Haussler, Tucson, Arizona).
3. In vivo evaluering av immunpotensialet.
For å evaluere det immunologiske potensiale til analogene ble den velkjente modell som innebærer hemming av auto-immunsykdomsoppblussing i den spontant diabetiske NOD mus benyttet. Når syngenet NOD Langerhanske øyer blir trans-plantert under nyrekapselen til spontant diabetiske NOD mus, blir sukkersyken kurert i bare noen få dager, siden de nytransplanterte øyer blir ødelagt i løpet av 14 dager i fravær av en immunomodulasjonsmessig behandling. Cyklosporin A som er en velkjent immunosuppressor, kan bare for-sinke tilbakefallet ved tilnærmet toksisk dose (15 mg/kg/dag). Kombinasjon av subterapeutiske doser av CyA (7,5 mg/kg/d) med lave, inne-kalcemiske doser av en av de nye analoger (nr. 46, fra Tabell 1) (10 ug/kg/2 dag) førte til en bemerkelsesverdig forlengelse av transplantatets levetid, med overlevelse av transplantatet til og med etter opphør av terapi (dag 60) (Tabell 3). 4. Kalcemiske effekter av nye vitamin D-analoger For å evaluere kalcemiske effekter in vivo ble det ut-ført tester på kyllinger og mus.
Den antirakittiske aktivitet av analogene ble testet på tre uker gamle vitamin D-depriverte kyllinger injisert i ti sammenhengende dager med la,25-(OH) 2D3 eller dets analoger (22, 23). Serum-kalsium (målt ved hjelp av atomabsorpsjon) og osteokalcin (målt ved hjelp av spesifikk RIA), duodenal kalbindin D-28K (analysert ved hjelp av spesifikk RIA) og benkalsiuminnholdet ble målt. Den hyperkalcemiske effekt av de mest interessante analoger ble også testet i vitamin D-behandlede normale NMRI mus ved daglige subkutane injek-sjoner av et la,25-(OH)2D3, dets analoger eller løsnings-midlet over syv sammenhengende dager, idet man benyttet seg av serum, ben og urinkalsiumekskresjon og serum-osteokalcin (ved hjelp av spesifikt muse-RlA) som parametere (40).
Representative data oppnådd med noen av de nye analoger er presentert i Fig. 6.
Fig.l. Affinitet til vitamin D reseptor fra grisetarm-mukosa (panel A og B) og for humant vitamin D bindende protein (panel C og D) av utvalgte nye vitamin D-analoger.
Symboler:
6 la,25-(OH) 2D3 V forbindelse 4
0 forbindelse 5 A forbindelse 58 (med pre
vitamin D3 konf igu ra s j on)
forbindelse 11 A forbindelse 12
8 forbindelse 14 V forbindelse 17
Fig. 2 Induksjon av celledifferensiering i humane pro-myeloide leukemiceller (HL-60) av utvalgte nye vitamin D-analoger som evaluert av deres evne til å indusere super-oksidproduksjon målt ved hjelp av NBT-reduksjon. Symboler som i Fig. 1.
Fig. 3 Induksjon av celledifferensiering i humane osteosarkomceller (MG-63) av utvalgte nye vitamin D-analoger som evaluert ved hjelp av deres evne til å indusere osteokalcinsekresjon (panel A og B) deres evne til å hemme celleproliferasjon i slike celler målt ved hjelp av [<3>H]-tymidin-inkorporering (panel C). Symboler som i Fig. 1.
Fig. 4 Hemming av celleproliferasjon ved hjelp av ikke-steroide vitamin D-analoger i humane brystkreftceller (MFM-223 og MCF-7) av utvalgte nye vitamin D-analoger evaluert ved hjelp av [3H]tymidin-inkorporering. Samme symboler som i Fig. l. Fig. 5 Hemming av humane keratinocytters cellevekst ved hjelp av utvalgte nye vitamin D-analoger som evaluert ved hjelp av deres evne til å hemme [<3>H] tymidin-inkorporering%"&
Fig. 6 Kalcemiske effekter av utvalgte nye vitamin D-analoger som evaluert i vitamin D-depriverte kyllinger etter intramuskulær behandling i ti sammenhengende dager. Serum og benkalsium, serumsteokalcin og duodenal kalbindin-konsentrasjoner ble målt for å evaluere deres kalcemiske potensiale. Symboler som i fig. 1.
Eksempel 1: Syntese av cis-dekalonet 1.2b
Til en suspensjon av A1C13 (2 g, 14,99 mmol) i toluen (250 ml) ved -78°C tilsettes 1.1. Løsningen ble omrørt i 1 time under Ar, mens temperaturen steg til romtemperatur. Med en ratio på 2 ml/15 min, ble isopren {11 ml; 0,11 mol) i toluen {80 ml) tilsatt med en motordrevet sprøyte. Etter 6 timer ble blandingen overført til en isavkjølt mettet NaHC03-løs-ning. Løsningen ble så ekstrahert med Et20 og de oppsamlede organiske lag tørket (Na2S04) . Delvis fordampning av løs-ningsmidlet og filtrering gjennom en kort silikagelkolonne eluert med Et20 og HPLC (silikagel; EtOAc:isooktan 4:96) gir 1.2a (3,27 g, 75%).
Til en løsning av 1,2a (1,3 g, 4,5 mmol) i MeOH (94 ml), blir det tilsatt dråpevis 2M NaOH i MeOH (67 ml, 139,14 mmol) . Etter 2 timer ble fast C02 tilsatt og løsningen oppkonsentrert. Bunnfallet ble overført til vann og ekstrahert med Et20. De akkumulerte organiske lag ble vasket med en mettet NaCl-løsning og tørket (Na2S04), og etter evaporering filtrert gjennom en kort silikakolonne eluert med Et20. HPLC rensing (silikagel; EtOAc:isooktan 4:96) gir 1.2b {1,25 g, 94%) .
Rf: 0,52 (isooktan:aceton 90:10).
IR (KBr): 1712, 1469, 1443, 1366, 1254 cm"<1>.
XH NMR: (500 MHZ, CDCl3) : 5: 5,34 (1H, b s) ; 3,91 (1H, s) ; 2,83 (1H, td, J = 5,81, 14,1); 2,58 (1H, dt, J = 19,2, 26,45); 2,33 (1H, tm, J = 15,07); 2,22 (1H, ddd, J = 13,9, 4,25, 2,4); 2,17 (1H, m); 2,09 (1H, dddd, J = 13,9, 5,9, 3,4, 2,5); 1,84 (1H, ddd, J= 1,18, 4,28, 14,1); 1,8
(1H, m); 1,74 (1H, dd, J= 16,6, 5,0); 0,94 (9H, s); 0,12 (6H, s); 0,65 (3H, s) ppm.
Eksempel 2s Syntese av 1.3b
Til en løsning av 1.2b (1,1 g, 3,74 mmol) in MeOH (60 ml) ble det tilsatt fast NaBH4 (0,7 g, 18,67 mmol) i små por-sjoner ved 0°C. Løsningen ble omrørt over natt ved romtempe-råtur. Den ble så konsentrert og bunnfallet løst i vann. Ekstraksjon med CH2C12, vasking av de akkumulerte organiske lag med en mettet saltløsning, tørking (MgS04) , evaporering av oppløsningsmidlet og HPLC-rensing (silikagel; aceton:heksan 8:2) gir 1.3a (954 g, 86% med Rf 0,36; aceton:heksan 1:9).
Til en avkjølt (0°C) løsning av l.3a {800 mg, 2,7 mmol) og DIPEA (6 ml, 65,61 mmol) in CH2C12 (30 ml), tilsettes dråpevis MEMC1 (2,75 ml, 24,08 mmol). Løsningen omrøres i tre timer ved romtemperatur og blir så fortynnet med Et20 (100 ml). Blandingen vaskes så med en 0,1 N HCl-løsning (30 ml), mettet NaHC03 (30 ml) og en mettet NaCl-oppløsning. De organiske lag tørkes så (MgS04) og konsentreres. Kolonnekromatografi (silikagel; aceton:heksan 1:9), gir i Utbytte 1.3b {1,02 g, 98%).
Rf: 0,72 (aceton:heksan 1:9).
iH NMR: (360 MHz, CDCI3) : 5: 5,3 {1H, m) ; 4,86 (1H, d, J = 7,12); 4,69 (1H, d, J = 7,12); 3,67-3,79 (3H, m); 3,55 (2H,t,J = 7,3); 3,38 (3H, s); 3,22 (1H, dt, J = 4,75, 10,1); 2,4-2,48 (IH, m); 2,16 (lH,t, J = 13,5); 1,84-1,60 (5H, m); 1,63 (3H, s); 1,47-1,37 (3H, m); 0,9 (9H, s); 0,05 (6H, s) ppm.
Eksempel 3: Syntese av 1.4
Til en løsning av 1.3b (1 g, 2,6 mmol) in aceton:vann 3:1 (20 ml), tilsettes NMMO (335 mg, 2,9 ml) and OS04 (100 mg, 0,39 mmol) og løsningen omrøres over natten ved romtemperatur. Fast Na2S203 tilsettes og blandingen blir ekstrahert med CH2C12. De organiske lag tørkes (MgS04) , konsentreres og filtreres gjennom en kort silikagelkolonne (eluert med Et20). a-diolen (86 %) blir løst i aceton:van 3:1 (24 ml) og løsningen avkjølt (0°C) . NaI04 (1,132 g, 5,294 mmol) tilsettes i små mengder til løsningen. Blandingen ble så omrørt over natten under Ar ved romtemperatur. Løsningen ble så filtrert, konsentrert og bunnfallet løst opp i vann. Løsningen ble så ekstrahert med CH2Cl2 (3 x) og de organiske lag vasket med en mettet NaCl-oppløsning og tørket (MgS04) .
Etter inndampning av løsningsmidlet erholder man en fargeløs olje (98%). Den (650 mg, 1,56 mmol) løses opp i en avgasset løsning KOH (2 g) i vann (100 ml). Blandingen omrøres der-tter over natten ved 60°C til 80°C under strømmende Ar-gass. Løsningen ble så ekstrahert med CH2C12 og de organiske lag tørkes (Na2S04) . Filtrering gjennom en kort silikakolonne (eluert med Et20) and HPLC-rensing (silikagel; aceton:heksan 5:95), gir i utbytte 1.4 (436 mg, 53%).
Rf: 0,81 (EtOAc).
IR (film): 1669; 1560; 1458; 1376; 1235; 1035 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : vitamin 5 : 6,70 (IH, dd, J 5,25, 2,40); 4,83 (IH, d, J = 7,07); 4,73 (IH. d, J = 7,07); 4,72 (IH, m); 3,76-3,67 (2H, m); 3,64 (IH, dt, J = 10,36, 4,35); 3,55 (2H, dt, J = 4,7); 3,38 (3H, s); 2,64
(1 H. ddd, J = 16,8, 6,6, 3,2); 2,45 (1 H. ddd, J = 22,4, 6,6); 2,35 (IH, dm, J = 12); 2,24 (3H, s); 2,02 (IH, dddd, J = 2,02, 3,98, 11,3, 16,8); 1,87 (IH, m); 1,73 (IH, ddd, J = 13,3, 6,03, 2,9); 1,60-1,43 (2H, m); 0,80 (9H, s); 0,01 (3H, s); -0,1 (3H, s) ppm.
Eksempel 4: Syntese av 1.5a
En avkjølt (0°C) løsning av 1.4 (320 mg, 0,80 mmol) in heksan (3 ml), omrøres i 1,5 timer under 1 atm H2 i nærvær av 10% Pd/C (20 mg) og blir så filtrert gjennom en kort silikakolonne (eluert med EtaO). Løsningen fordampes og bunnfallet løses i MeOH (10 ml). NaOMe (40 mg) blir tilsatt ved 0°C og løsningen omrørt i tre timer mens temperaturen las stige til romtemperatur. Blandingen blir så konsentrert og bunnfallet løst i en mettet NH4CI løsning. Ekstraksjon med Et20, tørking (MgS04) and HPLC-rensing (silikagel; aceton:heksan 1:9) gir i utbytte 1.5a (311 mg, 97%).
Rf: 0,15 (aceton:petroleter 1:9).
IR (film): 1709; 1471; 1357; 1253; 1201 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHZ, CDC13) : 5: 4,77 (IH, d, J = 7,08); 4,64 (IH, d, J = 7,09); 3,88 (IH, ppd, J = 2,46); 3,68-3,59 (2H, m); 4,49 (2H, t, J = 4,7); 3,32 (3H, s); 3,31 (IH, dt, J = 4,3, 10,5); 2,77 (IH, dt, J = 10,6, 8,0); 2,06 (3H, s) ; I, 99-1,89 (2H, m); 1,88-1,80 (IH, m); 1,76 (IH, ddd, J = II, 4, 3,7, 7,1); 1,69 (IH, ddd, J = 13,7, 6,1, 3,0); 1,62-1,52 (2H, m); 1,51-1,43 (IH, m); 1,38 (IH, ddt, J = 13,7, 3,7, 2,3); 1,24-1,17 (IH, m); 0,82 (9H, s); -0,05 (3H, s); -0,10 (3H, s) ppm.
Eksempel 5: Syntese av 1.6a
Til en avjølt (0°C) løsning av Ph3P<*>CH3Br (112 mg, 0.31 mmol) in THF (1 ml) og HMPA (1 ml) under Ar, tilsettes BuLi i THF (0,116 ml, 0,289 mmol) etterfulgt etter 1 time med 1.5a (48 mg, 0,12 mmol) i THF (1 ml). Løsningen omrøres i tre timer under Ar, mens temperaturen las stige til romtemperatur. Oppkonsentrering og kolonnekromatografisk opprensking (silikagel; aceton:heksan 1:9), gir 1.5b (48 mg, 100% med Rf 0,47; aceton:heksan 1:9).
Til en omrørt løsning av 1.5b (48 mg, 0,12 mmol) i THF (0,5 ml) under Ar ved romtemperatur tilsettes en 0,5 M løsning av 9-BBN in THF (1 ml, 0,5 mmol). Etter 4 timer tilsettes EtOH (0,1 ml), NaOH 6N (0,125 ml) og 30% H202 (0,25 ml), og løs-ningen omrøres under Ar i 1 time ved 60°C. Blandingen helles så over en konsentrert NaCl-løsning og ekstraheres med Et20 (3x). Tørking (MgS04), fordampning av løsningsmidlet og HPLC-rensing (silikagel; aceton:heksan 15:85) gir i utbytte 1.6a (37 mg, 74%).
Rf: 0,24 (aceton:heksan 2:8).
IR (film): 3445; 2930; 2878; 1469; 1364; 1252 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHZ, CDC13) : 6: 4,82 (IH, d, J = 7,1); 4,71
(IH, d, J = 7,1); 3,99 (IH, s); 3,75-3,63 (3H, m); 3,54 (2H, t, J = 4,64); 3,4-3,32 (2H, m); 3,38 (3H, s); 1,95-1,15
(12H, m); 1,10 (IH, t, J = 9,81); 0,97 (3H, d, J = 6,85); 0,88 (9H, s) ; 0,04 (3H, s) ; 0,02 (3H, s) ppm.
Eksempel 6: Syntese av 1.8a
Til en omrørt løsning ved 0°C bestående av alkoholen l.6a (35 mg, 0,083 mmol) i CH2C12 (2 ml) og Et3N (0,5 ml), tilsettes TsCl (32 mg, 0,168 mmol) at 0°C og løsningen omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Blandingen blir så filtrert gjennom en kort silikakolonne (eluert med aceton:hexan 15:85). HPLC-rensing (silikagel; aceton:heksan 15:85) gir 1.6b (43 mg, 91% with Rf 0,26; aceton:heksan 15:85).
NaH (15 mg, 0,38 mmol) i DMSO (1,5 ml) omrøres i to timer ved 60°C under Ar, og løsningen omrøres så ved værelsestemperatur. 2-(1-etoksy)-etyloksy-2-metyl-3-butyn (547 mg, 3,5 mmol) tilsettes så dråpevis ved romtemperatur. Etter 30 minutter tilsettes 1.6b (200 mg, 0,35 mmol) in DMSO (1,3 ml), og blandingen omrøres i 1,5 time ved romtemperatur. Blandingen ble så hellet over en mettet NaHC03 løsning og ekstrahert med EtaO. Tørking (MgS04) , fordampning av løs-ningsmiddel og HPLC-rensing (silikagel; aceton:heksan 1:9) gir 1,7 (136 mg, 70% med Rf 0,38; aceton:heksan 1:9).
1.7 (40 mg, 0,0721 mmol) løses i EtOAc (3 ml) og 10% Pd/C (3 mg) tilsettes. Suspensjonen ristes under 4 bar H2 i 1 time ved romtemperatur. Blandingen blir så filtrert gjennom en kort silikakolonne (eluert med EtOAc) og gir i utbytte 1.8a (12 mg, 34%).
Rf: 0,20 (aceton:heksan 15:85).
IR (film): 3456; 2932; 2861; 1368; 1251 cm"<1>.
XH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5 : 4,83 (IH, d, J = 7,1); 4,71 (IH, d, J = 7,1): 3,92 (IH, s); 3,76-3,68(2H, m); 3,56 (2H, t, J = 4,7); 3,39 (3H, s);3,35 (IH, dt, J = 10,3, 4,0); 1,96-1,73 (5H, m) ; 1,61-1,22 (10H, m); 1,21 (6H, s); 1,14-0,98 (4H, m); 0,88(12H,m);0,03 (3H, s); 0,01 (3H, s) ppm.
Eksempel 7: Syntese av 1.8d
Til en avkjølt (-78°C) og omrørt løsning av 1,8a (10 mg, 0,02054 mmol) i CH2C12 (1 ml), tilsettes 1,5 M Me2BBr i CH2C12 (0,034 ml, 0,05 mmol). Blandingen blir omrørt i 3 timer ved -78°C og tilsettes dråpevis under kraftig om-røring en løsning av mettet NaHC03 og THF. Blandingen ble ekstrahert med Et20. Tørking (MgS04) , fordampning av løs-ningsmiddel og HPLC-rensing (silikagel; aceton:heksan 2:8), gir i utbytte 1.8b (6 mg, 73%).
Til en løsning av diolen 1.8b (5 mg, 0,0125 mmol) i CH2C12 (2 ml) ved romtemperatur tilsettes PDC (14 mg, 0,0376 mmol). Løsningen omrøres i 4 timer og blir så filtrert gjennom en kort silikagelkolonne (aceton-.heksan 3:7) som gir i utbytte 1.8c (5 mg, 99 %) .
Rf: 0,21 (aceton:heksan 2:8)
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 8: 3,93 (IH, br s) ; 3,35 (IH,
dt, J =4,0, 10,1); 1,96-1,15 (17H, m) ; 1,21 (6H, s) ; 1,12-0,99 (3H, m); 0,9-0,88 (12H, m); 0,05 (3H, s); 0,02 (3H, s) ppm.
Ketonet 1.8c (5 mg, 0,0126 mmol) ble løst i THF (1 ml) og TSIM (0,5 ml, 3,41 mmol) blir tilsatt. Blandingen omrøres i 1 time ved at romtemperatur og renses deretter ved hjelp av kromatografi (silikagel; aceton:heksan 1:9) og gir i utbytte l,8d (5,8 mg, 98 % med Rf 0,55; aceton:heksan 1:9).
Eksempel 8: Syntese av 1.9c
Alkenet 1.5b (105 mg, 0,264 mmol) omrøres med IM TBAF (1 ml, 1 mmol) i THF (1,5 ml) i ti dager ved 30°C. Blandingen oppkonsentreres og renses ved hjelp av kromatografi (silikagel; aceton:heksan 3:7) og gir 1.9a (5,8 mg, 99 %).
Til en suspensjon av NaH (70 mg, 2,92 mmol) i THF (5 ml) tilsettes dråpevis 1.9a (32 mg, 0,113 mmol) i THF (2 ml). Etter omrøring i 30 minutter og kjøling til 0°C tilsettes CS2 (0,349 ml, 5,8 mmol) dråpevis og omrøringen fortsetter i 24 timer mens temperaturen får stige til romtemperatur. Mel (0,375 ml, 6 mmol) tilsettes så dråpevis, og løsningen omrøres i 2 timer. Blandingen helles så over i en 0,1 N HC1 løsning. Ekstraksjon med Et20, tørking (MgS04) , fordampning og HPLC-rensing (silikagel; aceton:heksan 2:8), gir i utbytte 1.9b (41 mg, 97 %).
Til en løsning av Bu3SnH (1 ml, 1,08 mmol) og AlBN (2 mg) i toluen (5 ml) ved 110°C, tilsettes dråpevis (over 30 minutter) 1.9b (41 mg, 0,11 mmol) i toluen (2 ml). Blandingen omrøres i 8 timer ved 110°C. Kolonnekromatografi (silikagel; aceton:heksan 1:9), etterfulgt av HPLC-rensing (silikagel; aceton:heksan 3:7), gir i utbytte 1.9c (27 mg, 92%).
Rf: 0,3 (aceton:heksan 5:95).
IR (film): 2927; 2872; 1447; 1113; 1043 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 4,83 (IH, d, J = 7,1); 4,7 = 7,1); 4,7-4,67 (2H, ra); 3,77-3,66 (2H, m); 3,57 (2H, t, J (3H, s); 3,38 (IH, dt, J = 4,2, 9,9); 2,16 (IH, m); 2,08 (IH, m); 1,88-1,76 (2H, m); 1,67 (3H, s); 1,57-1,46 <2H, m); 1,36-1,1 (6H, m); 0,90-0,80 (2H, m) ppm.
Eksempel 9: Syntese av 1.10b
Fra 1.9c som beskrevet for 1.6b fra 1.5b. Totalutbytte av den epimere blanding 20-S, 20-R (ratio 8:2) er 82 %.
Rf: 0,35 (aceton:heksan 15:85).
IR (film): 2931; 2876; 1458; 1362; 1189 cm"<1>
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 7,78 (2H, d, J = 8,3); 7,35 (2H, d, J = 8,3) 4,80 (IH, d, J = 7,1); 4,68 (IH, d, J = 7,1); 3,97 (IH, dd, J = 9,5, 5,0); 3,83 (IH, m); 3,73-3,64 (2H, m); 3,54 (3H, t, J = 4,7); 3,39 (3H, s); 3,38 (3H, s); 3,28 (IH, dt, J = 10,1, 4,3); 2,54 (3H, s); 2,03 (IH, m) ; 1,91-1,81 (2H, m) ; 1,78-1,47 (4H, m) ; 1,3-1,03
(5H, m) ; 0,95-0,79 {2H, m) ; 0,91 (3H, d, J= 6,9); 0,78 {3H, d, J = 6,9) ppm.
Eksempel 10: Syntese av l.lOd
Til en løsning av 1.10b (40 mg, 0,091 mmol) i DMSO (1,5 ml) tilsettes Kl (150 mg, 0,91 mmol). Blandingen omrøres i 4 timer ved 60 °C og helles så over i en mettet salt-løsning. Løsningen ble ekstrahert. Ekstraksjon med Et20, tørking (MgS04) , fordampning av løsningsmiddel og flash-kromatografi gir 1,10c (34,3 mg, 95 %).
1.10c (5 mg, 0,0126 mmol) oppløses i EtOH:vann 7:3 (0,5 ml). Cul (20 mg, 0,105 mmol), sinkpulver (30 mg, 0458 mmol) og metylvinylketon (0,150 ml, 1,81 mmol) tilsettes og løsningen omrøres i 35 minutter ved 15°C i en sonofi-cator (Banson 220). Ultralydprosessen stoppes for å kjøle ned væsken i sonoficatoren og prosessen gjentas i 4 0 minutter. Ekstra Cul (10 mg, 0,105 mmol), sinkpulver (14 mg, 0,23 mmol) og metylvinylketon (0,075 ml, 0,95 mmol) tilsettes og ultralydprosessen fortsettes i to timer. Blandingen filtreres så gjennom en kort silikagelkolonne (eluert med Et20) og tørkes (MgS04) . HPLC-rensing (aceton:heksan 15:85), gir i utbytte l.lOd (3,6 mg, 83
<%>) <.>
Rf: 0,18 (aceton:heksan 5:95).
IR (film): 2928; 2871; 1716; 1459 cm"<1>.
XH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 4,82 (IH, d, J = 7,1); 4,7 (IH, d, J = 7,1); 3,96-3,66 (2H, m); 3,56 (2H, t, J = 4,7); 3,39 (3H, s); 3,33 (1 H, dt, J = 10,4, 4,3); 2,44-2,34 (2H, m); 2,12 (3H, s); 2,05 (IH, dm, J = 12,4); 1,91 (1 H, m) ; 1,79 (1 H, dm, J = 11,0); 1,7-1,4 <5H, m) ; 1,36-1,2 (4H, m); 1,19-0,94 (4H, m); 0,88 (3H, d, J = 8,5); 0,87 (IH, m); 0,77 (3H, d, J = 6,6) ppm.
Eksempel 11: Syntese av l.lld
Ketonet l.lOd (10 mg, 0,0294 mmol) løses i THF (1,5 ml) og 2M MeMgCl (0,4 ml, 1,2 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres i i time ved romtemperatur og 0,1N HC1 tilsettes inntil gassdannelse stopper. Løsningen filtreres så gjennom en kort silikagelkolonne og vannfri MgS04 gir i utbytte 1.11a (10,3 mg, 98 %).
En løsning av 1.11a (10 mg, 0,028 mmol) i MeOH (2 ml) omrøres sammen med silikagel med Amberlyst 15 (2 00 mg) i 1 uke ved 3 0°C. Blandingen blir så filtrert gjennom en kort silikagelkolonne (eluert med Et20) . HPLC-rensing (silikagel; aceton:heksan 3:7) gir 1.11b (7,2 mg, 96 %).
Alkohol 1.11b blir så transformert til l.lld (Rf 0,58; aceton:heksan 15:85) som beskrevet for 1.8d fra 1.8b (80% utbytte).
Rf: 0,2 (aceton:heksan 15:85).
IR (film) : 3422; 2958; 2872; 1713; 1464; 1377 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 2,37-2,22 (3H, m) ; 2,13 (IH, m) ; 2,07 (IH, dm, J = 12,4); 1,74-1,20 (15H, m) ; 1,21 (6H, s); 1,09 (IH, m); 0,90 (3H,d, J = 6,83); 0,78 (3H,
d, J = 6,78) ppm.
Eksempel 12: Syntese av syren 2.1
En suspensjon av benzeneselensyre (9,6 g, 0,05 mol) i en blanding av THF (50 ml) og fosfatbuffer (0,1M, pH = 7, 25 ml) ble behandlet med ca. 3 0% hydrogenperoksid (88 g, 0,4 mol) ved romtemperatur. En løsning av menton (6,16 g, 0,04 mol) i THF (25 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Mettet NaHC03 løsning ble tilsatt inntil pH i reaksjonsblandingen nådde 9. Etter fjerning av H202 og THF under redusert trykk ble reaksjonsblandingen acidifisert til pH 5. Etter metting med salt, ble så reaksjonsblandingen ekstrahert med eter (250 ml, 3 ganger) og de akkumulerte eterfåsene ble tørket over vannfri MgS04. Etter filtreringen ble filtratet konsentrert med vakuum. Den gjenværende fargeløse væske (14 g) ble oppløst i 150 ml metanol og 37% HC1 (3,75 ml) ble tilsatt. Denne blanding ble inkubert med refluks i tre timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen behandlet med mettet NaHC03-løsning inntil 35 pH-verdien nådde 8. Det organiske løsningsmid-del ble fjernet ved inndamping under redusert trykk. Det gjenværende bunnfall ble ekstrahert med eter (3 ganger). De akkumulerte eterlag ble så tørket over vannfri MgS04. Etter filtrering og oppkonsentrering ble grovmaterialet renset ved hjelp av kolonnekromatografi (EtOAc/heksan 1:4) og gav i utbytte ren metylester (7,32 g, 91%).
Rf: 0,45 (EtOAc:heksan 1:2).
IR (film): 3434 (m); 2957, 2873 (s); 1736 (s); 1461, 1437 (m); 1287, 1261, 1205, 1164 (s); 734 (s) cm"<1>.
iH NMR:(360 MHz, CDC13) : S 3,68 (3H, s) ; 2,34 (IH, dd, J = 6,1, 14,8); 2,14 (IH, dd, J = 8,0, 14,8); 1,95 (IH, m); 1,65 (IH, m); 1,52 (2H, m); 1,35 (2H, m); 1,22 (IH, m); 0,96 (3H, d, J = 6,8); 0,90 (6H, dd, J = 7,1, 7,5) ppm,
MS (m/z): 202 (2%); 187 (1%); 184 (2%); 159 (2%); 43 (100%) .
Til en løsning av den tidligere ester (5,17 g, 25,5 mmol) i DMF ble det tilsatt tertiært butyldimetylsilylklorid (RBDMS-C1, 5,79 g, 38,4 mmol), DMAP (50 mg) og imidazol (3,92 g, 57,6 mmol). Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur ved nitrogenatmosfære. Etter fortynning med eter ble reaksjonsblandingen vasket med vann. Den organiske fase ble tørket over vannfri MgS04. Etter filtrering og oppkonsentrering ble det gjenværende grovmaterialet renset ved hjelp av kolonnekromatografi (silikagel, EtOAc:hexan 1:50), med utbytte på 98% (7,85 g av produktet) .
Rf: 0,58 (EtOAc:heksan 1:2).
IR (film): 2896 (s); 2857 (s); 1743 (s); 1471, 1462, 1436, 1385 (m) ; 1253 (s) ,- 1210, 1165, 1101 (m) ; 1057, 837, 773 cm .
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : b: 3,67 (3H, s) ; 3,40 (IH, m) ; 2,30 (IH, dd, J =6,4, 14,8); 2,12 (IH, dd, J=8,0, 14,8); 1,90 (IH, m); 1,68 (IH, m); 1,40 (3H, m); 1,15 (IH, m); 0,95 (3H, d, J =6,8); 0,88 (9H, s) ; 0,84 (6H, dd, J=6,8, 10,5); 0,02 (6H, s) ppm.
MS (m/z): 316 (1%); 301 (2%); 249 (3%); 191 (5%); 115 (80%) .
Til en omrørt suspensjon av tertiært kaliumbutoksid (16,85 g, 165 mmol) i tørr dietyleter (150 ml) ble det tilsatt 0,752 ml vann via en sprøyte ved 0°C. Den resulterende grøtaktige løsning ble omrørt i 10 minutter ved samme temperatur og ble så behandlet med tidligere produkt (6 g, 19 mmol). Isbadet ble så fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved værelsestemperatur i 50 timer. Til reaksjonsblandingen ble det nå satt is inntil to klare lag ble dannet. Denne blanding ble surgjort med 10% vandig HCl-løsning inntil pH nådde verdien 1. Etter ekstraksjon med eter ble de akkumulerte eterlag tørket over MgS04. Etterfulgt av filtrering og oppkonsentrering ble det uferdige produkt renset på silikagelkolonner (1:20 og 1:4 EtOAC:heksan) som gav 5,34 g av syren 2.1 (utbytte 93%).
Rf: 0,54 (EtOAc:heksan 1:20).
IR (film): 3500 (m); 2958, 2857 (s); 1708 (s); 1471, 1462, 1410 (s); 1294, 1252, 1226 (s) 836, 773 (s) cm"<1>.
iH NMR (360 MHz, CDCl3) : 8: 3,40 (IH, m) ; 2,35 (IH, dd, J = 6,0, 15,0 Hz) ; 2,15 (IH, dd, J =8,0, 15,0 Hz) ; 1,92 (IH, m) ; 1,70 (IH, m) ; 1,42 (4H, m) ; 1,00 (3H, d, J =6,8); 0,88 (9H, S) ; 0,87 (6H, dd, J=6,6, 10,5); 0,03 (6H, s) ppm.
MS (m/z): 302 (1%); 287 (1%); 258 (10%); 245 (5%); 187 (50%); 115 (80%).
Eksempel 13: Syntese av esteren 2.2
Til en omrørt løsning av (R)-3-metyl-2-cykloheksen-l-01 (0,70 g, 6,25 mmol) i metylenklorid (50 ml) ble det tilsatt syren 2,1 (1,51 g, 5 mmol) ved 0°C. Etter tilsats av DCC (3,25 g, 15,8 mmol) og DMAP (0,732 g, 6 mmol) ved samme temperatur ble blandingen oppbevart i 5 minutter ved 0°C og ble så oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur over natten. 2 ml av respektive etanol og eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter filtrering ble reaksjonsblandingen konsentrert til 20 ml. Etter fortynning med dietyleter (200 ml) ble reaksjonsblandingen vasket med vann. Eterløsningen ble tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert i vakuum. Den gjenværende væske ble separert ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografi som gav 1.8 g av esteren 2.2 (utbytte: 91%).
Rf: 0,6 (EtOAc:heksan 1:20).
IR(film) : 2950 (s) ; 2857 (s) ; 1730 (s) ; 1462, 1380 (m) ; 1251 (s) ; 1162, 1055 (m) cm"<1>.
XH NMR: (360 MHz, CDCl3: 6: 5,45 (IH, m) ; 5,25 (IH, m) ; 3,40 (IH, m) ; 2,30 (IH, dd, J=8,14); 2,10 (IH, dd, J = 8,15); 1,95 (2H, m) ; 1,75 (3H, m) ; 1,70 (3H, s) ; 1,65 (2H, m) ; 1,62 (2H, m); 1,40 (4H, m) ; 1,10 (IH, m); 0,95 (3H, d, J =6,4); 0,88 (9H, s) ; 0,85 (6H, q, J=7,14); 0,02 (6H, s) ppm.
MS (m/z): 396 (1%); 339 (1%); 267 (1%); 167 (30%); 109 (50%); 95 (80%); 75 (100%).
Eksempel 14: Syntese av syren 2.3
Til en omrørt løsning av N-isopropyl-N-cykloheksylamin (158 mg, 1,12 mmol) i 1 ml tørr heksan inneholdende n-butyllitium (2,4OM løsning i heksan, 0,467 ml, 1,12 mmol) ble tilsatt dråpevis ved -5°C over flere minutter. Deretter ble den fargeløse løsning omrørt ved -5°C i 20 minutter. Heksan og overskudd av amin ble fjernet under vakuum ved 0°C. Under argon ble det hvite, faste bunnfallet løst i THF (2 ml) og HMPA (0,7 ml). Blandingen ble så avkjølt til -78°C og syren 2.2 ble tilsatt dråpevis i løpet av 2 minutter. Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til -30°C og ble deretter holdt ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så igjen avkjølt til -78°C og TBDMS-C1 (168 mg, 1,12 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78'C i 10 minutter og ble deretter sakte oppvarmet til værelses-temperatur i løpet av 1 time. Til slutt ble reaksjons-blandingen inkubert med refluks under Ar i 17 timer og deretter avkjølt til værelsestemperatur. Etter fortynning med eter ble reaksjonsblandingen vasket med 2,5% vandig HC1-løsning og vann. Den organiske fase ble tørket over vannfri MgS04 og konsentrert i vakuum. Bunnfallet ble separert ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografi (EtOAc:heksan) og gav i utbytte 117 mg av syren 2.3 og 22 0 mg av utgangsmaterialet 2.2 (utbytte: 67% basert på forbrukt utgangsmateriale).
Rf: 0,56 (EtOAc:heksan 1:5).
IR (film): 3400 (m) ; 2980, (s); 1704 (s); 1462, 1381 (m) ; 1253, 1202 (m) cm"<1>.
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 8: 5,26 (IH, m) ; 5,40 (IH, d, J = 10,3); 3,36 (IH, m) ; 2,21 (IH, d, J =5,5); 1,95 (2H, m) ; 1,60-1,80 (6H, m); 1,42 (IH, s); 1,25 (3H, m); 1,11 (3H, S) ; 1,02 (3H, d, J =6,8 Hz); 0,88 (9H, s) ; 0,83 (3H, d, J = 6,8); 0,82 (3H, d, J =6,8); 0,03 (6H, s) ppm.
MS (m/z): 396 (1%); 352 (1%); 381 (1%); 339 (1%); 281 (2%); 237 (5%); 115 (30%); 95 (80%).
Eksempel 15: Syntese av alkenet 2.4
Til en løsning av syren 2.3 (474 mg, 1,2 mmol) i tørr eter (10 ml) ble det tilsatt 30 ml diazometan (0,5M løsning i eter) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Eteren og overskudd av diazometan ble fjernet ved fordampning under redusert trykk. Bunnfallet (425 mg, 86% utbytte) ble oppløst i THF og tilsatt en løsning bestående av litiumaluminumhydrid (114 mg, 3 mmol) i THF (20 ml) ved hjelp av en sprøyte. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i tre timer og ble så inkubert med refluks i i time. Overskudd av lithiumaluminumhydrid ble ødelagt ved forsiktig tilsats av etanol og ble så behandlet med fortynnet vandig HC1-løsning. Alkoholen ble ekstrahert med eter og de akkumulerte eterlag tørket over vannfri MgS04. Det uferdige produktet ble etter filtrering og oppkonsentrering isolert ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi og renset på HPLC med 382 mg av alkoholen som resultat (89% utbytte).
Rf: 0,4 (EtOAc:heksan 1:10).
IR(film) : 3355 (m) ; 2956 (s) ; 1462, 1385, 1251, 1048 (s) ; 836, 773 (s); 941, 732, 664 (m) cm"<1>.
iH. NMR: (360 MHz, CDC13: 5: 5,67 (IH, m) ; 5,53 (IH, d, br, J=10); 3,81 (IH, q, J=6,0, 11,4); 3,72 (IH, dd, J=5,5, 11,3); 3,38 (IH, m) ; 1,95 (2H, m) ; 1,70 (2H, m) ; 1,60 (4H, m); 1,40 (IH, m); 1,35-1,15 (4H, m); 1,03 (3H, s); 1,00 (3H, s) ; 0,90 (9H, s) ; 0,85 (6H, dd, J=6,9, 9,9); 0,05 (6H, s) ppm .
MS (m/z): 339 (M<+> -iPr, 1%); 341 (1%); 325 (1%); 251 (1%).
En løsning av alkoholen (250 mg, 0,65 mmol) i pyridin (10 ml) ble tilsatt p-toluensulfonylklorid (420 mg, 2,2 mmol) ved romtemperatur. Den lett gule løsning ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, deretter ble den hellet over is. Blandingen ble ekstrahert med eter og de akkumulerte eterlag ble vasket med 5% HCl-løsning inntil pH nådde 3. Etter tørking over vannfritt MgS04 ble den organiske fase konsentrert i vakuum. Bunnfallet ble filtrert gjennom en kort silikagelkolonne og renset ved hjelp av HPLC noe som gav 336 mg av tosylat (utbytte: 96%).
Rf: 0,37 (EtOAc:heksan 1:20).
IR (film): 2958, 2857 (s); 1741, 1599 (m); 1462, 1367 (s) ; 1250, 1178 (s); 1047, 953 (s) ; 837, 773 (s) cm"<1>.
iNMR(360 MHZ, CDC13) : 8: 7,80 (2H, d, J =8,3) ; 7,33 (2H, d, J =8,4 Hz); 5,59 (IH, m) ; 5,32 (IH, d, br, J=10,2); 4,20 (IH, dd, J =4,7, 10,0); 4,10 (IH, dd, J=7,4, 10,0); 3,30 (IH, m) ; 2,46 (3H, s); 1,90 (2H, m); 1,62 (2H, m); 1,53 (3H, m); 1,45 (3H, m); 1,26 (2H, m); 1,15 (IH, m); 0,95 (3H, s) ; 0,90 (3H, d, J =7,1); 0,88 (9H, s) ; 0,82 (6H, dd, J =6,9, 8,8); 0,01 (3H, s) ; -0,01 (3H, s) ppm.
MS (m/z): 512 (1%); 486 (1%); 455 (1%); 426 (1%); 364 (2%) ; 321 (2%); 307 (5%); 229 (20%); 9,5 5 (100%).
Til en suspensjon av litiumaluminumhydrid (71 mg, 1,88 mmol) i THF (12 ml) ble tosylatet (336 mg, 0,627 mmol) tilsatt som en løsning i THF ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så reflukset i to timer. Overskudd LiAlH4 ble destruert ved tilsats av etanol. Blandingen ble så behandlet med 5% vandig HCl-løsning. Denne blanding ble ekstrahert med dietyleter og de akkumulerte eterlag tørket over vannfritt MgS04. Rent alken 2,4 (234 mg) ble isolert ved hjelp av kolonnekromatografi (fin silikagel) med 91% i utbytte.
Rf: 0,54 (ren heksan).
IR (film): 3011 (w); 2957, 2858 s); 1462, 1383, 1386 (s) ; 1253, 1082, 1054 (s); 836, 772 (s); 941, 731 (w) cm"1 .
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 8: 5,58 (IH, m) ; 5,45 (IH, m) ; 3,37 (IH, m); 1,92 (2H, m); 1,70 (IH, m); 1,60 (4H, m) ; 1,52 (2H, m); 1,36 (IH, m); 1,28, (IH, m); 1,20 (IH, m); 0,93 (3H, s) ; 0,89 (9H, s) ; 0,87 (3H, d, J =6,8); 0,85 (3H, d, J=7;3);0,82 (6H, q, J =6,9); 0,02 (3H, s) ; 0,01 (3H,
s) ppm.
MS (m/z): 366 (1%); 364 (1%); 309 (10%); 287 (1%); 233 (5%) ; 75 (100%) .
Eksempel 16: Syntese av cykloheksanon 2.5
Til en løsning av alkenet 2.4 (60 mg, 0,164 mg) i THF (6 ml) ble det tilsatt 9-BBN (0,5M løsning i THF, 3,3 ml, 1,04 mmol) ved romtemperatur under nitrogenholdig atmosfære. Løsningen ble så omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter reflukset i 20 timer. Organoboranet ble oksidert ved gradvis tilsats av etanol (0,5 ml), 6N NaOH (0,4 ml) og 3 0% hydrogenperoksid (0,8 ml). Denne blanding ble oppvarmet til 50°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så ekstrahert med eter og de akkumulerte eterlag ble vasket med 5% vandig HC1-løsning. Den organiske fase ble så tørket over vannfritt MgS04, filtrert og konsentratet konsentrert i vakuum. Bunnfallet ble til slutt renset ved hjelp av kolonnekromatograf i (fin silikagel) som resulterte i den korrsponder-ende alkohol (51 mg) med 80% utbytte som en blanding av diastereomere.
En blanding av denne alkohol (51 mg, 0,133 mmol) og PDC (175 mg, 0,442 mmol) i metylenklorid (4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer og deretter direkte renset på silikagel. Endelig rensing ved hjelp av HPLC ledet til ketonet 2.5 (46 mg) med 90% utbytte.
Rf: 0,4 (EtOAc:heksan 1:10).
IR (film): 2931, 2857 (s); 1715 (s); 1472, 1385 (s); 1250, 1081, 1058 (s); 941, 667 (rn); 837, 773 (s) cm"<1>.
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : S: 3,36 (IH, m); 2,26 (3H, m) ; 2,05 (IH, d, J=13,3); 1,90 (IH, m) ; 1,82 (IH, m) ; 1,65 (3H, m); 1,58 (IH, m); 1,50 (3H, m); 1,25 (IH, m); 0,92 (3H, d, J =6,9); 0,88 (9H, s) ; 0,85 (3H, s, ) ; 0,84 (6H, q) ; 0,79 (3H, d, J=7;3);0,02 (6H, s) ppm.
MS (m/z): 382 (2%); 368 (10%); 340 (15%); 326 (60%); 185 (60%); 95 (70%); 75 (100%).
Eksempel 17: Syntese av alkenet 2.6
En løsning av 2.4 (160 mg, 0,437 mmol) og TBAF (IM løsning i THF, 2,18 ml, 2,18 mmol) i THF (10 ml) ble oppvarmet ved 30°C tinder omrøring i tre dager. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med heksan og umiddelbart kromatografert. Det uferdige produkt ble videre renset ved hjelp av HPLC (1:12 EtOAc/heksan) og gav den ikke-beskyttede 24S-alkohol (106 mg, 88%).
IR (film): 3378 (m); 2959, 2870 (s); 1646 (w); 1462, 1380 (s) ; 1060, 989 (rn); 732 (m) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 5,59 (IH, dt, J=10,2, 3,5); 5,46 (IH, dq, J =10,2, 2,0); 3,31 (IH, m) ; 1,92 (2H, m) ; 1,65 (IH, m) ; 1,58 (4H, m) ; 1,37 (2H, Itl) ; 1,30-1,20 (4H, m) ; 0,94 (3H, s) ; 0,92 (3H, d, J =6,8); 0,90 (3H, d, J = 6,8); 0,88 (3H, d, J =6,8); 0,82 (3H, d, J=7,3).
MS (m/z):252 (M<+>, 3); 234 (5); 149 (20) ; 122 (20); 95
(100) 25 ppm.
En løsning av den ovenfor nevnte alkohol (100 mg, 0,397 mmol) i THF (4 ml) ble behandlet med trifenylfosfin (260 mg, 0,99 mmol) og 4-nitrobenzoesyre (166 mg, 0,99 mmol) under nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Dietylazodikar-boksylat ble deretter sakte tilsatt. Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Etter fortynning med heksan ble blandingen filtrert gjennom en silikagelkolonne. Videre rensing ved hjelp av HPLC gav i utbytte den korresponderende inverterte p-nitrobenzoatester (100 mg, 63 %).
En blanding av den siste forbindelse (100 mg, 0,25 mmol) og K2C03 (173 mg, 1,25 mmol) i metanol ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Ingen reaksjon ble observert. Til reaksjonsblandingen ble så tilsatt KOH (745 mg) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter. De akkumulerte eterlag ble vasket med vann, tørket over vannfri MgS04 og konsentrert under vakuum. Det uferdige produkt ble renset ved hjelp av HPLC (1:11 EtOAc/heksan) og gav 24R-alkoholen (59 mg, 94 %).
IR (film): 3379 (m); 2959, 2870 (s); 1644 (w); 1462, 1380 (s) ; 1060, 989 (m) ,- 732 (m) cm"<1,>
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 8: 5,59 (IH, ddd, J =3,4, 4,2, 10,2 Hz); 5,46 (IH, dq, J=10,l, 2,8); 3,3 (IH, m) ; 1,92 (2H,); 1,70 (IH, m); 1,63 (IH, m); 1,58 (3H, m); 1,46 (2H, m); 1,35 (IH, m); 1,28 (2H, m); 1,10 (IH, m); 0,94 (3H, s); 0,92 (3H, d, J =6,7 Hz); 0,90 (3H, d, J =6,7); 0,87 (3H,
d, J=0,87); 0,82 (3H, d, J =7,3), ppm.
MS (m/z): 252 (M<+>, 3); 234 (5); 149 (20); 122 (20); 95
(100) .
En løsning av denne alkohol (59 mg, 0,234 mmol), imidazol (32 mg, 0,468 mmol), TBDMS-Cl (71 mg, 0,468 mmol) og DMAP (10 mg) i DMF (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter behandlet med TBDMS-Cl (71 mg, 0,468 mmol), imidazol (32 mg) og DMAP (10 mg). Etter 5 timers omrøring ved romtemperatur ble tilsatsen av de nevnte stoffer repetert en gang. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ti timer og deretter behandlet med 10% HC1 (1 ml). Etter ti minutters omrøring ble reaksjonsblandingen ekstrahert med eter. De akkumulerte eterlag ble deretter vasket med 5% HC1 og vann, tørket over vannfri MgS04 og konsentrert under vakuum. Bunnfallet ble separert ved hjelp av kolonnekromatograf i og renset ved hjelp av HPLC (ren heksan) til å gi 2.6 (83 mg, 97 %).
IR (film): 2857 (s); 1645 (w); 1408; 1375 (m); 1289, 1156 (m); 94 5 cm"<1>.
2H NMR: (500 MHz, CDC13) : 8: 5,58 (IH, dt, J =10,2, 3,4) 5,45 (IH, dq, J =10,1, 1,8); 3,36 (IH, q, J=5,0); 1,91 (2H, m); 1,68 (IH, m); 1,56 <4H, m); 1,48 (IH, m); 1,36 (2H, m); 1,27 (2H, m); 1,22 (IH, m); 0,93 (3H s); 0,89 (9H,
S) ; 0,87 (3H, d, J =6,8), 0,84 (3H, d, J =6,8); 0,83 {3H, d, J =6,8); 0,80 (3H, d, J =7,3); 0,03 (3H, s) ; 0,02 {3H,
s) ppm.
MS (m/z) :366 (M<+>, 1 %).
Eksempel 18: Syntese av cykloheksanon 2.7
Til en løsning av 2.6 (80 mg, 0,219 mmol) i THF (8 ml) ble tilsatt 9-BBN (0,5M løsning i THF, 4,37 ml, 2,19 mmol) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble så reflukset i 20 timer. Organoboratene ble oksidert ved å gradvis tilsette EtOH (0,66 ml) 6N NaOH (0,53 ml) og 30% H202 (1,06 ml). Denne blanding ble oppvarmet til 50°C i en time. Etter fortynning med eter ble reaksjonsblandingen vasket med 5% vandig HC1-løsning, vann og tørket over MgS04. Etter konsentrasjon ble den tilbakeblevne olje kromatografert og ytterligere renset ved HPLC, hvorved man fikk alkoholen (77,3 mg, 92%).
En løsning av sistnevnte forbindelse (77,3 mg, 0,2 r-mol) og PDC (396 mg, 1 mmol) i CH2C12 (10 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 24 timer. Direkte kolonnekromatografi av reaksjonsblandingen etterfulgt av HPLC-rensing gav i utbytte det ønskede keton 2.7 (71 mg, 92%).
iH NMR: (500 MHz, CDC13: 5: 3,36 (1 H, dt, J =9,7, 4,8); 2,28 (1 H, d, J =13,7); 2,26 (2H, m) ; 2,05 (IH, dt, J = 13,4, 1,4); 1,90 (IH, m); 1,82 (IH, m); 1,70-1,60 (4H, m); 1,50 (IH, m); 1,34-1,20 (3H, m); 0,97 (IH, m); 0,89 (3H, d, J =6,8); 0,88 (9H, s) ; 0,86 (3H, s) ; 0,84 (3H, d, J=6,8); 0,83 (3H, d, J =6,8); 0,79 (3H, d, J =7,2); 0,02 (3H, s) ; 0,01 (3H, s) ppm.
Eksempel 19: Syntese av esteren 2.9
Til en omrørt løsning av (R)-{+)-citronellinsyre (2.8; 0,98 g, 5,76 mmol) i metylenklorid (50 ml) ble det tilsatt (R) - 3-metylcykloheksen-i-ol (84% e. e., 0,64 g, 5,76 mmol) ved 0°C under nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble initiert ved tilsats av DCC (2,96 g, 14,4 mmol) og DMAP (0,732 g, 6 mmol). Etter 5 minutter ved 0°C ble reaksjonsblandingen varmet til værelsestemperatur og omrørt ved romtemperatur over natten (18 timer). Etanol (4 ml) og eddiksyre (4 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen ved 0°C. Blandingen ble deretter omrørt ved 0°C i 20 minutter og ved romtemperatur i l time. Eter ble tilsatt og den dannede hvite forbindelse ble fjernet ved hjelp av filtrering. Filtratet ble så evaporert under redusert trykk, den utfelte væske ble løst i eter. Eterløsningen ble så vasket med vann og tørket over vannfri MgS04. Kolonnekromatografi av det uferdige produkt gav esteren 2.9 (1,521 g) med 96% i utbytte.
Rf: 0,52 (EtOAc:heksan 1:20).
IR (film): 2931 (s) ; 2360 (w); 1732 (s); 1456, 1378 (m) ; 1150, 1071 (s) ; 921 (rn) cm'<1>.
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 8: 5,45 (IH, m) ; 5,25 (IH, m) 5,07 (IH, t, J =7,1 Hz); 2,28 (IH, dd, J=6,0, 14,4 Hz); 2,10 (IH, dd, J=8,2, 14,4); 1,95 (3H, m) ; 1,71 (3H, s) ; 1,68 (3H, s); 1,58 (3H, s); 1,70 (4H, m); 1,20 <4H, m) ; 0,92 (3H, d, J =6,6) ppm.
MS (m/z): 264 (M<+>, 1%); 249(1%); 227(1%); 191(1); 169 (30); 109 (30) ; 95 (100) .
Eksempel 20: Syntese av syren 2.10
Til en omrørt løsning av diisopropylamin (456 gl, 3,27 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt n-butyllitium (2,45M løsning i heksan, 1,33 ml, 3,27 mmol) ved -15°C under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved samme temperatur i 20 minutter og deretter tilsatt HMPA (3 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C. En løsning av 2.9 (0,77 g, 2,92 mmol) i THF (2 ml) ble tilsatt 2.9 til reaksjonsblandingen svært langsomt ved -78°C. Ti minutter etter tilsatsen lot man det dannede enolat varmes opp til - 50°C i 20 minutter. TBDMS-Cl (491 mg, 3,27 mmol) i fast form ble tilsatt ved -50°C og reaksjonsblandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 20 minutter, deretter ble den oppvarmet til værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved værelsestemperatur i tre timer og ble reflukset i 16 timer. 5% vandig HCI-løsning (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 60 minutter. Blandingen ble så ekstrahert med eter. De akkumulerte eterlag ble vasket med vann, tørket over vannfri MgS04 og oppkonsentrert i vakuum. Den utfelte olje ble separert ved hjelp av kolonnekromatogri og gav forbindelsen 2.10 (448 mg, 58%).
Rf : 0,35 (EtOAc/heksan 1:5).
IR (film): 2930 (s); 1704 (s); 1462, 1381 (m); 1285, 1253, 1202 (m) ; 836 (m) cm"<1>.
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 8: 5,62 (IH, m) ; 5,41 (IH, d, J = 15 11,0); 5,09 (IH, t, j =6,9 Hz); 2,22 (IH, d, J = 5,9); 2,08 (IH, m); 1,90 (3H, m); 1,68 (3H, s); 1,58 (3H, s); 1,62 (7H, m) ; 1,10 (3H, s) ; 1,02 (3H, d, J=6,8) ppm.
MS (m/z) ; 264 (M<+>, 5%); 249 (1%); 221 (1); 208 (5); 154 (15); 109 (15); 96 (100).
Eksempel 21: Syntese av alkenet 2.11
Til en suspensjon av LiAlHj (302 mg, 7,95 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt en løsning av 2.10 (420 mg, 1,59 mmol) i THF (5 ml). Reaksjonsblandingen ble reflukset i 48 timer. Overskuddet av LiAlH4 ble ødelagt ved tilsetning av 5 % vandig HC1-løsning. Blandingen ble deretter ekstrahert med eter, og de akkumulerte eterlag vasket med vann, tørket over MgS04 og oppkonsentrert i vakuum. Det utfelte stoff ble kromatografert til å gi primæralkoholen (344 mg, 88 %). En diastereoisomer av denne kunne isoleres ved videre HPLC-rensing (EtOAc/heksan 1:6).
Rf: 0,35 (EtOAc/heksan 1:5).
IR (film): 3339 (m); 2928, 2871 (s); 1454, 1376 (m); 1028 (m) ; 732 (rn) cm"<1>.
iH NMR: {500 MHz, CDCI3) : S: 5,67 (IH, dt, J =101, 3,5 Hz) ; 5,35 (IH, dt, J =10,2, 1,8 Hz); 5,12 (IH, tt, J=6,8, 1,6); 3,78 (IH, m); 3,72 (IH, m) ; 2,06 (IH, m); 1,93 (2H, m); 1,88 (IH, tt, J = 7,8, 7,8) ; 1,70 (2H, m); 1,68 (3H, S); 1,61 (2H, m); 1,59 (3H, s); 1,50 (1 H, m); 1,40 (1 H, ddd, J= 1,2, 4,5, 10,5); 1,33 (IH, m); 1,28 (2H, m); 1,13 (IH, m); 1,13 (3H, d, J = 7,0); 1,01 (3H, s) ppm.
MS {m/z): 250 (M<+>, 5); 232 3); 219 (10); 137 (40); 95
(100) . Til en løsning av alkoholen (250 mg, 1 mmol) i pyridin (15 ml) ble tilsatt p-toluenesulfonylklorid (572 mg, 3 mmol). Den lys gule løsning ble så omrørt ved romtemperatur i 17 timer og deretter hellet over i isvann. Blandingen ble ekstrahert med eter og de akkumulerte eterlag vasket med 5% vanlig HCl-løsning. Etter tørking over vannfri MgS04 ble eterløsningen konsentrert under redusert trykk. Utfellingen ble separert ved hjelp av kolonnekromatografi og gav det korresponderende tosylat.
Til en løsning av LiAlH4 (342 mg, 9 mmol) i THF (30 ml) ble det tilsatt en løsning av tosylatet i THF (5 ml). Denne reaksjonsblanding ble reflukset i 2 timer. Overskuddet av LiAlH4 ble ødelagt ved å tilsette etanol. Blandingen ble så ekstrahert med eter. De akkumulerte eterlag ble vasket med 2% vandig HCI-løsning. Etter tørking over vannfritt MgS04 ble eterløsningen konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi av det utfelte materiale gav forbindelsen 2.11 {245 mg, 100% i to trinn).
IR (film): 2925, 2865 (s); 1647 (w); 1453, 1378 (s); 731 (s) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 8 5,58 (IH, dt, J = 10.2, 3,5) ; 5,45 (IH, dm, J = 10,2); 5,12 (IH, tt, J = 7,0, 1,3); 2,02 (IH, m); 1,92 (2H, m); 1,85 (IH, tt, J = 7,9, 15,4); 1,69 (IH, m); 1,68 (3H, s); 1,59 (3H, s); 1,56 (2H, m); 1,46
(IH, m); 1,35 (IH, m) ; 1,25 (3H, ra); 0,93 (3H, s); 0,88 (3H, d, J = 6,8); 0,78 (3H, d, J = 7,1) ppm.
MS (m/z) : 234 (1%) ; 57 {100%) .
Eksempel 22: Syntese av ketonet 2.12
Til en fargeløs løsning av Hg(0Ac)2 i H20 (1,25 ml) ble dét tilsatt THF (1,25 ml). Reaksjonsblandingen ble gul og det dannet seg noe utfelling. Til denne blanding ble det tilsatt en løsning av 2,11 (212 mg, 0,906 mmol) i THF (2,5 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 3M NaOH (1,09 ml) ble tilsatt og etterfulgt av en IM løsning av NaBH4 i 3M NaOH (1,09 ml) . Denne blanding ble omrørt i 10 minutter. Ekstraksjon med eter etterfulgt av kolonnekromatografi gav 2 5-hydroksyderivatet (154 mg) med 67% i utbytte.
IR (film): 3364 (m); 2963, 2867 (s); 1462, 1379 (m); 1153 (m) ; 732 (m) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDCI3) : 5: 5,58 (IH, dt, J =10, 3, 3,5) ; 5,46 (IH, dm, J=10,3); 1, 93 2H, m) ; 1,70 (IH, m) ; 1,58 (4H, m); 1,50-1,35 (5H, m); 1,26 (2H, m); 1,21 (6H, s); 0,94 (3H, s) ; 0,88 (3H, d, J =7,0); 0,80 (3H, d, J=7,l) ppm.
MS (m/z) : 252 (M"<+>, 1%) ; 95 (100) .
Til en løsning av den siste forbindelse (50 mg, 0,20 mmol) i DMF (3 ml) ble tilsatt klortrietylsilan (90 mg, 0,60 mmol), imidazol (54 mg, 0,80 mmol) og DMAP {10 mg) i rekkefølge. Denne løsning ble omrørt ved værelsestemperatur i 20 timer og deretter fortynnet med eter. Eterløsningen ble så vasket med respektive 5% vandig HCl-løsning og vann. Etter tørking over MgS04 ble løsningsmidlet fjernet i vakuum. Det utfelte materiale ble deretter separert ved hjelp av kolonnekromatografi (2% EtOAc i heksan) og gav den beskyttede silyleter (67 mg, 92 %).
IR (film): 2958 (s); 1460, 1380 (m); 1235, 1156 §m); 1042 (s) ; 730 (s) cm"<1>.
xH NMR: (360 MHz, CDC13) : 5: 5,59 (1 H, dt, J =10,2, 3,6); 5,46 (IH, dm, J=10,2); 1,92 (2H, m) ; 1,70 (IH, m) ; 1,79 (3H, m); 1,45-1,33 (6H, m); 1,25 (2H, m); 1,19 (6H, s); 0,94 (9H, t, J= 8,0); 0,93 (3H, s) ; 0,88 (3H, d, J=6,8); 0,80 (3H, d, J =7,3); 0,56 (6H, q, J=8,0) ppm.
MS (m/z): 366 (M"<+>, 1%); 337 (10%); 233 (20%); 173 (30%); 103 (100%) .
Til en løsning av silyleteren (121 mg, 0,33 mmol) i THF (8 5 ml) ble det tilsatt 9-BBN (0,5M løsning i THF, 6,6 ml, 3,3 mmol). Denne løsning ble inkubert under refluks i 30 timer. Organoboratene ble oksidert ved å tilsette i rekke-følge EtOH (1 ml), 6N NaOH (0,8 ml) og 30% H202 (1,6 ml). Denne reaksjonsblanding ble oppvarmet ved 50°C i 1 time og deretter ekstrahert med eter. De akkumulerte eterlag ble vasket med 5 % vandig HCl-løsning og vann, og deretter tør-ket over MgS04. Etter fjerning av oppløsningsmidlene ble det utfelte materiale separert ved hjelp av kolonnekromatograf i og gav cykloheksanolen (121 mg, 95%). En blanding av sistnevnte (121 15 mg, 0,34 mmol) og PDC (480 mg, 1,2 mmol) i CH2C12 ble omrørt ved værelsestemperatur i 20 timer og deretter umiddelbart filtrert gjennom en kort kolonne. Opp-rensing av det uferdige produkt ved hjelp av HPLC (1:20 EtOAc/heksan) gav i utbytte cyklohexanonet 2.12 (97 mg, 80%) .
IR (film): 2958 (s); 1722 (s); 1461, 1381 (m); 1282, 1234, 1042 (s) ; 742 (m) cm _<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDCI3) : 5: 2,28 (IH, d, J=13,2); 2,26 (2H, m) ; 2,06 (IH, dt, J=13,3, 1,6); 1,90 (IH, m) ; 1,83 (IH, m) ; 1,67 (3H, m) ; 1,18 (6H, s) ; 0,93 (9H, t, J=8,0); 0,90 (3H, d, J =6,9 Hz); 0,86 (3H, s) ; 0,79 (3H, d, J = 7,2); 0,56 (6H, q, J=8,0) ppm.
MS (m/z); 354 <M<-+>, 10%); 353 (5%); 173 (30); 111 (60); 55
(100).
Eksempel 23: Syntese av alkynet 4,4
En løsning av 4.1 (48 g, 0,04 mol), imidazol (6,6 g, 0,68 mol) og t-butyldifenylklorsilan (13,2 g, 0,048 mol) i tørr DMF (16 ml) omrøres i 36 timer ved værelsestemperatur under nitrogen, deretter tilsettes eter (100 ml) til løsningen og det organiske lag vaskes med vann (20 ml) tre ganger. Det uferdige produkt tørkes over vannfri MgS04 og fordampes til å gi 15,58 g av forbindelsen 4.2. Opprensning ved hjelp av kolonnekromatografi (heksan:etylacetate 90:1) gir i utbytte 14.2 g av 4.2 (1000).
Rf: 0,48 (heksan:etylacetat 5:1).
IR (film): 2932 (m); 1741 (s); 1428 (s); 1199 (s); lill (s) ; 739 (s) ; 702 (s) cm'<1>.
XH NMR: (500 MHz, CDC13) : 8 7,65 (4H, m); 7,4 (6H, m); 3,82 (IH, dd, J =6,9, 9,7); 3,72 (IH, dd, J=5,8, 9,7); 3,68 (3H, S) ; 2,72 (IH, sekstett, J=6,9); 1,15 (3H, d, J = 6,9); 1,03 (9H, s) ppm.
Til en løsning av forbindelsen 4.2 (1,5 g, 4,2 mmol) i tørt heksan (9 ml) tilsettes videre diisobutylaluminiumhydrid (lOM/heksan, 4,2 ml, 4,2 mmol) dråpevis ved -78°C under nitrogen. Opparbeidelse av reaksjonen med 2N natrium/kaliumtartrat i vann under omrøring og etterfølgende ekstraksjon av vannlaget med eter (200 ml), tørking av det organiske lag (vannfritt MgS04) og løsemiddelfjerning gav i utbytte 1,32 g av aldehydet 4.3 kontaminert med små mengder av 4.2.
Rf: 0,32 (heksan:etylacetate 4:1).
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 8: 9,76 (IH, d, J =2); 7,65 (4H, m), 7,4 (6H, m), 3,87 (2H, m), 2,57 (IH, m); 1,11 (3H, d, J = 25 6,9); 1,03 (9H, s) ppm.
Til en suspensjon av kalium-b-butoksid (0,68 g, 6,05 ml) i tørr THF (14 ml) tilsettes dråpevis metyl
(diazometyl)fosfonat (0,59 g, 6,0 mmol) i ett minutt under nitrogen ved -78°C. Den fremkomne røde løsning får stå til omrøring i fem minutter ved -7°C, deretter tilsettes en løsning av aldehydet 4.3 (1,78 g, 5,5 mmol) i tørt THF (13 ml) dråpevis over ett minutts periode. Reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer ved -78°C og i 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter tilsettes vann (200 ml) og den fremkomne løsning ekstraheres tre ganger med diklorometan (400 ml) og eter (200 ml). De organiske faser vaskes med en mettet NaCl-løsning, tørkes over vannfri MgS4 oppkonsentreres og renses ved hjelp av kolonnekromatografi (heksan:etylacetat 200:1) til å gi 1,68 g av forbindelsen 4,4 med 90% utbytte (fra forbindelsen 4,2).
Rf: 0,67 (heksan:etylacetat 4:1).
IR (film); 3307 (s); 2959 (m); 2116 (s); 1428 (s); 1112 (s) ; 702 (s) ; 739 (s) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 8: 6 7,69 (4H, m) ; 7,4 (6H, m) ; 3,74 (IH, dd, J =5,7, 9,6); 3,55 (IH, dd, J=7,6, 9,6), 2,66 (IH, ddf, J =2,3, 5,6, 7,6); 2,03 (IH, d, J =2); 1,23 (3H, d, J =6,8); 1,07 (9H, s) ppm.
Eksempel 24: Syntese av 4.5
Til en godt omrørt løsning av B-Br-9-BBN (IM i CHC1, 8,04 ml, 8,04 mmol) i diklormetan (12 ml) tilsettes dråpevis forbindelsen 4,4 (2,16 g; 6,6 mmol) i diklormetan (24 ml) ved 0°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen omrøres videre i 4 timer ved 0°C. Eddiksyre (4,26 ml) tilsettes deretter, og reaksjonsblandingen omrøres i nok en time ved 0°C, fulgt av tilsats av 51 ml 3M NaOH i vann og 8,52 ml av 30% hydrogenperoksid. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur (25°C) ekstraheres produktet med heksan tre ganger. Den organiske fase vaskes deretter med vann, vandig NaHC03 og igjen en gang med vann. Til slutt tørkes den over vannfritt MgS04 og det oppnådde bunnfall renses etter oppkonsentrering ved hjelp av kolonnekromatografi (heksan:etylacetat 300:1} til å gi 2.4 g av forbindelsen 4.5 med 90% utbytte.
Rf: 0,6 (heksan:etylacetat 10:1).
IR (film): 2931 (m); 1625 (s); 1427 (s); 1112 (s); 887 (s) ; 823 (s) ; 739; (s) ; 701 (s) cm"<1>.
XH NMR: (500 MHz, CDC13) : 8: 7,65 (4H, m) ; 7,42 <6H, m) ; 5,69 (IH, d, J =1,6); 5,49 (IH, d, J =1,6); 3,71 (IH, dd, J = 6,9, 10); 3,56 (IH, dd, J=5,8, 10); 2,61 (IH, overlappet, J=6,9, 6,85, 5,87); 1,09 (3H, d, J=6,85); 1,05 (9H, s) ppm.
Eksempel 25: Syntese av 4,8
Til en løsning av bromidet 4,5 (52 0 mg, 1,29 mmol) i tørr eter (2,5 ml) blir det hurtig tilsatt tert-butyllitium (2,6 mmol) i en porsjon ved -12 0°C (overskudd av flytende Nz i MeoH). Til denne løsning blir det videre tilsatt en nylaget løsning av Cul (250 mg, 1,29 mmol)/HMPT (484 mg, 2,96 mmol) i eter (4,5 ml) ved -120°C. Reaksjonsblandingen får gradvis oppvarmes til -78°C, omrøres videre i en time og behandles deretter med nydestillert BF3 OEt2 (310 mg, 2.2 mmol), fulgt av dråpevis tilsats av 3-metylcykloheksenon (116 mg, 1 mmol) i tørr eter (2,5 ml). Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til -20°C og oppbevart ved denne temperatur i ti timer. Denne løsning helles så i vndig NH,Cl/6N HC1 (4:1 v/v) og ekstraheres med eter (2x50 ml). De akkumulerte ekstrakter ble vasket med 20% vandig NH,OH (2x30 ml), 2% vandig HC1 (30 ml) og vann (30 ml), tørket over vannfritt MgS04 og fordampet. Bunnfallet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (heksan:etylacetat 10:1) og HPLC (heksan:etylacetat 4:1) til å gi 174 mg forbindelsen 4.6 og dens C13-epimer med 40% utbytte.
Rf: 0,32 (heksan:etylacetat 5:1).
Til en løsning av denne blanding (35 mg, 0,08 mmol) i tørr THF (1,5 ml) blir det tilsatt TBAF (1,1M/THF, 0,3 ml, 0,32 mmol) ved romtemperatur. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble løsningsmidlet fordampet og bunnfallet renset ved hjelp av kolonnekromatografi (H:E 1:1) til å gi 14,1 mg av forbindelsen 4,7 med dens Cl3-epimer. Forsiktig separasjon på HPLC (heksan:etylacetat 6:4; to ganger) gir ren 4,7 med dens C13-epimere (1:1).
Rf: 0,27 (heksan:etylacetat 1:1).
IR (film): 3386 (s, br); 2932 (m); 2253 (s); 1704 (s); 1590 (m) ; 1468 (s) ; 1384 (m) ; 1073 (s) cm"<1>.
iH NMR: (360 MHZ, CDC1,): 8: 5,02 (IH, d, J= 1,3); 4, 94
(IH, s) ; 3,56 (IH, dd, J=6,3, 10,6); 3,45 (IH, dd, J = 7,5, 10,6); 2,58 (IH, AB, d, J=14); 2,45 (IH, m) ; 2,30 (2H, m) ; 2,22 (IH, AB, d, J=14); 1,82 (2H, m) ; 1,61 (2H, m) ; 1,10 (3H, s) ; 1,08 (3H, d, J=6,8) ppm.
Eksempel 26: Syntese of 6.2
Til en omrørt løsning av forbindelsen 6.1 (lg, 6,50 mmol) og natriumjodid (2,34 g, 15,60 mmol) i acetonitril (12 ml) tilsettes dråpevis metyltriklorsilan (1,84 ml, 15,60 mmol) ved 0°C. Etter 2 timers refluks avkjøles blandingen og vann tilsettes. Ekstraksjon med dietyleter, etterfulgt av vasking av den organiske fase med vandig natriumtiosulfat, vann og en mettet NaCl-løsning, tørking (Na2S04) og oppkonsentrering i vakuum, ble det dannede uferdige jodid renset på en silikakolonne (pentan:etylacetat 8:2) til å gi 6,2 (1,58 g; 86,4%).
Rf: 0,21 (pentan:etylacetat 85:15).
UV: <=>254
IR (film); 3302 (s); 2954 (s); 2866 (s); 1453 (m); 1365 (m) ; 1262 (m) ; 1183 (m) ; 1035 (s) cm"<1>.
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 8: 3,58 (IH, d, J=10,8); 3,43 (IH, d) ; 3,30 (IH, dd, J=9; J =3,5); 2,95 (IH, dd, J =
11,5); 2,35-2,10 (2H, m); 1,61-1,05 (3H, m); 1,01 (3H, s); 0,98 (3H, S); 0,75 (3H, s) ppm.
Eksempel 27: Syntese av 6.3
Til en avkjølt løsning (0°C) av substansene 6.2 (5 g, 17,73 mmol) i diklormetan (50 ml) blir det tilsatt dråpevis N,N-diisopropyletylamine (DIPEA, 6,96 ml, 3,99 mmol) og klormetylmetyleter (MOMC1, 1,98 ml, 26,65 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble pH i blandingen justert til 1-2 og deretter ekstrahert med dietyleter (3x) . De akkumulerte organiske fraksjoner ble vasket med en mettet NaCl-løsning og mettet natriumbikarbonat, tørket over vannfri Na2S04 og oppkonsentrert i vakuum. Rensning ved hjelp av kolonnekromatografi (silika; heksan:aceton 95:5) ga i utbytte 4,95 g (86%) of MOM-dietyleteren av forbindelsen 6.2.
Til en omrørt løsning av denne intermediæren (870 mg, 2,67 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) ble det tilsatt en løsning inneholdende tetrabutylammoniumfluorid (TBAF, 1 M i THF, 21,33 mmol, 21,33 ml) . Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur ble vann tilsatt. Ekstraksjon med dietyleter, tørking av den organiske fase med MgS04 og rensing på en silikakolonne (heksan:aceton 95:5) ga 465 mg ren 6.3 (88%).
Rf: 0,76 (heksan:aceton 9:1).
IR (film); 2966 (s); 2877 (s); 1651 (m); 1464 (m), 1369 (m) ; 1213 (w); 1151 (s) 1108 (s) ; 1049 (s) cm-<1>.
iH NMR(360 MHz, CDC13) : 5: 4,76 (2H, dd, J =2,2 Hz); 4,60 (2H, dd, J =6,4 Hz); 3,35 (3H, s) ; 3,33 (IH, d) ; 3,25 (IH, d, J =9,3 Hz); 2,43-2,37 (2H, m); 1,83-1,75 (IH, m); 1,48-1,38 (IH, m); 0,97 (3H, s); 0,94 (3H, s); 0,92 (3H, s) ppm.
Eksempel 28: Syntese av 6.4 og 6.5
En løsning inneholdende osmiumtetroksid (0,67% i tert-butanol, 0,184 mmol, 7 ml) tilsettes dråpevis til en blanding av 6.3 (372 mg, 1,88 mmol) og natriumperjodat (998 mg, 4,7 mmol) i THF:vann 1:1 (4 ml). Etter omrøring i 30 timer ved værelsestemperatur, ble det tilsatt en mettet løsning av natriumtiosulfat i vann (1 ml), og den resulterende blanding ble ekstrahert med diklormetan. Rensning ved hjelp av kolonnekromatografi (silika; heksan:etylacetat 93:7) gir i utbytte 244 mg (65%) av ketonet. En løsning av dette keton (244 mg, 1,22 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml) tilsettes dråpevis til en suspensjon av litiumaluminumhydrid (47 mg, 1,22 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble natriumsulfat dekahydrat tilsatt og den fremkomne blanding omrørt i enda to timer. Deretter ble den filtrert for å fjerne metallsaltene. Filtratet ble oppkonsentrert i vakuum og renset ved hjelp av kolonnekromatografi (silika; heksan:etylacetat 85:15) til å gi 222 mg (90%) av en blanding av diastereomerene 6.4 og 6.5.
Rf: 0,16 (heksan:etylacetat 8:2).
IR (film); 3426 (s, br); 2958 (s); 2876 (s); 1467 (m); 1369 (m) ; 1216 (m) ; 1151 (s) ; 1108 (s) ; 1046 (s) cm'<1>.
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 8 :4,63 (2H:2, s) ; 4,59 (2H:2,
S); 3,79 (1H<:>2, dd); 4,01 (1H:2, dd); 3,41 (1H:2, d); 3,30 (1H:2, d); 3,29 (1H:2, d); 3,25 (1H:2, d); 3,39 (3H:2, s) ; 3,36 (3H<:>2, s); 2,20-1,40 <4H, m); 1,00-0,85 (9H, 3xs) ppm.
Eksempel 29 : Syntese av 6.6
Til en løsning av 6,3 (1,552 g, 7,84 mmol) i tetrahydrofuran (35 ml) ble det tilsatt en løsning av 9-bor-bicyklo[3.3.1]nonan (0,5M i tetrahydrofuran, 15,7 ml, 7,85 mmol) og den fremkomne blanding ble omrørt i 5 timer ved 55°C. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble det tilsatt etanol (4,71 ml) og en 6 M vandig natriumhydroksidløsning (1,57 ml. 9,42 mmol), etterfulgt av dråpevis tilsetning ved 0°C av en 35% vandig løsning av hydrogenperoksid (3,68 ml). Omrøring i 1 time ved reflukstemperatur, påfølgende ekstråksjon av vannlaget med dietyleter, tørking av den organiske fase over vannfri Na2S04 og fjerning av løsningsmiddelet gav i utbytte 2,8 g av en uferdig olje. Rensning ved hjelp av kolonnekromatografi (heksan:aceton 8:2) og HPLC (silikagel; heksan<:>etylacetat 75:25) ga forbindelsen 6.6 (617 mg, 36%) i tillegg til den uønskede epimer (864 mg, 51%).
Rf: 0,25 (diklormetan:metanol 9:1).
IR (film); 3418 (S, br); 2946 (s); 2875 (s); 1464 (s); 1368 (m) ; 1215 (m) ; 1150 (s) 1108 (s) ; 1047 (s) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDCI3) : 5: 4,61 (2H, 2xd, J=6,5); 3,72 (IH, dd, J =5,6, 10,2); 3,52 (IH, dd, J=10,2, 9,3); 3,35 (3H, s) ; 3,34 (1 H, d, J =9,15); 3,25 (1 H, d) ; 2,10 (1 H, ddd), 1,88 (2H, m); 1,65 (1 H, m); 1,43 (IH, m); 1,35 (IH, m); 0,91 (3H, s); 0,90 (3H, s); 0,83 (3H, s) ppm.
Eksempel 30: Syntese av 6.7
Til en blanding av trifenylfosfin (1,46 g, 5,56 mmol), imidazol (378 mg, 5,56 mmol) og forbindelsen 6,6 (106 2,78 mmol) i dietyleter: acetonitril 3:1 (12 ml) blir det ved 0°C tilsatt jodid (1,41 g, 5,56 mmol) porsjonsvis, og den fremkomne løsning omrøres i mørket i tre timer ved værelsestemperatur. Ekstraksjon med dietyleter:heksan 1:1, vasking av de oppsamlede organiske fraksjoner med en mettet NaCl-løsning, tørking over vannfri Na2S04 og fjerning av løsningsmidlet gav en blek gul olje som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (silikagel; heksan:etylacetat 95:5) med et utbytte på 825 mg (91%) av iodidet. En løsning av denne eter (460 mg, 1,41 i metanol:tetrahydrofuran 3:1 (70 ml) omrøres i nærvær av Amberlyst-15 i 72 timer ved værelsestemperatur i mørket. Deretter blir Amberlyst-15 filtrert fra, og filtratet oppkonsentreres i vakuum og renses ved hjelp av kolonnekromatografi (silikagel; heksan:etylacetat 85:15 til 70:30) til å gi substansene 6.7 (342 mg, 86%).
Rf: 0,20 {heksan:etylacetat 8:2).
IR {film): 3380 {s); 2963 (s); 2872 (m); 1452 (m); 1368 (m); 1264 (m) ; 1183 (m) ; 1028 {s) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6 : 3,41 (2H, s br); 3,30 (IH, dd, J = 9, 3,6); 2,98 (IH, dd, J = 11,5); 2,35-2,27 {IH, m) ; 2,13-2,05 (IH, m) ; 1,81-1,73 (IH, m) ; 1,44-1,30 (3H, m); 0,89 (3H, s); 0,88 (3H, s); 0,71 (3H, s) ppm.
Eksempel 31: Syntese av 6.8
Til en suspensjon av kopper(I)jodid (676 mg, 3,55 mmol) og sinkpulver (928 mg, 14,18 mmol) i etanol:vann 7:3 (10 ml) tilsettes metylvinylketon (380 ul, 4,62 mmol) og substansen 2 (lg, 3,55 mmol). Reaksjonsblandingen ultralydbehandles (sonikeres) i én time under en Ar-atmosfære etterfulgt av tilsats av mer kopper(I)jodid (338 mg, 1,775 mmol) og sinkpulver (464 mg, 7,09 mmol). Etter nye 35 minutters sonikering, blir blandingen filtrert gjennom celitt og kopper- og sinksaltene vaskes med etylacetat. Filtrate ekstraheres deretter med etylacetat, tørkes over vannfritt magnesiumsulfate og oppkonsentreres. Rensing på en silikalolonne (pentan:etylacetat 7:3) gir 510 mg av substansen 6.8 (64%).
Rf: 0,29 (pentan:etylacetat 85:15).
IR (film): 3420 (s); 2946 (s); 2869 (s); 1714 (s); 1454 (s); 1367 (s) ; 1231 (m) ; 1163 (s) 1024 (s) cm"<1>.
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 6 : 3,58 (IH, d, J6,6' = 10,7); 3,45 (IH, d) ; 2,50-2,35 (2H, m); 2,14 (3H, s); 1,96-1,84 (IH, m) ; 1,80-1,13 (8H, m); 0,98 (3H, s); 0,88 (3H, s); 0,70 (3H, s) ppm.
Eksempel 32: Syntese av 6.10
Til en løsning av metyllitium (1,5 M i dietyleter 11,6 ml, 17,34 mmol) tilsettes dråpevis en løsning av 6.8 (490 mg, 2,17 mmol) i dietyleter (5 ml) ved -78°C. Etter omrøring under en Ar-atmosfære i 2 timer tilsettes mettet ammoniumklorid og den fremkomne blanding ekstraheres med dietyleter, the organiske fase tørkes over vannfri MgS04 og oppløsnings-midlet fjernes. Rensing av det uferdige produkt ved hjelp av kolonnekromatografi (silika; pentan:etylacetat 8:2) gir i utbytte 455 mg av det hvite, krystallinske diol (85%). En løsning av dette diol (200 mg, 0,826 mmol) i diklormetan (0,8 ml) tilsettes til en blanding av dipyridinkrom(VI)oksid (1,066 g, 4,13 mmol) og diklormetan. Denne blanding blir om-rørt ved værelsestemperatur og etter to timer tilsettes dietyleter (5 ml) og celitt. Filtrering gjennom silikagel-celitt, vasking med dietyleter og fjerning av løsningsmiddel gir et bunnfall som blir renset på en silikakolonne (pentan :etylacetat 8:2) og ved hjelp av HPLC (pentan.-etylacetat 75:25). 70 mg av rent 6.10 oppnås (35%).
Rf: 0,24 (pentan:etylacetat 85:15).
IR (film): 3480 (s); 2964 (s); 1715 (s); 1470 (m); 1372 (m) cm"<1.>
iH NMR: (360 MHz, CDCI3) : 5: 9,64 (IH, s) ; 2,39-2,28 (IH,
m) ; 2,04-1,92 (IH, m) ; 1,83-1,72 (IH, m); 1,53-1,23 (8H, m) ; 1,21 (6H, S); 1,03 (3H, s); 0,96 (3H, s); 0,75 (3H, s) ppm.
Eksempel 33: Syntese av 6.12
En løsning av n-butyllitium (2,5 M i heksan, 467 ul, 1,17 mmol) tilsettes dråpevis til en løsning av (metoksyme-tyl)-trifenylfosfoniumklorid (400 mg, 1,17 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml) ved -78°C. Den fremkomne blanding omrøres i 20 minutter, deretter tilsettes dråpevis en løsning av 6.10 (70 mg, 291 umol) i tetrahydrofuran (700 pl). Etter omrøring i ti minutter ved -78°C, tillates temperaturen å stige til romtemperatur under omrøring i i nye 21 timer. Tilsats av vann, ekstraksjon med dietyleter, tørking over vannfri Na2S04 og oppkonsentrering resulterer i den uferdige enoleter. Til en løsning av denne (65 mg, 243 umol) tetrahydrofuran (700 pl) tilsettes en saltsyre-løsning (2 M i THF, 66 ul). Etter 3 0 minutter ekstraheres blandingen med dietyleter, de akkumulerte organiske faser vaskes med mettet natriumbikarbonat og en mettet NaCl-løsning og tørkes deretter over vannfri Na2S04. Etter fjerning av løsningsmidlet med en rotavapor, ble den gjenværende olje renset ved hjelp av kolonnekromatografi (silika; pentan:etylacetat 8:2); 25 mg av ren 6.12 ble oppnådd (45%).
Rf: 0,17 (pentan:etylacetat 8:2).
IR (film): 3440 (s); 2928 (m); 1715 (m); 1470 (w); 1380 (w) cm"1.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 9,84 (IH, dd, J = 4,1, 2,4); 2,31 (2H, dd); 1,99-1,90 (IH, m); 1,87-1,23 (10H, m); 1,22 (6H, s); 0,98 (3H, s); 0,82 (3H, s); 0,68 (3H, s) ppm.
Eksempel 34: Syntese av 6.9
Til en suspensjon av kopper(I)jodid (676 mg, 3,55 mmol) og sinkpulver (928 mg, 14,18 mmol) i etanol:vann 7:3 (10 ml) tilsettes etylvinylketon (458 pl, 4,61 mmol) og substansen 6,2 (lg, 3,55 mmol). Reaksjonsblandingen blir sonikert i 1 time under en Ar-atmosfære etterfulgt av tilsats av mer kopper(I)jodid (338 mg, 1,775 mmol) og sinkpulver (464 mg, 7,09 mmol). Etter nye 35 minutters sonikering ble blandingen filtrert gjennom celitt og kopper- og sinksaltene ble vasket med dietyleter i en sonikator. Etter tørking over vannfri Na2S04, ble filtrate oppkonsentrert og renset på en silikakolonne (pentan:etylacetat 85:15) til å gi 433 mg av forbindelsen 6.9 (51%).
Rf: 0,29 (pentan:etylacetat 85:15).
IR (film): 3473 (s, br); 2940 (s); 2871 (s); 1712 (s); 1460 (s) ; 1376 (s) ; 1113 (s) ; 1028 (s)cm"<1>.
jH NMR: (200 MHz, CDC13) : 5: 3,52 (2H, 2xd, J = 10,6); 2,42 (2H, q, J = 7,3); 1,98-1,14 (11H, m); 1,06 (3H, t, J = 7,3); 0,98 (3H, S); 0,89 (3H, s); 0,70 (3H, s) ppm.
Eksempel 35: Syntese av 6.11
Til en løsning av etyljodid (305 pl, 3,75 mmol) i dietyleter (3,75 ml) tilsettes tertiært butyllitium (3,21 ml av en 2,34 M løsning i pentan, 7,5 mmol) ved -78°C og den resulterende løsning blir omrørt i 1 time. Videre ble en løsning av substansen 6.9 (300 mg, 1,25 mmol) i tørr dietyleter (3 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i to timer ved -78°C under en Ar-atmosfære og deretter oppvarmet til romtemperatur. Mettet ammoniumklorid ble deretter tilsatt og den fremkomne blanding ekstrahert med dietyleter og diklormetan. Den organiske fase ble så tørket over MgS04, filtrert, oppkonsentrert og renset på en silikakolonne (pentan:etylacetat 8:2) til å gi 251 mg (74% utbytte) av diolen. Til en blanding av 4-metylmorfolin-N-okside (158 mg, 1,35 mmol), aktivert molekylærsikt-pulver med størrelse 4Å (450 mg) og diolen (243 mg, 0,9 mmol) i diklormetan (1,8 ml) ble det tilsatt tetra-(n-propyl)-ammoniumperrutenat (15,8 mg, 45 umol) porsjonsvis ved 0°C. Etter to timers omrøring ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom silikagel, vasket med diklormetan og konsentrert opp under vakuum. Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi (silika; pentan:etylacetat 85:15) gir i utbytte 193 mg av forbindelsen 6.11 (80%).
Rf: 0,20 (pentan:etylacetat 9:1).
IR (film) : 3436 (s, br); 2965 (s); 2938 (s); 2877 (s); 1721{s); 1460 (s) ; 1370 (m) ; 1266 (rn) ; 1186 (m)cm"<1>.
iH NMR: (200 MHz, CDC13: 5: 9,65 (IH, s) ; 2,45-2,25 (IH, m) ; 2,09-1,90 (IH, m) ; 1,88-1,70 (IH, m); 1,65-1,20 (13H, m); 1,02 (3H, s); 0.97 (3H, s); 0.87 (6H, t, J = 7,4 Hz); 0,76 (3H, s) ppm.
Eksempel 36: Syntese av 6.13
Til en løsning av (metoksymetyl)trifenylfosoniumklorid (330 mg, 963 umol) in dietyleter (2,5 ml) blir det tilsatt n-butyllitium (2,5 M løsning i heksan, 34 7 pl, 866 umol) ved 0°C. Etter omrøring i 10 minutter ble den røde suspensjonen brakt til romtemperatur, omrørt i 10 minutter og deretter avkjølt igjen til -30°C. En løsning av substansen 6.11 (86 mg, 321 umol) in dietyleter (860 pl) tilsettes dråpevis, og etter 1/2 time blir kjølebadet fjernet og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Tilsats av vann, etterfulgt av ektraksjon med dietyleter, tørking over vannfri Na2S04 og oppkonsentrering i vakuum gir i utbytte 200 mg av den uferdige vinyleter. Etter filtrering gjennom silikagel og fordampning av løsningsmidlet ble filtratet fortynnet i tetrahydrofuran (1 ml) og behandlet med vandig saltsyre (2N i tetrahydrofuran). Etter 30 minutter ble vann tilsatt og blandingen ekstrahert med dietyleter, tørket over vannfri Na2S04 og filtrert. Filtratet ble så konsentrert i vakuum og renset på en silikakolonne (pentan:etylacetat 9:1) og ved hjelp av HPLC (heksan:etylacetat 8:2) til å gi 30 mg (33%) av forbindelsen 6.13.
Rf: 0,26 (pentan:etylacetat 9:1).
IR (film) : 3455 (m, br); 2965 (s); 2938 (s); 2876 (m); 1720 (s) ; 1460 (m) ; 1144 (m) cm"<1>.
iH NMR: (200 MHz, CDC13) : 5: 9,8 (IH, dd, J = 3, 3,5 Hz); 2,15 (2H, 2xd, J <1, 3, 3,5 Hz); 2,05-1,52 (2H, m); 1,52-1,4 (4H, q, J = 7,5 Hz); 1,4-1,0 (6H, m); 0,99 (3H, s); 0,86 (6H, t, J = 7,5 Hz); 0,81 (3H, s); 0,69 (3H, s) ppm.
Eksempel 37: Syntese av 6.17 (a+p) (R=Me)
En blanding av substansene 6.4 og 6.5 (730 mg, 3,61 mmol), kaliumhydroksid (i pulverform, 400 mg, 7,22 mmol) og 1-klor-3-metyl-2-butn (610 pl, 5,42 mmol) i toluen (8 ml) sonikert i 30 minutter. Etter tilsats av spor av 18-Crown-6 og mer kaliumhydroksid (200 mg, 3,61 mmol) ble blandingen sonikert i nok 1 time. Umiddelbart deretter ble blandingen filtrert gjennom en lite pute av silikagel, precipitåtet ble vasket med dietyleter, filtratet konsentrert og renset ved hjelp av kolonnekromatograf i (heksan: etylacetat 95:5—^8:2) som i utbytte gav 286 mg av 6.17(a+p) (R=Me) (29%) og 450 mg av ikke-reagert materiale.
Rf: 0,63 (heksan:etylacetat 8:2) .
IR (film): 3015 (s); 1617 (m); 1420 (rn); 1215 (s) , 1015 (m) ; 923 (s) cm"<1>.
]H NMR: i samsvar med strukturen av begge epimere.
Eksempel 38: Syntese av 6.18(a+B) (R=H)
En blanding av nylaget kaliumhydroksidpulver (700 mg, 12,5 mmol), 18-Crown-6-eter (50 mg, 193 umol), forbindelsene 6.4 og 6.5 (700 mg, 3,47 mmol) og allylbromid (644 pl, 7,62 mmol) i tetrahydrofuran (7 ml) ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom silikagel og filtratet oppkonsentrert i vakuum. Rensing ved hjelp av kolonnekromatograf i (silika,- heksan:etylacetat 95:5) gav i utbytte 630 mg av forbindelsen 6.18 (a+p) (R=H) (75%).
Rf: 0,67 (heksan:etylacetat 8:2).
IR (film): 3079 (w); 2956 (s); 2875 (s); 1646 (w); 1465 (m); 1371 (m); 1150 (s); 1106 (s); 1049 (s); 918 (s) cm"<1>.
xH NMR: i overensstemmelse med strukturene av begge epimere.
Eksempel 39: Syntese av 6.19a (R=Me) og 6.19p (R=Me)
Til en suspensjon av kvikksølvacetat (432 mg, 1,36 mmol) i vann (1,35 ml) og tetrahydrofuran (1,35 ml) blir det tilsatt en løsning av forbindelsen 6.17(a+p) (R=Me) (307 mg, 1,138 mmol) in tetrahydrofuran (2,7 ml); etter noen få minutter antok blandingen en blek gul farge. Blandingen ble så omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter tilsatt en 3M vandig natriumhydroksidløsning (1,35 ml) umiddelbart etterfulgt av tilsats av en natriumborhydridløsning (IM i 3M natriumhydroksid, 0,68 ml)..Dette ga i utbytte en mørt grå suspensjon som ble filtrert gjennom en liten pute av silikagel. Det oppkonsentrert ble renset ved kolonnekromatografi (silika; heksan:etylacetat 8:2) og gav 308 mg 19(a+p) (R=Me) (94%) av den tertiære alkohol. Til en løsning av denne (288 mg, 1.0 mmol) i metanol:tetrahydrofuran 2:1 (90 ml) ble det tilsatt Amberlyst 15 (32 g). Den fremkomne blanding ble omrørt i 55 timer ved romtemperatur og deretter filtrert gjennom silikagel. Dette filtrat ble oppkonsentrert i vakuum og renset ved hjelp av kolonnekromatografi (silika; heksan:etylacetat 6:4) og gav i utbytte diolen (240 mg; 97%). Til en blanding av 4-metylmorfolin-N-oksid (NMMO, 157 mg, 1,348 mmol), aktivert molekylsiktpulver med størrelse 4Å (449 mg) og diolen (230 mg, 0,94 mmol) i dry diklormetan {3 ml) ble det porsjonsvis tilsatt ved -10°C, fast tetra-(n-propyl)-ammoniumperrutenat (TPAP, 15,8 mg, 45 pmol). Etter omrøring i 1 1/2 time ved romtemperatur ble blandingen filtrert gjennom celitt og bunnfallet vasket med etylacetat. Det mørkt fargede filtrat ble oppkonsentrert på rotavapor og renset ved hjelp av kolonnekromatograf i (silika; heksan:etylacetat 7:3) . De to C-20 diastereomere 6.19a (R=Me; 90 mg, 40%) og 6.198 (R=Me; 60 mg, 26%) ble separert ved hjelp av HPLC (heksanracetone 92:8) og den relative konfigurasjon av begge enantiomere ble fastslått ved hjelp av NOE-eksperimenter.
19a: Rf: 0,36 (heksan:acetone 75:25).
IR (film) : 3444 (s, br); 2969 (s); 2875 (s); 1718 (s); 1466 (s) ; 1367 (s) ; 1161 (s) ; 1087 (s) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 9,65 (IH, s) ; 3,76-3,71 (IH, ddd); 3,55-3,49 <2H, m) ; 2,38-2,32 (IH, ddd); 2,12-2,04 (IH, m) 1,75-1,72 (2H, t); 1,72-1,68 (IH, m); 1,45-1,38 (IH, ddd) 1,23 (6H, s); 1,01 (3H, s); 0,99 (3H, s); 0,95 (3H, s) ppm.
19B: Rf: 0,41 (heksan:acetone 75:25).
IR (film): 3446 (s, br); 2964 (s); 2872 (s); 1718 (s); 1466 (s) ; 1384 (s); 1367 (s); 1154 (s); 1098 (s) cm"<1>.
XH NMR: (500 MHz, CDCl3: 6: 9,61 (IH, s) ; 3,79-3,73 (IH, ddd, J = 5,6, 5,7 Hz); 3,60-3,54 (IH, ddd); 3,50-3,45 (IH, t, J = 7,3 Hz); 2,18- 2,03 (2H, m); 1,77-1,74 (2H, t); 1,65-1,57 (2H, m); 1,52-1,45 (1 H, m); 1,23 (6H, s); 1,09 (3H, s); 1,00 (3H, s); 0,90 (3H, s) ppm.
Eksempel 40: Syntese av 6.20a <R=Et) og 6.200 (R=Et)
En løsning av 6,18a,B (R=H) (600 mg, 2,48 mmol) og 9-borbicyklo-[3,3,1]-nonan (0,5 M i THF, 19,8 ml, 9,92 mmol) i tetrahydrofuran ble omrørt i 5 timer ved 55°C. Blandingen ble bragt til romtemperatur, etanol (5,26 ml) og en 6M vandig natriumhydroksidløsning (1,75 ml, 9,92 mmol) ble tilsatt og blandingen deretter avkjølt til 0°C. En 35% vandig hydrogenperoksid-løsning (4,2 ml) ble langsomt tilsatt, fulgt av inkubasjon med refluks i 1 time. Ekstraksjon med dietyleter, tørking over vannfri MgS04 og inndamping av løsningsmidel gir et bunnfall som renses ved hjelp av kolonnekromatografi (silika; heksan:etylacetat 6:4) til å gi 615 mg av alkoholen (95%). En blanding av denne alkohol (220 mg, 0,846 mmol) og pyridiniumdikromat (1,43 g, 5,08 mmol) i N,N-dimetylformamid (6 ml) blir omrørt i 12 timer ved 40°C. Vann tilsettes deretter og blandingen ekstraheres med dietyleter. Tørking av den organiske fase over MgS04 og konsentrering i vakuum gir i utbytte en gul olje som fortynnes i dietyleter. Løsningen blir avkjølt ved 0°C og en løsning av diazometan i dietyleter tilsettes dråpevis inntil fullstendig metylering er oppnådd som vist av tynnsjiktkromatografi. Deretter tilsettes et tilsvarende volum heksan, og den organiske fase vaskes med vann, tørkes over MgS04 og oppkonsentreres i vakuum. Rensning ved hjelp av kolonnekromatografi (silika; heksan/etylacetat 8:2) og HPLC (heksan:etylacetat 9:1) gir i utbytte 85 mg (35%) av metylesteren.
En løsning av denne ester (90 mg, 0,31 mmol) i dietyleter blandes med etylmagnesiumjodid (1,3 mmol). Den fremkomne blanding omrørt i to timer ved romtemperatur og deretter dynket med mettet ammoniumklorid. Ekstraksjon med dietyleter, tørkinig av den organiske fraksjon (MgS04), fjerning av løsningsmiddel og rensning på silika (heksan:etylacetat 7:3) gir i utbytte 90 mg (92%) av den tertære alkohol.
Til en løsning av denne alkohol (90 mg, 0,285 mmol) i metanol: tetrahydrofuran 3:1 (20 ml) tilsettes Amberlyst-15 (7
g). Etter 72 timers omrøring ved romtemperatur filtreres Amberlyst-15 fra, filtratet oppkonsentreres i vakuum og
renses på en silikakolonne (heksan:etylacetat 6:4) og gir i utbytte 65 mg (84%) av diolen.
Til en løsning av denne diol (50 mg, 0,184 mmol) og trietylamin (211 pl, 1,84 mmol) i dimetylsulfoksid:diklormetan 1:1
(2 ml) tilsettes porsjonsvis svoveltrioksidpyridinkompleks (179 mg, 1,104 mmol). Etter 2 timers omrøring under nitro-genatmosf ære ved romtemperatur ble blandingen filtrert gjennom silikagel og filtratet, etter fjerning av løsnings-middel, renset ved hjelp av kolonnekromatografi (silika; heksan:acetone 9:1). HPLC (heksan:acetone 92:8) separasj on gav de to epimere alkoholer 6.20a (R=Et, 13 mg, 26%) og 6.20P (R=Et, 20 mg, 40%). Den relative stereokjemi ble be-kreftet ved hjelp av NOE-eksperimenter.
6.20a : Rf: 0,32 (heksan:etylacetat 8:2).
IR (film) :3519 (s, br); 2966 (s); 2878 (s); 2728 (w); 1718 (s) ; 1462 (s) ; 1371 (m) ; 1264 (w); 1138 (s) ; 1089 (s) cm"<1>. iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 9,65 (IH, s) ; 3,71 (IH, m) ; 3,50 (2H, m) ; 2,39-2,31 (IH, m) ; 2,12-2,04 (IH, m); 1,75-1,67 (3H, m); 1,55-1,38 (6H, m); 1,01 (3H, s); 0,99 (3H, S); 0,95 (3H, s); 0,86 (6H, t) ppm.
6.20B : Rf: 0,35 (heksan:etylacetat 8:2).
IR (film) : 3516 (s, br); 2962 (s); 2877 (s); 2716 (m); 1721 (s) ; 1463 (s); 1368 (m); 1139 (s); 1100 (s) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 9,61 (IH, s) ; 3,75 (IH, m) ; 3,54 (IH, m); 3,47 (IH, t); 2,17-2,03 (2H, m); 1,72 (2H, t); 1,65-1,42 (7H, m); 1,10 (3H, s); 1,00 (3H, s); 0,90 (3H, s); 0,86 (6H, t) ppm.
Eksempel 41: Syntese af 6.21a (R=Me)
En løsning av n-butyllitium (2,5 M i heksan, 195 pl, 0,486 mmol) tilsettes dråpevis ved -10°C til en suspensjon av (me-toksymetyl)-trifenylfosfoniumklorid (233 mg, 0,680 mmol) i dietyleter (1,8 ml). Etter 20 minutter ble den fremkomne røde suspensjon bragt til romtemperatur, omrørt i 10 minutter og så avkjølt igjen til -30°C. En løsning av substansen 6.19a (R=Me) (47 mg, 194 mol) i dietyleter (0,5 ml) tilsettes dråpevis, og etter omrøring i 1/2 time ved -30°C blir blandingen bragt til romtemperatur og videre omrørt i 15 timer. Opparbeidelse ved hjelp av filtrering gjennom silikagel, vasking av utfellingen med dietyleter og oppkonsentrering av filtratet gav i utbytte 64 mg av en blek gul olje som ble fortynnet i tetrahydrofuran (1 ml). En løsning av saltsyre (2N i tetrahydrofuran, 120 pl) tilsettes og den resulterende løsning omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Filtrering gjennom silikagel, oppkonsentrering av filtratet og rensing på HPLC {heksan:acetone 9:1) gir i utbytte forbindelsen 6.21a (R=Me; 24 mg; 48%).
Rf: 0,21 {heksan:etylacetat 85:15).
3.H NMR: (360 MHz, CDCl3) : 5: 9,82 (IH, dd, J = 2,2, 4 Hz); 3,79-3,72 (IH, dt, J = 5,7, 9,5); 3,64-3,56 (IH, dd, J = 5,6 Hz); 3,61-3,54 (IH, dt); 2,42-2,37 (IH, dd, J = 2,2, 14,5 Hz); 2,33-2,27 (IH, dd, J = 4, 14,5 Hz); 2,19-2,09 (IH, m); 1,99-1,89 (IH, m); 1,75 (2H, t); 1,66-1,54 (3H, m); 1,23 (6H, s); 1,00 (3H, s); 0,90 (3H, s); 0,83 (3H, s) ppm.
Eksempel 42: Syntese av 6.2lp (R=Me)
Som beskrevet for 6.21a (R=Me; utbytte 36%).
Rf: 0,15 (heksan:etylacetat 85:15).
IR (film): 3452 (s, br); 2968 (s); 2877 (m); 1720 (s); 1468 (m) ; 1366 (m) ; 1155 (m) 1094 (s) Cirf<1>.
iH NMR: (200 MHz, CDCl3) : 5: 9,84 (1 H, dd, J = 3,6 Hz); 3,81-3,42 (3H, m) ; 2,38-2,01 (4H, m) ; 1,80-1,55 (5H, m) ; 1,22 (6H, 2xs); 1,10 (3H, s); 0,88 (6H, 2xs) ppm.
Eksempel 43: Syntese av 6,22a (R=Et)
En løsning av n-butyllitium {2,5 M i heksan, 57 pl, 0,142 mmol) tilsettes dråpevis ved -10°C til en suspensjon av (me-toksymetyl)-trifenylfosfoniumklorid (56 mg, 0,163 mmol) i dietyleter (0,8 ml). Etter 10 minutter bringes den røde supernatantpensjon til romtemperatur, omrøres i 10 minutter og kjøles deretter igjen til -30°C. En løsning av 6.20a (11 mg, 40,7 umol) i dietyleter (0,2 ml) tilsettes dråpevis, og etter 1/2 time ved -30°C bringes blandingen til romtemperatur og omrøres i 15 timer. Opparbeidelse ved hjelp av filtrering gjennom silikagel, vasking av bunnfallet med dietyleter og oppkonsentrering av filtratet gav i utbytte 35 mg av en blek gul olje, som ble fortynnet i tetrahydrofuran (1 ml). En løsning av saltsyre (2N i tetrahydrofuran, 150 pl) ble tilsatt og den fremkomne løsning omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Filtrering gjennom silikagel, oppkonsentrering av filtratet og rensning på HPLC (heksan:acetone 9:1) gav i utbytte 3 mg (26%) av 6.22a.
Rf: 0,27 (heksan:etylacetat 8:2).
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 9,81 (IH, t) ; 3,72 (IH, m) ; 3,52 (2H, m); 2,40 (IH, dd); 2,31 (IH, dd); 2,18-2,08 (IH, m); 1,99-1,90 (IH, m); 1,75-1,38 (9H, m); 1,01 (3H, s); 0,91 (3H, s) ; 0,87 (3H, s) ; 0,85 (6H, t) ppm.
Eksempel 44: Syntese av 6.226 (R=Et)
Som beskrevet for 6.22a (R=Et); med 36% utbytte.
Rf: 0,29 (heksan:etylacetat 8:2).
IR (film) : 3513 (s, br); 2963 (s); 2879 (m); 2732 (w); 1720 (s) ; 1463 (m) ; 1387 (m) ; 1094 (s) cm'<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 9,80 (IH, dd); 3,72 (IH, m) ; 3,49 (2H, m); 2,30 (IH, dd, J = 14,3, 3,5 Hz); 2,21 (IH, dd, J = 2,6 Hz); 2,15-2,08 (IH, m) ; 1,80-1,42 (10H, m) ; 1,10 (3H, S); 0,89 (3H, s); 0,87 (3H, s); 0,86 (6H, t) ppm.
Eksempel 45: Syntese av 6.16
Med utgangspunkt i 6.7 som beskrevet for syntesen av 6.13 som starter fra 6.3.
6.14: Rf: 0,26 (heksan:etylacetat 8:2).
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 5: 3,42 (2H, S, br); 2,42 (4H, m) ; 1,90- 1,24 (9H, m); 1,05 (4H, t, J = 7,3 Hz); 0,89 (3H, s); 0,80 (3H, s); 0,67 (3H, s) ppm.
6.15: Rf: 0,21 (heksan:etylacetat 8:2).
xH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 9,65 (IH, s) ; 2,00 (2H, m) ;
1,65 (2H, m); 1,45 (4H, q); 1,40-1,05 (8H, m); 1,01 (3H, s) ,-0,93 (3H, S) ,- 0,85 (6H, t) ; 0,71 (3H, s) ppm.
6.16: Rf: 0,26 (heksan:etylacetat 8:2).
IR (film): 3426 (s, br); 2935 (s); 1714 (m); 1650 (s); 1390 (m) ; 1112 (m) cm"<1.>
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 9,86 (IH, t, J = 3,1 Hz); 2,29 (IH, dd, J = 14,5 Hz); 2,24 (IH, dd); 1,91 (IH, m); 1,75 (IH, m); 1,66 (IH, m); 1,59 (IH, m); 1,45 (4H, q, J = 7,6 Hz); 1,42-1,07 (8H, m); 1,05 (3H, s); 0,86 (6H, t); 0,80 (3H, s); 0,69 (3H, s) ppm.
Eksempel 46: Syntese av 6.24
Til en løsning av forbindelsen 6.2 (1,9 g, 6,7 mmol) i CH2C12 (120 ml) ved 0°C, ble DIPEA (20 ekv., 20 ml) tilsatt. Etter omrøring i 40 minutter ved 0°C ble MEMCl (8 ekv., 6 ml) tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere to timer. Blandingen ble hellet over i en vann-eter-blanding. Den organiske fase ble deretter tørket over vannfri MgS04. Etter filtrering og inndampning, ble utfellingen renset ved hjelp av kolonnekromatografi (silikagel, dietyleter:heksan 1:3) og gav substansen 6.23 (2,02 g, 80% utbytte).
Rf: 0,49 (dietyleter:heksan 1:1).
IR (film): 3480, 3308, 1782, 1150, lOSScm"<1>.
iH NMR: (500 MHZ, CDC13) : 6: 4,688 og 4,671 (2 X IH, J = 6,7); 3,68 og 3,56 (2 x 2H, 2 X m); 3,47 (IH, d, J = 9,3),
3,39 <3H, s), 3,297 (IH, dd, J = 3,3, 9,0); 3,281 (IH, d, J - 9,4); 2,94 (1 H, dd, J = 9,0, 11,7); 2,28 (2H, dtd, J = 3, 10, 12); 2,24 (IH, m); 0,99 (3H, s); 0,96 (3H, s); 0,72 (3H, s} ppm.
Til en løsning av 6.23 (1 g, 2,7 mmol) i DMF (160 ml), ble natriumnitritt (400 mg, 2 ekv.) og en katalytisk mengde urinstoff tilsatt. Etter omrøring i to dager ved værelses-temperatur ble løsningen hellet over i en eter-is-blanding. Eterfasen ble tørket over MgS04. Etter filtrering og inndampning, ble bunnfallet renset ved hjelp av kolonnekromatografi (silikagel dietyleter:heksan 1:6 -» 1:3) og gav nitroforbindelsen (350 mg; 45%) med Rf = 0,36 (dietyleter: heksan 1:1) .
Til en løsning av denne nitroforbindelse (345 mg, 1,2 mmol) i vannfritt MeOH (25 ml) ble tilsatt NaOMe (98 mg, 1,3 ekv.). Etter omrøring i 30 minutter ble løsningen avkjølt til -78°C og en ozonstrøm (20 mmol/time) latt boble igjennom inntil fargen ble dypblå (30 minutter). Deretter ble løs-ningen gjennomboblet med nitrogen i 30 minutter ved -78°C etterfulgt av en tilsats av dimetylsulfid (3,5 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet til værelsestemperatur, og etter inndampning av løsningsmidlet ble eter og en mettet NaCl-løsning tilsatt. Eterfasen ble så tørket over MgS04. Etter filtrering, inndampning av løsningsmidlet og kolonnekromatograf i (silikagel, nitrometan:benzen 1:14) fikk man i utbytte forbindelsen 6.24 (215 mg, 70%) .
Rf : 0,14 (nitrometan:benzene 1:14).
IR (film) : 1717 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 9,76 (IH, d, J = 2,24); 4,692 og 4,675 (2 x IH, J = 6,7); 3,69 og 3,56 (4H); 3,49 (IH, d, J = 9,4); 3,39 (3H,s); 3,32 (IH, d, J - 9,4); 2,69 (IH, td, J = 2,2, 9,1); 2,11 (lH,m) ; 1,20 (3H, s) ; 1,02 (3H, s) ; 0,91 (3H, s) ppm.
Eksempel 47: Syntese av 6.25
Til en løsning av n-butyllitium (500 pl, 2,4 M, 1,5 ekv. i heksan) i THF (6 ml) ved -78°C, ble diisopropylamin (1,5 ekv. 168 pl) tilsatt under Ar-atmosfære. Etter omrøring i 20 minutter ved -78°C ble trietyl-4-fosfonkrotonat (1,5 ekv. 333 mg, 90%, 300 pl) tilsatt dråpevis. Etter omrøring i to timer ved -78°C, ble en løsning bestående av 6.24 (215 mg, 833 umol, 1 ekv.) i THF (5 ml) tilsatt dråpevis og omrøring fortsatt i to timer ved -78°C. Blandingen ble så gradvis oppvarmet til værelsestemperatur og hellet over en eter/mettet NaCl-løsning. Eterfasen ble så tørket over MgS04. Filtrering, inndampning og kolonnekromatografi (dietyleter:heksan 1:4) gav dienesteren (267 mg, 91% med Rf = 0,39 (dietyleter :heksan 1:1). Til en løsning av dette produkt (267 mg, 754 pmol) i EtOAc (10 ml), ble det tilsatt en katalytisk mengde av palladium på karbon (10%), etter hvilken blandingen ble hydrogenert i tre timer (4 atm). Filtrering gjennom celitt, tilsats av Et3N (200 pl), inndampning og kolonnekromatograf i (dietyleter: heksan 1:14 -» 1:6) gav det mettede produkt (215 mg, 80%, med Rf = 0,53 (dietyleter: heksan 1:1)).
Til en løsning av denne forbindelse (60 mg, 169 pmol) i CH2CT2 (1200 pl) ble det tilsatt en løsning av dimetylbor-bromid (+10 ekv., 1 ml, 1,5 M i CH2C12:C1CH2CH2C1 2:1) ved
-78°C. Etter omrøring i 1 time ved samme temperatur ble blandingen overført til en kraftig omrørt løsning av THF (8 ml) og mettet vandig NaHC03 (4 ml) . Reaksjonskolben ble
vasket med diklormetan (2x2 ml), etterfulgt av tilsats av eter og en mettet saltoppløsning. Den organiske fase ble så tørket over MgS04. Etter filtrering og inndampning og påføl-gende kolonnekromatografi (dietyleter:heksan 1:3) oppnådde man forbindelsen 6.25 (42 mg) med 93% utbytte.
Rf: 0,38 (dietyleter:heksan 1:1).
IR (film) : 1717 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 4,12 (2H, q, J = 7,13); 3,57 (IH, br, d, J = 10), 3,45 (IH, br, d, J = 10); 2,29 (2H, m); 1,87 (IH, m); 1,73 (IH, qd, J = 2,10); 1,25 (3H, t, J = 7,13); 0,98 (3H, s); 0,89 (3H, s); 0,71 (3H, s) ppm.
Eksempel 48: Syntese av 6.26
Til en løsning av forbindelsen 6.25 (140 mg, 520 umol) i CH2C12-DMS0 (2,5 ml: 5 ml) ble det tilsatt dråpevis ved -15°C en løsning av Et3N (3 ekv., 220 pl) og svoveltrioksid- pyri-dinkompleks (25 ekv., 205 mg) i CH2C12-DMS0 (l ml: 2 ml). Etter omrøring i tre timer mellom -10°C og -4°C, ble blandingen hellet over i en eter/mettet NaCl-oppløsning. Den organiske fase ble så tørket over MgS04. Filtrering, inndara-ping og kolonnekromatografi (silikagel, dietyleter:heksan 1:9) gir aldehydet (100 mg, 72% med Rf = 0,60 (dietyleter :heksan 1:1)). Dette aldehyd ble transformert til forbindelsen 6.26 som beskrevet for 6.12 fra 6.10 (utbytte 57%) .
Rf: 0,50 (Et20:heksan 1:1).
iH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 5: 9,83 (IH, dd, J = 2,48, 4,12); 4,13 (2H, q, J = 7,13); 2,30 (4H, m); 1,93 (IH, m); 1,27
<3H, t, J = 7,1), 0,95 (3H, s); 0,80 (3H, s); 0,68 (3H, s) ppm.
Eksempel 49: Syntese av 6.27
Aldehydet 6.26 koples med 13.1 som beskrevet for analogen 11 syntetisert fra 6.12 (utbytte 91% med Rf 0,73, Et20:heksan 1:1) .
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 6: 6,34 (IH, dd, J = 11, 15); 5,92 (IH, d, J = 11); 5,66 (dt, J = 8,15); 5,20 (IH, br s); 4,87 (IH, br s); 4,39 (IH, t, J = 5,5); 4,185 (IH, m); 4,13 (2H, q, J = 7,14); 2,40 (IH, dd, J = 3,13); 2,30 (2H, m); 2,18 (IH, dd, J = 7,13); 1,26 (3H, t, J = 7,14); 0,882 (9H, s); 0,866 (9H, S); 0,80 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0,66 (3H, s) ; 0,07 (12H, s) ppm.
Eksempel 50: Syntese av 6.29
Til en suspensjon av kopper(I)jodid (420 mg, 2,2 mmol) og sinkpulver (600 mg, 9,2 mmol) i etanol-vann 7:3 (27 ml) tilsettes trans-2,4-pentadiansyreetylester (270 pl, 1,93 mmol) og jodidet 6.2 (420 mg, 1,5 mmol). Blandingen sonikeres i 1 time under Ar-atmosfære ved 0°C. Den blir så filtrert gjennom celitt og vasket med EtOAc. Filtratet ekstraheres deretter med EtOAc, tørkes over MgS04 og oppkonsentreres. Kolonnekromatografi (silikagel; dietyleter:heksan 1:9 -> 1:5) gir forbindelsen 6.28 (145 mg, 35%) og gjenvunnet 6.2 (145 mg, 35%).
Rf: 0,38 {dietyleter:heksan 1:1).
XH NMR: (500 MHz, CDCI3) : 6: 5,55 (2H, 2xdt, J = 6, 15); 4,14 (2H, q, J = 7,13); 3,58 {IH, brd, J = 11); 3,45 (IH, brd, J = 11); 3,02 (2H, d, J = 6); 2,10 (IH, m); 1,90 (2H, m) ; 1,75 (IH, qd, J = 3,10); 1,26 (3H, t, J = 7,12); 0,98 (3H, s); 0,89 {3H, s); 0,72 (3H, s) ppm.
Til en løsning av 6.28 (40 mg, 142 pmol) i tørr EtOAc (8 ml) tilsettes en katalytisk mengde av Pd/C (10%) etter hvilken blandingen blir hydrogenert i tre timer (4 atm). Filtrering over celitt, tilsats av Et3N (200 pl), inndampning og kolonnekromatograf i (dietyleter:heksan 1:4) gav substansen 6.29 [32 mg, 80%, med Rf = 0,36 (dietyleter:heksan 1:1)].
iH NMR: (500 MHz, CDCI3) : 6 :4,13 (2H, q, J = 7); 3,58 (IH, d, J = 10); 3,46 (IH, d, J = 10); 2,30 (2H, t, J 7); 1,87 (IH, m); 1,72 (IH, qd, J = 3, 10); 1,26 {3H, t, J = 7); 0,99 (3H, S); 0,89 (3H, s); 0,71 (3H, s) ppm.
Eksempel 51: Syntese av 10.2
En løsning av forbindelsen 10.1 (3,44 g, 17,36 mmol), etylenglycol (5,3 ml, 95 mmol) og pyridin-p-toluensulfonat (500 mg, 1,99 mmol) i cykloheksan (190 ml) inkuberes under refluks i tre timer med kontinuerlig fraskillelse av vann. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble løsningsmidlet fordampet og bunnfallet oppløst i dietyleter (300 ml). Vasking med en mettet NaHC03-løsning og en mettet NaCl-løs-ning, tørking over Na2S04, fordampning av løsningsmidlet og rensing ved hjelp av kolonnekromatografi (silikagel; heksan: acetone 9:1) og HPLC (isooktan:acetone 95:5) gav i utbytte forbindelsen 10.2 (3,6 g, 86%).
Rf: 0,20 {heksan:acetone 95:5).
IR (film) : 2950; 2881; 1740; 1436; 1280; 1189 cm"<1>
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 3,93 (4H, m) ; 3,65 {3H, s) ; 2,47 (IH, dd, J = 14,45, 3,13); 2,06 (IH, tt, J = 11,15,
3,31); 2,02 (IH, dd, J= 14,42, 10,72); 1,63-1,52 (5H, m) ; I, 22 (IH, m); 0,911 ( , s), 0,898 (3H, s) ppm.
Eksempel 52: Syntese av 10.3
Til en omrørt løsning av LDA (2M i heksan, 4,67 ml, 9,348 mmol) i THF (5,45 ml) tilsettes en løsning av 10.2 (1,510 g, 6,232 mmol) i THF (21,8 ml) ved -30°C og omrøring i 1 time. Etter avkjøling til -78°C ble det tilsatt en løsning av 5-brom-l-penten (2,34 ml, 19,76 mmol) og heksametylfosfor-amid (5,5 ml, 31,16 mmol), og omrøring fortsatt i tre timer. Temperaturen i blandingen ble tillatt å stige langsomt til romtemperatur, og blandingen ble deretter fortynnet med vann og dietyleter. Ekstraksjon av det vandige lag med dietyleter, tørking av den organiske fase over Na2S04, fordampning av løsningsmidlet og rensning ved hjelp av kolonnekromatograf i (silikagel; heksan:aceton 9:1) og HPLC (isooktanace-ton 97:3) gav i utbytte 10.3 (1,81 g, 93%).
Rf: 0,24 (isooktan:aceton 97:3).
IR (film): 3076; 2950; 2881; 1732; 1641; 1435; 1186 cm<-1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 5,76 (IH, ddt, J = 17,10, 10,17, 6,65 (t)); 4,99 (IH, ddd, J= 17,13, 1,82, 1,59); 4,94 (IH, m); 3,92 (4H, m); 3,65 (3H, s); 2,49 (IH, dt, J = II, 61, 3,39 (t)); 2,03 (2H, m); 1,95 (IH, dt, J = 12,87, 3,52(t)); 1,65-1,59 <3H, m); 1,57 (IH, m); 1,53 (IH, m) ; 1,51-1,40 (3H, m); 1,35-1,19 (3H, m); 0,961 (3H, s); 0,924 (3H, s) ppm.
Eksempel 53: Syntese av 10.6
Til en suspensjon av LiAlH4 (332,5 mg, 8,762 mmol) i dietyleter (165 ml) tilsettes dråpevis ved 0°C en løsning av forbindelsen 10.3 (1,600 g, 5,154 mmol) i dietyleter (82 ml). Blandingen omrøres deretter i 1 time ved 0°C og i ved romtemperatur i ytterligere 3 timer. Til den kraftig omrørte blanding tilsettes så mettet Na2S04-løsning svært sakte inntil et hvitt flokkulerende bunnfall kommer til syne. Blandingen omrøres deretter i l time og precipitatet filtreres gjennom celitt. Inndampning av løsningsmidlet gav i utbytte 10.4 (1,453 g, 99,8%)
Rf : 0,22 (heksan:acetone 8:2).
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 5,79 (IH, ddt, J = 17,10, 10,17, 6,64(t)); 4,99 (IH, ddd, J = 17,14, 1,94, 1,61); 4,94 (IH, m); 3,92 (4H, m); 3,55 (IH, m); 3,40 (IH, m); 2,03 (2H, m); 1,77 (IH, dd, J = 12,82, 3,55); 1,63 (IH, m); 1,57 (IH, dd, J= 12,72, 3,67); 1,54-1,28 (12H, m); 0,978 (3H, s); 0,910 (3H, s) ppm.
Til en løsning av forbindelsen 10.4 (1,453 g, 5,145 mmol) i diklormetan (25,7 ml) og trietylamin (3,9 ml, 20,58 mmol), ble det tilsatt ved 0°C en løsning av TsCl (1,962 g, 10,29 mmol) i diklormetan (15,4 ml), samt en liten mengde 4-di-metylaminopyridin. Etter omrøring i 20 timer ved værelses-temperatur ble volumet redusert til 50% etterfulgt av filtrering av presipitatet. Fullstendig inndampning av løs-ningsmiddelet og HPLC-rensning (heksan:aceton 85:15) gav forbindelse 10.5 (2,126 g med 95% utbytte).
Rf: 0,25 (heksan:aceton 85:15) .
Til en løsning av forbindelsen 10.5 (2,126 g, 4,870 mmol) i dietyleter (250 ml) tilsatt LiAlH4 (3,69 g, 97,40 mmol), og den refluksede suspensjon ble omrørt i 5 timer. Etter av-kjøling til 0°C ble en mettet Na2S04-løsning forsiktig tilsatt inntil det grå presipitat hadde forsvunnet. Et lite overskudd av Na2S04-løsning ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 3 timer. Presipitatet ble filtrert gjennom celitt og vasket to ganger ved å suspendere det i dietyleter, etterfulgt av en ny filtrering. Etter inndampning av løsnings-middelet ble bunnfallet renset på HPLC (isooktan:etylacetat 98:2) og gav forbindelsen 10.6 (1,14 g, 88%).
Rf: 0,20 (isooktan:etylacetat 98:2).
IR (film): 3076; 2949; 2869; 1641; 1464; 1090 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 5: 5,81 (IH, ddt, J = 17,17,
10,21, 6,63(t)); 4,99 (IH, ddd, J= 17,02, 2,08, 1,58); 4,93 (IH, m); 3,92 {4H, m); 2,02 (2H, m); 1,64 (2H, m); 1,54 (2H, m); 1,52-1,33 (7H, m); 1,26 (2H, m); 0,971 (3H, s); 0,911 (3H, s); 0,907 (3H, d, J = 6,83); 0,895 {IH, m) ppm.
Eksempel 54: Syntese av 10.7
Ved -78°C lar man ozon passere gjennom en løsning bestående av 10.5 (565 mg, 2,121 mmol) i diklormetan (16,8 ml) og en 2,5M løsning av natriumhydroksid i metanol (4,24 ml), inntil blandingen antar en lett blå farge. Reaksjonsblandingen fortynnes så med dietyleter og vann. Etter at temperaturen hadde steget til romtemperatur ble den organiske fase vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket over vannfri Na2S04 og løsningsmidlet inndampet. Rensing av bunnfallet ved hjelp av kolonnekromatografi (heksan:aceton 9:1) og HPLC (heksan:aceton 97:3) gir i utbytte esteren (405 mg, 64%). En oppløsning av denne ester (400 mg, 1,340 mmol) og pyridin-p-toluensulfonat (101 mg, mmol) i aceton 13,4 ml), og noen få dråper vann blir inkubert under refluks i 3 timer. Etter avkjøling til værelsestemperatur blir løsningsmiddelet fordampet og utfellingen løst i dietyleter, etterfulgt av vasking med en mettet NaHC03-løsning og en mettet NaCl-oppløsning. Tørking over vannfri Na2S04, fordampning av løsningsmidlet og rensing ved ved hjelp av kolonnekromatografi (silikagel:heksan:aceton 9:1) og HPLC (heksan:aceton 96:4) gir forbindelsen 10.7 (256 mg, 75%) i tillegg til 10.6 (83 mg, 21%).
Rf: 0,19 (heksan:aceton 93:7).
IR (film): 1739; 1705 (s); 1454; 1436; 1249 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 3,67 (3H, s) ; 2,49 (IH, dt, J = 13,62{t), 6,39); 2,33-2,24 (3H, m); 2,03 (IH, ddd, J = 12,90; 6,24; 3,29); 1,80-1,58 (4H, m); 1,56-1,47 (3H, m) ; 1,33 (IH, m); 1,11 (3H, s); 1,07 (3H, s); 1,02 (IH, m); 0,943 (3H, d, J = 6,90) ppm.
Eksempel 55: Syntese av aldehydene 10.8 og 10.9
A. Til en løsning av FOSMIC (19,6 pl, 113,6 pmol) i dietyleter (475 pl) tilsettes ved -60°C en 2,5M løsning av butyllitium i heksan (52 pl, 130,5 umol), og den resulterende løsning omrøres i 15 minutter. En løsning bestående av 10.7 (28,9 mg, 113,6 pmol) i dietyleter (119 pl) tilsettes deretter, og blandingen tillates å nå 0°C. Omrøring fortsettes i ytterligere 1,5 time. Etter forsiktig tilsats av en 37%-ig vandig HCl-løsning (200 pl) ble blandingen kraftig omrørt overnatt. Etter fortynning med dietyleter ble vannlaget ekstrahert med dietyleter og etylacetat, etterfulgt av vasking av den organiske fase med en konsentrert NaCl-oppløsning samt tørking over vannfri Na2S04. Løsningen ble så behandlet med diazometan, og overskudd av sistnevnte ødelagt ved å tilsette silikagel. Filtrering, fordampning av løsningsmiddel og rensing ved hjelp av kolonnekromatografi (silikagel:heksan:aceton 9:1) gav forbindelsene 10.8 og 10.9 (7,4:1 ratio,- 17 mg, 64%). Blandingen kan separeres ved hjelp av HPLC (heksan:aceton 96:4).
Rf: 0,35 (heksan: aceton 9:1).
IR (film) : 2934; 2863; 1739; 1719; 11438; 1374; 1248; 1171 cm"1.
iH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 5: 9,80 (IH, d, J = 2,89); 3,66 (3H, S) ,- 2,29 (2H, m) ; 1,99 (IH, dt, J = 12,53, 3,29(t)); 1,86 (IH, m); 1,74 <2H, m); 1,63-1,44 (4H, m); 1,39 (IH, m); 1,23 (2H, m); 1,17 (3H, s); 1,02 (IH, m) ppm.
B. En suspensjon av trimetylsulfoniumjodid (107,0 mg, 0,514 mmol) og 2,5M løsning av butyllitium (i heksan 132 pl, 0,29 mmol) i THF (6,2 ml) omrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Etter avkjøling til 0°C tilsettes en løsning av 10.7 (52,3 mg, 0,206 mmol) i THF (4,1 ml) og omrøringen får fortsette i to timer ved værelses-temperatur. Blandingen fortynnes med diklormetan, ekstraheres med vann og en mettet NaCl-løsning, tørkes over vannfri Na2S04 og løsningsmidlet fordampes. Bunnfallet renses ved hjelp av kolonnekromatografi (silikagel:heksan:aceton 9:1) og HPLC (heksan:aceton 96:4) og gav i utbytte de to diastereoisomerer 10.10 (17 mg, 33% ratio 6:4) og utgangsmaterialet 10.7 (18 mg, 33%).
Rf: 0,17 (heksan:aceton 96,5:3,5).
Til en løsning av 10.7 (17 mg, 63,34 pmol) i dietyleter (3,2 ml) tilsettes ved 0°C bortrifluoriddietyleterat (40 pl, 324,6 umol). Løsningen omrøres i 1 time ved 0°C og i 12 timer ved romtemperatur. Blandingen helles så over i dietyleter og vaskes med en mettet NaHCOa- løsning og en mettet NaCl-løsning. Etter inndampning av løsningsmidlet ble bunnfallet renset ved hjelp av kolonnekromatografi (silikagel :heksan:aceton 9:1) og gav i utbytte blandingen 10.8 og 10.9 (11 mg, 65%; ratio 1,6:1). Denne kan separareres ved hjelp av HPLC (heksan:aceton 96:4).
Rf: 0,38 (heksan.-aceton 9:1).
IR (film): 2950; 2867; 1739; 1713; 1437 era"1.
XH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 5: 9,98 (IH, d, J = 2,60); 3,67 (3H, s); 2,30 (2H, m); 2,01 (IH, m); 1,84 (IH, m); 1,77-1,64 (4H, m); 1,55-1,28 (6H, m); 1,18 (3H, s); 1,01 (3H, s); 0,941 (IH, m); 0,927 (3H, d, J = 6,88) ppm.
Eksempel 56: Syntese av 11.13
En løsning av (-)-kamfersyre 11.12 (3 g, 15 mmol) i tørt THF (45 ml) tilsettes langsomt til en omrørt suspensjon av LiAlH4 (1,9 g, 50 mmol) i tørt Et20 (40 ml) , og blandingen inkuberes under refluks i 4 timer. Etter kjøling til romtemperatur tilsettes Na2S04. 10 H20. Filtering, inndampning av løsnings-midlet og krystallisasjon fra EtOAc gir i utbytte diolen (2,28 g, 88%).
En løsning av denne diol (0,54 g, 3,14 mmol) i vinylacetat (10 ml) behandles i 66 timer med SAM II lipase (300 mg) ved 37°C.
Løsningsmiddeltordampning og kolonnekromatografi (silikagel, pentan:EtOAc 8:2) gir i utbytte monoacetatet 11.13 (0;4 g, 60%) .
Rf: 0,28 (pentan:EtOAc 8:2).
IR (film): 3440 (s, bred); 2962 (s); 2874 (m); 1739 (s); 1463 (m); 1369 (m); 1246 (s); 1144 (w); 1033 (s); 971 (w) cm"<1>.
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 5: 4,08 (IH, dd, J = 10,80); 3,98 (IH, dd, J = 6,10, 8,20); 3,58 (IH, d, J = 10,75); 3,46 (IH, d); 2,20 (IH, ddt, J = 8,9); 2,03 (3H, s) ; 1,89 (IH, ddd), 1,58 (IH, dt); 1,35 (2H, 2); 1,01 (6H, s) ; 0,81 (3H, s) ppm.
Eksempel 57: Syntese av 11.14
Til forbindelsen 11.13 (317 mg, 1,48 mmol) og Et3N (1,71 ml, 14,8 mmol) i CH2C12:DMS0 (1:1; 8 ml) tilsettes S03 pyridin-kompleks (1,42 g, 8,88 mmol). Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur helles blandingen over i vann og ekstraheres med Et20. Den organiske fase vaskes med IN HCl og med en mettet NaCl-løsning, tørkes over vannfri Na2S04 og oppkonsentreres. Kolonnekromatografi (silikagel, pentan:EtOAc 9:1) gir aldehydet (250 mg, 80%).
Dette aldehyd (190 mg, 0,90 mmol) i tørt THF (2 ml) tilsettes til litiumtrietyl-4-fosfonoacetat (2,83 mmol; fra fos-fonoacetat og LDA) i tørt THF (8 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 12 timer ved 25°C vaskes blandingen med en mettet saltopp-løsning og tørkes over vannfri MgS04. Inndampning av løs-ningsmidlet gir i utbytte uferdig acetat som blir solvoly-sert med K2C03 i EtOH ved romtemperatur. Filtrering, inndamping av løsningsmiddel og kolonnekromatografi (silikagel; pentan:EtOAc 75:25) gir i utbytte forbindelsen 11.14 (155 mg, 65%).
Rf: 0,31 (pentan:EtOAc 8:2).
IR (film) :3436 (s, bred); 2965 (s); 2870 (m); 1712 (s); 1636 (s); 1462 (s); 1369 (s); 1330 (m); 1253 (s); 1140 (s);
1007 (s) ; 882 (m) ; 832 (w) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5 :7,28 (IH, dd, J = 10,5, 15,4); 6,18 (IH, d, J = 15,5); 6,10 (IH, dd); 5,80 (IH, d); 4, 19 (2H, q, J = 7,2); 3,71 (IH, dd, J = 10,3, 5,8); 3,53 (IH, dd, J = 8,2); 2,13 (IH, m); 2,00 (IH, m); 1,94 (IH, m); 1,48 (IH, m); 1,41 (IH, m) ; 1,28 (3H, t); 1,01 (3H, s); 0,94 (3H, s); 0,68 (3H, s) ppm.
Eksempel 58: Syntese av 11.16
En løsning av 11.14 {17 mg, 0,064 mmol) i EtOAc (1 ml) og 5% Rh på A1203 (20 mg) omrøres ved romtemperatur i to timer under H2-atmosfære. Filtrering gjennom silikagel, inndamping av løsningsmiddel og HPLC (pentan:EtOAc 7:3) rensing gir forbindelsen 11.16 (16 mg, 90%).
Rf: 0,29 (pentan:EtOAc 75:25).
IR (film): 3385 (s, bred); 2941 (s); 2860 (m) ; 1735 (s); 1455 (s); 1371 (s); 1248 (s); 1152 (s); 1022 (s); 945 (m); 870 (w) cm"<1>.
xH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 4,12 (2H, q, J = 7,1); 3,72
(IH, dd, J = 10,2, 5,4); 3,50 (IH, dd, J = 8,7); 2,30 (2H, t, J = 7,4); 2,07 (IH), 1,88 (IH); 1,60 (2H, m); 1,53 (IH) ; I, 40 (IH); 1,38-1,18 (5H, m); 1,25 {3H, t); 0,89 (3H, s); 0,84 (3H, s); 0,68 (3H, s) ppm.
Eksempel 59: Syntese av 11.18
En løsning av 11.16 {10 mg, 0,037 mmol) i tørt Et20 (1 ml) og EtMgCl (2M løsning i Et20, 144 pl, 289 pmol) omrøres i 90 minutter ved værelsestemperatur. Én dråpe av mettet Nød-løsning tilsettes deretter. Filtrering gjennom silikagel, vasking med pentan:EtOAc (6:4), fordampning av løsnings-middel og HPLC (pentan:EtOAc 6:4) rensing gir forbindelsen II. 18 (7,8 mg, 75%).
Rf: 0,20 (pentan:EtOAc 8:2).
IR CH2C12: 3349 (s, bred); 2966 (s); 2936 (s); 2874 (m);
1457 (tn) ; 1388 (m) ; 1374 (m) ; 1264 (w) ; 1094 (m) ; 1034 (m) ; 973 (w); 946 (w); 878 (w) cm"<1>.
iH NMR: (360 MHz, CDCl3) : 6: 3,72 (IH, dd, J = 5,4, 10,1); 3,51 (IH, dd, J = 8,7); 2,09 (IH, dddd, J = 9,6); 1,90 (IH, dddd, J = 13); 1,46 (4H, q, J = 7,4); 1,65-1,15 (11H, m) ; 0,90 (3H, s); 0,86 (6H, t); 0,84 (3H, s); 0,69 (3H, s) ppm.
Eksempel 60: Syntese av 11.17
Fra 11.16 og MeMgBr som beskrevet for 11.18 (utbytte 86%).
Rf: 0,37 (pentan:EtOAc 5:5).
IR CH2C12 :3354 (s, bred); 2937 (s); 2868 (m); 1466 (s); 1375 (s); 1204 (w); 1150 (w); 1090 (w); 1040 (m); 1008 (m); 905 (w) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 3,72 (IH, dd, J = 5,15, 9,85); 3,51 (IH, dd, J = 9,3); 2,08 (IH, m); 1,89 (IH, m); 1,53 (IH, m), 1,50-1,15 (10H, m) ; 1,21 (6H, s) ; 0,90 (3H, s) ; 0,85 (3H, s); 0,69 (3H, s) ppm.
Eksempel 61: Syntese av 11.19
Til en løsning av 11.17 (12 mg, 47 pmol), N-metylmorfolin-oksid (8,5 mg, 72 pmol) og aktiverte molekylærsiktpartikler (4 A; 24 mg) i CH2C12 (400 pl) tilsettes tetra-n-propylammo-niumperrutenat (0,8 mg, 2,35 umol). Etter omrøring i to timer ved romtemperatur filtreres blandingen gjennom silikagel. Bunnfallet vaskes med pentan:EtOAc 5:5. Fordampning av løsningsmiddel og HPLC (pentan:EtOAc 85:15) rensing gir 11.19 (8,3 mg, 70%).
Rf : 0,38 (pentan:EtOAc 8:2).
IR (CH2C12) : 3421 (s, bred); 2966 (s) ; 2862 (m); 2718 (w); 1713 (s) ; 1466 (s) ; 1377 (s) ; 1133 (w) ; 905 (w) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 9,76 (IH, d, J = 2,3); 2,70 (IH); 2,04 (IH), 1,75-1,21 (IH, m); 1,21 (6H, s); 1,09 (3H, S) ; 0,87 (3H, s) ; 0,84 (3H, s) ppm.
Eksempel 62: Syntese av 11.20
Fra 11.18 som beskrevet for 11.19 fra 11.17 (utbytte 78%).
Rf: 0,15 (heksan:etylacetat 85:15).
IR (film): 3442 (s, bred); 2938 (s); 2871 (m); 2720 (w); 1717 (s); 1457 (s); 1377 (s); 1262 (m); 1092 (m); 1031 (s); 947 (w) 877 (w) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 9,76 (IH, d, J = 2,2); 2,70 (IH, ddd); 2,06 (IH, m); 1,74-1,59 (2H, m); 1,51 (IH, m); I, 46 (40 q, J = 7,5); 1,41 (IH, m); 1,39-1,20 (IH, m); 1,09 (3H, s); 0,87 (3H, s); 0,86 (6H, t); 0,84 (3H, s) ppm.
Eksempel 63: Syntese av 11.23
Til en omrørt løsning av LDA (2,11 mmol) tilsettes ved -78°C THF (2 ml). Til denne blanding tilsettes så en løsning av II. 22 (0,58 g, 1,85 mmol) i THF (0,4 ml) i løpet av en periode på 10 minutter. Den resulterende oppløsning varmes langsomt til romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer avkjøles reaksjonsblandingen til -78°C og PhNTf2 (0,71 g, 2,0 mmol) i THF (2,5 ml) tilsettes dråpevis. Løsningen varmes deretter langsomt til 0°C og omrøres overnatt. Vann tilsettese og ekstraksjon med pentan, tørking over Mg04, fordampning av løsningsmiddel og hjelp av kolonnekromatograf i (silikagel, heksan:EtOAc 10:1) gir i utbytte 11.23 (0,47 g, 65%).
Rf: 0,30 (heksan:EtOAc 10:1).
IR (film): 3750; 2973; 1417; 1209; 114 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6 :5,60 (IH, dd, J = 6,86, 3,50); 4,90 (IH, q, J = 5,3); 3,54 (IH, m); 3,48 (IH, m); 2,5 (IH, m); 2,3 (2H, m); 2,0 (2H, m); 1,8 (IH, m); 1,5-1,4 (10H, m); 1,33 (3H, d, J = 5,28); 1,21 (3H, s); 1,19 (3H, s); 1,18 (3H, t, J = 7,05); 1,05 (IH, m); 0,94 (3H, d, J = 6;52); 0,76 (3H, s) ppm.
Eksempel 64: Syntese av 11.24
Gjennom en løsning av 11.23 (400 mg, 0,83 mmol) og fast
NaHC03 (112 mg, 1,3 mmol) i MeOH (200 ml) føres en strøm av
ozon (18 mmol/time) ,- generert av en WELSBACH-generator, ved -78°C over en periode på 30 minutter mens løsningen antar en dyp blå farge. Løsningen blir deretter gjennomboblet med nitrogen inntil løsningen blir fargeløs. NaBHU (1,0 g, 26 mmol) tilsettes til blandingen ved at -78°C, og etter 15 minutter tilsettes en ny prosjon (1,0 g, 26 mmol). Blandingen tillates langsomt å nå romtemperatur og omrøres i 18 timer. Natriumborhydrid (2,0 g, 52 mmol) tilsettes ved -20°C og reaksjonsblandingen omrøres i to timer. Deretter oppvarmes den langsomt til værelsestemperatur. MeOH fordampes og en mettet NH4C1-løsning tilsettes. Ekstraksjon med CH2C12, tørking over MgS04 og fordampning av løsningsmiddel gir forbindelse 11.24 (300 mg, 91%).
Rf: 0,23 (heksan:EtOAc 2:1).
IR (film) : 3397, 2970; 2348; 1713; 1416; 1209; 114; 904 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 4,90 (IH, q, J = 5,3); 3,65
(3H, s); 3,64 (2H, m); 3,54 (IH, m); 3,48 (IH, m); 2,70 (IH, t, J = 9,36); 2,0 (IH, m); 1,80 (IH, m); 1,70 (2H, m); 1,5-1,4 (7H, m) ; 1,30 (6H, m) ; 1,20 (10H, m); 1,10 (IH, m); 1,0 (3H, t, J = 6,43); 0,80 (3H, s) ppm.
Eksempel 65: Syntese av 11.26
Til en løsning av 11.24 (90 mg, 0,2 mmol) tilsettes en løs-ning av TsCl (167 mg, 0,87 mmol) i pyridin (2,5 ml). Blandingen is omrøres ved -4°C i 18 timer. En ammoniumacetat-løs-ning tilsettes, og ekstraksjon me CH2C12, tørking over MgS04 og inndamping av løsningsmiddel gir en uferdig olje som benyttes i den neste reaksjon. Til LiAlH4 LiAlHi (160 mg, 4,2 mmol) i tørt THF (5 ml), tilsettes forbindelsen 11.25 (460 mg, 0,11 mmol) i tørt THF (5 ml) ved 0°C, Blandingen inkuberes under refluks i 36 timer, deretter tilsettes forsiktig 10% HCl-løsning inntil nøytral pH. Fordampning av løsnings-middel og HPLC-rensing (heksan:EtOAc 1:1) gir 11.26 (31 mg, 61%) .
Rf: 0,29 (heksan:EtOAc 1:1).
IR (film) : 3855; 2957 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHZ, CDCl3) : 5: 3,72 (IH, dd, J = 10,20, 4,70); 3,41 (IH, dd, J = 10,20, 9,07); 1,92 (IH, m); 1,70 (2H, m); 1,60 (IH, S br); 1,56 (IH, m); 1,5-1,3 (12H, m); 1,25 (IH, m); 1,20 (6H, s); 1,04 (IH, m); 0,95 (3H, d, J = 6,71); 0,85 (3H, t, J = 7,15); 0,67 (3H, s) ppm.
Eksempel 66: Syntese av 11.27
Til en blanding av 11.26 (30 mg, 100 pmol), tilsettes N-me-tylmorfolinoksid (1,66 ekv., 166 pmol, 19 mg) og molekylærsiktpartikler (54 mg, type 4 A, 2 å 3 p) i CH2CI2 (1,5 ml) og tetrapropylammoniumperrutenat (5 pmol, 1,8 mg). Etter omrøring i 1 time, ble den gråsvarte suspensjon renset ved hjelp av direkte kolonnekromatografi (Et20:heksan 1:4 -> 1:1) og ga i utbytte forbindelsen 11.27 (15 mg, 50%).
Rf: 0,33 (Et20:heksan 1:1).
XH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 5: 9,69 (IH, d, J = 3,31); 2,58 (td, J = 3,3, 9,1); 1,98 (IH, m); 1,87 (IH, m); 1,22 (6H, S); 0,96 (3H, d, J = 6,68); 0,92 (3H, t; J = 7,2); 0,87 (3H, s) ppm.
Eksempel 67: Syntese av 12.2
En blanding av 12.1 (75 mg, 0,268 mmol) og natriummetoksid i katalytisk mengde i supertørr metanol (1,5 ml) omrøres i 24 timer ved romtemperatur under Ar-atmosfære. Blandingen blir så filtrert gjennom silikagel, filtratet konsentrert i vakuum og separert ved hjelp av HPLC (silikagel; heksanetylacetat 75:25) til å gi det cis-fusjonerte keton (55 mg, 73%) i tillegg til den trans-isomer (18 mg). Cisketon (50 mg, 0,179 mmol) og 1-(trimetylsilyl)-imidazol (104 pl, 0,716 mmol) i diklormetan (1,8 ml) omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmiddel i vakuum, tilsettes dietyleter og det resulterende presipitat filtrert vekk på en kort silikapute. Oppkonsentrering av filtratet gir i utbytte 73 mg av et uferdig produkt som renses på HPLC (silikagel; heksan:etylacetat 95:5) til å gi den beskyttede alkohol 12.2 {50 mg, 79%).
Rf: 0,58 {heksan:etylacetat 85:15).
IR (film): cm"<1>. 2958 (s) , 1710 (s) , 1464 (m) , 1379 (rn), 1320 (w), 1249 (s) , 1156 (m) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5 2,31 (3H, m) , 2,15 (IH, m) , 1,95- 1,70 (5H, m), 1,57 (IH, m), 1,43-1,25 (8H, m), 1,18 (6(+l)H, s), 1,04 (3H, s), 0,91 (3H, d), 0,10 (9H, s) ppm.
Eksempel 68: Syntese av 12.5
En suspensjon av NaH (956 mg; 23,9 mmol) i vannfritt dimetylsulfoksid (3 0 ml) omrøres ved 65°C under nitrogen-atmosfære i 1,5 time, hvoretter 3-etoksyetyl-3-metyl-l-butyn (3,68 g; 23,9 mmol) tilsettes langsomt. En blanding av forbindelsen 12.3 (1,77 g; 4,84 mmol) i tørr dimetylsulfoksid (10 ml) tilsettes så og omrøringen las fortsette i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles så over en iskald, mettet NH4C1-oppløsning. Den vandige fase ekstraheres med eter, og de akkumulerte ekstrakter vaskes med en mettet NaCl-oppløsning, tørkes over MgS04 og fordampes under redusert trykk. Bunnfallet renses ved hjelp av kolonnekromatograf i (silikagel; heksan:etylacetat 8:2) til å gi forbindelsen 12.4 (1,24 g; 67% utbytte). En blanding av denne alkohol (560 mg; 1,6 mmol) og pyridindikromat (1,8 g; 4,8 mmol) i diklormetan {10 ml) omrøres i to timer ved romtemperatur. Det fremkomne keton renses direkte ved hjelp av kolonnekromatograf i (heksan-.etylacetat 8:2); og 467 mg (84%) oppnås.
En løsning av dette keton (369 mg; 1,06 mmol) og en katalytisk mengde natriummetoksid i tørr metanol (10 ml) omrøres under nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom silikagel, idet det benyttes metanol som eluent. Inndamping under redusert trykk gav et bunnfall som renset på en silikagelkolonne (etylacetat:heksan 2:8). Ren 12.5 (149 mg; 65%) oppnås ved hjelp av separasjon på HPLC (etylacetat:heksan 2:8).
Rf: 0,48 (heksan:etylacetat 8:2) .
IR (film) : 3398, 2979, 2934, 2875, 2291, 2226, 1708, 1464, 1443, 1378, 1360, 1334, 1253, 1160, 1124, 1081, lOSScm"<1>.
iH NMR: (200 MHz, CDCl3) : 6: 1,18 (3H, t) ; 3,67 (IH, dq, J = 9,11, 7,05 Hz); 3,49 (IH, dq, J = 9,11, 7,10 Hz); 5,68 (IH, q, 5,24 Hz); 1,32 (3H, d, 5,24 Hz); 1,49 (3H, s); 1,43 (3H, s); 2,23 (2H, m); 1,06 (3H, d, 6,48 Hz); 1,06 (3H, s); 2,44 (IH, m) ppm.
Eksempel 69: Syntese av 12.6
En løsning av 12.4 (1,035 g; 3,1 mmol) og p-toluensulfonsyre (295 mg; 1,55 mmol) i toluen (50 ml) omrøres ved 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen helles deretter over en mettet NaHC03-løsning, ekstraheres med dietyleter, vaskes og tørkes over MgS04. Kolonnekromatografi (silikagel, heksan-etylacetat 85:15) av bunnfallet som ble oppnådd etter filtrering og inndampning av løsningsmiddel gav forbindelsen 12.6 (567 mg, 70%) .
Rf: 0,45 (heksan:etylacetat 8:2).
IR (film) : 3426, 2932, 2868, 2223, 1615, 1457, 1372, 1165 cm"1.
LH NMR: (500 MHz, CDCl3) ; 6: 5,14 (IH, s, J = 28,78 Hz) ; 5,20 (IH, s); 1,88 (3H, s); 2,34 (IH, d, J = 3,41 Hz); 2,38 (IH, d, Jc.d = 3,45 Hz, Jcc. = 16,16 Hz) , 1,06 (3H, d, J = 6,56 Hz); 0,93 (3H, s); 4,08 (IH, m) ppm.
Eksempel 70: Syntese av 12.7
En blanding av 12.6 12,6 (300 mg; 1,15 mmol), 3-klorperok-sybenzoesyre (497 mg, 80%; 2,31 mmol og Na2HP04 (163 mg; 1,15 mmol) i tørt THF (30 ml) omrøres ved 0°C under nitrogenatmosfære. Etter 3 dagers omrøring, ble blandingen fortynnet med etylacetat:heksan (1:1), washed med 10% Na2S03-løsning, med en mettet Na2C03-løsning og med en mettet NaCl-oppløsning, og til slutt tørket over MgS04. Filtrering og fjerning av løsningsmidlene under redusert trykk og kolonnekromatograf i {silikagel; etylacetat:heksan 2:8) gav epoksidet {90 mg; 66%). En blanding av dette produkt (50 mg; 0,181 mmol) og pyridindikromat (203 mg; 0,54 mmol) i diklormetan (4 ml) omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (heksan:etylacetat 8:2) til å gi det trans-fussjonerte keton (36 mg; 69%). En løsning av dette keton (80 mg; 0,328 mmol) og 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en (76 mg; 0,500 mmol) i diklormetan (2 ml) omrøres ved romtemperatur i tre dager. Reaksjonsblandingen helles over en mettet NH4C1-løsning, ekstraheres med dietyleter, vaskes med mettet NaHC03 og en mettet NaCl-oppløsning, og tørkes til slutt over MgS04. Bunnfallet ble, etter filtrering og fjerning av løsnings-midlene, renset på HPLC (etylacetat:heksan 15:85) og gav forbindelsen 12.7 (8 mg, 27%) i tillegg til den trans-fussjonerte isomer (30 mg).
Rf: 0,24 (etylacetat:heksan 15:85).
IR (film) : 3410, 2952, 2239, 1712, 1460, 1379, 1139, 1307, 1271, 1232, 1152, 1068 cm"<1>.
iH NMR: (200 MHZ, CDC13) : 5: 1,52 (3H, s) ; 2,95 {IH, d, 4,47 (Hz); 2,71 (IH, d, 5,65 Hz); 1,05 (IH, s); 1,05 (3H, d, 6,5 Hz) ppm.
Eksempel 71: Syntese av 12.10
Ozonolyse av vitamin D2 (2 g; 5,05 mmol) i diklormetan metanol (50 ml, 1:1) utføres ved -78°C. Etterfølgende opparbeidelse med dimetylsulfid (8 ml) ved -78°C i 30 minutter og fordampning av løsningsmidlet gav uferdig 12.8. Dette ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml), og 5% HCl (10 ml) ble tilsatt under omrøring. Omrøringen ble fortsatt ved 30°C, under nitrogen-atmosfære, i 36 timer. Fordampning av løs-ningsmidlet, tilsats av dietyleter, vasking med mettet NaHC03, tørking over MgS04 og oppkonsentrering i vakuum fremskaffet et utfelt produkt. Hurtigkromatografi (silikagel; heksan:etylacetat 8:2) gav hvitt krystallinsk 12.9 sammen med den 20-S-isomere (736 mg, 70%; 2,5:1 ratio). Denne blanding (200 mg; 0,96 mmol) i metanol (25 ml) behandles med NaBH4 (73 mg, 1,92 mmol) at værelsestemperatur, under nitrogen-atmosfære i 20 minutter. En HCl-løsning (10%, 8 ml) ble tilsatt, og etter omrøring i 10 minutter ble metanol fordampet. Tilsats av dietyleter, vasking med mettet NaHC03, tørking over MgS04, fordampning og separasjon av de C-2 0 epimere forbindelser (HPLC; heksan: etylacetat .-metanol ; 100:100; 1,5) ga i utbytte forbindelsen 12.10 (140 mg; 69%).
Rf: 0,45 (heksan:etylacetat:metanol 5:4:1).
IR (film) : 2795, 2703, 1719, 1700, 1380 cm"<1>.
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 6: 0,86 (3H, d, J = 6,75 Hz) 0,89 (s) og 1,02 (s) (3H), 3,30-3,94 (3H, m) ppm.
Eksempel 72: Syntese av 12.12
En løsning av 12.10 (170 mg, 0,8 mmol) og TsCl (229 mg, 1,20 mmol) i tørr pyridin (10 ml) ble oppbevart ved 0°C i 13 timer. Blandingen ble så hellet over i isvann, ekstrahert, vasket med en mettet NaHC03-løsning, tørket over MgS04, løs-ningmiddel inndampet og hurtigkromatografert (silikagel; heksan:etylacetat 6:4) og gav forbindelsen 12.11 (163 mg, 56%). Reaksjon mellom 12.11 (160 mg, 0,44 mmol) og anionet av 3-etoksyetyl-l-butyn (2,2 ml) som beskrevet for 12.4 i eksempel 61, gav etter opparbeidelse og hurtigkromatografi (silikagel;heksan:etylacetat 8:2) 86 mg (56%) av produktet. En blanding av denne alkohol (56 mg, 0,16 mmol) og pyridindikromat (241 mg, 0,64 mmol) i tørr diklormetan (7 ml) om-røres ved romtemperatur under nitrogen-atmosfære i 1 time. Direkte hurtig kromatografi (silikagel; heksan:etylacetat 8:2) gav forbindelsen 12.12 (39 mg; 70%).
Rf: 0,21 (heksan:etylacetat 9:1).
IRm (film) : 2231, 1708 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 0,95 (d, J - 6,56 Hz) og 0,96 (d, J = 6,67 Hz) (3H), 1,03 (3H, s), 1,18 (3H, m), 1,31 (3H,
d, J = 5,31 Hz), 1,42 (3H, s), 1,478 (s) og 1,482 (s) (3H) , 3,43-3,69 (2H, m), 5,08 (IH, m) ppm.
Eksempel 73: Syntese av 12.13
Fra 12.10 og 3-(etoksy)-etoksyetyl-l-pentyn som beskrevet for 12.12.
Rf: 0,35 (heksan:EtOAc -9:1).
IR (film): 2234; 1708 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 5,10 (IH, q, J = 5,21); 3,68 (IH, m); 3,48 (IH, m); 1,31 (3H, d, J = 5,21); 1,17 (3H, dd, J = 7,03, 7,03); 1,04 (3H, s); 0,97 (3H, d, J = 6,63); 0,94 (6H, m) ppm.
Eksempel 74: Syntese av 12.14
En blanding av 12.12 (19 gm, 0,055 mmol), 5% Rh/Al203 (8 mg) og EtOAc (2,5 ml) omrøres ved værelsestemperatur under H2 (atmosfæretrykk) i 1 time. Blandingen filtreres gjennom en kort silikagelkolonne (heksan:EtOAc 7:3). HPLC-rensing (heksan:EtOAc 9:1) gir forbindelsen 12.14 (17 mg, 89%).
Rf: 0,50 (heksan:EtOAc 8:2).
IR (film) : 1708 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 4,86 (IH, q, J = 5,33); 3,50 (2H, m); 1,26 (3H, d, J = 5,33); 1,19 (3H, s); 1,17 (3H, dd, J = 6,90, 6,90); 1,17 (3H, s); 1,02 (3H, s); 0,82 (3H, d, J = 6,67) ppm.
Eksempel 75: Syntese av 12.15
Til en løsning av LDA (0,50 mmol) i tørt THF (3,5 ml) ved
-78°C, og under nitrogenatmosfære, tilsettes dråpevis tri-etyl-4-fosfonokrotonat (90%, 124 pl, 0,50 mmol). Omrøringen fortsettes ved -78°C i 30 minutter. En løsning av 12.9 (88 mg, 0,42 mmol) i tørt THF (1,5 ml) tilsettes dråpevis. Reaksjonen omrøres ved -78°C i 2 timer og tillates så å nå romtemperatur i løpet av l time. Blandingen fortynnes med eter, vaskes med en mettet saltoppløsning, tørkes over MgS04 og
fordampes. HPLC-rensing (heksan:EtOAc 88:12) gir forbindelsen 12.15 (110 mg, 85%).
Rf: 0,41 (heksan:EtOAc 8:2).
IR (film) : 1708, 1639, 1616, 1004 cm"<1>.
2H NMR: (500 MHz, CDCl3) : 5: 7,23 (IH, dd, J = 15,39, 11,00); 6,12 (IH, dd, J = 15,19, 10,99); 5,93 (IH, dd, J = 15,19, 9,66); 5,80 (IH, d, J - 15,39); 4,20 (2H, m); 1,29 (3H, dd, J = 7,08, 7,08); 0,96 (3H, d, J = 6,65); 1,01 (3H, s) ppm.
Eksempel 76: Syntese av 12.14
En blanding av 12.13 (67 mg, 0,23 mmol), 5% Rh/Al203 (30 mg) og EtOAc (4 ml) omrøres under H2 (atmosfæretrykk) ved værelsestemperatur i 1,5 time. Blandingen blir så filtrert gjennom en kort silikagelkolonne (heksan:EtOAc 1:1). HPLC-rensing (heksan:EtOAc 88:12) gir forbindelsen 12.14 (63 mg, 93%) .
Rf :0,49 (heksan:EtOAc 8:2).
IR (film) : 1735, 1707 cm"<1>.
XH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 5: 4,12 (2H, q, J = 7,20 Hz) ; 1,25 (3H, t, J = 7,20 Hz),1,02 (3H, s); 0,82 (3H, d, J = 6,65) ppm.
Eksempel 77: Syntese av 12.15
Horner-Wittig kopling av 12.14 (60 mg, 0,19 mmol) med 13.2 (162 mg, 0,28 mmol) under benyttelse av n-BuLi (1,6 M løs-ning i heksan, 175 pl, 0,28 mmol) som base blir utført som beskrevet 10. Hurtigkromatografi (heksan:EtOAc 1:1) og HPLC-separasjon (heksan:EtOAc 18:1) gir (80 mg, 62%).
Rf: 0,64 (heksan:EtOAc 9:1).
Eksempel-78: Syntese av 12.17
Fra 12.8 ved hjelp av Horner-Wittig reaksjonen som beskrevet for 12.15 fra 12.9 etterfulgt av NaOEt-EtOH indusert epimerisering ved romtemperatur i 21 timer (totalutbytte 48%).
Rt: 0,28 (n-pentan:aceton 94:6).
IR (film): 2957 (s); 1713 (s); 1641 (s); 1463 (m); 1137 (s) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : o: 7,21 (IH, dd, J = 10,8, 15,3);
6,10 (IH, dd, J = 10,8, 15,1); 5,99 (IH, dd, J = 8,8, 15,1); 5,77 (IH, d, J = 15,3); 4,19 (2H, q, J = 7,1); 2,32 (4H, m) ; 2,15 (IH, m); 1,92 (IH, m); 1,84 (IH, m); 1,75 (3H, m); 1,60 (2H, m); 1,44 (IH, m); 1,35 (IH, m); 1,29 (3H, t, J = 7,1); 1,05 (3H, d, J = 6,5); 1,04 (3H, s) ppm.
Eksempel 79: Syntese av 12.18
Fra 12.17 som beskrevet for 12.16 fra 12.15 (utbytte: 88%).
Rf: 0,35 (n-pentan:aceton 96:4).
IR (film): 2954 (s); 1733 (s); 1713 (s); 1380 (s); 1159 (s); 1097 (s) cm"<1.>
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6 :4,12 (2H, q, J = 7,1); 2,31
(5H, m); 2,15 (IH, m); 1,91 (3H, m); 1,75 (2H, m); 1,56 (3H, m); 1,43-1,24 (6H, m); 1,25 (3H, t, J = 7,1); 1,19 (IH, m); 1,03 (3H, s); 0,89 (3H, d, J = 6,6) ppm.
Eksempel 80: Syntese av analog 1
Som beskrevet for 11 med utgangspunkt i 13.1 og 10-hydroksy-10-metyldekanal.
Rf :0,40 (diklormetan:metanol 9:1).
IR (film) : 3374 (s); 3025 (w); 2969 (s); 2929 (s); 2853 (s) ; 1634 (m) 1466 (w); 1432 (w); 1366 (w); 1306 (w) ; 1266 (w); 1218 (w); 1149 (w) 1054 (w); 975 (w); 958 (w); 907 (w); 800 (w) ; 737 (w) cm"<1>.
iH NMR: (360 MHz, CDCl3) : 5: 6,37 (IH, dd, J = 11, 15 Hz); 6,0: (IH, d, J= 11 Hz); 5,71 (IH, dt, J = 15Hz); 5,31 (IH, d, J = 7Hz); 4,99 (IH, d); 4,42 (IH, t, J = 5,5 Hz); 4,20 (IH, m); 2,58 (IH, dd, J = 13 Hz), 2,54 (IH, dd, J = 4HZ°;
2,06 (2H, dd, J = 7Hz); 1,96 (2H, t, J = 5,5Hz); 1,85-1,65 (3H, m); 1,50-1,15 (18H, m).
Eksempel 81: Syntese av analog 2
Fra l.8d som beskrevet for 13.
Rf: 0,37 {diklormetan-.metanol 88:12) .
IR (film) : 3368; 1610; 1374; 1049 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 6: 6,31 (IH, d, J = 11,2); 6,06 (IH, d, J = 11,2); 4,15 (IH, bs); 4,13-4,04 (2H, m) ; 2,75-2,64 (2H, m); 2,49 (IH, dd, J = 13,1, 3,8); 2,40 (IH, m); 2,28 (IH, dd, J = 13,8, 7,9); 2,21 (IH, dd, J = 13,5, 7,1); 2,15-0,70 (22H, ); 1,21 (6H, s); 0,9 {3H, d, J = 6,73) ppm.
Eksempel 82: Syntese av analog 3
Fra l.lld som beskrevet 11.
Rf: 0,32 {aceton:heksan 4:6).
IR (film) : 3356; 1441 ; 1378; 1215; 1144 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 6,37 (IH, d, J =* 11,4); 6,18 (IH, d, J = 11,4); 5,32 (IH, bs); 5,02 (IH, s); 4,43 (IH, m); 4,21 (IH, m); 2,87 (IH, dm, J = 13,6); 2,61 (IH, dd, J = 3,4 HZ, J = 13,2 Hz); 2,30 (IH, dd, J = 7,3, 13,2); 2,01-1,93 (2H, m); 1,25 (6H, s, 20% 20-epi); 1,21 (6H, s); 0,87 (3H, d, J = 6,7); 0,76 (3H, d, J = 6,6, 20% 20-epi) ppm.
Eksempel 83: Syntese av analog 4
Til en løsning av 13.1 (76 mg, 0,13 mmol) i THF {2 ml) ble tilsatt dråpevis n-butyllitium (52 pl, 0,13 mmol, 2,5M løs-ning i heksan) ved -78°C under nitrogenatmosfære. Den dannede mørkerøde løsning ble omrørt i 1 time ved -78°C hvoretter en løsning inneholdende 2,5 (25 mg, 0,065 mmol) i THF (1 ml) ble tilsatt. Den røre løsning ble omrørt ved
-78°C i 1 time og ble deretter oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble umiddelbart filtrert gjennom en silikagelkolonne (EtOAc:Heks 1:30) og det uferdige produkt
(74 mg) ble videre renset på HPLC (EtOAc:Heks 1:200) med utbytte 45,4 mg (92%) av koplingsproduktet.
En oppløsning av koplingsproduktet (45,0 mg, 0,06 mmol) og TBAF (1,27 ml, 1,27 mmol, IM løsning i THF) i THF (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur (25-30°C) i 39 timer. Reaksjons-blandingen ble umiddelbart filtrert gjennom en silikagelkolonne (MeOH:CH2Cl2 1:20) og det uferdige produkt (59 mg) ble separert på HPLC (MeOH:CH2Cl2 1:16) til å gi 4 (19,1 mg, 78%). Det ble også erhold et produkt (8,3 mg), som ikke ble identifisert.
Rf: 0,21 (diklormetan:metanol 1 :20).
IR (film): 3378 (s); 2954 (s); 1643 (w); 1453, 1383 (s); 1264 (s) ; 1142 (w) ; 1057 (s) ; 742 (s) cm<_1>.iHNMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 6,32 (IH, d, J = 11,2 Hz); 6,05 (IH, d, J = 11,2
Hz); 5,32 (IH, m); 4,98 (IH, m); 4,45 (IH, m); 4,20 (IH, m); 3,30 (IH, m); 2,60 (IH, dd, J = 3,9, 13,2 Hz); 2,42 (IH, m); 2,30 (IH, dd, J = 7,4, 13,2 Hz); 2,24 (2H, m); 1,96 (2H, m); 1,79 (IH, d, J = 13,1 Hz); 1,65 (6H, m); 1,47 (2H, m); 1,25 (IH, m); 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz); 0,89 (6H, dd, J = 6,8 Hz); 0,75 (3H, s); 0,74 (3H, d, J = 7,2 Hz).
Eksempel 84: Syntese av analog 5 og previtamin 56
Til en løsning av 13.1 (110 mg, 0,188 mmol) i THF (3 ml) ble tilsatt dråpevis n-butyllitium (76 pl, 0,188 mmol, 2,5M løs-ning i heksan) ved -78°C under nitrogenatmosfære. Den fremkomne mørkerøde løsning ble omrørt i 1 time ved -78°C hvoretter en løsning av forbindelsen 2,7 (36 mg, 0,094 mmol) i THF (1 ml) ble tilsatt. Den røde løsning ble omrørt ved -78°C i 1 time og ble deretter langsomt varmet opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble umiddelbart filtrert gjennom en silikagelkolonne (EtOAc:Heks 1:20) og det uferdige produkt (117 mg) ble videre renset ved hjelp av HPLC (EtOAc:Heks 1:200) og gav i utbytte 66,0 mg (93%) av koplingsproduktet .
En løsning av koplingsproduktet (65,0 mg, 0,087 mmol) og TBAF (2,61 ml, 2,61 mmol, IM løsning i THF) i THF (8 ml) ble omrørt ved 30-4 0°C i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble umiddelbart filtrert gjennom en silikagelkolonne (MeOH:CH2Cl2 1:20) og det uferdige produkt (82 mg) ble separert igjen ved hjelp av HPLC (MeOH:CH2Cl2 1:20) til å gi forbindelsene 5 (23,3 mg, 66%) og 56 (4,2 mg, 12%).
5: Rf: 0,15 (diklormetan:metanol 1:20).
IR (film): 3385 (s); 2956 (s); 1642 (w); 1450, 1383 (s); 1056, 909 (s) ; 734 (m) cm'<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 6: 6,32 (IH, d, J = 11,2 Hz) ; 6,06 (IH, d, J = 11,2 Hz); 5,31 (IH, d, J = 2,2 Hz); 4,99 (IH, d, J = 2,2 Hz); 4,42 (IH, m); 4,21 (IH, m); 3,31 (IH, m); 2,60 (IH, dd, J = 3,9, 13,2 Hz); 2,42 (IH, m); 2,29 (IH, dd, J = 7,4, 13,1 Hz), 2,02 (4H, m); 1,80 (IH, d, J = 13,0 Hz); 1,65 (5H, m); 1,45 (4H, m); 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz); 0,89 (6H, dd, J = 6,6 Hz); 0,75 (3H, s); 0,74 (3H, d, J = 7,2 Hz).
56: Rf: 0,15 (diklormetan:metanol 20:1).
IR (film): 3384 (s), 2956, 2863 (s), 1640 (w), 1453, 1383 (s) , 1056, 908 (s) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13: 5: 5,89 (IH, d, J = 12,2 Hz); 5,68
(IH, d, J = 13,0 Hz); 5,65 (IH, br s); 4,18 (IH, br s); 4,10 (IH, m) ; 3,33 (IH, m); 2,43 (IH, dd, J = 4,5, 16,8 Hz); 2,10 (2H, m); 2,00 (2H, m) ; 1,72 (3H, s) ; 1,71 (2H, m); 1,60 (4H, m); 1,45 (3H, m); 1,33 (2H, m); 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz);
0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz); 0,88 (3H, d, J = 5,9 Hz); 0,80 (3H, s); 0,77 (3H, d, J = 7,2Hz).
MS (m/z): 404 (5), 387 (6), 386 (4), 229 (30), 211 (30), 95 (40) .
Eksempel 85: Syntese av 6
Til en løsning av 13.2 (57 mg, 0,099 mmol) i THF (2 ml) ble tilsatt dråpevis n-butyllitium (40 pl, 0,099 mmol, 2,48M løsning i heksan) ved -78°C under nitrogenatmosfære. Den dannede mørkerøde løsning ble omrørt i 1 time ved -78°C hvoretter en løsning av 2.7 (19 mg, 0,049 mmol) i THF (1,5 ml) ble tilsatt. Den røde løsning ble omrørt ved -78°C i 1 time og ble deretter langsomt oppvarmet til værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble umiddelbart filtrert gjennom en silikagelkolonne (EtOAc:Heks 1:20) og det uferdige produkt (44 mg) ble videre renset ved hjelp av HPLC (EtOAc:Heks 1:140) og gav i utbytte 32,0 mg (88%) av koplingsproduktet.
En løsning av koplingsproduktet (32,0 mg, 0,043 mmol) og TBAF (1,96 ml, 1,96 mmol, IM løsning i THF) i THF (4 ml) ble omrørt ved 30-45°C i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble umiddelbart filtrert gjennom en silikagelkolonne (MeOH:CH2Cl2
1:20) og det uferdige produkt (17 mg) ble igjen separert ved hjelp av HPLC (MeOH:CH2Cl2 1:20) til å gi en 4/l-blanding av E- og Z-isomerene (15,5 mg, 91%).
Denne blanding ble igjen atskilt på en spesiell HPLC-kolonne (RSiL CN, 10 pm; 5,0 ml/min; 5,0 mg/500 pl/shot) med eluent-en Heks:i-PrOH:CH3CN (89:10:1 til å gi 13,2 mg av analog 6 (E-isomeren) og 2 mg av Z-isomeren. Separasjonen var ikke enkel og begge forbindelsene ble forsøkt atskilt flere ganger.
IR (film): 3380 (s); 2957 (s); 1616 (w); 1452, 1381 (m); 1047 (s) ; 736 (m) cm-<1>.
XH NMR: (CDC13) : 6: 6,26 (IH, d, J = 11,2); 5,94 (IH, d, J 11.2) ; 4,08 (2H, m); 3,33 (IH, m); 2,64 (IH, dd, J = 3,8, 13.3) ; 2,48 (IH, dd, J = 3,7, 13,3); 2,43 (IH, m); 2,29 (IH, dd, J = 7,7, 13,4); 2,18 (IH, dd, J = 6,7, 13,3); 2,07 (IH, d, J = 13,0); 2,00 (IH, m); 1,88 (2H, m); 1,86 (IH, d, J 13,1); 0,93 (3H, d, J = 6,3); 0,91 (3H, d, J = 6,4); 0,89 (3H, d, J= 6,5); 0,79 (3H, d, J = 7,8); 0,87 (3H, s) ppm. MS (m/z): 392 (M<+>, 5); 374 (8); 308 (10); 235 (50); 217 (40); 55 (100).
Eksempel 86: Syntese av analog 7
Som beskrevet for 11.
IR (film): 3380 (s); 2939 (s); 1625 (w); 1452, 1383 (m); 909 (m) cm"<1.>
iH NMR: (CDCl3) : 5: 6,32 (IH, d, J = 11,2); 6,04 (IH, d, J = 11,2); 5,32 (1 H,t,J = 1,4); 4,99 (IH, m); 4,43 (IH, m); 4,22 (IH, m); 2,60 (IH, dd, J = 3,9, 13,2); 2,43 (IH, dt, J = 13,7, 5,1); 2,29 (IH, dd, J = 7,4, 13,2); 2,03 (IH, m); 2,02 (IH, d, J = 13,1); 1,96 (2H, m); 1;80 {IH, d, J = 13,0); 1,21 (6H, s); 0,89 (3H, d, J = 6,8); 0,75 (3H, s) ; 0,73 (3H, d, J = 6,3) ppm.
MS (m/z) : 404 (M<+>, 1%) .
Eksempel 87: Syntese av analog 8
Som beskrevet for 13.
UV: Xrøka = 249,5 nm.
IR (film): 3382 (s); 2935 (s) ; 1615 (w); 1454, 1380 (m) ; 1048 (m); 909, 734 (s) cm<1>.
iH NMR: (CDC13) : 5: 6,26 (IH, d, J = 11,2); 5,94 (IH, d, J = 11.2) ; 4,09 (2H, m); 2,67 (IH, dd, J = 3,8, 13,3); 2,49 (IH, dd, J = 3,8, 13,3); 2,43 (IH, m); 2,29 (IH, dd, J = 7,6, 13.3) ; 2,19 (IH, dd, J = 6,7, 13,2); 2,04 (IH, d, J = 13,0 Hz); 2,00 (IH, m), 1,90 (IH, m); 1,86 (IH, m); 1,84 (IH, d, J = 13,0 Hz); 1,70 (IH, m); 1,56 (3H, m); 1,21 (6H, s); 0,89 (3H, d, J = 6,9); 0,77 (3H, d, J = 7,3); 0,76 (3H, s) ppm.
Eksempel 88: Syntese av analog 9
Som beskrevet for 11.
Rf: 0,30 (diklormetan:metanol 1:20).
IR (film): 3386 (s); 2932, 2874 (s); 1640 (w); 1456, 1475 (s) ; 1141, 1053 (s) ; 816 (m) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 6,32 (IH, d, J = 11,3 Hz); 6,10 (IH, d, J = 11,3 Hz); 5,25 (IH, d, J = 1,7 Hz); 5,05 (IH, d, J = 2,2 Hz); 4,40 (IH, m); 4,24 (IH, m); 3,65 (2H, m); 3,46 (2H, m) ; 2,62 (IH, dd, J = 4,1, 12.8 Hz); 2,47 (IH, m); 2,25 (IH, dd, J = 10,8, 12.3 Hz); 2,12 (2H, m); 2,02 (IH, m); 1,80 (3H, m) ; 1,70 (3H, m) ; 1,55 (4H, m); 1,35 (2H, m); 1,23 (6H, S) ; 0, 8 (3H, s) .
Eksempel 89: Syntese av analog 10
Som beskrevet for 11.
Begge epimere kunne separeres ved hjelp av HPLC (silika:etylacetat :pentan 15:85) på stadiet av TBMBS-eterene. De respektive strukturer ble verifisert med NOE-målinger.
Rf: 0,36 (diklormetan:metanol 7:1).
10a: Rf: 0,20 diklormetan:metanol 92:8).
IR (film): 3324, 2986, 2880, 1455, 1414, 1378, 1260, 1130 cm"<1>.
iH NMR: { MHz, CDC13) : 6: 6,45 (IH, dd, J = 11, 15 Hz); 6,05 (IH, d, J - 11 Hz); 5,71 (IH, dt, J = 7,5 og 15 Hz); 5,30 (IH, m); 5,00 (IH, d, J = 4,5 Hz); 4,98 (IH, m); 4,42 (IH, m) ; 4,21 (IH, m); 3,80 (IH, d, J = 8,2Hz); 3,50 (IH, d, J = 8,2Hz); 3,48 (IH, s); 2,58 (IH, dd, J = 4, 13,2 Hz); 2,35 (2H, d, J = 7,5 Hz); 2,28 (IH, dd, J = 7,2, 13,2 Hz); 1,95 (2H, t, J = 5,5 Hz); 1,7-1,5 (4H, m); 1,48 (4H, q, J = 7,5 Hz); 1,43 (2H, m); 1,25 (3H, s); 0,85 (6H, t, J = 7,5 Hz). 10B: iH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 5: 6,46 (IH, dd, J = 11, 15 Hz) 6,05 (IH, d, J = 11 Hz); 5,69 (IH, dt, J = 7,5, 15Hz); 5,31 (IH, t, J = 1,5 Hz); 5,00 (IH, t, J = 4,7 Hz); 4,98 (IH, m); 4,45 (IH, m); 4,21 (IH, m) 3,67 (IH, d, J = 8Hz); 3,62 (IH, d, J = 8 Hz); 2,58 (IH, dd, J = 3,4, 13,3 Hz) ; 2,40 (IH, dd, J = 7,5, 14 Hz); 2,35 (IH, dd, J = 7,5, 14 Hz); 2,28 (IH, dd, J = 7,13, 3 Hz); 1,97 (2H, t, J = 5,5 Hz); 1,75-1,55 (4H, m); 1,47 (4H, q, J = 7,5 Hz); 1,43 (2H, m) ; 1,27 (3H, s) ; 0,85 (6H, t, J = 7,5 Hz) .
Eksempel 90: Syntese av analog 11
Til en løsning av tørt A-ring-fosfinoksid 13.1 (87 mg, 150 pmol) i tetrahydrofuran (1,4 ml) ble tilsatt en løsning av n-butyllitium (2,5 M i heksan, 57 pl, 142,5 pmol) ved -78°C. Etter omrøring ble den fremkomne røde suspensjon tilsatt dråpevis en løsning av 6.12 (12 mg, 47,2 pmol) i tetrahydrofuran (0,5 ml) i løpet av 1 time. Reaksjons-blandingen ble omrørt i 1 time ved -78°C og deretter ble kjølebadet f jer-net. Vann ble tilsatt langsomt inntil den oransje farge hadde forsvunnet fullstendig og tetrahydrofuranet ble fjernet. Etter tilsats av dietyleter og mettet natriumbikarbonat ble vannlagene ekstrahert flere ganger med dietyleter. De akkumulerte organiske lag ble filtrert gjennom silikagel, filtratet ble konsentrert i vakuum, og den gjenværende olje renset ved hjelp av HPLC (pentan:etylacetat 8:2) til å gi 24 mg (82%) av koplings-produktet.
Til en løsning av dette (24 mg, 38,8 <p>mol) i tetrahydrofuran (0,5 ml) ble det tilsatt en tetra-n-butyl)-ammonium-fluorid-løsning (IM i THF, 311 pl, 311 pmol) og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en Ar-atmosfære i mørket i 87 timer. Etter fordampning av THF ble bunnfallet renset på en silikakolonne (diklormetan:metanol 9:1) og HPLC (CH2Cl2:MeOH 94:6) til å gi 15 mg (98%) av 11.
Rf: 0,16 (diklormetan:metanol 9:1).
IR (film): 3354 (s); 2966 (s); 2936 (o); 2869 (m); 1635 (w); 1468 (m); 1377 (s); 1366 (s); 1265 (m); 1215 (m); 1152 (s); 1056 (s) ; 976 (rn) cm"<1>.
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 5: 6,36 (IH, dd, J = 11 Hz, J = 15 Hz); 6,15 (IH, d, J = 11 Hz); 5,77 (IH, dt, J = 15 Hz, J = 7,5 Hz); 5,31 (IH, d, J<1); 5,00 (IH, d); 4,43 (IH, t, J = 5,5); 4,21 (IH, m); 2,57 (IH, dd, J = 13, 3,7 Hz); 2,27 (IH, dd, J = 7); 2,10-1,71 (7H, m); 1,60-1,25 (10H, m); 1,21 (6H, s) ; 0,82 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0,66 (3H, s) .
Eksempel 91: Syntese av analog 12
Som beskrevet for 11.
Rf: 0,25 (diklormetan:metanol 95:5).
IR (film) : 3374 (s, br); 2965 (s); 2938 (s) ; 2876 (m) ; 1631 (m) ; 1460 (m) ; 1057 (s) ; 976 (m) ; 935 (s) ; 909 (s) cm"<1>.
iH NMR: (200 MHz, CDC13) : 5 : 6,36 (IH, dd, J = 10,7, 15 Hz); 6,05 (IH, d, J = 10,7 Hz); 5,76 (IH, dt, J = 15,7, 5 Hz); 5,31 (IH, d); 4,99 (IH, d); 4,43 (IH, t, J » 5,6 Hz);
4,21 (IH, m); 2,58 (IH, dd, J = 7,13,2 Hz); 2,25 (IH, dd, J = 3,7, 13,2 Hz); 2,06-2,00 (IH, m); 2,00-1,92 (2H, t); 1,84-1,54 (5H, m) ; 1,53-1,38 (6H, m); 1,38-1,00 (8H, m) ; 0,87 (6H, t); 0,83 (3H, s); 0,79 {3H, s); 0,66 (3H, s).
Eksempel 92: Syntese av analog 13
Til en løsning av 13.2 (76 mg, 133 pmol) i tetrahydrofuran (1,3 ml) tilsettes en n-butyllitium-løsning (2,5M i heksan, 51 pl, 127 umol) ved -75°C. Etter omrøring ble den fremkomne røde suspensjon tilsatt dråpevis en løsning bestående av 6.13 (13 mg, 46 pmol) i tetrahydrofuran (0,5 ml) i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt i l time ved -75°C og deretter ble kjølebadet fjernet. Etter tilsats av etylacetat (2 ml) og mettet natriumbikarbonat (2 ml) ble det vandig lag ekstrahert flere ganger med etylacetat. De akkumulerte, organiske lag ble filtrert gjennom silikagel, filtratet ble oppkonsentrert i vakuum, og den gjenværende olje renset ved hjelp av HPLC (pentan:etylacetat 95:5) til å gi 11 mg (38%) av det koplede produkt. Til en løsning av dette (11 mg, 17 pmol) i metanol (2,5 ml) og tetrahydrofuran (2,5 ml) tilsettes Amberlyst-15 (1,6 g) og den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur under Ar-atmosfære i mørket i ni timer. Blandingen filtreres deretter gjennom silikagel. Amberlyst-15 vaskes gjentatte ganger med metanol og filtreres gjennom silikagel. Filtratet oppkonsentreres i vakuum og den gjenværende olje renses ved hjelp av HPLC (diklormetan:metanol 95:5) til å gi 13 (6 mg, 86%).
Rf: 0,19 (diklormetan:metanol 95:5).
DV: Xmaks = 240,9 nm; (e = 32,535,7).
IR (film): 3443 (s, br); 2913 ( w), 1518 (m); 1433 (s); 1256 (w); 1087 (w), 1024 (w) cm<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 6,26 (IH, dd, J = 10,8, 14,9 Hz); 6,05 (IH, d, J = 10,8 Hz); 5,72 (IH, dt, J = 15, 7,7 Hz); 4,12-4,08 (2H, m); 2,54 (IH, dd, J = 13,5, 3,9 Hz); 2,47 (IH, dd, J = 13,1, 3,5 Hz); 2,3 (IH, dd, J = 13,3, 7,6 Hz); 2,15 (IH, dd, J = 13,3, 6,9 Hz); 2,1 (IH, dd, J = 13,3,
7,1 Hz); 2,03 (IH, dd, J = 13,6, 8,4 Hz); 1,8-1,9 {3H, m) ; 1,75 (IH, m); 1,64-1,5 (3H, m); 1,48-1,4 {4+2, q+m); 1,4-1 (7H, m); 0;87 {6H, t, J = 7,4 Hz); 0,84 (3H, s); 0,79 (3H, s); 0,67 {3H, s).
Eksempel 93: Syntese av analog 14
Koplingen av 6,21a med 13.1 utføres som beskrevet for 6.12. Kløvning av silyleteren blir imidlertid utført under omrør-ing av en metanolløsning sammen med Amberlyst-15 i 4 timer ved romtemperatur. Etter filtrering renses forbindelse 14 ved hjelp av HPLC {diklormetan:metanol 95:5).
Rf: 0,40 (diklormetan:metanol 9.1).
IR (film): 3386 (s); 2969 (s); 1641 (w); 1468 (m); 1366 (s); 1154 (m) ; 1058 (s) ; 978 (m) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 6: 6,37 (IH, dd, J = 10,8, 15,1 Hz); 6,04 (IH, d, J = 10,8 Hz); 5,71 (IH, dt, J = 15,1 Hz, J = 7,5 Hz); 5,30 {IH, d, J<1); 4,98 (IH, d); 4,42 (IH, m); 4,21 (IH, m); 3,75 (IH, dt); 3,61-3,55 {2H, m); 2,56 (IH, dd, J = 13,2, 3,9 Hz); 2,25 (IH, dd, J = 7,3 Hz); 2,11-1,90 (4H, m); 1,81-1,30 (9H, m); 1,24 (6H, s) ; 0,89 (3H, s) ; 0,83 (3H, s); 0,81 (3H, s).
Eksempel 94: Syntese av analog 15
Som beskrevet for 14 med utgangspunkt i 6.22a.
Rf: 0,59 (diklormetan:metanol 9:1).
IR (film): 3380 (s, br); 2964 (s); 1632 (w); 1462 (s); 1376 (s) ; 1262 (m) ; 1067 (s) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 6,37 (IH, dd, J = 10,8, 15,1 Hz); 6,04 (IH, d); 5,71 (IH, dt, J = 7,5 Hz); 5,30 (IH, d); 4,98 (IH, d); 4,42 (IH, m); 4,21 (IH, m); 3,71 (IH, m); 3,60-3,46 (2H, m); 2,57 (IH, dd, J = 13,4, 3,7 Hz); 2,25 (IH, dd, J = 7,4Hz); 2,11-1,9 (4H, m) ; 1,73-1,65 (3H, m) ; 1,60-1,20 (10H, m); 0,89 (3H, s); 0,87 (6H, t); 0,83 (3H, s); 0,81 (3H, s).
Eksempel 95: Syntese av analog 16
Som beskrevet for 14 med utgangspunkt i 6.16.
Rf: 0,27 (diklormetan:metanol 955).
IR (film): 3380 (s, br); 2966 (s); 1616 (w); 1551 (m); 1422 (s) ; 1278 (s) ; 1156 (m) cm<*1>.
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 6: 6,35 (IH, dd, J = 10,9, 15,2 Hz); 6,07 (IH, d, J = 10,9 Hz); 5,76 (IH, dt); 5,31 (IH, d, J <1); 5,00 (IH, d); 4,44 (IH, t, J = 5,8 Hz); 4,22 (IH, m); 2,57 (IH, dd, J = 13,3, 3,6 Hz); 2,27 (IH, dd, J = 6,8 Hz); 2,10-1,50 (11H, m); 1,45 (4H, q, J = 7,5 Hz); 1,42-1,00 (7H, m); 0,86 (6H, t, J = 7,5 Hz); 0,80 (3H, s); 0,78 (3H, s), 0, 67 (3H, S) .
Eksempel 96: Syntese av analog 17
Som beskrevet for 11.
Rf: 0,31 (diklormetan:metanol 9:1).
IR (film): 3384 (s); 2968 (s); 1631 (m); 1467 (s); 1365 (s); 1265 (m) 1154 (m); 1090 (s); 1056 (s) cm<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 5: 6,35 (IH, dd, J = 10,6, 15 Hz); 6,05 (IH, d, J = 10,6); 5,73 (IH, dt, J = 15, 7,5 Hz); 5,31 (IH, d); 4,99 (IH, d J~l) ; 4,43 (IH, t, J = 5,5 Hz); 4,22 (IH, m); 3;75 (IH, m); 3,55 (IH, m) 3,48 (IH, m); 2,57 (IH, dd); 2,27 (IH, dd); 2,00 (4H, m) ; 1,75 (2H, t, J = 5,6 Hz); 1,83-1,20 (7H, m); 1,25 (6H, s); 0,88 (3H, s); 0,86 (3H, s); 0, 83 (3H, s) .
Eksempel 97: Syntese av analog 18
Som beskrevet for 14 med utgangspunkt i 6.226.
Rf: 0,54 (diklormetan:metanol 9:1).
IR (film): 3380 (s, br); 2964 (s); 2875 (s); 1632 (w); 1462 (s) ; 1364 (m) 1266 (m) ; 1091 (s) ; 1065 (s) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 6,35 (IH, dd, J = 10,7, 15,1 Hz) 6,05 (IH, d, J = 10,7 Hz); 5,72 (IH, dt, J = 7,5 Hz); 5,31 (IH, d); 4,99 (IH, d); 4,43 (IH, m); 4,22 (IH, m); 3,71
(IH, dt); 3,55-3,45 (2H, m) 2,57 (IH, dd, J = 13,3, 3,7 Hz); 2,28 (IH, dd, J = 7,0 Hz); 2,02-1,90 (4H m); 1,72 (2H, t); 1,61 -1,43 (11H, m); 0,87 (3H, s); 0,85 {3H, s); 0,84 (6H t); 0,83 (3H, s).
Eksempel 98: Syntese av analog 19
Til en løsning av 6.27 (12 mg, 19 pmol) i THF (l ml) ble en løsning av MeMgBr (50 pl 3M i Et20, 8 ekv.) tilsatt dråpevis ved -5°C. Etter oppvarming over natten til romtemperatur ble blandingen hellet over i en blanding bestående av is/ammoni-umklorid/eter. Den organiske fase ble tørket over MgS04. Filtrering, fordampning og kolonnekromatografi (dietyleter: heksan 1:9 < 1:4) gir den bis-silylerte analog (10 mg, 82%). Fjerning av beskyttelse med TBAF, som beskrevet for analog 11, gir 19 (5 mg, 80%).
Rf : 0,27 (MeOH:CH2Cl2 1:19).
iH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 6: 6,36 (IH, dd, J = 10,8, 15,2); 6.05 (IH, 10,8); 5,76 (IH, dt, J = 7,7, 15,1); 5,31 (IH, dd, J = 1,2); 5,00 (IH, br s); 4,43 (IH, t, J = 5,7); 4,22 (IH, m); 2,57 (IH, dd, J = 3,8, 13,3); 2,26 (IH, dd, J = 7,5, 13,3); 1,21 (6H, s); 0,82 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0,66 (3H, s) ppm.
Eksempel 99: Syntese av analog 20
Fra 6.27 med EtMgBr som beskrevet for 19 (utbytte 50%).
Rf: 0,29 (MeOH:CH2Cl2 1:19).
jH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 6,36 (IH, dd, J = 10,8, 15,1); 6.06 (IH, d =10,8); 5,76 (IH, dt, J = 7,5, 15,1); 5,31 (IH, dd, J = 1,2); 5,00 (IH, br s); 4,43 (IH, t, J = 5,5); 4,22 (IH, m); 2,57 (IH, dd, J = 3,6, 13,2); 2,26 (IH, dd, J = 7,2, 13,3); 1,46 (4H, q, 7,5); 0,86 (6H, t, J = 7,5); 0,82 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0,66 (3H, s) ppm.
Eksempel 100: Syntese av 21
Fra 6.30 som beskrevet for 19 fra 6.26 (utbytte 48%).
Rf: 0.16CH2C12: (MeOH 1:19).
XH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 6,36 (IH, dd, J = 10,8, 15,1); 6,06 (IH, d = 10,8); 5,76 (IH, dt, J = 7,5, 15,1); 5,31 (IH, dd, J = 1,2); 5.00 (IH, br s); 4,43 (IH, t, J = 5,5); 4,22 (IH, m); 2,57 (IH, dd, J = 3,6, 13,2); 2,26 (IH, dd, J = 7,2, 13,3); 1,46 (4H, q, 7,5); 0,86 (6H, t, J = 7,5); 0,82 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0.66 (3H, s) ppm.
Eksempel 101 : Syntese av analog 22
Som beskrevet for 11.
Rf: 0.30 (diklormetan:metanol 1:20).
IR (film): 3389 (s); 2932 (s); 1632 (w); 1462, 1366 (m) ; 1089,1057 (s) ; 736 (m) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 6.38 (IH, dd, J = 10.7, 15.1 Hz); 6.04 (IH, d, J = 10.7 Hz); 5.72 (IH, m); 5.30 (IH, s); 4.98 (IH, s); 4.41 (IH, m); 4.21 (IH, m); 3.73 (IH, m); 3.66 (IH, m); 3.38 (IH, m); 2.58 (IH, m); 2.27 (IH, m); 1.97 (4H, m); 1.73 (2H, m); 1.60 (4H, m); 1.40 (2H, m); 1.22 (6H, s); 0.87 (3H, s).
Eksempel 102: Syntese av analog 23
Som beskrevet for 11.
Rf: 0,21 (diklormetan:metanol 1:17).
IR (film): 3384, 2932 (s); 1630 (w); 1455, 1365 (m); 1265, 1152 (m) ; 1089, 1054 (s) ; 909, 734 (s) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 6: 6,38 (IH, m) ; 6,05 (IH, d, J = 10,8 Hz); 5,70 (IH, m); 5,28 (IH, s); 4,95 (IH, s); 4,41 (IH, m); 4,21 (IH, m); 3,70 (2H, m); 3,41 (IH, m); 2,55 (IH, m); 2,25 (IH, m); 2,15 (2H, m); 2,00 (4H, m); 1,72 (4H, m); 1,60 (2H, m); 1,40 (2H, m); 1,21 (6H, s); 1,10 (2H, m); 0,89 (3H, s).
Eksempel 103 : Syntese av analog 24
Som beskrevet for 11.
Rf : 0,29 (diklormetan:metanol 1 :20).
IR (film): 3421 (m); 2931 (s); 1637 (w); 1458, 1379 (m) ; 1085 (s) ; 911 (s) ; 935 (s) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 5: 6,38 (IH, m) ; 6,04 (IH, d, J = 10,8 Hz); 5,70 (IH, m); 5,30 (IH, m); 4,98 (IH, s); 4,40 (IH, m); 4,20 (IH, m); 3,58 (IH, m); 3,53 (IH, m); 3,43 (IH, m); 2,92 (IH, m); 2,55 (IH, m); 2,25 (IH, m); 2,08 (IH, m); 1,98 (4H, m); 1,80 (3H, m); 1,60 (IH, m); 1,40 (3H, m); 1,32 (3H, S); 1,28 (3H, s); 0,90 (3H, s).
Eksempel 104: Syntese av analog 25
Som beskrevet for 11.
Rf: 0,30 (diklormetan:metanol 1 :20).
IR (film): 3401 (s); 2924 (s); 1633 (w); 1453, 1374 (m) ; 1164, 1054 (s) ; 738 (s) cm"<1>.
XH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 6,39 (IH, m) ; 6,06 (IH, d, J = 10,8 Hz); 5,70 (IH, m); 5,32 (IH, t, J = 1,6 Hz); 5,00 (IH, m); 4,43 (IH, m); 4,21 (IH, m); 2,55 (IH, m); 2,25 (IH, m); 2,15 (IH, dd, J = 8,2, 14,0 Hz); 2,00 (5H, m); 1,90 (2H, m); 1,60 (4H, m); 1,49 (6H, s); 1,40 (2H, m); 1,10 (IH, m); 0,87 (3H, s).
Eksempel 105: Syntese av analog 26
Som beskrevet for 11
Rf : 0,36 (diklormetan:metanol 7:1).
iH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 5: 6,39 (IH, dd, 10,8, 15,2 Hz); 6,04 (IH, d, 10,8 Hz); 5,68 (IH, dt, 7, 15 Hz); 5,31 (IH,
dd, 1, 2 Hz); 4,99 (IH, d, 1Hz); 4,43 (IH, m); 4,22 (IH, m); 3,72 (IH, ddd, 5, 7, 9,5 Hz); 3,66 (1 H, ddd, 5, 7, 9,5 Hz); 3,27 (1 H, dt, 4,11 Hz); 2,57 (1 H, dd, 3,7, 13,3 Hz); 2,27 (IH, dd, 7,0, 13,4 Hz); 1,24 (6H, s); 0,76 (3H, d, 7,02 Hz).
Eksempel 106: Syntese av analog 27
Som beskrevet for 11.
Rf: 0,23 (diklormetan:metanol 9:1).
IR (film): 3382 (s) ; 2930 (s) ,- 1632, 1445, 1359, 1261, 1153, 1091 cm"<1>.
XH NMR: (360 MHz, CDCl3) : 6: 6,37 (IH, dd, 10,8, 15,1 Hz), 6,03 (IH, d, 10,8 Hz); 5,66 (IH, dt, 7,5, 15,1 Hz); 5,30 (IH, br s); 4,98 (IH, br s); 4,43 (IH, m); 4,21 (IH, m); 3,87 (IH, ddd, 4,5, 7, 9 Hz); 3,53 (IH, ddd, 5, 7, 9 Hz); 2,90 (IH, m); 2,80 (IH, td, 4, 10 Hz); 2,57 (IH, dd, 3,6, 13,3 Hz); 2,31 (IH, m); 2,25 (IH, dd, 7,4, 13,3 Hz); 2,10 (IH, m); 1,24 (6H, s); 1,01 (3H, d, 6,03 Hz).
Eksempel 107: Syntese av analog 28
Som beskrevet for 11.
Rf: 0,26 (diklormetan:metanol 9:1) .
IR (film): 3384 (s); 2929 (s); 3026, 1631, 1443, 1363, 1261, 1218 cm"<1>.
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 0: 6,35 (IH, dd, 10,8, 15,2 Hz) ; 6,02 (IH, d, 10,8 Hz); 5,67 (IH, dt, 7,15 Hz); 5,29 (IH, d,l Hz), 4,97 (IH, d, 1Hz), 4,42 (IH, m); 4,21 (IH, m); 3,84 (IH, ddd, 4, 7, 9 Hz); 3,49 (IH, ddd, 4, 7,9 Hz); 3,36 (IH, Wl/2, 8 HZ, m); 2,56 (IH, dd, 4,13 Hz); 2,25 (IH, dd, 7,13 Hz); 2,19 (IH, m); 1,25 (6H, s); 0,98 (3H, d, 6,7 Hz).
Eksempel 108: Syntese av analog 29
Som beskrevet for 11.
Rf : 0,38 (diklormetan:metanol 9:1).
IR (film): 3357, 2926, 2857, 1366, 1056, 975, 908, 801, 734 cm"1.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 6,34 (IH, dd, J = 15,2, 11,0 Hz); 6,04 (IH, d, J = 10,9 Hz); 5,67 (IH, ddd, J = 15,1, 8,5, 6,0 Hz); 5,31 (IH, bs); 4,99 (IH, bs); 4,43 (IH, m); 4,21 (IH, m); 2,57 (IH, dd, J = 13,2, 3,62 Hz); 2,36 (IH, dd, J = 13,8, 5,8 Hz); 2,26 (IH, dd, J = 13,4, 7,2 Hz); 1,95 (2H, m); 1,70-1,44 (12H, m); 1,44-1,36 (2H, m); 1,27-1,14
(2H, m) ; 1,20 (6H, s); 1,05-0,87 (2H, m); 0,23 (3H, s); 0,62
<3H, s)
Eksempel 109: Syntese av analog 30
Som beskrevet for 11.
Rf: 0,29 (diklormetan:metanol 13:1).
R (film): 3370 (s); 3082, 3045, 2964 (s), 1602, 1581, 1460, 1291 cm"<1>.
<X>H NMR: (500 MHz, CDCl3) : 6: 7,20 (IH, t, 7,96 Hz) ; 6,90 (IH, ddd, 0,8, 1,5, 8 Hz); 6,86 (IH, dd, 1,6, 2,2 Hz); 6,71 (IH, ddd, 0,7, 2,1, 8 Hz); 6,43 (IH, dd, 10,7, 15,5 Hz);
6,08 (IH, d, 10,7 Hz); 5,89 (IH, d, 15,5 Hz); 5,31 (IH, dd, 1,4, 1,8 Hz); 5,00 (IH, br s); 4,44 (IH, dd, 5, 7 Hz); 4,23 (IH, m); 3,96 (2H, t, 6,4 Hz); 2,57 (IH, dd, 3,73, 13,4 Hz) ; 2,28 (IH, dd, 6,9, 13,4 Hz); 1,978 (IH, dd, 5, 7 Hz); 1,962 (IH, ddd, 0,6, 4, 8 Hz); 1,50 (4H, q, 7,52 Hz); 1,39 (6H, s); 0,88 (6H, t, 7,52 Hz).
Eksempel 110: Syntese av analog 31
Etter beskyttelse av tertiæralkoholen som trimetylsilyleter ble tilknytningen av nor-A-ringen utført på vanlig måte. Etter fjerning av de beskyttende silyletergrupper (TBAF, THF) ble blandingen renset ved hjelp av kolonnekromatografi (silikagel; diklormetan:metanol 24:1) noe som ledet til en blanding av E-analog 31 og dens Z-isomere ved posisjon 7,8 (ratio 2:1).
Rf: 0,20 (CH30H:CH2C12 1:19).
iH NMR: E-isomer (CDC13) :5 6,25 (IH, d, J = 11,2); 5,94 (IH, d, J = 11,3); 4,10 (IH, m); 4,05 (IH, m); 2,81 (IH, m); 2,69 (IH, dd, J = 3,8, 13,2); 2,25 (IH, dd, J = 7,8, 13,3); 1,20 (6H, s); 0,67 (3H, s).
iH NMR: Z-isomer (CDC13) :5 6,22 (IH, d, J = 11,1); 6,08 (IH, d, J = 11,1); 4,10 (IH, m); 4,05 (IH, m); 2,39 (IH, dd, J = 6,7, 13,4); 1,20 (6H, s); 0,67 (3H, s).
Eksempel 111: Syntese av analog 32
Som beskrevet for 11. Oppnådd sammen med 7-Z-isomeren (1:1).
Rf :0,43 {diklormetan:metanol 94:6).
IR (film): 3356-2924; 1436; 1374, 1205; 1144; 1054 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 6,30-6,29 (IH, 2xd, J = 11,35 11,11); 6,17-6,14 (IH, 2xd, J= 11,51-11,46); 5,48 (IH, m); 5,33 (IH, m); 5,00 {IH, dpp s); 4,43 (IH, m); 4,22 (IH, m); 3,94 (IH, m); 2,60 {IH, d m, J = 13); 2,35-2,15 (4H, m); 2,50-2,36 (2H, m) ; 1,23 (6H, 2xs) ; 2,12-1,91 (5H, m) ; I, 88-1,79 (2H, m) ; 1,71-1,45 (7H, m) ppm.
Eksempel 112: Syntese av analog 33
Som beskrevet for 11. Oppnådd sammen med 7-Z-isomeren (6:4).
Rf: 0,31 (diklormetan:metanol 94:6).
IR (film): 3367, 2936, 2865, 1433, 1363, 1308, 1217, 1152 cm"1.
iH NMR: (500 MHz, CDC13: 5: 6,25 (IH, 2xd, J = 11,55, II, 65); 6,18 {IH, 2xd, J = 11,37, 11,36); 5,32 (IH, b s); 4,99 (IH, b s); 4,43 (IH, m; 4,21 (IH, m); 3,99 (IH, ddd, J = 7,2, 5,1, 5,1); 3,93 (IH, ddd, = 5,7, 4,9, 4,9); 3,85 (IH, m) ; 3,77 (IH, m); 2,60 (IH, dd, J= 13,18, 3,79); 2;49 (IH, dd, J= 6,0, 14,1); 2,45-1,23 (20H, m); 1,20 (6H, 2xs) ppm.
Eksempel 113: Syntese av analog 34
Som beskrevet for 11. Oppnådd sammen med 7-Z-isomeren (6:4) .
Rf :0,3 (diklormetan:metanol 94:6).
IR (film): 3371, 2929, 2865, 1428, 1360, 1298, 1152, 1049, 974 cm"<1.>
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 6,18 (IH, 2xd, J = 11,36, 11,46); 6,08 {IH, 2xd, J = 11,35, 11,5); 5,65 (2H, m); 4,10 (2H, m); 4,05 (H, m); 3,95 (IH, m); 3,90 {IH, m); 3,83 (IH, m) ; 2,71 {1 H, dd, J = 13,25, 3,75); 2,59 (IH, dd, J = 13,6, 3,6); 2,52-1,56 (17H, m); 1,31 (3H, s); 1,29 (3H, s); 1,21 (1 H, m) ppm.
Eksempel 114: Syntese av analog 35
Som beskrevet for 11. Oppnådd sammen med 7-Z-isomeren (1:1).
Rf: 0,30 (diklormetan:metanol 94:6).
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 6,21 (IH, 2xd, J = 9,32, 9,7); 6,08 (IH, 2xd, J= 11,1, 11,71); 4,2-4,0 (4H, m); 2,62 (IH, d m, J = 11,7); 2,49 (IH, dm, J = 16,2) ppm.
Eksempel 115: Syntese av analog 36
Som beskrevet for 11. Oppnådd sammen med 7-Z-isomeren (1:1).
Rf: 0,26 (diklormetan:metanol 94:6).
IR (film) : 3390, 2925, 2855, 1458, 1361, 1172, 1051 cm"<1.>
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 6,28 (IH, 2xd, J = 11,22, 11,38 Hz); 6,18 (IH, 2xd, J = 11,95, 11,17 Hz); 5,33 (IH, appd, J = 1,45 Hz); 5,0 (IH, m); 4,44 (IH, m); 4,21 (IH, m); 4,13 (IH, m) ; 4,04 (IH, m); 1,60 (IH, dm, J = 12,80 Hz); 2,40 (5H, m); 2,20 (5H, m); 2,10 (4H, m); 1,92 (4H, m); 1,85 (12H, m); 1,40 (12H, m); 1,25 (6H, 2xs); 1,21 (6H, 2xs).
Eksempel 116: Syntese av analog 37
Fra 11.19 som beskrevet for analog 11.
Rf: 0,48 (CH2C12:MeOH 9:1) .
IR (CH2C12) : 3343 (bf, s); 2962 (s); 2861 (m); 1640 (w); 1558 (w); 1456 (s) ; 1261 (m) ; 1057 (s) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 6,34 (IH, dd, J = 10,8, 15,1); 6,08 (IH, d,, J = 10,8); 5,65 (IH, dd, J = 15,1, 8,6); 5,32 (IH, d, J = 1); 5,01 (IH, d); 4,42 (IH, m); 4,21 (12H, m); 2,58 (IH, dd, J = 13,1, 3,9); 2,47 (IH); 2,27 (IH, dd, J = 7,6); 1,99 (IH, m); 1,95 (IH, m) 1,76 (IH, m); 1,60-1,20 (14H, m); 1,21 (6H, s); 0,84 (3H, s); 0,76 (3H, s); 0,67 (3H, s) ppm.
Eksempel 117: Syntese av analog 38
Fra 11.20 som beskrevet for analog 11.
Rf: 0,19 (CH2Cl2:MeOH 95:5).
IR (CH2C12) : 3380 (s); 2960 (s) ; 2939 (s); 2872 (m); 1633 (m) ; 1454 (s) ; 1374 (s) ; 1253 (m) ; 1092 (s) ; 1054 (s) cm"<1>. iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 6,34 (IH, dd, J = 10,8, 15,1); 6,08 (IH, d); 5,65 (IH, dd, J = 8,5); 5,32 (IH, d, J = 1); 5,01 (IH, d); 4,42 (IH, m); 4,22 (IH, m); 2,58 (IH, dd, J = 13,2, 4,0); 2,47 (IH, dd); 2,27 (IH, dd, J = 7,6); 2,23-1,90 (2H, m); 1,76 (IH, m); 1,60-1,50 (5H, m); 1,46 (4H, q, J = 7,5); 1,50-1,38 (4H, m); 1,35-1,15 (5H, m); 0,86 (6H, t) ; 0,84 (3H, a); 0,76 (3H, s) ; 0,67 (3H, s) ppm.
Eksempel 118: Syntese av analog 39
Fra 11.21 som beskrevet for analog 11.
Rf : 0,20 (CH2Cl2:MeOH 95:5).
IR , CH2C12) : 3402 (s) ; 2967 (s) 2872 (m); 1634 (w) ; 1422 (m) ; 1373 (m) ; 1265 (s) ; 1138 (w) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 8: 6,35 (1 H, dd, J = 10,8, 15,1); 6,21 (IH, dd, J = 10,8, 15,5); 6,07 (IH, d); 5,96 (IH, dd, J = 15,5); 5,75 (2H, 2xd); 5,63 (1 H, dd, J = 8,6); 5,31 (IH, d, J = <1); 5,01 (IH, d); 4,44 (IH, m); 4,22 (IH, m); 2,57 (IH, dd); 2,50 (IH, dd, J = 8,9); 2,26 (IH, dd); 2,02-1,83 (4H, m); 1,55 (m); 1,45 (m); 1,34 (6H, s); 0,98 (3H, s) ; 0,77 (3H, s); 0,65 (3H, s) ppm.
Eksempel 119: Syntese av analog 40
Fra 11.27 som beskrevet for analog 11. Også den 7,8-Z-isomer 40Z blir dannet (ratio 34:34' 4:1). De kan også separeres ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel impregnert med sølvnitrat (eluent MeOH:CH2Cl2 1:24 -» 1:6).
40: Rf: 0,14 (MeOH:CH2Cl2 1:14 på AgN03-silikagel) .
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 6,30 (IH, dd, J = 10,8, 15,2); 6,08 (IH, d, J = 10,8); 5,60 (IH, dd, J = 8,8, 15,2); 5,30 (IH, br S); 4,98 (IH, d, J = 1,8); 4,43 (IH, m); 4,20 (IH, m); 2,58 (IH, dd, J = 4,0, 13,0); 2,33 (IH, q, J = 9); 2,25 (IH, J = 8,3, 13,0); 2,05 (IH, m); 1,88 (IH, ddd, J = 3,8,
8,3, 13); 1,78 (IH, m); 1,21 {6H, s); 0,93 (2H, t, J = 7); 0,94 (3H, d, J = 7,0); 0,85 (3H, t, J = 6,6); 0,65 (3H, s) ppm.
40Z: Rf: 0,10 (MeOH:CH2Cl2 1:14 på AgN03-silikagel) .
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 6,35 (IH, t, J = 11); 6,26 (IH, d, J = 12,5); 5,33 (IH, dd, J = 1, 2); 5,28 (IH, t, J = 11); 5,01 {IH, br S); 4,43 (IH, m); 4,22 <1H, m); 2,84 (IH, q, J = 9); 2,59 (IH, dd, J = 4,1, 13,2); 2,31 {IH, dd, J = 6,9,
13,4); 1,97 (IH, ddd, J = 4, 8, 1,2); 1,82 (IH, m); 1,22 (6H, S); 0,96 (3H, d, J = 6,7); 0;94 (3H, t, J = 7,3); 0,84 (2H, t, J = 6,5); 0,70 (3H, s) ppm.
Eksempel 120: Syntese av analog 41
Som beskrevet for 11.
Rf: 0,37 (diklormetan:metanol 9:1).
IR (film): 3376 (s, br), 2934 (s), 2242 (w), 1631 (w), 1461 (s), 1381 (m) , 1056 (s), 958 (m) , 911 (s) cm"<1>.
xli NMR: (360 MHz, CDC13) : 5: 6,41-6,30 (IH, m) ; 6,10-6,00 (IH, m); 5,70-5,59 (IH, m) ; 5,31 (IH, d); 5,00 (IH, s, br); 4,44 (IH, m) ; 4,22 (IH, m) ; 2,60-2,52 (IH, m); 2,30-2,00 (4H, m); 1,96 (2H, t); 1,90-1,10 (14H, m); 1,05 (6H, t); 0, 95-0, 80 (6H, m) .
Eksempel 121: Syntese av analog 42
Som beskrevet for 11.
Rf: 0,28 (diklormetan:metanol 9:1).
IR (film): 3382 (s) ; 2925, 1660, 1455, 1261, 1055 can"1.
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 6: 7,12 (IH, dd, 11,2, 15,5 Hz); 6,30 (IH, d, 15,5 Hz); 6,19 (IH, d, 3,3 Hz); 6,18 (IH, d, 11 Hz); 6,17 (IH, d, 3,3 Hz); 6,06 (IH, dt, 1,11 Hz); 5,50 (IH, ddd, 7, 8,11 Hz); 5,27 (IH, d, 2 Hz); 5,05 (IH, d, 2 Hz); 4,42 (IH, m, Wl/2 11 Hz); 4,25 (IH, m, Wl/2 19 Hz); 2,91 (IH, m); 2,64 (IH, dm,13 Hz), 2,44 (2H, m); 2,31 (IH, dd, 8,5, 13 Hz); 1,83 (IH, ddd, 4, 9,13 Hz); 0,88 (3H, t, 7,5 Hz); 0,86 (3H, t, 8 Hz).
Eksempel 122: Syntese av analog 43
Som beskrevet for 13.
Rf: 0,39 (diklormetan:metanol 9:1).
IR (film): 3377 (s, br), 2931 (s), 1610 (w), 1454 (s), 1376
<s),1265 (s) , 1214 (w), 1152 (w), 1049 (s) , 976 (m) cm"<1>.
LH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 6,26 (IH, d, J = 11,2); 6,04 (IH, d); 4,09 (2H, m); 2,69 (IH, dd, J = 3,8, 13,3 Hz); 2,47 (2H, m); 2,29 (IH, dd, J = 13,3, 7,8 Hz); 2,21-2,07 (3H, m) ; 1,91 (IH, m); 1,85 (2H, m); 1,73-1,30 (17H, m); 1,23 (6H, S) ; 1,05 (1 H, m); 0,93 (3H, s); 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Eksempel 123: Syntese av analog 44
Som beskrevet for 13.
Rf: 0,062 (etylacetat:heksan 5:95).
IR (film) : 3379, 2927, 2291, 3224, 1608, 1452, 1374, 1261, 1125, 1087,3, 1044 cm"<1>..
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 5: 4,10 (2H, dddd); 6,25 (IH, d, J = 11,3 Hz); 6,05 (IH, d, J = 11,4 Hz); 0,95 (3H, s); 1,03
<3H, d, J = 6,49 Hz); 1,50 (6H, s); 2,49 (IH, dd, J = 13,4, 3,55 Hz); 2,69 (IH, dd, J = 13,3, 3,83 Hz).
Eksempel 124: Syntese av analog 45
Som beskrevet for 13.
Rf : 0,24 (diklormetan:metanol 4:96).
IR (film): 3422, 2976, 1642, 1451, 1267, 1088, 1048, 880 cm"1.
iH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 6: 1,53 (3H, s) ; 2,97 (IH, d, J = 5,55 Hz); 2,73 (IH, d, J = 5,54 Hz); 1,04 (3H, d, J = 5,17 Hz); 0,95 (3H, s); 6,25 (IH, d, J = 11,38 Hz); 6,04 (IH, d, J = 11,30 Hz); 4,00 (2H, m) .
Eksempel 125: Syntese av analog 46
Som beskrevet for 13.
Rf: 0,17 (diklormetan:metanol 95:5).
IR (film) : 3360, 3040, 2233, 1647, 1611, 811 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 0,93 (3H, s) ; 0,94 (3H, d, J = 7,81 Hz); 1,49 (6H, s); 4,09 (2H, m); 6,04 (IH, d, J = 11,11 Hz); 6,25 (IH, d, J= 11,11 Hz).
Eksempel 126: Syntese av analog 47
Fra 12.14 som beskrevet for analog 13.
Rf: 0.24 (CH2Cl2:MeOH 95:5) .
UV (MeOH) Xmaka = 249 nm.
IR (film) : 3360; 3036; 1649; 1610; Sllcm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 6.26 (IH, d, J = 11.31); 6.03 (IH d, J = 11.31); 4.09 (2H, m); 1.21 (6H, s); 0.92 (3H, s); 0.84 (3H, d. J = 6.61) ppm
MS: m/z 386 (3); 353 (1; 303 (1); 45 (100).
Eksempel 127: Syntese av analog 48
Fra 12.13 som beskrevet for 13.
Rf: 0.31 (CH2Cl2:MeOH 95:5).
IR (film): 3361; 3036; 2236; 1612; 811 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 6.25 (IH, d, J = 11,04); 6.04 (IH, d, J = 11.04 Hz); 4.10 (2H, m); 1,02 (6H, t, J = 7,37); 0,95 (3H, d, J = 6.71); 0.93 (3H, s) ppm.
Eksempel 128: Syntese av analog 49
Fra 12.15 og 13.2 som beskrevet for 19 fra 6.26.
Rf : 0,17 (CH2Cl2:MeOH 95:5).
IR (film): 3364; 3026; 1599; 990; 810 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 6: 6,26 (IH, d, J = 11,20); 6,16 (IH, dd, J = 15,44, ,30); 6,04 (IH, d, J = 11,20); 5,95 (IH, dd, J = 15,29, 10,30); 5,70 (IH, d, J = 15,44); 5,58 (IH, dd, J = 15,28, 8,22); 4,08 (2H, m); 1,34 (6H, s); 0,96 (3H, d, J = 6,70); 0,93 (3H, s) ppm.
Eksempel 129: Syntese av analog 50
Fra 12.15 som beskrevet for 20 fra 6.26.
Rf: 0,26 (CH2Cl2:MeOH -95:5) .
iH NMR: {500 MHz, CDCl3) : 5: 6,26 (IH, d, J = 11,16); 6,16 (IH, dd, J = 15,46, 10,32); 6,04 {IH, d, J = 11,16); 5,97 (IH, dd, J = 15,24, 10,32); 5,57 (IH, dd, J = 15,24, 8,07); 5,52 (IH, d, J = 15,46); 4,09 {2H, m); 0,98 (3H, d, J = 6,71); 0,94 (3H, s); 0,87 (6H, dd, J= 7,44, 7,44) ppm.
Eksempel 130: Syntese av analog 51
Fra 12.16 som beskrevet for 20 fra 6.26.
Rf: 0,17 (CH2C13: MeOH -95:5) .
IR (film): 3360; 3036; 1610; 811 cm"<1>.
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 8: 6,26 (IH, d, J = 11,09); 6,03 (IH, d, J = 11,09); 4,08 (2H, m); 1,20 (6H, s); 0,92 (3H, s) ; 0,82 (3H, d, J = 6,48) ppm.
MS: m/z 400 (29); 382 (10); 303 (4); 275 (11); 257 (12); 59
(100) .
Eksempel 131: Syntese av analog 52
Fra 12.16 som beskrevet for 20 fra 6.26.
Rf : 0,28 (CH2Cl2:MeOH -95:5).
IR (film): 3364; 3037; 1611; 811 cm"<1>.
iH NMR: (360 MHz, CDC13) : 6: 6,26 (IH, d, J = 10,98); 6,03 (IH, d, J = 10,98); 4,08 (2H, m); 1,45 (4H, q, J ■ 7,40); 0,92 (3H, s); 0,85 (6H, t, J = 7,40); 0,82 (3H, d, J = 6,55) ppm.
MS: m/z 428 (34); 381 (11); 299 (6); 45 (100).
Eksempel 132: Syntese av analog 53
Fra 12.17 som beskrevet for 19 fra 6.26.
Rf: 0,20 (CH2Cl2:MeOH -95:5).
IR (film): .3370 (s, br); 3051 (w); 2970 (m); 1607 (m); 1263
(s) ; 1095 (s) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 6,23 (2H, m) ; 5,99 (2H, m) ; 5,73 (IH, d, J = 15,5); 5,65 (IH, dd, J = 8,5, 15,35); 4,10 (IH, m); 4,06 (IH, m); 2,69 (IH, m); 2,48 (3H, m); 2,26 (IH, dd, J = 8,0, 13,0); 2,15 (2H, m); 1,91 (IH, m); 1,83 (3H, m); 1,72 (IH, m); 1,62-1,44 (4H, m); 1,35 (6H, 2s); 1,25 (3H, m); 0,99 (3H, d, J = 6,8); 0,94 (3H, s) ppm.
Eksempel 133: Syntese av analog 54
Fra 12,18 som beskrevet for 19 fra 6.26.
Rf: 0,19 (CH2Cl2:MeOH -95:5).
IR (CH2C12) : 3372 (s) ; 2928 (s) ; 1620 (w) ; 1462 (m) ; 1374 (s) ; 1019 (s) ; 974 (m) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 8: 6,26 (IH, d, J = 11,3); 6,04 (IH, d, J = 11,3); 4,09 (2H, m); 2,69 (1 H, dd, J = 3,8, 13,2); 2,47 (3H, m); 2,30 (IH, dd, J = 7,7, 13,3); 2,19 (IH, dd, J = 6,4, 13,2); 2,10 (IH, m); 1,90 (IH, m); 1,84 (2H, m) ; 1,70 (IH, m) ; 1,62-1,23 (19H, m); 1,22 (6H, s); 0,93 (3H, S); 0,87 (3H, d, J = 6,6) ppm.
MS: m/z.
Eksempel 134: Syntese av analog 55
Fra 12.18 som beskrevet for 20 fra 6.26.
Rf : 0,19 (CH2Cl2:MeOH -95:5).
IR (film): 3383 (s, br); 2927 (s); 1610 (m); 1046 (s); 974 (m) cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 6: 6,26 (IH, d, J = 11,2); 6,04 (IH, d, J = 11,2); 2,46 (2H, m); 2,29 (IH, dd, J = 7,7, 13,2); 2,19 (IH, dd, J = 6,5, 13,3); 2,10 (2H, m); 1,91 (IH, m) ; 1,84 (2H, m) ; 1,70 (IH, m) ; 1,62-1,50 (6H, m) ; 1,47 (4H, q, J = 7,5); 1,50-1,17 (13H, m); 0,92 (3H, s); 0,86 (6H, t, J = 7,5); 0,86 (3H, d, J = 6,5) ppm.
Eksempel 135: Syntese av analog 56
Fra 10.8 som beskrevet for 19 fra 6.26.
Rf : 0,26 (heksan:aceton 6:4)
IR (film) : 3388, 2927, 1634, 1464, 1367, 1058, 909, 734 cm"1.
<X>H NMR (500 MHZ, CDCI3) : 6: 6,31 (IH, dd, J = 15,16, 10,81); 6,05 (IH, d, J = 10,84); 5,65 (IH, dd, J = 15,15, 8,97); 5,30 (IH, m); 4,99 (IH, m); 4,43 (IH, m); 4,22 (IH, m); 2,58 (IH, dd, J = 13,32, 3,88); 2,16 (IH, dd, J = 13,15, 7,11); 2,00 (IH, m); 1,94 (IH, m); 1,77-1,71 (3H, m); 1,54-1,24 (m); 1,21 (6H, s); 0,896 (3H, d, J = 7,58); 0,889 (3H, s); 0,740 (3H, s) ppm.
Eksempel 136: Syntese av analog 57
Fra 10.9 som beskrevet for 19 fra 6.26.
Rf: 0,26 (heksan:aceton 6:4).
IR (film): 3387, 2934, 2865, 1634, 1454, 1366, 1057, 736 cm"1.
XH NMR: (500 MHz, CDCI3) : 5: 6,34 (IH, dd, J = 14,98, 10,65); 6,07 (IH, d, J = 10,86); 6,05 (IH, dd, J = 15,11, 9,62); 5,31 (IH, m); 4,99 (IH, m); 4,44 (IH, m); 4,23 (IH, m); 2,57 (IH, d, J = 13,14, 3,78); 2,28 (IH, dd, J = 13,18, 6,69); 1,97 (2H, m); 1,88 (IH, m); 1,78 (IH, m); 1,65 (IH, m); 1,53-1,24 (m); 1,21 (6H, s); 0,958 (3H, s); 0,906 (3H,
d); 0,830 (3H, s) ppm.
Eksempel 137: Syntese av 16.3
En suspensjon av (-)-kininsyre (16.1: 47,5 g, 0,24 mol) og TsOH (200 mg) i toluen (400 ml) inkuberes under refluks og vannet som dannes, fjernes ved hjelp av et Dean-Stark appa-rat. Etter 12 timer filtreres blandingen og tørkes over Na2S04. Inndampning av løsningsmiddel gir det uferdige 16.2 (42 g, 99%) som kan benyttes som det er i det neste trinn.
En blanding av 16.2 (1,1 g, 6,3 mmol), t-butyldimetylsilylklorid (1,09 g, 7,24 mmol), DMAP (13 mg, 0,11 mmol) og imidazol (549 mg, 8,08 mmol) i DMF (5,8 ml) omrøres i 12 timer ved værelsestemperatur under nitrogen-atmosfære. Blandingen fortynnet med Et20, dynkes med vann og ekstraheres med Et20. Den organiske fase vaskes med en mettet NaCl-løsning, tørkes over Na2S04, filtreres og oppkonsentreres. Kolonnekromatograf i (silikagel; heksan:EtOAc 2:1) og HPLC-separasjon (CH2Cl2:MeOH, 97:3) gir forbindelsen 16.3 (1,16 g, 66%), smeltepunkt 94-96°C.
Rf: 0,29 (heksan:EtOAc 2:1).
IR (film): 3480, 3308, 1782, 1150, 1085 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDCl3) : 5: 4,87 (IH, dd, J = 4,9, 6,0); 3,97 (IH, dd, J = 4,4, 4,9); 3,89 (IH, ddd, J = 4,4, 7,0, 10,8); 2,97 (IH, S, D20 Utbyttbar) 2,79 (IH, S, D20 Utbyttbar); 2,62 (IH, d, J = 11,6); 2,29 (IH, ddd, J = 2,8, 6,0, 11,6); 2,02 (IH, ddd, J = 2,8, 1,0, 12,1); 1,97 (IH, dd, J = 10,8, 12,1); 0,91 (9H, s); 0,10 (6H, s) ppm.
Eksempel 138: Syntese av 16.5
En blanding av 16.3 (8,43 g, 29,2 mmol), 1,1-tiokarbonyl-diimidazol (28,3 g, 0,154 mol) og DMAP (203 mg, 1,67 mmol) i dikloretan (80 ml) inkuberes under refluks i tre dager. Løs-ningen dekanteres og bunnfallet vaskes med varm CH2C12. Fordampning av de akkumulerte organiske lag og kromatografi (silikagel; heksan:EtOAc 1:4) gav forbindelsen 16.4. (12,9 g, 87%). Tributyltinnhydrid (0,42 ml, 1,58 mmol) tilsettes dråpevis til en løsning bestående av 16.4 (200 mg, 0,395 mmol) og AlBN (8 mg) i avgasset, tørr toluen (5 ml). Etter refluks i fem timer ble løsningsmidlet fordampet. Kolonnekromatograf i (silikagel; heksan:EtOAc 5:1) gir forbindelsen 16.5 (56 mg, 55%). Sm.p. 52-54°C.
Rf: 0,60 (heksan:EtOAc 2:1).
IR (film): 1777, 1259, 1124, 838, 776 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 8: 4,84 (IH, dd, J = 5,7, 5,0); 4,03 (IH, ddd, J = 6,5, 6,4, 9,6, 9,6); 2,68 (IH, m); 2,41 (1H, ddddd, J » 1,9, 2,0, 5,0, 6,5, 13,4); 2,35 (IH, dddd, J = 1,9, 2,0, 5,7, 11,5); 2,24 (IH, ddddd, J= 2,0, 2,0, 4,9,
6,4, 12,7); 1,81 (IH, d, J = 11,5); 1,58 (IH, m); 1,52 (IH, dd, J = 9,6, 13,4); 0,88 (9H, s); 0,05 (6H, s) ppm.
Eksempel 139: Syntese av 16.6
En 30%-ig løsning av NaOMe i tørt MeOH (3,7 ml, 19,47 mmol) tilsettes til 16.5 (2,49 g, 9,73 mmol) i tørt MeOH (40 ml) ved 0°C under nitrogen-atmosfære. Etter omrøring i 1 time ved 0°C tilsettes mettet NH4Cl-løsning (40 ml) og løsningen nøytraliseres med 2N HCT. Blandingen ekstraheres så med CH2C12, og de kombinerte organiske lag vaskes med en mettet saltoppløsning og tørkes over MgS04. Filtrering, fordampning av løsningsmiddel og filtrering over en kort silikagelpute (heksan:EtOAc 2:1) gir ren 16.6 (2,8 g, 100%).
Rf: 0,28 (heksan:EtOAc 2:1).
IR (film) : 3385, 1739, 1257, 1039, 837, 778 can"1.
iH NMR: (500 MHZ, CDCl3) : O: 4,24 (IH, s) ; 4,04 (IH, m) ; 3,70 (3H, S); 2,85 (IH, dddd, J= 3,67, 3,67, 11,95, 11,95); 2,22 (IH, m); 1,98 (IH, m) ; 1,85 (IH, m); 1,32-1,57 (3H, m) ; 0,90 (9H, S); 0,08 (6H, s) ppm.
Eksempel 140: Syntese av 16.7
En blanding 16.6 (2,77 g, 9,63 mmol), p-bromfenylsulfonyl-klorid (4,00 g, 15,6 mmol), DMAP (30 mg, 0,25 mmol) i vannfri pyridin (4,6 ml) og kloroform (1,8 ml) omrøres i 1,5 time ved 0°C og 12 timer ved romtemperatur. Vann og eter tilsettes. Blandingen ekstraheres med eter. De akkumulerte, organiske lag vaskes suksessivt med 2% HCl-løsning, mettet NaHC03-løsning og vann, og tørkes deretter over MgS04. Filtrering, oppkonsentrering og kromatografi (silikagel; heksan:EtOAc 5:1) gav forbindelsen 16.7 (4,88 g, 100%). Sm.p. 62-64°C.
Rf: 0,57 (heksan:EtOAC 2:1).
IR (film): 1737, 1577, 1369, 1188, 1049, 967, 822 cm"<1.>
iH NMR: (500 MHz, CDCI3): a: 7,73 (4H, m); 4,72 (IH, dddd, J = 4,52, 4,52, 11,29, 11,29); 4,19 (IH, m); 3,69 (3H, s);
2,81 (IH; dddd, J = 3,64, 3,64, 12,47, 12,47); 23,31 (IH, m) ; 1,60 {IH, m); 1,43-1,52 (3H, m); 0,83 (9H, s); 0,02 (3H, s); -0,02 (3H, s) ppm.
Eksempel 141: Syntese av 16.8
Til en omrørt løsning av 16.7 (4,64 g, 9,15 mmol) i vannfritt t-BuOH (30 ml) tilsettes dråpevis en IM løsning av t-BuOK i t-BuOH (10,6 ml, 10,6 mmol) ved 50°C under ^-atmosfære. Den resulterende blanding inkuberes med refluks i 1 time. Mettet NH4Cl-løsning (20 ml) , en mettet saltoppløsning (10 ml) og vann (5 ml) tilsettes. Blandingen ekstraheres med eter. De akkumulerte, organiske lag tørkes over MgS04, filtreres og løsningsmidlet fordampes ved en temperatur under 18°C. Kromatografi (silikagel; eter-pentan 5:95) gir i utbytte 16.8 (1,63 g, 71%).
Rf: 0,48 (heksan:EtOAc 5:1).
IR (film): 1727, 1371, 1256, 1114, 1097, 838 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 8: 3,93 (IH, m) ; 3,66 (3H, s) 2,20 (IH, dd, J = 7,2, 12,9); 2,14 (IH, dd, J = 8,2, 12,9); 2,07 (IH, dd, J = 7,1, 12,0); 1,81 (IH, m); 1,77 (IH, m); 1,29 (IH, dd, J = 5,0, 8,5); 0,87 (9H, s); 0,67 (IH, dd, J = 5,0, 5,0) ; 0,02 (6H, s) .
MS: m/z 239 (10, 213 (100), 199 (9), 167 (35), 149 (39), 125 (20), 111 (18), 89 (96), 45 (98) ppm.
Eksempel 142: Syntese av 16.9
Til en omrørt løsning bestående av 16.8 (570 mg, 2,11 mmol) i vannfri toluen (25 ml) tilsettes dråpevis en løsning av diisobutylaluminumhydrid (5,28 ml, 5,28 mmol) IM i heksan ved -78°C under N2-atmosfære. Omrøringen las fortsette i to timer ved -78°C. Reaksjonen dynkes med en 2N løsning av kaliumnatriumtartrat (25 ml). Omrøringen las fortsette over natten mens temperaturen gradvis stiger til romtemperatur. Blandingen ekstraheres med CH2C12, tørkes over MgS04 og fordampes. Kromatografi (silikagel; heksan:EtOAc 4:1), rensing gir forbindelsen 16.9 (500 mg, 98%).
Rf: 0,30 (heksan:EtOAc 4:1).
IR (film): 3328, 1256, 1115, 1094, 1032, 904, 775 cm"<1>.
<*>H NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 4,03 (IH, m) ; 3,62 (IH, dd, J = 5,1, 11,1); 3,51 (IH, dd, J = 5,1, 11,1); 2,05 (IH, dd, J = 6,4, 12,6 Hz); 1,92 (IH, dd, J = 6,4, 12,6); 1,75-1,84 (2H, m); 1,18 (IH, ddd, J = 4,2, 4,2, 8,4); 0,89 (9H, s); 0,51 (IH, dd, J = 5,1, 8,4); 0,02 (6H, s); 0,38 (IH, dd, J = 4,2, 4,2) ppm.
Eksempel 143: Syntese av 16.10
Til en omrørt løsning av 16.9 (480 mg, 1,98 mmol) i diklormetan (20 ml) tilsettes PCC (750 mg, 3,4 9 mmol) ved romtemperatur under nitrogen-atmosfære. Etter 2 timers omrøring filtreres blandingen over celitt, som er vasket med diklormetan. De akkumulerte filtrater vaskes så suksessivt med en mettet saltoppløsning, en NaHC03- løsning og deretter nok en gang med en mettet saltoppløsning. Tørking over NaaS04, filtrering og kromatografi (silikagel, eter:pentan 1:9) gav forbindelsen 16.10 (430 mg, 90%).
Rf: 0,40 (heksan:EtOAc 9:1).
IR (film): 1706, 1256, 1121, 1072, 838, 778 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 8,90 (IH, s) ; 4,04 (IH, m) ; 2,17 (IH, ddd, J = 1,1, 8,0, 13,0); 2,13 (IH, dd, J = 7,2, 13,0); 2,10 (IH, dd, J =7,2, 13,0); 1,93 (IH, ddd, J = 5,1, 5,3, 8,8); 1,80 (IH, ddd, J = 5,1, 8,0, 13,0); 1,35 (IH, dd, J = 5,6, 8,8); 0,97 (IH, dd, J = 5,3, 5,6); 0,88 (9H, s) ; 0, 04 (6H, s) ppm.
Eksempel 144: Syntese av 16.11
Til en suspensjon av t-BuOK (352 mg, 3,14 mmol) i tørt THF (2 ml) tilsettes dråpevis en løsning av dimetyldiazometylfosfonat (219 mg, 1,45 mmol) i tørt THF (2 ml) ved -78°C, under nitrogen-atmosfære- Etter 10 minutter tilsettes dråpevis en løsning bestående av 16.10 (290 mg, 1,21 mmol) i tørt THF (2 ml) ved -78°C. Omrøring las fortsette ved -78°C i 4 timer, ved -15°C i 8 timer, og ved romtemperatur i 5 timer. Vann tilsettes etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan og tørking over MgS04. Filtrering, fordampning av løs-ningsmiddel ved temperatur under 18°C og kromatografi (silikagel :pentan, deretter eter:pentan 1:9) gir 16.11 (254 mg, 89%) som en fargeløs olje.
Rf: 0,69 (heksan:EtOAc 9:1).
IR (film): 3467, 3315, 2113, lill, 1095, 836, 776 cm"<1>.
XH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 3,84 (IH, m) ; 2,28 (IH, J = 7,1, 12,5); 2,05 (IH, dd, J= 7,1, 12,7); 1,92 (IH, s); 1,90 (IH, ddd, J = 1,0, 8,3, 12,5); 1,83 (IH, ddd, J = 4,9, 8,1, 12,7); 1,60 (IH, ddd, J = 4,9, 4,9, 8,3); 0,88 (9H, s); 0,81 (1 H, dd, J = 4,9, 8,1 Hz); 0,55 (1 H, dd, J = 4,9, 4,9); 0,01 (6H, s) ppm.
Eksempel 145: Syntese av 16.12
Natriumheksametyldisilazid (IM i THF, 5,2 ml, 5,2 mmol) tilsettes til (brommetylen)trifenylfosfoniumbromid (2,35 g, 5,4 mmol) i tørt THF (7 ml) ved -68°C. Etter 1 time tilsettes en løsning bestående av 12.2b (357 mg, 0,91 mmol) i 2 ml THF. Etter omrøring i 1 time, tillates blandingen å nå romtemperatur, og omrøres deretter over natten. Filtrering gjennom en kort celittpute, vasking med heksan og oppkonsentrering gir som resultat en oljeliknende utfelning som kro-matograferes (silikagel, heksan) til å gi (E)- og (Z)-forbindelsene 16.12 (i 3:1 ratio) med et kombinert utbytte på 56% (237 mg).
Rf :0, 41 (heksan).
IR(film): 2955, 2874, 1622, 1462, 1380, 1235, 1043, 743 cm"<1>.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 5,87 (IH, br s) ; 2,50 (IH, ddd, J = 4,6, 4,8, 14,5); 2,22 (IH, dd, J = 8,1, 9,7); 2,10 (IH, m); 1,86 (IH, m); 1,28 (3H, s); 1,20 (6H, s); 0,94 (9H, t, J = 8,0); 0,87 (3H, d, J = 5,5); 0,56 (6H, q, J = 8,0) ppm.
MS m/z: 115 (17); 103 (89).
Eksempel 146: Syntese av 16.15
Til en omrørt løsning av 16.12 (51 mg, 0,11 mmol) i eter (0,6 ml) tilsettes dråpevis en løsning av t-butyllitium (1,7 M i n-pentan, 0,16 ml, 0,27 mmol) ved -78°C under Ar-atmosfære, og omrøring las fortsatte i ytterligere 50 minutter. Videre tilsettes dråpevis en løsning av 16.10 (12 mg, 0,05 mmol), i dietyleter (0,2 ml). Blandingen omrøres i en time ved -78°C og dynkes med mettet vandig NH4C1 (2 ml) og ekstraheres med Et20 og EtOAc. De akkumulerte organiske lag tørkes over MgS04, konsentreres, filtreres over en kort silikagelpute (EtOAc:heksan 1:6) og renses ved hjelp av HPLC (silikagel,* EtOAc:heksan 1:9) til å gi en epimer blanding (i en ratio på 6:4) av (E)-16.15 (11 mg) og (Z)-16.15 (3,5 mg) med et kombinert utbytte på 46%.
Rf: 0,59 (EtOAc:heksan 1:6).
IR (film): 3394, 2954, 2876, 1465, 1390, 1383, 1092, 1043 cm"1.
XH NMR: (500 MHz, CDC13) : 5: 5,14 (IH, 2xd, J = 8,5, 8,7); 4,42 (IH, d, J = 7,7, min.); 4,23 (IH, d, J = 8,5, maj.); 4,02 (IH, m); 1,20 (3H, s); 0,94 (12H, t, J = 8,0, avleiret med s); 0,87 (12H, s+d, avleiret); 0,56 <6H, q, J = 8,0); 0,28 (IH, dd, J = 4,4, 4,6, min.); 0,23 (1 H, dd, J = 4,4, 4,6 maj.); 0,02 (6H, 2xs) ; ppm.
Eksempel 147: Syntese av 16.13
Til en omrørt løsning av forbindelsen 16.11 (22 mg, 0,093 mmol) i tørt THF (4 ml) ved -50°C tilsettes n-butyllitium (1,6 M løsning i n-heksan, 0,14 ml, 0,23 mmol). Etter om-røring i 1 time tilsettes forbindelsen 12.2b (40 mg, 0,10 mmol) i tørt THF (1 ml). Temperaturen ble tillatt å nå værelsestemperatur, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter. Dynking med vann, ekstraksjon med EtaO, vanlig opparbeidelse og HPLC-rensing (silikagel; EtOAc:heksan 1:20) gav forbindelsen 16.13 (22 mg, 55% basert på gjenvunnet 12.2, 15 mg) som én diastereomer.
Rf: 0,52 {EtOAc:heksan 1:9).
IR (film): 3477, 2953, 2875, 2226, 1463, 1380, 1253, 1093 cm .
<*>H NMR: (500 MHz, CDC13) : 8: 3,83 (IH, J = 7,7, 7,8, 15,2); 2,23 (IH, dd, J = 7,1, 12,5); 2,03 (IH, dd, J = 7,1, 12,6); 1,20 (6H, s); 0,99 (3H, s); 0,94 (9H, t, J = 8,0); 0,88 (3H, d, J = 6,6); 0,85 (9H, s); 0,73 (IH dd, 5,0, 8,3); 0,56 (6H, q, d = 8,0); 0,52 (1 H, dd, J = 4,9, 4,9); 0,0 (6H s) ppm.
Eksempel 148: Syntese av 16.14
Alkoholen 16.13 (18 mg, 29 pmol) inkuberes under refluks i THF (5 ml) i nærvær av LiAlH4 (4 mg) og natriummetoksid (4 mg). Etter 2 timer avkjøles blandingen, dynkes med mettet NH4CI og ekstraheres med Et20. Vanlig opparbeidelse etterfulgt av kromatografisk rensing (silikagel, EtOAc:heksan 1:25) gir forbindelsen 16.14 (9 mg, 50%).
Rf: 0,43 (EtOAc:heksan 1:9).
IR (film): 3508, 2930, 2872, 2463, 1380, 1256, 1093, 837 cm"1.
iH NMR: (500 MHz, CDC13) : 6: 5,34 (2H, s) ; 3,95 (IH, m) ; 2,06 (2H, m); 1,27 (3H, s); 1,19 (6H, s); 0,94 (9H, t, J = 8,0); 0,93 (3H, d, J = 6,0); 0,87 (9H, s) ; 0,55 (6H, q, J = 8,0); 0,07 (IH, dd, J = 3,2, 3,4); 0,02 (6H, 2xs) ppm.
Eksempel 149: Syntese av analog 43
a) Fra 16.15:
En blanding av (E)-16.15 (10 mg, 0,016 mmol), PTSA (0,9
mg), vann (0,2 ml) og 1,4-dioksan (1,-5 ml) omrøres i 6 timer ved 63°C. Blandingen behandles med mettet NaHC03 (1,5 ml) og ekstraheres med CH2C12. De akkumulerte organiske lag tørkes over MgS04, konsentreres, filtreres over en kort silikagelkolonne (aceton:heksan 4:6) og renses ved hjelp av HPLC (silikagel;
MeOH:CH2Cl2 5:95) og gir forbindelsen 43 (5,0 mg, 78%).
b> Fra 16.14:
Som beskrevet fra 16.15, utbytte på 40% i tillegg til 7-Z-isomeren (ratio 3:1).

Claims (25)

1. Nye forbindelser med den generelle formel I: hvor: Y og Y' er hydrogen eller representerer, når tatt sammen, en metylengruppe = CH2; X er hydroksy(C2-C9)alkyl; hydroksy(C2-C8)alkoksy; (C3-C6)alkoksy omfattende en eposyfunksjon; hydroksy{C3-C6) alken; hydroksy (C3-C9) alkadien eventuelt substituert med et fluoratom,- hydroksy (C3-C8) alkyn eventuelt substituert med en trifluormetyl eller en (C3-C6)alkyn omfattende en epoksyfunksjon; og substituentené Ri, R2, R'2, R3, R'3( R4, R'4( R5 og R's har en av de følgende betydninger: a) Ri, R2, R'2, R3, R'3, R^ R'4, R5 og R's er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller (Ci-C3) al kyl ; b) Ri og R3 eller R'3 danner, tatt sammen, en 6-leddet karbocylisk C-ring hvor et av karbonatomene eventuelt er substituert med hydroksyl, R2( R'2, R'3 eller R3, R4, R'4, R5 og R's er som definert ovenfor i a); c) R'3 og R5 eller R'5 danner, tatt sammen, en 5- eller 6-leddet karbocyklisk E-ring, Rlt R2, R'2/ R3. R4/ R'4 og R'5 eller R5 er som definert ovenfor i a) ; d) R2 eller R'2 og R4 danner, tatt sammen, en 5- eller 6-leddet karbocyklisk D-ring, Rlt R'2, eller R2, R3, R'3, R'41 R5 og R'5 er som definert ovenfor i a); e) R'3 tatt sammen samtidig med Ri og R'5 eller R5 danner en 9- eller 10-leddet bicyklisk CE-ring hvor et av karbonatomene eventuelt er erstattet med et oksygenatom, R2, R'2, R3, R4, R'4 og R5 eller R'5 er som definert ovenfor i a); eller f) Ri og R'3 danner, tatt sammen, en 6-leddet karbocyklisk ring hvor et av karbonatomene eventuelt er substituert med en hydroksyl, en metyl, en vinyl eller en etynyl og R2 eller R'2 og R4 danner, tatt sammen, en 5- eller 6-leddet karbocyklisk D-ring, R'2 eller R2, R3, R'4, R5 og R'5 er som definert ovenfor i a), med det forbehold at når Rx og R'3 danner en 6-leddet karbocyklisk C-ring og R2 og R4 danner en 5-leddet karbocyklisk D-ring, da er R3 ikke en (C1-C3)alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav l hvor Rx og R'3 sammen danner en karbocyklisk 6-atomær C-ring som vist i Illal, i hvilken:
R'2, R2, R3/ R<*>4/ R41 R'b og R5 er som a) angitt i a) i krav l, X er som angitt i krav 1, Y, Y' har den samme betydning som i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1 hvor R2 og R4 sammen danner en karbocyklisk 5- eller 6-atomær D-ring som vist i respektive Illbl og IIIb2: i hvilken: Ri, R'2, R3, R'3, R'4, R5 og R'5 har den samme betydning som i a) i krav 1, er som angitt i krav 1, Y, Y' har den samme betydning som i krav l.
4. Forbindelse ifølge krav l i hvilken R'3 og R'5 sett under ett danner en karbocyklisk 6- eller 5-atomær E-ring som vist i respektive IIIcl og IIIc2: i hvilken: Ri, R2, R'2/ R3, R4» R'4 og R5 har den samme betydning som angitt i a) i krav 1, X er som angitt i krav 1, Y, Y1 har den samme betydning som i krav 1.
5. Forbindelse ifølge krav l i hvilken R2 og R'3 sett under ett danner en karbocyklisk C-ring og R2 og R4 sett under ett danner en karbocyklisk D-ring som vist i Illdl: i hvilken:
R'2, R3, R'4, R5 og R<1>5 har den samme betydning som i a) i krav 1, X er som angitt i krav 1, Y, Y' har den samme betydning som i krav 1, n er 2 og n' er lik 1 eller 2 under forutsetning av at når n' er 1, er R3 ikke (C1-C3) alkyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1 i hvilken Ri og R'3 sett under ett danner en karbocyklisk 6-atomær C-ring og R'2 og R4 danner en karbocyklisk 5- eller 6-atomær D-ring som vist i IIId2: i hvilken: R2t R3, R'4, R5, og R'5 har den samme betydning som angitt i a) i krav 1, X er som angitt i krav l, Y, Y' har den samme betydning som i krav 1 n' er lik 1 eller 2.
7. Forbindelse ifølge krav 1 i hvilken R'3 sett under ett med Ri og R'5 danner et bicyklisk CE-ringsystem som vist i Illel og IIIe2: i hvilken: R21 R'2i R3, K4, R'4 og R5 er som angitt i a) i krav 1, X er som angitt i krav l, Y, Y<1> har den samme betydning som i krav l, n er lik 2.
8. Forbindelser ifølge krav 2 med spesifikke strukturer
9. Forbindelse ifølge krav 3 med spesielle strukturer
10. Forbindelser ifølge krav 4 med spesifikke strukturer
11. Forbindelser ifølge krav 5 med spesifikke strukturer
12. Forbindelser ifølge krav 6 med spesifikke strukturer
13. Forbindelse ifølge krav 12 av formel
14. Forbindelse ifølge krav 12 av formel
15. Forbindelse ifølge krav 12 av formel
16. Forbindelse som har en previtamin trien-struktur av formel:
17. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av formel I som angitt i krav 1, hvor en forbindelse med formelen VII, i hvilken Ri, R'2, R2, R'3, R3, R'4, R4, R'5, R5 og X har den samme betydning som i krav 1, omsettes med anionet til forbindelsen med formel IV hvor Y og Y' har den samme betydning som i krav 1:
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, i hvilken formel IV er erstattet med de spesifikke forbindelser 13.1 eller 13.2
19. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av formel I som angitt i krav l, der en forbindelse med formelen VII, i hvilken RL, R'a, R2, R'3, R3, R'4, R4, R's« R5 og X har den samme betydning som i krav 1, omsettes med anionet til forbindelsen med formel VI (Y = Y' = H):
20. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av formel I som angitt i krav 1, hvor et vinylisk karbanion avledet fra en forbindelse med formelen VIII, i hvilken R1( R'2, R2, R'3, R3, R'4/ R4, R'5, R5 og X har den samme betydning som i krav 1, omsettes med en forbindelse med formel V {Y = Y' = H) : i hvilken Z kan være formyl, acyl, alkoksykarbonyl, karbok-sy, halokarbonyl, karbamoyl, cyano.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 19 eller 20, hvor forbindelsen av formel VI, eller henholdsvis V, er erstattet med de respektive forbindelser 16.11 eller 16.10
22. Farmasøytisk preparat omfattende som aktivt stoff en av forbindelsene ifølge krav 1-15 og en farmasøytisk og/eller veterinærmedisinsk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
23. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-15 ved fremstilling av et medikament som er egnet for å hindre celleproliferasjon og/eller induksjon av celledifferensiering.
24. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1-15 ved fremstilling av et farmasøytisk preparat egnet til terapi og/eller forebyggelse av: immunologiske forstyrrelser, eventuelt i kombinasjon med et immunsystem-interfererende medikament; inflammatoriske lidelser; hudlidelser slik som psoriasis; og hyperproliferative forstyrrelser og cancer.
25. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1-15 ved fremstilling av et farmasøytisk preparat egnet til for-bedring av funksjonen av celler i hvilke kalsium er en essensiell regulerende forbindelse, for eksempel hormonsekresjon fra endokrine kjertler, muskelceller, benceller, slik som ved osteoporose.
NO19960099A 1993-07-09 1996-01-09 Nye strukturelle analoger av vitamin D NO314142B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93202037 1993-07-09
PCT/EP1994/002294 WO1995001960A1 (en) 1993-07-09 1994-07-07 Novel structural analogues of vitamin d

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO960099D0 NO960099D0 (no) 1996-01-09
NO960099L NO960099L (no) 1996-03-08
NO314142B1 true NO314142B1 (no) 2003-02-03

Family

ID=8213977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19960099A NO314142B1 (no) 1993-07-09 1996-01-09 Nye strukturelle analoger av vitamin D

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6017907A (no)
EP (2) EP0972762B1 (no)
JP (2) JP4235256B2 (no)
CN (1) CN1103755C (no)
AT (2) ATE191712T1 (no)
AU (1) AU699200B2 (no)
CA (1) CA2166898C (no)
DE (2) DE69423966T2 (no)
DK (2) DK0707566T3 (no)
ES (2) ES2147238T3 (no)
GR (1) GR3033856T3 (no)
NO (1) NO314142B1 (no)
NZ (1) NZ271332A (no)
PT (2) PT972762E (no)
RU (1) RU2153491C2 (no)
WO (1) WO1995001960A1 (no)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT972762E (pt) * 1993-07-09 2004-02-27 Theramex Novos analogos estruturais da vitamina d
EP0793649B1 (en) * 1994-11-21 1999-02-03 Wisconsin Alumni Research Foundation 18,19-dinor-vitamin d compounds
US5661140A (en) * 1994-11-21 1997-08-26 Wisconsin Alumni Research Foundation 18-nor-vitamin D compounds
DE69606680T2 (de) * 1995-10-30 2000-08-17 F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel 1-Alpha, 26-dihydroxy-D-homo-vitamin D3
EP0874813A1 (en) * 1995-10-31 1998-11-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 24-homo-26,27-hexafluoro-cholecalciferols
US5716946A (en) * 1996-02-13 1998-02-10 Wisconsin Alumni Research Foundation Multiple sclerosis treatment
DE19619036A1 (de) 1996-04-30 1997-11-13 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
ES2173586T3 (es) * 1997-05-23 2002-10-16 Basilea Pharmaceutica Ag Derivados de ciclohexandiol.
AU735676B2 (en) * 1997-06-10 2001-07-12 Mrc Holdings Pty Limited Method of treatment of liver tumours and pharmaceutical compositions for use therein
AUPO727097A0 (en) 1997-06-10 1997-07-03 Unisearch Limited Method of treatment of hepatoma and pharmaceutical compositions for use therein
WO1999012894A1 (en) * 1997-09-08 1999-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analogs
US5919986A (en) * 1997-10-17 1999-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. D-homo vitamin D3 derivatives
JP4357114B2 (ja) * 1998-02-24 2009-11-04 中外製薬株式会社 ２４−ヒドロキシビタミンｄ誘導体
US6184422B1 (en) * 1998-02-26 2001-02-06 Hoffman-La Roche Inc. Cyclohexanediol derivatives
ES2368824T3 (es) * 1998-03-27 2011-11-22 Oregon Health & Science University Vitamina d y sus análogos en el tratamiento de tumores y otros desórdenes hiperproliferativos.
US5962707A (en) * 1998-08-18 1999-10-05 Wisconsin Alumni Research Foundation 19-nor-vitamin D3 compounds with calcemic activity
US6479474B2 (en) 1999-07-08 2002-11-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Dietary calcium as a supplement to vitamin D compound treatment of multiple sclerosis
DE19935771A1 (de) * 1999-07-23 2001-02-01 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US6310262B1 (en) * 1999-10-18 2001-10-30 Basilea Pharmaceutica Ag Process for preparing retiferol derivatives
US6191292B1 (en) * 1999-12-08 2001-02-20 Laboratoire Theramex Precursors of the A-ring of vitamin D and method and intermediates for the preparation thereof
KR100732271B1 (ko) 1999-12-08 2007-06-25 라보라뚜와르 떼라멕스 비타민 디 전구체, 제조방법 및 중간체
US7632518B2 (en) * 2002-01-15 2009-12-15 Dsm Ip Assets B.V. 25-hydroxy vitamin D3 compositions
GB0305332D0 (en) * 2003-03-10 2003-04-09 Leuven K U Res & Dev Biological evaluation of novel vitamin D analogues
CA2528378A1 (en) * 2003-06-11 2004-12-23 Novacea, Inc. Treatment of immune-mediated disorders with active vitamin d compounds alone or in combination with other therapeutic agents
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
GB0422929D0 (en) * 2004-10-15 2004-11-17 Leuven K U Res & Dev Bioactive vitamin D analogues
US7713951B2 (en) * 2004-04-09 2010-05-11 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkylidene-18,19-dinor-vitamin D compounds
GB0423091D0 (en) * 2004-10-19 2004-11-17 Leuven K U Res & Dev Bioactive vitamin d analogues
US20080069814A1 (en) * 2005-01-05 2008-03-20 Novacea, Inc. Prevention of Thrombotic Disorders with Active Vitamin D Compounds or Mimics Thereof
US20090069276A1 (en) * 2005-04-22 2009-03-12 Novacea, Inc. Treatment, prevention and amelioration of pulmonary disorders associated with chemotherapy or radiotherapy with active vitamin D compounds or mimics thereof
JP2011510088A (ja) * 2008-01-22 2011-03-31 ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション １α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ３化合物の１３，１３−ジメチル−ｄｅｓ−Ｃ，Ｄ類似体並びにその局所組成物剤形及びそれによる皮膚状態の治療方法
US8109466B2 (en) * 2008-06-23 2012-02-07 Rohr, Inc. Thrust reverser cascade assembly and AFT cascade ring with flow deflector portion
CA2981549A1 (en) * 2009-01-27 2010-08-05 Berg Llc Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy
DE602010000019D1 (de) * 2009-05-20 2011-05-26 Hybrigenics Sa Neue therapeutische Verwendungen von Inecalcitol
CN106265695B (zh) 2009-08-14 2021-05-07 博格有限责任公司 用于治疗脱发的维生素d3及其类似物
ATE550318T1 (de) * 2010-01-26 2012-04-15 Hybrigenics Sa Neues verfahren zur isomerisierung kondensierter bicyclischer strukturen und herstellung von diese enthaltenden vitamin d analoga
WO2011144661A1 (en) * 2010-05-20 2011-11-24 Roche Diagnostics Gmbh Release reagent for vitamin d compounds
US20120015913A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Delansorne Remi Formulations of 14-EPI-Analogues of Vitamin D
EP2407152A1 (en) 2010-07-15 2012-01-18 Hybrigenics S.A. Formulations of 14-epi-analogues of vitamin D
EP2407155B1 (en) 2010-07-15 2012-12-26 Hybrigenics S.A. Formulations of inecalcitol
AU2012338908B2 (en) 2011-11-18 2018-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Release reagent for vitamin D compounds
WO2013078559A1 (en) * 2011-11-30 2013-06-06 Alphora Research Inc. Process for preparation of (3r)-2,4-di-leaving group-3-methylbut-1-ene
JP2015501818A (ja) 2011-12-16 2015-01-19 アルフォラ リサーチ インコーポレイテッドＡｌｐｈｏｒａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ． ３−（（２ｓ，５ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体およびそれらの有用な中間体を調製する方法
CA2860446C (en) 2011-12-29 2017-01-10 Alphora Research Inc. 2-((2s,3s,4r,5r)-5-((s)-3-amino-2-hydroxyprop-1-yl)-4-methoxy-3-(phenylsulfonylmethyl)tetrahydrofuran-2-yl)acetaldehyde derivatives and process for their preparation
US9278979B2 (en) 2012-03-30 2016-03-08 Alphora Research Inc. Synthetic process for preparation of macrocyclic C1-keto analogs of halichondrin B and intermediates useful therein
JP6407950B2 (ja) 2013-03-14 2018-10-17 アクイノックス ファーマシューティカルズ （カナダ） インコーポレイテッド Ｓｈｉｐ１モジュレーターおよびそれに関連する組成物および方法
ES2740779T3 (es) 2013-03-14 2020-02-06 Aquinox Pharmaceuticals Canada Inc Moduladores de SHIP1
CN112156097A (zh) 2013-05-29 2021-01-01 博格有限责任公司 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发
GB2515128B (en) 2013-06-10 2015-05-27 Givaudan Sa Improvements in or relating to organic compounds
WO2015106293A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 P2 Science, Inc. Terpene-derived acids and esters and methods for preparing and using same
US10071944B2 (en) 2014-06-20 2018-09-11 P2 Science, Inc. Film ozonolysis in a tubular or multitubular reactor
WO2016022803A2 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 P2 Science, Inc. Fragrances from the esters of fatty acids
GB201421855D0 (en) * 2014-12-09 2015-01-21 Givaudan Sa Improvements in or relating to organic compounds
CA2986790A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. Crystalline solid forms of the acetate salt of (1s,3s,4r)-4-((3as,4r,5s,7as)-4-(aminomethyl)-7a-methyl-1-methyleneoctahydro-1h-inden-5-yl)-3-(hydroxymethyl)-4-methylcyclohexanol
US10053415B2 (en) 2016-01-20 2018-08-21 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. Synthesis of a substituted indene derivative
JP7028457B2 (ja) 2016-06-21 2022-03-02 ピー２・サイエンス・インコーポレイテッド 過酸化物混合物の連続クエンチのためのフロースルー反応器およびそれを含む方法
EP3512631B1 (en) 2016-09-16 2022-03-23 P2 Science, Inc. Uses of vanadium to oxidize aldehydes and ozonides
EP3866968A4 (en) 2018-10-19 2022-07-27 P2 Science, Inc. NEW METHODS FOR THE DISPROPORTIONATION DETERRENCE OF OZONIDES
CN110330522A (zh) * 2019-07-29 2019-10-15 南京海融医药科技股份有限公司 一种帕立骨化醇异构体杂质py5的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1985003299A1 (en) * 1984-01-30 1985-08-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Side-chain unsaturated 1-hydroxyvitamin d compounds
NZ232734A (en) * 1989-03-09 1991-11-26 Wisconsin Alumni Res Found 19-nor vitamin d derivatives and pharmaceutical compositions
CA1333616C (en) * 1989-03-09 1994-12-20 Hector F. Deluca 19-nor-vitamin d compounds
DE3913310A1 (de) * 1989-04-20 1990-10-25 Schering Ag Spirocyclopropane in der vitamin d-reihe
AU650751B2 (en) * 1991-05-28 1994-06-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds
AU666563B2 (en) * 1992-08-07 1996-02-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Preparation of 19-nor-vitamin D compounds
IL107185A (en) * 1992-10-06 1998-02-22 Schering Ag Vitamin d, 25-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
PT972762E (pt) * 1993-07-09 2004-02-27 Theramex Novos analogos estruturais da vitamina d

Also Published As

Publication number Publication date
JP4312183B2 (ja) 2009-08-12
WO1995001960A1 (en) 1995-01-19
EP0972762A2 (en) 2000-01-19
EP0972762B1 (en) 2003-10-01
DE69433220T2 (de) 2004-08-19
JPH09500117A (ja) 1997-01-07
DK0707566T3 (da) 2000-09-04
ES2209327T3 (es) 2004-06-16
ES2147238T3 (es) 2000-09-01
EP0707566A1 (en) 1996-04-24
EP0707566B1 (en) 2000-04-12
DE69433220D1 (de) 2003-11-06
ATE251133T1 (de) 2003-10-15
JP2006001944A (ja) 2006-01-05
CN1103755C (zh) 2003-03-26
EP0972762A3 (en) 2000-02-23
RU2153491C2 (ru) 2000-07-27
DE69423966D1 (de) 2000-05-18
PT972762E (pt) 2004-02-27
CA2166898A1 (en) 1995-01-19
ATE191712T1 (de) 2000-04-15
NO960099D0 (no) 1996-01-09
JP4235256B2 (ja) 2009-03-11
NZ271332A (en) 2001-03-30
US6017907A (en) 2000-01-25
PT707566E (pt) 2000-09-29
AU7492794A (en) 1995-02-06
GR3033856T3 (en) 2000-10-31
AU699200B2 (en) 1998-11-26
CN1130899A (zh) 1996-09-11
CA2166898C (en) 2004-09-07
DK0972762T3 (da) 2004-02-09
DE69423966T2 (de) 2000-11-16
NO960099L (no) 1996-03-08
US6548715B1 (en) 2003-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314142B1 (no) Nye strukturelle analoger av vitamin D
US5260290A (en) Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives
JP4036490B2 (ja) ビタミンｄ化合物及びこれらの化合物の製造法
MXPA06005887A (es) Analogos de vitamina d para la prevencion y el tratamiento de la obesidad.
JPH02209888A (ja) ビタミンｄ↓２関連化合物
WO1985002189A1 (en) 1,25-dihdroxyvitamin d2 compounds and methods for their preparation
EP0468042B1 (en) HOMOLOGATED VITAMIN D2 COMPOUNDS AND THE CORRESPONDING 1alpha-HYDROXYLATED DERIVATIVES
AU2004230948A1 (en) 2-propylidene-19-nor-vitamin D compounds
CA2837549A1 (en) Hyperforin analogs, methods of synthesis, and uses thereof
RU2320644C2 (ru) Аналоги витамина d, композиции, содержащие указанные аналоги, и их применение
Jones et al. Recent advances in the biology and chemistry of vitamin D
JPH10509716A (ja) １８−ノルビタミンｄ化合物
Richardson Synthesis of Limonoid and Steroidal intermediates
Wang Part I. Noncalcemic, antiproliferative, transcriptionally active hybrid analogs of the hormone 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D (3): Design, synthesis, and preliminary biological evaluation. Part II. New synthetic methodology: n+ 3 ring expansion cascade reactions
JP2818494B2 (ja) ビタミンＤ２ 化合物及び対応の１α−ヒドロキシル化誘導体の製造方法
Hutchinson The use of camphor in natural product synthesis
NO180537B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av vitamin D2-forbindelser og de tilsvarende -hydroksylerte derivater
Dai Asymmetric total synthesis and preliminary biological activity evaluation of 1-substituted calcitriol analogs. Enantioselective Diels-Alder reactions of 3-carbonyl-2-pyrones and vinyl ethers promoted by chiral titanium species
JONES et al. Recent Advances in the Biology and Chemistry
TW200838544A (en) Synthesis of 1 α-fluoro-25-hydroxy-16-23E-diene-26, 27-bishomo-20-epi-cholecalciferol

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired