NO320491B1 - Fremgangsmate for hormonutskifting og hormondispenser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en dispenser innrettet for dispensering og selvadministrering av et antall suksessive individuelle doser, ifølge kravinnledningen.

HRT hos kvinner under menopause- og etter menopause-periode av deres liv for å hindre eller i det minste redusere de uheldige fysiologiske effekter av denne, så som bentap og resulterende strukturell deformasjon, er nå konvensjonell terapi, uansett om hvor vidt menopausen er kirurgisk indusert eller et resultat av normal aldringsprosess. HRT involverer vanligvis en samtidig administrasjon av både en østrogen og en progestogen på en konstant, for eksempel daglig basis eller konstant administrasjon av en østrogen og avbrutt, for eksempel på de 10. til 14. dager av den 28 dags syklus, administrasjon av progestogen, de respektive doseringer som ofte blir endret under perioden av HRT, avhengig av de symptomer som blir vist av et individ som følge av menopausetilstanden, HRT eller begge. Disse doser kan endres sjelden, for eksempel hver sjette måned eller lengre på det tidspunkt vedkommende besøker sin lege for rutineundersøkelse, eller oftere, for eksempel fra måned til måned eller enda oftere, hvis vedkommende gjennomgår uønskede menstruelle symptomer, for eksempel uregelmessig menstruasjon, brudd gjennom blødning, hvilket er en vanlig konsekvens av en ubalanse av østrogener og progestogener inntil en definert digital dispenseringsmanipulasjon av dispensere, og dermed lette optimal samsvar med en kombinasjon HRT med de individuelt justerte doseringer av østrogen og progestogen til en definert digital dispenseringsmanipulasjon av dispenseren, for å lette optimal samsvar med en kombinasjon HRT med de individuelt justerte doseringer av østrogen og progestogen kontinuerlig kombinert HRT kur, eksessiv blodstrøm, alvorlig blødning, smerte eller krampe eller flere andre symptomer i samsvar med at doseringen av en eller begge av østrogen og progestogen er for høy og dermed skaper hormonelle sideeffekter, for eksempel brystsårhet, kvalme, ødem, menstruelle forstyrrelser og så videre, eller for lav slik at den begrenser effektiviteten av HRT til å skape andre sideeffekter. Dessuten, fordi menopause involverer en gradvis reduksjon i sirkulerende serumøstrogen og progestogennivåer, er det vanligvis ønskelig å starte HRT under begynnelsen på menopauseperioden ved lavere doseringer av østrogen og/eller progestogen, og gradvis økning av doseringene etter hvert som menopausen fortsetter.

I tillegg, er det mulig at full utskiftingsdose av østrogener ikke kan tolereres etter menopause hos en kvinne hvis organisme har vært tilpasset østrogenmangel over en viss periode og som kan gjennomgå brystspenning, kvalme, ødem og andre typer sideeffekter når man mottar full dosering. I visse kvinner, kan man ønske å begynne med en meget liten dose og øke den bare gradvis til symptomene er forsvunnet eller plasmanivåene har nådd premenopausale verdier.

Modifisering av progesterondoseringsnivået er også ofte nødvendig under menopause for å ta vare på mensuregelmessigheter.

En fast kombinasjon av østrogendosering og progestogendosering som passer for alle kvinner i menopause er således umulig å konstruere av forskjellige grunner. En grunn er den brede variasjon fra person til person i oppbygningsraten som eksisterer med alle modi av administrasjon unntatt intravenøs, hvilken ikke er praktisert i HRT. Disse forskjellene i biotilgjengelighet kan nå 100% eller mer. For eksempel, biotilgjengelighet av østradiol i munnen er i gjennomsnitt 5 % av den orale dose, hvilket betyr at i en person kan den være så lav som 3 % eller så høy som 6 %. En annen grunn til at en fast kombinasjon ikke passer er fordi variasjoner i kroppsvekten og fettmasseandelen, som er en endokrin funksjon fordi den inneholder enzymer for å omdanne hormonale forløpere til østrogener. En tredje grunn er interaksjonen mellom østrogener og progestogener, det vil si progestogener kan bare bli effektive i nærvær av østrogener fordi de stimulerer produksjonen av progestogenmottakere.

Skjønt noen av disse transdermale doseringsformer har vært kommersialisert for prevensjonsformål, for HRT-bruk lider de enda mer enn separate tabletter av østrogen og progestogen fra mangelen på fleksibilitet når det gjelder en leges evne til å endre doseringen av bare en av østrogen og progestogen, eller doseringen av begge med bare en liten mengde.

Følgelig, østrogener og progestogen som er formulert kommersielt for HRT blir typisk solgt som kombinert østrogen/progestogen-tabletter i mer enn en doseringsstyrke. Legen er imidlertid fremdeles begrenset når det gjelder størrelser av den enkelte dose av østrogen og progestogen som kan foreskrives av de som er kommersielt tilgjengelige. Dessuten, frembringelse av en østrogen/progestogen-kombinasjon i tabletter av forskjellige styrker øker fremstillingskostnadene for å produsere en kombinasjon av spesifikk østrogen og en spesifikk progestogen, og øker betydelig det lagerhold som er nødvendig for apotekene for å gjøre en kommersielt tilgjengelig kombinasjon tilgjengelig til de pasienter de er foreskrevet for. Derfor vil noen apoteker ikke lagre sine østrogen/progestogen-produkter i tablettform i alle de doseringsstyrker som er kommersielt tilgjengelig, hvilket kan begrense den fleksibilitet som er ønsket av leger i en doseringsprotokoll for en individuell pasient, som ideelt er spesiallaget i henhold til de symptomer som pasienten viser i øyeblikket.

Av de ovenstående grunner, er det et behov i HRT for å administrere suksessive doser av en spesifikk østrogen og en spesifikk progestogen, slik at doseringen av den ene eller begge lett kan endres ved den behandlende lege, eller hvis legen ønsker det, av pasienten, uten behov for at pasienten fysisk endrer den fysiske form av den daglige dose, for eksempel ved å dele en tablett i segmenter, eller at legen foreskriver en annen form for denne, for eksempel tabletter av den ene eller begge hormonene i høyere eller lavere styrke.

Det er også et behov for en HRT som ikke gjør det nødvendig for produsenten å produsere flere produkter av forskjellig styrke.

Det er videre et behov for en dispenser for selvadministrering av hormonene under HRT, ved hvilke de individuelle doser av østrogen og progestogen lett og billig og nøyaktig kan endres separat eller samtidig ved forskjellige tidspunkter under langtids HRT uten å endre den foreskrevne doseform for pasienten.

Det er også et behov for en dispenser av hormoner som er foreskrevet og et sett bestående av dispenseren for HRT som tillater at styrken av individuelle doser av østrogen, av progestogen eller begge, blir endret så ofte som og til den grad, som den behandlende lege anser som ønskelig.

Fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse møter disse behov ved å benytte i HRT en spesifikk østrogen og en spesifikk progestogen inneholdt i separate ekstruderbare farmasøytiske sammensetninger og å administrere sammensetningene samtidig, det vil si enten samtidig som en blanding eller i en rekkefølge som separate ekstrudater.

Dispenserne og settene ifølge oppfinnelsen møter disse behov ved å dispensere de ekstruderbare farmasøytiske sammensetninger i tilmålte ekstruderte segmenter.

Det er flere tidligere patenter som beskriver anordninger for å dispensere et antall strømbare materialer, for eksempel et ekstruderbart fast stoff eller en viskøs væske. For en gjennomgang av teknikkens stand vises til US 5 020 694, US 4 334 787, US 4 687 663, US 4 826 048, US 4 838 457, US 5 152 432, US 5 240 146 og US 5 339 990. For eksempel beskriver US 4 240 146, 4 838 457 og 4 826 048 dispensere som omfatter anordninger for å variere forholdet og/eller mengden av de respektive flytbare materialer som blir dispensert i en enkel dispenserings-manipulator på anordningen. I US 5 240 146 kan begge doseringene av to separate injiserbare farmasøytiske sammensetninger og forholdet mellom disse varieres.

Ingen av de kjente anordningene er rettet spesifikt mot HRT dispenseren ifølge foreliggende oppfinnelse blant annet omfatter en eller flere transdermale administrasjoner, dosering og regulering og kontroll av østrogen/progestogen-forhold, administrering av østrogen og progestogen som ekstruderbare halvfaste materialer, en anordning eller et sett for å administrere østrogen og progestogen som er enkelt og fortrinnsvis inneholder en sikkerhetsanordning mot at en feil dose av østrogen eller progestogen eller forholdet mellom disse utilsiktet blir selvadmiriistrert.

Et mål for oppfinnelsen er å frembringe en HRT-dispenser for å administrere en kombinasjon av en østrogen og en progestogen i hvilken doseringen av østrogen og progestogen eller begge lett kan endres periodisk uten behov for å endre den foreskrevne form av den farmasøytiske kombinasjon.

Et annet mål er å frembringe en dispenser i hvilken størrelsen av doseringen av bare østrogen eller bare progestogen eller begge kan endres bare av den behandlende lege.

Et videre mål er å frembringe en dispenser i hvilken størrelsen av doseringen av bare østrogen eller bare progestogen eller begge kan endres av den pasient som hormonene er foreskrevet for, ifølge instruksjoner fra legen.

Et videre mål er å frembringe en dispenser som tillater en gradvis tilnærming til å finne den laveste effektive HRT-dosering (ved begynnelsen av HRT).

Et videre mål er å frembringe en dispenser hvormed den første individuell dose av enten østrogen eller progestogen som benyttes i dispenseren, eller begge, lett og pålitelig kan justeres til det ønskelige nivå, og at doseringen kan økes eller reduseres av den behandlende lege eller den dispenserende farmasøyt ved hvilken som helst mengde som er ønsket av legen, uten behov for at legen foreskriver en annen kommersiell form av denne.

Et videre mål er å frembringe en slik dispenser som tillater en individuell justering av doseringen av østrogen og progestogen og som samtidig sikrer en samvirkende bruk av begge, i likhet med en fast kombinasjon.

Et videre mål er å frembringe en dispenser hvormed den første individuelle dose av enten østrogen eller progestogen som benyttes i dispenseren ifølge oppfinnelsen eller begge lett og pålitelig kan justeres til ethvert ønsket nivå, og at denne dose kan økes eller reduseres av legen eller av farmasøyten ved hvilken som helst mengde som er ønsket av legen, uten behov for at legen foreskriver en annen kommersiell form.

Enda et mål er å frembringe en slik dispenser hvormed endring i de individuelle doser av enten østrogen eller progestogen som benyttes i dispenseren ifølge oppfinnelsen, eller begge, lett og pålitelig kan endres, enten av legen eller den pasient til hvem hormonene er foreskrevet, ifølge instruksjoner fra legen.

Et ytterligere mål er å frembringe et sett ved hvilket en eller flere av de foregående mål kan nås. Andre formål vil framkomme for fagfolk. De anførte målene tilfredstilles med dispenseren ifølge foreliggende oppfinnelse slik den er definert med de i kravene anførte trekk.

Oppfinnelsen angår en HRT-dispenser for selvadministrering, av en kvinne, av suksessive doser av en østrogen og en progestogen, hvor kvinner dispenserer og selvadmi-nistrerer suksessive individuelle doser av østrogen og progestogen over en forlenget tidsperiode, under hvilken tidsperiode minst en av dosene blir endret minst en gang, hvilken dispenser omfatter a) dispensering til en leveringsoverflate, fra en første kilde av en første halvfast eller viskøs flytende farmasøytisk akseptabel sammensetning som inneholder et antall ikke-diskret doser av østrogen, et tilmålt volum av den første sammensetning som en enkelt dose av østrogen, b) samtidig dispensering til leveringsoverflaten, fra en annen kilde av en annen halvfast eller viskøs flytende farmasøytisk akseptabel sammensetning inneholdende et antall ikke-diskret doser av progestogen, et tilmålt volum av en andre sammensetning som en enkelt dose av progestogen, c) transportering av de tilmålte volumer av den første og den andre sammensetning på leveringsoverflaten samtidig til administrasjonsstedet for østrogen og progestogen, og administrering av de dispenserte doser av østrogen og progestogen der, d) gjentakelse av trinnene a) - c) etter en forutbestemt plan, og e) periodisk, i respons på de fysiologiske symptomer forbundet med menopause eller HRT som for tiden utvises av kvinnen, endring av det tilmålte volum av minst en av de første og andre sammensetninger som er dispensert til leveringsoverflaten som en enkelt dose av denne.

I en artikkel av fremstillingsaspekt, angår denne oppfinnelse en dispenser tilpasset for å dispensere og selvadministrere et antall suksessive individuelle doser av en østrogen og en progestogen fra en dispenser som inneholder flere doser av disse i separate ekstruderbare farmasøytisk akseptable sammensetninger, i tilmålte enkelte doseringsmengder som lett og nøyaktig kan varieres ved mekanisk modifisering av dispenseren, som omfatter: a) en første beholder omfattende: (i) et første kammer inneholdende et antall doser av østrogen i en første ekstruderbar halvfast eller viskøs flytende farmasøytisk akseptabel sammensetning, (ii) en utløpsport gjennom hvilken et volum av den første farmasøytiske sammensetning i det første kammer kan utsendes når utsendingstrykket blir tilført en første beholder, (iii) en anordning for å utøve utsendingstrykk på det første kammer, b) en annen beholder omfattende: (i) et annet kammer inneholdende et antall doser av progestogen i en annen ekstruderbar halvfast eller viskøs flytende farmasøytisk akseptabel sammensetning, (ii) en utløpsport gjennom hvilken et volum av den andre ekstruderbare farmasøytiske sammensetning i det andre kammer kan utsendes når utsendingstrykk blir utøvet på det andre kammer, (iii) en anordning for å utøve utsendingstrykk på det andre kammer, (c) en første måleinnretning innrettet til å motta et volum av den første ekstruderbare farmasøytiske sammensetning ekstrudert inn i den fra det første kammer og digitalt resiprokalt omformbar fra en mottakningsmodus, hvor den kommuniserer med det første kammer gjennom en første port og kan bli fylt med et forutbestemt volum av den første ekstruderbare farmasøytiske sammensetning, til en uttømningsmodus, hvor et volum av den første ekstruderbare farmasøytiske sammensetning kan uttømmes og dispenseres fra dispenseren, hvilken første måleinnretning omfatter: (i) en første justeringsanordning for å variere volumet av den første ekstruderbare farmasøytiske sammensetning som kan ekstruderes inn i den første måleinnretning som en enkelt dose av østrogen, (d) en annen måleinnretning tilpasset til å motta et volum av den andre ekstruderbare farmasøytiske sammensetning ekstrudert inn i den fra det andre kammer og digitalt resiprokalt omformbar fra en mottakermodus, hvor den kommuniserer med det andre kammer gjennom den andre port og kan bli fylt med et volum av den andre ekstruderbare farmasøytiske sammensetning, til en uttømningsmodus, hvor et volum av den andre ekstruderbare farmasøytiske sammensetning kan tømmes ut og dispenseres fra dispenseren, hvilken annen måleinnretning omfatter: (i) en andre justeringsanordning for å variere volumet av den andre ekstruderbare farmasøytiske sammensetning som kan ekstruderes inn i den som en enkelt dose av progestogen, og e) en dispenseringsanordning for å dispensere fra dispenseren, som en enkelt dose av østrogen og progestogen, et volum av den første farma-søytiske sammensetning og et volum av den andre farmasøytiske sammensetning fra henholdsvis den første og den andre måleinnretning.

Forskjellige andre formål, trekk og medfølgende fordeler med den foreliggende oppfinnelse vil bli bedre forstått når de vurderes sammen med tegningene, hvor like henvisningstall betegner de samme eller liknende deler gjennom de forskjellige riss, og hvor: figur 1 er et skjematisk oppriss i snitt av en salve- eller kremdispenser ifølge den foreliggende oppfinnelse, figur 2 er et oppriss i snitt av en første alternativ utførelse av en salve-eller kremdispenser ifølge den foreliggende oppfinnelse, figur 3 er et sideriss i snitt av den første alternative utførelse vist på figur 2, figur 3a er et perspektivriss av en ventildel benyttet ved utførelsen på figur 2 og 3, figur 4 er et sideriss av en enkelt tube utformet ifølge den foreliggende oppfinnelse, som har et par kammere og en måle- og dispenseirngsdyse, tilpasset for bruk i sett som omfatter måleinnretning for å måle størrelsen av den enkelte dose som dispenseres fra denne, så som vist på figur 9, figur 5 er et sideriss av en enkelt tube i likhet med den som er vist på figur 4, men som har en annerledes utformet måle- og dispenseringsdyse og som viser tuben delvis opprullet fra bunnen, i en delvis tømt utforming, figur 6 er et tverrsnittsriss langs linjen 6-6 på måle- og dispenseirngsdysen i utførelsen på figur 4, figur 7 er et tilsvarende riss av en første alternativ utførelse av måle- og dispenseringsdysen vist på figur 6, figur 8 er et tilsvarende riss langs linjen 8-8 på figur 5 av en annen alternativ utførelse av dispenseirngsdysen vist på figur 6, figur 9 er et perspektivriss av en andre utførelse av et sett av denne oppfinnelsen i form av en salve-tube av den type som er vist på figur 4 og 5, som dispenserer en blanding av to salver som et enkelt ekstrudat, på et kart som har en linjert grad på den, figur 10 er et perspektivriss av et sett ifølge oppfinnelsen som benytter et par salverør som dispenserer separate ekstrudater av to salver på et kart som har et par lineære grafer på det, figur 11 er et eksplosjonsriss i perspektiv av en stav-type dispenser og målehette, hvor den fremre vegg av hver er delvis fjernet for å vise paret av spredbare farmasøytiske sammensetninger huset i roterbare leppestift-type hus montert i førstnevnte og tilpasning av målekammeret i sistnevnte, og figur 12 viser et vertikalt riss, delvis i snitt, for å vise paret av dobbelt dispenser og hette, i likhet med stav-type utførelsen på figur 11, som også har en låsemekanisme som hindrer at den farmasøy-tiske sammensetning blir dispensert fra den unntatt når målehetten er montert på dispenseren.

Som brukt her, omfatter uttrykkene "menopause" og "menopausar både begynnelsen og slutten på menopausetilstanden, "tilmålt" betyr målt visuelt eller bestemt mekanisk, "samtidig" betyr på samme tid eller i umiddelbar rekkefølge, "suksessive doser" betyr doser som blir administrert ved periodisk atskilte intervaller, vanligvis daglig, "forlenget tidsperiode" betyr lengre enn en måned, og omfatter perioder på fra flere måneder til flere år, "leveringsoverflate" betyr en overflate som er tilpasset for å administrere en enkelt dose og på hvilken en enkelt dose av de farmasøytisk akseptable sammensetninger blir dispensert, og som brukes til å transportere den enkelte dose til administrasjonsstedet for denne, "administrasjonssted" betyr det område av kroppen hvor den HRT farmasøytisk sammensetning blir administrert, for eksempel et område av huden eller annet topisk område, når den farmasøytiske sammensetning er tilpasset for topikal administrasjon, eller den orale, rektale eller vaginale hulrom, når den farmasøytiske sammensetning er tilpasset for oral, rektal eller vaginal administrasjon, "flytbar" betyr dispenserbar i ikke-diskret form, "ikke-diskret" betyr "ikke-partikkelformet", "spredbar" betyr administrerbar ved gnidning på huden, på en liknende måte som en stavdeodorant, "ekstruderbar" betyr dispenserbar ved mekanisk kraft fra en multippeldosekilde som et ekstrudat som har en definert fysisk form for i det minste perioden mellom når den blir dispensert og når den overføres til en leveringsoverflate, et "stivt ekstrudat" betyr et som har en stabil fysisk form, et "flytbart ekstrudat" betyr et som har en ustabil fysisk form, det vil si som flates ut med en merkbar rate under påvirkning av gravitasjon, og "flate" omfatter filmer, vevde og ikke-vevde stoffer og papir.

I sitt bredeste aspekt, benytter dispenseren ifølge oppfinnelsen: a) en første kilde for en første ekstruderbar farmasøytisk sammensetning inneholdende multiple ikke-diskret doser av østrogen som kan dispenseres fra denne som suksessivt utmålte enkeltdoser, b) en annen kilde for en annen ekstruderbar farmasøytisk sammensetning inneholdende multiple ikke-diskret doser av progestogen som kan dispenseres derfrå som suksessivt utmålte enkeltdoser, c) en leveringsoverflate for samtidig transportering av avmålte mengder av de første og andre sammensetninger til et sted for administrasjon, til hvilket sammensetningene er tilpasset for administrasjon fra de respektive kilder, d) en anordning for å dispensere suksessive mengder av den første og den andre sammensetning fra de respektive kilder for disse til leveringsoverflaten av enkeltdoser av hormonene i den, e) en anordning for måling av mengden av den første sammensetning som blir dispensert fra den første kilde som en enkeltdose av østrogen, og f) en anordning for å måle mengden av den andre sammensetning som blir dispensert fra den andre kilde som en enkeltdose av progestogen.

I forskjellige utførelser av denne oppfinnelse: a) de suksessive doser er daglige doser, b) den farmasøytiske sammensetning er halvfaste som kan ekstruderes som stive ekstrudater eller viskøse væsker som kan ekstruderes som flytbare ekstrudater, c) de farma-søytiske sammensetninger er tilpasset for transdermal administrasjon, hvilket fortrinnsvis inneholder en agens som forbedrer transdermal absorpsjon, og de er tilpasset til å bli administrert ved gnidning på huden eller ved å påføre den farmasøytiske sammensetning på en overflate av en hudlapp som har en klebende overflate, og å feste lappen på pasientens hud,

d) de farmasøytiske sammensetninger er tilpasset for oral innføring og (i) de farmasøytiske komposisjoner er viskøse væsker og leveringsanordningen er et verktøy tilpasset til å settes

inn i kvinnens munn eller (ii) de farmasøytiske sammensetninger er ikke-klebende halvfaste materialer og leveringsanordningen er kvinnens hånd, e) de farmasøytiske sammensetninger dispenseres ved en manuelt operert pumpe, f) den første og den andre kilde for de farmasøy-tiske sammensetninger er separate kammere av en enhetlig dispenser fra hvilken individuelle doser av hver farmasøytisk sammensetning blir ekstrudert samtidig, enten som to separate ekstrudater eller fortrinnsvis som et enkelt blandet ekstrudat, g) de første og andre kilder er hver oppbevart i en beholder innrettet til å åpnes av legen for det formål å endre størrelsen av de individuelle doser av en eller begge av østrogen og progestogen, h) leveringsoverflaten er kvinnens hånd, og østrogen og progestogen blir administrert til kvinnen ved gnidning av de dispenserte sammensetninger på det område av huden hvor transdermal administrasjon av hormonene skal skje, i) leveringsoverflaten er en plate, og de hormon-holdige sammensetninger blir overført til kvinnens hud ved å tilføre til huden overflaten av den flate som bærer dosene av østrogen og progestogen, hvilken overflate opsjonalt også omfatter det ene eller

begge (i) kjennetegn som identifiserer de respektive doseringer av østrogen og progestogen som finnes i den mengde av ekstrudat som tilføres overflaten, og (ii) et klebende område rundt det område som ekstrudatet eller ekstrudatene til tilført, som er tilpasset for å sette flaten til kvinnens hud, j) de tilmålte mengder av de farmasøytiske sammensetninger blir dispensert fra en dispenser som huser dem i første og andre beholdere, hvilken dispenser omfatter mekanisk anordning for å endre volumet av de farmasøytiske sammensetninger som dispenseres fra den ene eller begge beholdere som en enkelt dose, hvilken anordning fortrinnsvis gjør dette ved å endre volumet av den farmasøytiske sammensetning som dispenseres fra den første eller den andre beholder ved å endre enten lengden eller diameteren av sammensetningen som inneholder østrogen eller som inneholde progestogen som blir ekstrudert fra dispenseren som en enkeltdose, k) planen for administrasjon av den enkelte dose er daglig, de farmasøytiske komponenter er halvfaste eller viskøse væsker, de farmasøytiske komponenter blir utmålt fra en dispenser i hvilken de første og andre beholdere begge er huset i separate kammere, dispenseren omfatter en mekanisk anordning for å endre volumet av den farmasøytiske sammensetning som blir dispensert fra en eller begge av beholderne som respons på manuelt indusert dispenseirngstrykk.

I sine forskjellige aspekter, kan en produksjonsartikkel av denne oppfinnelse omfatte en eller flere av de følgende: a) en leveringsoverflate som er en plate med instruksjoner på en overflate for å påføre valgte mengder av den første og den andre farmasøytiske sammensetning på den, hvilken plate opsjonalt omfatter visuelle merker som er trykt på platens overflate og som indikerer mengden av hver farmasøytisk sammensetning som skal påføres platen, den første og den andre sammensetning er tilpasset for transdermal adsorpsjon av hormonene i den når sammensetningene påføres huden, og platen er opsjonalt også en hudlapp som er tilpasset til å klebes på huden slik at dens overflate som bærer de enkelte doser av østrogen og progestogen kommer i kontakt med huden, og hvor de visuelle merker er trykt på dens overflate, b) en dispenser som inneholder halvfaste første og andre sammensetninger, c) en dispenser fra hvilken de første og andre sammensetninger i den dispenseres samtidig, d) en dispenser fra hvilken de første og andre sammensetninger i den blir dispensert som et blandet ekstrudat, e) en dispenser som har et par oppbevaringskammere, som hvert inneholder en farmasøytisk sammensetning som er tilpasset for topisk administrasjon, det vil si et ekstruderbar halvfast materiale eller viskøs væske eller spredbar stav, og en av hvilke inneholder multiple ikke-diskret doser av østrogen og den andre inneholder multiple ikke-diskret doser av progestogen, hvor hvert av kamrene omfatter en utløpsport for uttømming av den farmasøytiske sammensetning og en anordning for å tilføre ekstruderings-trykk til kammeret, f) en dispenser som beskrevet under e) ovenfor, i hvilken oppbevaringskamrene er tuber som kan fjernes fra dispenseren, g) en dispenser som beskrevet under e) ovenfor, hvor hvert av oppbevaringskamrene eller en hette for dette har et målekammer forbundet med det for å motta et forutbestemt volum av den farmasøytiske sammensetning som tømmes ut fra dette oppbevaringskammer, h) en dispenser som beskrevet under e), f) eller g) ovenfor, som omfatter anordninger for å endre volumet av det målekammer inn i hvilket farmasøytiske sammensetninger blir dispensert fra oppbevaringskammeret som en enkelt dose av det hormon som finnes i den farmasøytiske sammensetning, i) dispenser som beskrevet under e), f) eller g) ovenfor, hvis måleanordning omfatter et par ekstrudeirngsdyser montert på utløpsenden av oppbevaringskammeret, hvilke dyser bestemmer diameteren av ekstrudat som utsendes fra dispenseringsanordningen og således forholdet av østrogen til dosen av progestogen i ekstrudatene som blir ekstrudert som en enkelt dose, j) en dispenser som beskrevet under e), f) eller g) ovenfor, hvis måleanordning omfatter et par målerør eller kammere hvis lengde eller dybde bestemmer volumet av den farmasøytiske sammensetning som utsendes fra oppbevaringskamrene som enkelte doser av østrogen og progestogen i dem, k) en dispenseranordning som beskrevet under hvilken som helst av e) til i) ovenfor, i hvilken det målte volum av farmasøytiske sammensetninger som sendes ut fra et oppbevaringskammer kan justeres, 1) en dispenser som beskrevet under a) til e) ovenfor, hvor måleanordningen kan justeres og punktet av justering av denne er identifisert ved en rekke merker forbundet med måleanordningen som suksessivt individuelt synlig etter hvert som ekstrusjonsdysen justeres, og som korrelerer mengden av farmasøytiske sammensetninger som bestemmes av justeringspunktet, blir ekstrudert når et volum av dette blir ekstrudert gjennom dysen, m) en dispenser som beskrevet under a) til 1) ovenfor, hvor de farmasøytiske sammensetninger er viskøse flytbare væsker og den første og andre måleanordning omfatter et par pumper som er forbundet med den første og den andre beholder, som hver er tilpasset, når aktivert, til først å overføre en del av den viskøse flytende komposisjon fra beholderen til hvilken pumpen er forbundet til et målekammer, og deretter å uttømme den tilmålte porsjon fra målekammeret og fra dispenseren, n) et sett som omfatter en dispenser som beskrevet under a) til f) ovenfor, og, som en annen komponent, en plate som leveringsoverflate, o) et sett som beskrevet under m) ovenfor, og som har som måleinnretning en rekke merker på platen som brukes som leveringsoverflate, p) et sett omfattende en dispenser som beskrevet under b) til 1) ovenfor, hvilket omfatter et antall anordninger for å endre volumet av røret eller kammeret inn i hvilket de farmasøytiske sammensetninger i dispenseren blir tømt for å måle en enkelt dose av denne, og hvor en av disse anordninger er montert i eller på dispenseren, q) et sett omfattende en dispenser som beskrevet under a) til 1) ovenfor, og som en leveringsoverflate, en plate i form av en hudlapp med klebemiddel på en overflate, tilpasset til å motta første og andre sammensetninger dispensert fra dispenseren, og som tilpasset til å bli klebende påført huden etter at den første og andre sammensetning er påført den, for å levere hormonene i den transdermalt, r) et sett omfattende en dispenser som beskrevet under e) til h), j) og k) ovenfor, hvor de farmasøytiske sammensetninger er i stavform og montert i dispenseren i leppestift-type beholdere og dis-penserbare derfra ved å vri på basen av beholderen, hvilke beholdere fortrinnsvis kan fjernes derfra for utskifting når de er tomme, og den første og andre måleanordning er kammere i en hette for dispenseren, som begrenser lengden av staven av farmasøytisk sammensetning som kan uttømmes fra dispenseren når hetten er montert på dispenseren, og således størrelsen av de enkelte doser som dispenseres fra den.

De farmasøytiske sammensetninger kan omfatte en østrogen og en progestogen.

Eksempler på østrogener som kan benyttes i denne oppfinnelse (de viste doseringer er orale, transdermale doseringer vil variere fra disse i henhold til absorpsjonsvirkningen av det apparat som benyttes) er etinyløstradiol og mestranol (5-15 meg/dag), østradiol og dens estere, for eksempel valerat, acetat, benzoat og undecylat (0,5-4 mg/dag), østriol, østriolsuksinat, polyøstirolfosfat (2-8 mg), østron, østronsulfat og konjugerte østrogener (0,3-1,2 mg/dag). Av disse, er etinyløstradiol, konjugerte østrogener, østron og spesielt 17f5-østradiol foretrukket.

Eksempler på progestogener som kan benyttes i denne oppfinnelse (de viste doseringer er orale, transdermale doseringer vil variere i henhold til absorpsjonsvirkningen av det apparat som benyttes) er mikronisert progesteron (100-200 mg/dag), noretisteron og estere, for eksempel acetat (0,5-2 mg/dag), derav norgestrel (80-250 meg/dag), levo-norgestrel (40-125 meg/dag), klormadinonacetat (1-2 mg/dag), cyproteronacetat (1-2 mg/dag), desogestrel, 3-ketodesogestrel (40-120 meg/dag), drospirenon (1-3 mg/dag), norgestimat eller gestoden (20-80 meg/dag). Av disse er gestoden, levo-norgestrel, 3-ketodesogestrel, drospirenon og spesielt gestoden, levo-norgestrel og 3-ketodesogestrel å foretrekke.

De farmasøytiske sammensetninger for denne oppfinnelse inneholder, for eksempel 17p-østradiol i 2% > konsentrasjon eller levo-norgestrel for eksempel i en l%o konsentrasjon eller biologisk ekvivalente konsentrasjoner av en annen østrogen eller progestogen. Mengder på 0,25-1 g av hver av sammensetningene vil være tilstrekkelig til å sikre utløsning og absorpsjon av minimum daglige terapeutiske mengder, tilnærmet lik 50 meg av 170-østradiol og omkring 40 meg av levo-norgestrel.

De farmasøytiske sammensetninger som benyttes i dispenseren ifølge oppfinnelsen og som finnes i dispenserne ifølge oppfinnelsen inneholder de multiple doser av østrogen eller gestagen i ikke-diskret form slik at individuelle doser av hvilken som helst ønsket størrelse kan dispenseres fra dem, det vil si det er en ekstruderbar viskøs væske, for eksempel en som vil flyte etter å være overført til leveringsoverflaten, eller et ekstruderbart halvfast materiale, for eksempel en gel, en salve eller en krem som er dimensjonert stabil på leveringsoverflaten, under perioden mellom ekstrusjon og påføring på huden, eller spredbart faststoff, i likhet med en stiftdeodorant. Når sammensetningen er en viskøs væske, har den fortrinnsvis en viskositet på 2000-100.000 eps, mer å foretrekke 5000-50.000 eps, slik at den kan dispenseres ved en losjonstype pumpedispenser og administrert ved å spre den på huden ved gnidning (topisk administrasjon. Når sammensetningen er et halvfast materiale, har den fortrinnsvis en viskositet på 50.000 til 500.000 eps slik at den kan bli ekstrudert som en pastaliknende masse og administrert enten i den orale eller transdermale rute. Sammensetningen har fortrinnsvis mikrogjennomtrengningsverdier på mindre enn 1000 mm x IO"<1>, fortrinnsvis mer enn 1000 mm x 10"<1>. Målt ved en annen metode (ekstensometertest), er ekstensometer-verdiene i området fra 200 mm (mer viskøs) til 4000 mm (mer flytende), fortrinnsvis mer enn 4000 mm<2.> Som vil bli forstått av fagfolk i teknikken, er det ingen klar distinksjon mellom en meget viskøs ekstruderbar væske og et meget mykt ekstruderbar halvfast materiale. For formålet med denne oppfinnelse, er de begge passende.

Det transportmiddel i hvilket østrogen og progestogen er oppløst eller suspendert kan være vannholdig, hvis det valgte hormon er oppbevaringsstabilt, eller ikke-vannholdig, for eksempel etanol eller metanol, og kan inneholde en eller flere av de farmasøytiske bærere, hjelpemiddel eller remedier som konvensjonelt benyttes i en sammensetning tilpasset for transdermal medisinadministrasjon, og omfatte alle slike materialer som er kjent i teknikken, for eksempel enhver væske, gel, løsemiddel, flytende tynner, oppløsende middel eller liknende, som er ikke-toksisk og som ikke interreagerer med andre komponenter i sammensetningen på en skadelig måte. Eksempler på passende hjelpemiddel er vann, flytende glyseryltriestere med lav molekylvekt, fettsyrer eller voksliknende estere, lavere alkanoler, naturlige oljer så som maisolje, jordnøttolje, sesamolje, kastorolje eller kondensasjonsprodukter av disse med etylenoksid, og liknende hydrokarboner så som farmasøytisk grad mineralolje, silikoner, emulsifikatorer så som monoglyserider eller diglyserider av fettsyre, fosfolipiske syrederivater så som lecitin eller cefalin, polyalkylenglykoler så som polyetylenglykol, vannfaser som er tilsatt en oppsvulmingsagens så som natriumkarboksymetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon og så videre, og som i tillegg kan bli tilsatt dispersjonsagenser eller emulsifikatorer så som lecitin, polyoksyetylenderivater og liknende. Hjelpemidlene kan i tillegg inneholde tilsetninger så som preservativer, stabilisatorer, vætningsagenser, emulsifikatorer osv. Sammensetningen inneholder fortrinnsvis også en hjelpeagens for transdermal absorpsjon, som også kan tjene som en bærerkomponent. Når sammensetningen er et halvfast materiale, vil en konvensjonell ekstrusjons-hjelpeagens som reduserer den energi som er nødvendig for å ekstrudere sammensetningen, fortrinnsvis være til stede.

Selv om foreliggende oppfinnelse i en foretrukket utførelse benytter en farmasøytisk sammensetning tilpasset for HRT transdermal selvadministrasjon av en østrogen og et progestogen, vil det være åpenbart for fagfolk i teknikken at det prinsipp som oppfinnelsen er basert på, nemlig bruken av farmasøytiske sammensetninger inneholdende et antall doser av østrogen og progestogen i form av ikke-enhetlige doser, det vil si et ekstruderbart halvfast stoff eller en viskøs væske i motsetning til en tablett, pille, drops eller transdermal lapp som inneholder en enkeltdose av østrogen og av progestogen, i kombinasjon med en dispenseringsanordning hvormed individuelle doser av hver av hormonene og fortrinnsvis også forholdet mellom disse kan varieres ved å gjøre en justering i dispenseringsanordningen, kan brukes i oral terapi ved bruk av et passende transportmiddel for hormoner som er tilpasset for svelging, og en transportsammensetningen som passer for innføring i munnen, for eksempel en skje med volummerking for å måle dosene. . De farmasøytiske sammensetninger som benyttes i dispenseren ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis administrert ved påføring på et passende område av huden (eller slimhinne). Derfor inneholder de fortrinnsvis en effektiv mengde av absorpsjons-hjelpeagens.

Uttrykket "topisk" som brukt her omfatter administrasjon både gjennom huden og gjennom slimhinnen.

Uttrykket "effektiv" mengde som brukt her i forhold til et hjelpemiddel for topisk absorpsjon betyr en mengde som bevirker en betydelig økning i gjennomtrengeligheten for det område av huden eller slimhinnen som de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen blir påført, og tilsvarende, den ønskede gjennomtrengningsdybde, administrasjonsrate og mengde av medisin som leveres systematisk.

Eksempler på absorpsjonsforbedrende agenser er beskrevet i PCT/US90/01469, nemlig en blanding som har som en første eterkomponent en dietylenglykolmonoetyl- eller monometyleter, eller begge, for eksempel det kommersielt tilgjengelige produkt "Transcutol", og som en annen esterkomponent en sammensetning av formelen [CH3(CH2)mCOO]nR, hvor N er et tall 1 eller 2, m er et helt tall fra 10 til 18, og R er en lavere alkyl (Q-C3) andel som kan være enten uerstattet eller erstattet ved en eller to hydroksylgrupper, for eksempel en esterkomponent som omfatter en eller to rester av kaprinsyre, laurinsyre, myristinsyre, palmitinsyre eller stearinsyre, og en eller flere lavere alkanoler, etylenglykol og propylenglykol andeler, så som det kommersielt tilgjengelige materiale så som "PGML", som typisk er en blanding av propylenglykolmonolaurat, propylenglykoldilaurat og andre propylenglykoler, metyllaurat eller begge. Forholdet (v/v) av eter til esterkomponentene i denne forbedringsagens sammensetning er i området fra 90:10 til omkring 10:90, mer å foretrekke fra omkring 90:10 til omkring 40:60. Det foretrukne forhold kan variere, avhengig av hvorvidt forbedringskomponenten er av pasienten, som bærer volumindikerende merker for å måle de individuelle doser av østrogen og progestogen, hvis dispenseringsanordningen mangler en måleinnretning, den kan være overflaten på et papir av applikatorkuler tilpasset i dobbeltkamrede pårullingsapplikatorer, sammenliknbare med de deodorant-dispensere med enkelte applikatorkuler som er meget brukt i dag, hvor volumet av reservoarene nedenfor undersiden av kulene bestemmer volumet av de respektive enkeltdoser av flytbare væsker som inneholder de hormoner som skal dispenseres derfra mens applikatoren holdes i en vertikal posisjon, det kan være en øvre overflate av en dobbelt "stift" skrutype dispenser hvis hette inneholder målehulrom som bestemmer høyden på de respektive enkeltdoser i et par tuber av fast spredbar gel som skal dispenseres derfra som enkeltdoser av de hormoner som finnes i dem når skru-dispenseringsanordningen dreies til de respektive tuber fyller målekavitetene i dispenseren, eller det kan være et ark av papir, en plastfilm eller vevet eller ikke-vevet duk, som bærer merker som korrelerer størrelsen av ekstrudatet som inneholder østrogen eller progestogen eller begge som påføres der til dosen av de hormoner som finnes der, når flerdosekilden av ekstrudatet som påføres der mangler en innretning for å måle størrelsen av de individuelle doser. Den farmasøytiske sammensetning er fortrinnsvis tilpasset for transdermal administrering og leveringsoverflaten er hånden på den pasient som mottar HRT.

Når en plate eller film benyttes som leveringsoverflate for å transportere de farma-søytiske sammensetninger til det område av huden som er valgt for transdermal administrering av hormonene, kan platen eller filmen også brukes som en transdermal lapp for å forlenge kontakttiden for sammensetningen med huden, i hvilket tilfelle overflaten på platen eller filmen som bærer ekstrudatene på den fortrinnsvis også har, langs periferien av det område som bærer ekstrudatene, en strimmel med klebemiddel. Når administrasjonsmetoden er gjennom munnen, kan leveringsoverflaten være spiselig, så som et ark av rispapir, eller gelatinfilm, slik at leveringsoverflaten så vel som ekstrudatene på dem blir spist av pasienten. Dette er nyttig når ekstrudatet er en viskøs væske eller et klebende halvfast materiale.

Stedet for administrasjon vil selvfølgelig bli bestemt av typen av farmasøytiske sammensetninger som inneholder østrogen eller progestogen, som kan være tilpasset for administrasjon gjennom munnen, gjennom huden eller gjennom slimhinnen. Transdermal administrasjon er å foretrekke.

Leverings- (administrasjons) overflaten kan være pasientens egen hånd, i tilfellet med en spredbar farmasøytisk sammensetning tilpasset for administrasjon gjennom huden eller slimhinnene, eller i tilfellet med en halvfast farmasøytisk sammensetning innrettet for inntak gjennom munnen, eller hvis den farmasøytiske sammensetning er en flytbar væske tilpasset for innføring gjennom munnen, kan den være et verktøy, så som en skje, tilpasset for å føres inn i pasientens munn, og som bærer volumindikerende merker for å måle de individuelle doser av østrogen og progestogen, det kan være overflaten på et par applikatortuber tilpasset i en dobbeltkamret "pårullings"-applikator, sammenliknbar med de deodorant-dispensere med enkelte applikatorkuler som er meget brukt i dag, hvor volumet av reservoarene under undersiden på kulene bestemmer volumene av de respektive enkeltdoser av flytbare væsker som inneholder de hormoner som skal dispenseres fra dem mens applikatoren blir holdt i vertikal stilling, det kan være den øvre overflate av en dobbelt "stift" skruetype dispenser hvis hette inneholder målehulrom som bestemmer høyden på de respektive enkelte doser av et par tuber med fast spredbar gel som skal dispenseres som enkelte doser av de hormoner som finnes i dem når skrue-dispenseirngsanordningen dreies til de respektive tuber fyller målekavitetene i dispenseren, eller det kan være et ark papir, en plastfilm eller vevet eller ikke-vevet duk, som bærer merker som korrelerer størrelsen av det ekstrudat som inneholder østrogen eller progestogen eller begge som blir påført dem til dosen av de hormoner som finnes i den. Den farmasøytiske sammensetning er fortrinnsvis tilpasset for transdermal administrasjon, og leveringsoverflaten er hånden på den pasient som mottar HRT.

Når en plate eller film benyttes som leveringsoverflate for å transportere de farma-søytiske sammensetninger til det område av hud som er valgt for transdermal administrering av hormonene, kan platen eller filmen også brukes som en transdermal lapp for å forlenge kontakttiden for sammensetningen med huden, i hvilket tilfelle overflaten på platen eller filmen som bærer ekstrudatene fortrinnsvis også har, langs periferien av det område som bærer ekstrudatene, en strimmel av klebemiddel. Når modus for administrasjon er gjennom munnen, kan leveringsoverflaten være spiselig, så som et ark av rispapir, eller gelatinfilm, slik at leveringsoverflaten så vel som ekstrudatet på den blir spist av pasienten. Dette er nyttig når ekstrudatet er en viskøs væske eller et klebrig halvfast materiale.

Leveringsoverflaten kan også være applikatoroverflaten på en stift-type dispenser fra hvilken enkelte doser av østrogen og progestogen har vært uttømt fra det indre av dispenseren, for eksempel ved å rotere leppestift-type holdere for farmasøytiske sammensetninger i stiftform som inneholder østrogen og progestogen, til enkeltdoser av stiften kommer ut fra overflaten, som kan være en overflate på dispenserlegemet eller overflaten av en rulleapplikator montert ovenfor enden på stiften.

Østrogen blir vanligvis administrert minst en gang om dagen, fortrinnsvis uten avbrudd, og fortrinnsvis skal også progestogen administreres kontinuerlig. Hvis det er ønsket at mens skal oppstå, for eksempel under begynnelsen på menopause, kan et sekvensielt tillegg av progestogen velges, vanligvis for 12-14 dager av en 28 dagers behandlingssyklus. Dette kan oppnås ved å frembringe en anordning for å tillate en null dose av progestogen. En sekvensiell kombinert kur av denne type kan også omfatte et behandlingsfritt intervall på 3-7 dager i hver behandlingssyklus etter en sekvensiell tilbaketrekning av progestogen.

Et annet alternativ til å indusere mens ville være en kontinuerlig kombinert behandling med dispenser ifølge oppfinnelsen i en sykluskur med et behandlingsfritt intervall hver fjerde uke på omkring 3-7 dager, som er en standard kur i oral prevensjon.

En antiprogestin er effektiv for å indusere mens i en kontinuerlig kombinert behandling med østrogen pluss progestogen som beskrevet i PCT-søknad US93/01931. Østrogen og progestogen kan administreres uavbrutt for opp til seks måneder eller lengre, under hvilket tidsrom mens kan induseres med en ønsket og forvalgt hyppighet, for eksempel hver 20, 30, 60,90, 120,150 eller 180 dager, ved i tillegg å administrere en mens-induserende mengde av en angiprogestin 1,2 og/eller 3 dager før den ønskede begynnelse av mens. Alternativt, kan administrasjon av østrogen og progestogen avbrytes under eller før mens, for eksempel ved begynnelse på dag 21-27 av menstruasjonssyklusen, og opp til seks dager etter.

Fordi dispenseren ifølge denne oppfinnelse er HRT, vil nødvendigvis de individuelle doser av østrogen og progestogen administrert over forlengede tidsperioder, dvs mer enn en måned, vanligvis i flere måneder, og normalt for et eller flere år og ofte et eller flere tiår. Under denne tidsperiode blir størrelsen av den individuelle dose for enten østrogen eller progestogen eller begge, endret minst en gang og ofte to eller flere ganger, vanligvis trinnvis øket i tilfellet med østrogen til den minimale effektive terapeutiske dose er funnet. Ofte kan den bli redusert igjen når pasienten går fra før til etter menopause fordi østrogendosen for å hindre bentap etter menopause vanligvis er lavere enn den dose som er nødvendig for effektiv behandling av klimakterielidelser.

En første foretrukken utførelse av en dispenser ifølge oppfinnelse, vist på figur 1, er en enhetlig dobbelt salve-dispenser 1 som har et nedre reservoarlegeme 2 og et øvre dispen-seringshetteområde 4 plassert på den øvre del av legemet 2. Legemet 2 består av et par hus 2a og 2b som er sammenbundet og holdt i et atskilt forhold ved en avstandsstang 7 som stikker oppover bare en del av husenes høyde, og dermed vender et rom mellom den øvre del av husene som danner et rør 5 som er lukket ved den nedre ende og åpent ved den øvre ende. En sikkerhetsmekanisme for å sikre at en full enkeltdose blir utmålt i målehettedelen 4 etter at en enkeltdose er dispensert fra dispenserhuset 2a og 2b, har hvert, som et optimalt trekk, en vertikal sagtakket strimmel 3a og 3b på motsatte ytre sider, som engasjerer en indre leppe 4a og 4b på den indre overflate av bunnen av det øvre legemeområde 4.1 bunnoverflaten av husene 2a og 2b er det et par åpninger 8a og 8b av en størrelse og form som tillater de gjengede skaft 10a og 10b av et par justeringsskruer lia og 11b å stikke gjennom åpningene 8a og 8b inn i det indre av det nedre område 2, og tillater hodene på skruene 1 la og 1 lb å sitte jevnt med den ytre overflate av bunnoverflaten på husene 2a og 2b. Plassert inne i den nedre del 2 og gjenget henholdsvis med skruene lia og 11b er det et par støttemuttere 12a og 12b som danner støttebaser for henholdsvis et par sylindriske beholdere 14a og 14b plassert i husene 2a og 2b og inneholdende farmasøytiske sammensetninger 16a og 16b i form av en salve som inneholder et antall enkeltdoser av henholdsvis en østrogen og en progestogen. Sylindriske beholdere 14a og 14b har tykke baser, henholdsvis 15a og 15b, med et hulrom 13a og 13b som stikker oppover fra den ytre overflate og som er tilpasset til å motta de respektive gjengede ender på justeringsskruene 1 la og 1 lb i en glidende tilpasning. For å danne en tetning mellom basene 15a og 15b og innholdene 16a og 16b i beholderne 14a og 14b er det en avstandsdel 27a og 27b, som er glidbart tilpasset (bare i oppadgående retning) i bunnen av beholderne 14a og 14b, og som holder den kavitet som er dannet mellom den og den øvre overflate av beholderne fylt med innholdene av disse som individuelle doser som blir dispensert fra dispenseren 1. Montert på de respektive øvre ender av beholderne 14a og 14b, i fluidforbindelse med innholdene i dem ved en åpning i den øvre ende av beholderen, er det en åpenendet sylindrisk forlengelse med mindre diameter, henholdsvis 17a og 17b, som er i fluidforbindelse med innholdene 16a og 16b av beholderne henholdsvis 14a og 14b, via en nedre sjekkventil 18a og 18b, som hindrer tilbakestrømning av farmasøytiske sammensetninger 16a og 16b i forlengelsene 17a og 17b inn i beholderne 14a og 14b. Glidbart montert på de sylindriske forlengelser 17a og 17b er det hylser 19a og 19b, som er lukket ved sine øvre ender og som inneholder en fjær 20a og 20b som holder hylsene 19a og 19b i maksimal avstand fra de nedre ventiler 18a og 18b, men som tillater hylsene 19a og 19b å gli over forlengelsene 17a og 17b når hettedelen 14 heves og senkes. Forlengelsene 17a og 17b er i fluidforbindelse gjennom de øvre dispenseringsventiler 21a og 21b, med "fleksible" dispenseringsrør 22a og 22b, som hver er i felles fluidforbindelse med dispenseringsutløpet 23. Plassert mellom den øvre overflate og den nedre del av legemet 2 på den nedre overflate av den øvre del av legemet 4 er en fjær 24 som blir holdt på plass av en føringsstav 25, hvis øvre ende er montert på den indre overflate av hettedelen 4 og glidbart montert i røret 5. Føringsstaven 25 har en forstørret nedre ende 25a på hvilken den øvre ende av fjæren 24 er montert.

Under bruk blir justeringsskruene lia og 11b dreid tilstrekkelig til å heve beholderne 2a og 2b til den høyde som bestemmer det ønskede volum av farmasøytiske sammensetninger 16a og 16b som kan overføres fra beholderne 2a og 2b inn i de kammere som er definert ved sylindrisk forlengelse 17a og hylse 19a og sylindrisk forlengelse 17b og hylse 19b, hvilke volumer bestemmer de respektive enkeltdoser av progestogen og østrogen dispensert fra beholderen 1 når hetten 4 er presset helt ned over legemets nedre del 2.

En enkelt avmålt dose av en blanding av de farmasøytiske sammensetninger 16a og 16b i beholderne 14a og 14b blir dispensert fra dispenseren 1 ved å presse legemets øvre del 4 mot den nedre del 2. De frie rom Aa og Ab definert ved avstanden mellom de øvre dispenseringsventiler 21a og 21b, og den øvre overflate på toppen av legemets nedre del 2 definerer avstanden som hylsene 19a og 19b kan gli nedover inn i forlengelsene 17a og 17b, og avstandene som beholderne 14a og 14b er hevet ved skruene lia og 11b, bestemmer volumet av farmasøytiske sammensetninger 16a og 16b som kan overføres fra beholderne 14a og 14b inn i forlengelsene 17a og 17b og derfra inn i hylsene 19a og 19b når hetten 4 presses nedover inn i baseområdet 2 av dispenseren 1. Nedre ventiler 18a og 18b hindrer de således overførte sammensetninger fra å bli tvunget tilbake inn i beholderne 14a og 14b og øvre ventiler 21a og 21b tillater de således overførte sammensetninger å bli dispensert gjennom dispenseringsutløpet 23.

Hetten 4 blir tvunget tilbake til sin forlengede måleposisjon ved en fjær 24. Når den returnerer til denne posisjon, blir det skapt negativt trykk i beholderne 2a og 2b, som forårsaker at sammensetningene i disse blir trukket inn i forlengelsene 17a og 17b, som i sin tur forårsaker at sammensetningene i forlengelsene blir trukket inn i hylsene 19a og 19b, slik at de fyller dem en gang til, og gir en målt enkeltdose av progestogen og østrogen som kan dispenseres når hetten 4 presses ned på legemets nedre del 2.

I den utførelse som er vist på figur 1, blir hetten 4 utløst fra sin nedre stilling på det nedre legeme 2 ved å trykke sideveggene på dispenseringshetten 4, hvilket utløser leppene 4a og 4b fra deres kontakt med de sagtakkede stripper 3a og 3b på sidene av beholderne 2a og 2b.

I en alternativ utførelse (ikke vist) er det en sikkerhetsmekanisme for å sikre at hver dispensert dose er en full dose av både progestogen og østrogen, leppene 4a og 4b er erstattet med en fjærbelastning montert på og i atskilt forhold til den indre overflate av sideveggen på hetten 4 og den øvre del av sideveggene av beholderne 2a og 2b på hvilke sagtakkede stripper 3a og 3b er montert, konvergerer mot den øvre ende av disse, slik at disse sagtakkede striper er i et ikke-parallelt forhold med de sagtakkede strimler som er montert på den indre overflate av hetten 4, og den førstnevnte tvinger den sistnevnte inn i en parallell stilling, som følge av at den sistnevnte er fjærbelastet, når hetten beveger seg nedover til legemets nedre del 2 på dispenseren 1 for å dispensere en enkelt dose av de farmasøytiske sammensetninger. Det ikke-parallelle forhold mellom de respektive sagtakkede strimler tillater nedadgående bevegelse av hetten, men hindrer oppadgående bevegelse til hetten er presset ned til legemets nedre område 2 i full utstrekning, ved hvilket punkt de utløses, og oppadgående bevegelse blir mulig. I en videre alternativ utførelse (ikke vist) er både leppene 4a og 4b og de sagtakkede strimler 3a og 3b utelatt, og dispenseren 1 har instruksjoner at, for å sikre at en full enkeltdose blir dispensert, hetten ikke skal utløses etter at den er presset ned på det nedre legeme 2 til den er presset ned til den maksimalt mulige utstrekning.

Det henvises nå til figur 2 og 3, hvor det er vist en annen utførelse av en dispenser ifølge oppfinnelsen, utformet som en dobbelt salvedispenser 30 omfattende et dispen-seringshode 31 med et ventillegeme 32, vist i perspektiv på figur 3a, som er dreibart på en dreiepinne 63 mellom to flenser 34 og 35 som er enhetlig med basen 36. Basen 36 har kanaler 37 og 38 som kommuniserer med ventilrørene 39 og 40 i en buet grensesnittover-flate 41 av ventillegemet 32 når det er i den posisjon som er vist i heltrukne linjer på figur 3. Når ventilveggene 32 er i posisjonen vist i prikket linje på figur 3, er de åpne ender av ventilrørene 39 og 40 eksponert slik at salven i den kan dispenseres fra enheten 30.

Plassert i ventillegemet 32 er det et par måle- og dispenseringsstempler 42 og 44 som er montert i sylindriske passasjer 45 og 46 utformet i ventillegemet 24 og innrettet med ventilrørene 33 og 34. Stemplene 40 og 42 er forbundet ved stenger 47 og 48 med et par håndtak 50 og 51, som når de er presset, mens ventilveggene 42 er i sin dispen-seringsposisjon som vist på figur 3, skyves stemplene nedover inn i de sylindriske passasjer 44 og 46.

Basen 30 av dispenseren har et par gjengede innløpsåpninger 53 og 54 som mottar salvetubene 55 og 56.1 henhold til den foreliggende oppfinnelse, er salvetubene 55 fylt med en progestogen-holdig salve 38, og røret 56 er fylt med en østrogen-holdig salve 59 eller vice versa. Etter trykking av røret 55, blir salve 58 ekstrudert gjennom passasjen 31 inn i ventilrøret 33 i ventillegemet 24 for å lade ventillegemet. På konvensjonell måte, blir røret 44 utrustet via en utluftingsåpning med liten diameter (ikke vist) som er tilstrekkelig liten til å slippe luft ut av den øvre ende av ventilrøret 33, men for liten til å tillate salve 58 å bli ekstrudert gjennom den. På liknende måte vil salve 59 bli dispensert fra røret 56 ved å trykke tuben 56 og tvinge salve 59 gjennom passasjeveien 32 i basen 30 inn i ventilrøret 34 i ventillegemet 24. Som vist på figur 2 og 3, har stemplene 40 og 42 plugger 40a og 42a montert på sine respektive nedre ender, hvor den sistnevnte er lengre enn den førstnevnte, og dermed reduserer det interne volum av ventilrøret 33 sammenliknet med ventilrøret 34. Følgelig blir mindre salve 58 ekstrudert inn i ventilveggene 24 når tuben 56 blir presset enn salve 59 når tuben 55 blir presset. Disse plugger kan endres ved å fjerne pinnen 26, og dermed tillate at ventillegemet 24 blir utløst, og å erstatte den aktuelle en av pluggene 40a og 42 b med en annen plugg av forskjellig lengde, som reduserer eller øker dosen av østrogen eller progestogen med den ønskede mengde ved å redusere eller øke mengden av salve 58 eller 59 som kan ekstruderes inn i rørene 33 og 34.

For å dispensere en dose med den ønskede mengde av progestogen og østrogen, blir ventillegemet 24, med ventilrørene 33 og 34 fylt med salve 58 og 59, dreiet rundt dreiepinnen 26 til den posisjon som er vist i brutte linjer på figur 3, og knastene eller knappene 50 og 51 presses for å skyve progestogen og østrogen ut gjennom åpningene 33 og 34, inn i for eksempel pasientens hånd hvor den dobbelte dose kan blandes og påføres.

I utførelsen på figur 4 og 5, har en to-kammer salvetube 60 en indre vegg 62 som deler to-kammer tuben 60 i et første kammer 64 og et annet kammer 66. Tokammer salvetuben 60 har en hals 68 med en åpning 70 gjennom hvilken den indre vegg 62 strekker seg.

En dispenserdyse, 72 også vist på figur 6, er snap-koplet på halsen 68 ved kontakt med en ringformet ribbe 73 som stikker ut fra halsen 68. Dispenserdysen 72 har et hakk 75 som engasjerer en enkelt ribbe på den gjengede hals 68 slik at den alltid er likt orientert i forhold til den indre vegg 62.

Dispenserdysen 72 har en delvegg 77 innrettet med den indre vegg 62, som danner, i dispenserdysen 72, en delt ekstrusjonsdyse med et første hulrom 76 og et annet hulrom 78 som har utløpsåpninger 80 og 82. Utløpsåpningen 80 har et større tverrsnitt enn utløpsåpningen 82, som følge av at delen 87 av den ytre vegg av dispenserdysen 72 som definerer utløpet 80 er tynnere enn den del 85 som definerer utløpet 82. Utløpsåpningene 80 og 82 er lukket med en hette 83, vist i lukket stilling på figur 4 og åpen stilling på figur 5, dreiet på en hengsel 84.

Etter opprulling av tokammer salvetuben 60 fra bunnen på den måte som er vist på figur 5, passerer salven som finnes i kamrene 64 og 65 gjennom hulrommene 76 og 78 med forskjellige mengder, og blir dispensert fra dysen 72 i forskjellige volumer. Følgelig, hvis hulrommet 64 er fylt med en progestogen-holdig sammensetning og hulrommet 66 er fylt med en østrogen-holdig sammensetning, vil en dobbel dose av forskjellige volumer av de to sammensetninger bli dispensert. Forholdet av østrogen 89 til progestogen 88 i en enkelt dyse varieres ved ganske enkelt å endre dispenseirngsdysen 72 til en som har en annen veggkonifgurasjon 72a eller 72b, som vist på figur 7 og 8, slik at volumene av sammensetningene i hulrommene 76 og 77 blir dispensert i et annet forhold. For eksempel, ved å erstatte dysen 72 med dysen 72a eller 72b, som vist på figur 7 og 8, blir forholdet av progestogen til østrogen i en enkelt dose øket med en forutbestemt mengde.

Som vist på figur 9, er den tredje utførelse et element av et sett bestående av et leveringsark 106 og en enkelt to-kammer dispenseirngstube 60 av den type som er vist på figur 4 og 5, inneholdende en østrogen-holdig sammensetning 101 i et kammer og en progestogen-holdig sammensetning 102 i det andre. Som i utførelsen vist på figur 9, kan platen 106 være en av et antall enkeltbruk plater i blokkform, og utformet av samme materiale som den utførelsen. Platen 106 har på en overflate en enkelt graf 104 med lineære inndelinger 110 som identifiserer forskjellige enkle kombinerte doser av østrogen og progestogen, for eksempel en standard dose identifisert med tallet "1", og mindre og større doser identifisert ved brøktall. Et kombinert ekstrudat 100 av den østrogen-holdige sammensetning 101 og den progestogen-holdige sammensetning 102 er vist på figur 10 mens de blir plassert på en plate 106.

En lege foreskriver den første enkeltdose av østrogen og progestogen ved å identifisere lengden av ekstrudatet 100 som skal deponeres på grafen 104 som en enkelt dose. For å øke eller redusere dosen av både østrogen og progestogen og samtidig holde forholdet mellom dem konstant, i forhold til et eller flere symptomer som blir vist av pasienten på HRT, vil legen instruere pasienten til å endre lengden av ekstrudater 100 som er deponert på platen 106 som en enkelt dose. For å endre dosen av bare østrogen eller bare progestogen i en enkelt dose, selvadministrert av pasienten, erstattes dispenseringsdysen 72 av den behandlende lege, eller av pasienten, med en dyse 72a eller 72b som vist på figur 7 og 8, hvilket endrer med en passende mengde, tverrsnittsarealet av delen 101 eller 102 av ekstrudatet som blir deponert av pasienten på platen 106.

Den fjerde utførelse som vist på figur 10 er et sett bestående av et par dispen-seringstuber 90 og 92 og en leveringsplate 98. Tuben 90 er fylt med en østrogen-holdig salve 91, og tuben 92 er fylt med en progestogen-holdig salve 93. Platen 98 kan være en av et antall engangsplater i en blokk og utformet av papir, eller en flerbruks enkeltplate utformet av et varig vaskbart materiale, så som polyetylen, polypropylen eller akrylresin. Platen 98 har på en overflate et par grafer 96 og 97 med lineære inndelinger 100 som identifiserer henholdsvis forskjellige enkle doser av østrogen og progestogen, for eksempel en standard dose identifisert ved tallet "1", og mindre og større doser identifisert med brøktall. Ekstrudater 94 og 95 av den østrogen-holdige sammensetning 91 i tuben 90 og den progestogen-holdige sammensetning 93 i tuben 92 er vist på figur 10 som deponert på grafene henholdsvis 96 og 97.

En lege foreskriver en første dose av østrogen og progestogen ved å identifisere lengden av ekstrudat 94 og 95 som skal deponeres av den kvinne som skal selvadministrere hormonene, på grafene 96 og 97, henholdsvis, som en enkelt dose. Denne identifikasjonen kan hjelpes ved at legen farger de aktuelle områder av grafene 96 og 97, som vist skravert på figur 7. For å endre denne dose, som respons på en eller flere symptomer utvist av pasienten på HRT, vil legen instruere pasienten til å endre lengden av en eller begge ekstrudatene 94 og 95, slik at mengden av den ene eller begge av østrogen og progestogen i en enkelt dose, selvadministrert ved pasienten, blir øket eller redusert, som ansett passende av legen.

Den femte utførelse vist på figur 11 er en dobbelt stift-type applikator 110 og målehette 112. Montert på basen av applikatoren 110 er det et par leppestift-type dispensere 114a og 114b, som hver har en stasjonær rørformet base 116a og 116b, stivt men fjernbart festet i et hull (ikke vist) i baseveggen 119 av applikatoren 110. Roterbart montert på basen av hver av dispenserne er det en konvensjonell vri-type dispenseirngsknott 120a og 120b, festet på sylindriske holdere 122a og 122b, for en stift 124a og 124b av en fast spredbar henholdsvis østrogenholdig og progestogenholdig sammensetning. Holderne 122a og 122b er forbundet med en konvensjonell skrue-drivmekanisme (ikke vist) med de rørformede baser 116a og 116b, slik at vriing av knottene 122a og 122b vil heve (eller senke) holderne 122a og 122b, og stiftene av farmasøytisk sammensetning montert i disse, slik at endene 126a og 126b av sistnevnte ligger utenfor applikatoroverflaten 125 på applikatoren 110 (eller er senket nedenfor den).

Hetten 112 har en indre overflate 127 med en avsats som tillater at hetten settes på en tilsvarende avsats på toppdelen 128 av applikatoren 110, og en buet øvre indre overflate 130 som er tilpasset applikatoroverflaten 125 av applikatoren 110. I den øvre overflate 130 er det forsenkede områder 132a og 132b som er innrettet med stifter 124a og 124b og som danner hulrom som bestemmer, når hetten 112 er montert på applikatoren 110, den maksimale avstand utenfor applikatoroverflaten 125 som endene 126a og 126b av stiftene 124a og 124b kan dispenseres ved å vri på knottene 120a og 120b, hvilket således bestemmer den maksimale enkeltdose av østrogen og progestogen som kan bli dispensert. En innsats 134a og 134b montert i forsenkede områder 132a og 132b reduserer denne maksimumsavstand, og således også størrelsen på enkeltdosene.

I settform, er hetten 112 utstyrt med en rekke innsatser, identifisert ved doseringstall eller gjenkjenningsfarger, i likhet med innsatsene 132a og 132b men av forskjellig tykkelse. Den behandlende lege eller dispenserende farmasøyt setter inn de passende innsatser i de forsenkede områder 132a og 132b som vil tillate den mengde av stiftene 124a og 124b som kan dispenseres utenfor overflaten av applikatoroverflaten 125, og som således kan påføres huden for transdermal administrasjon som en enkelt dose.

Den sjette utførelse vist på figur 12 er også en dobbelt stift-type applikator 110 og en målehette 112, og de øvrige tilsvarende nummererte elementer som funksjonerer på samme måte. 1 tillegg har denne utførelse et sikkerhetssystem som hindrer at stiftene 124a og 124b blir dispensert hvis ikke målehetten 112 er montert på applikatoren 110, og unngår derved muligheten for at den selvadministrerende kvinne stirrer på mengdene 126a og 126b av stiftene 124a og 124b som dispenseres som en enkelt dose. Sikkerhetssystemet bruker en stang 136 montert på den indre overflate av hetten 112 for å bikke nedover mot men ovenfor basen 119 av applikatoren 110, mellom dispenserne 114a og 114b, og koaksialt med åpningen 137 i den øvre overflate av applikatoren 112. Vertikalt bevegelig, montert inne i applikatoren 110, koaksialt med stangen 136 og mellom dispenserne 114a og 114b, er det en annen stang 138 med en plate 138a på den øvre ende, som er i kontakt med den indre overflate av applikatorveggen 125 og hindrer at den stikker ut gjennom åpningen 137. Stangen 138 stikker nedover og er i kontakt med en baseplate 140 som er koaksialt plassert over åpningen 144 i bunnveggen av applikatoren 110. Montert på den nedre overflate av baseplaten 140 er det en tredje stang 142 som stikker nedover og stikker ut gjennom åpningen 144 jevnt med den ytre overflate av bunnveggen 119 på applikatoren 110. Baseplaten 140 blir holdt på en måte som tvinger den oppover mot den nedre ende av stangen 138 og i en første låseposisjon ved en fjær 132 montert på og stikkende oppover fra den indre overflate av bunnveggen 119 på applikatoren 110 når hetten 112 ikke er plassert på applikatoren 110. Montert på den nedre ende av den tredje stang 142 er det en låsestang 146 som passer mellom et par av et antall ribber 148a og 148b i omkretsen av knottene 120a og 120b, og som blir tvunget oppover av en fjær 145 til en første låseposisjon, som hindrer at knottene blir rotert når hetten 112 ikke er montert på applikatoren 110, og som blir tvunget nedover og stikker forbi ribbene i en annen ikke-låsende posisjon som tillater at knottene blir rotert når hetten er montert på applikatoren. De daglige doser blir dispensert og administrert på samme måte som i den femte utførelse, vist på figur 11.

I en variasjon (ikke vist) har hetten to posisjoner på hvilke den kan monteres på applikatoren, nemlig en første hetteposisjon som beskytter applikatoroverflaten 125 når applikatoren ikke er i bruk og holder låsestangen 146 i sin låste posisjon som vist på figur 12 (som hindrer at knottene 120a og 12b blir dreiet) og en annen måleposisjon som beskrevet ovenfor, som krever at hetten blir presset inn i applikatoren 110 forbi dens hetteposisjon og tvinger låsestangen 146 forbi ribbene 148a og 148b slik at knottene 120a og 120b kan dreies.

Skjønt de første til fjerde utførelser er konstruert for å dispensere de hormonholdige farmasøytiske sammensetninger som benyttes i dispenseren ifølge oppfinnelsen som er i form av salve, vil det være klart for fagfolk i teknikken at de kan tilpasses for bruk med mer viskøse sammensetninger som danner stive, pille- eller stangekstrudater som kan administreres gjennom munnen. Som også vil være åpenbart for fagfolk i den teknikk som oppfinnelsen angår, kan dispenser og sett ifølge oppfinnelsen også brukes for oral prevensjon hos fruktbare kvinner, for eksempel når det er sannsynlig at dosen av bare østrogen eller progestogen vil bli endret, eller når det er ønsket å inkludere progesteron i bare noen utvalgte få dager av menstruasjonssyklusen eller når det er ønsket å tilsette en anti-progestogen under valgte dager mens man holder dosene av østrogen og progestogen uendret.

Uten videre bearbeiding antar man at fagfolk ved bruk av den foregående beskrivelse kan benytte den foreliggende oppfinnelse i full utstrekning. De følgende foretrukne spesifikke utførelser skal derved anses som illustrerende, og ikke begrensende for resten av beskrivelsen på noen måte.

I de følgende eksempler er temperaturer fremsatt ukorrigert i grader Celsius, og hvis ikke annerledes indikert, er alle deler og prosenter gitt etter vekt. Hele beskrivelsen av alle anvendelser, patenter og publikasjoner anført ovenfor og nedenfor er inkludert ved henvisning.

En 55-60 år gammel kaukasisk kvinne etter menopause som har, i omkring 6 til 12 måneder, utvist menopause-symptomer som omfatter varmetokter og svetting og som i tillegg har en familiehistorie av osteoporose hos sin mor, og et nåværende østrogen-blodserumnivå på under 30 pg/ml, blir utstyrt med en hormondispenser ifølge figur 1 og instruert til å dispensere daglig fra denne en enkelt dose inn i sin hånd og å gni den dispenserte dose inn i den vaskede hud på en av hennes overarmer.

De to kammere i dispenseren inneholder hver 100 ml av en halvfast (viskositet 10 000 eps) farmasøytisk sammensetning basert på den følgende oppløsning:

Carbopol980 l,0g(=l%)

NaOH ca. 0,075 mg

Benzylalkohol 1,0 ml

Propylenglykol 10,0 ml

Renset vann til 100 ml

Den farmasøytiske sammensetning fremstilles ved å blande den aktive sammensetning i benzylalkohol, propylenglykol og en del av vannet, homogen spredning av "Carbopol" i dette, nøytralisering av den resulterende dispersjon med NaOH og blanding av resten av vannet med dette. Den aktive sammensetning 14a er 200 mg av 17p-østradiol. Den aktive sammensetning 14b er 100 mg levonorgestrel. Nedtrykking av legemets øvre del 4 tømmer ut 0,25 ml fra hver beholder for å danne en 50:50 blanding av østrogenholdig og progestogenholdig farmasøytisk sammensetning som blir dispenset rgjennom utløpet 23 som en enkeltdose inn i pasientens hånd, som gnir den på den vaskede hud på en av sine overarmer. Denne prosedyre gjentas daglig. Etter fire uker, blir pasienten reeksaminert for insidens av menopausesymptomer og mulige sideeffekter av hormonbehandlingen. Etter å ha funnet at pasienten nå har en lavere insidens av menopausesymptomer, men ikke tilfredsstillende utløst, og ingen betydelig sideeffekter til HRT, blir hennes dispenser justert slik at volumet av østrogenholdig farmasøytisk sammensetning som dispenseres som en enkeltdose blir øket med 25 %, ved å justere størrelsen på enkeltdosen som dispenseres fra dispenser 1, og volumet av den progestogenholdige farmasøytiske sammensetning som samtidig dispenseres forblir den samme. I tilfellet avgjørelsen om dosejustering trenger ytterligere understøttelse, måler man nivået av østradiolblodserum. Et blodnivå på betydelig under 60 pg/ml motiverer justering av østrogendosen tilsvarende oppover. I tillegg, betydelige mengder av gjennombruddsblødning under behandlingstiden motiverer økning av den daglige dose av progestogen, for eksempel ved å øke volumet av den progestogen-holdige farmasøytiske sammensetning med 50%. Hvis kvinnen fremdeles gjennomgår vaginal blødning etter ytterligere fire behandlingsuker, er det nødvendig med en ytterligere doseøkning av progestogen. En endometrisk biopsi før denne avgjørelse kan lede legen til å finne den riktige balanse mellom østrogendosen og progestogendosen, siden den histologiske undersøkelse av biopsien ville vise tegn på østrogendominans eller progesto-gendominans.

Prosedyren for å justere den daglige dose av hormoner selvadministrert av kvinnen på HRT blir gjentatt minst halvårlig eller oftere, som bestemt av legen under perioden med HRT, med det mål alltid å oppnå den optimale terapeutiske effekt med den minst mulige mengde av hormoner, og om ønsket, for å opprettholde en tilstand med manglende menstruasjon. For å unngå etter-menopauseosteoporose, er ikke østradiol-serumnivåer tillatt å holde seg under 50-60 pg/ml.

Følg prosedyren ifølge eksempel 1, ved å benytte en dispenser ifølge figur 2 og 3, tuber 55 og 56 som inneholder de samme farmasøytiske sammensetninger som beholderne 14a og 14b, og innsatser 42a og 42 av samme tykkelse, når en 50:50 blanding av de respektive sammensetninger skal dispenseres som en daglig dose, hvilke innsatser erstattes med tilsvarende tykkere eller tynnere innsatser når et annet forhold skal administreres, det vil si når daglig dose av østrogen skal økes eller reduseres og daglig dose av progestogen skal være den samme, eller vice versa.

Følg prosedyren i eksempel 1, ved å benytte en dispenser på figur 4 og 5, en tube 60 inneholdende i kamrene 64 og 66 de samme farmasøytiske sammensetninger som i beholderne 14a og 14b, og en dispenseringsdyse 72a som vist på figur 7, når en 50:50 blanding av de respektive sammensetninger skal dispenseres som en daglig dose, hvilken dyse erstattes med tilsvarende dyse 72 eller 72b når et annet forhold skal administreres, det vil si når den daglige dose av østrogen skal økes eller reduseres og den daglige dose av progestogen skal forbli den samme, eller vice versa.

De foregående eksempler kan gjentas med liknende suksess ved å erstatte en biologisk ekvivalent for en annen spesifikk beskrevet progestogen og/eller østrogen og/eller doseringsprotokoll og/eller spesifikk dispenseringsanordning som benyttet i dispenseren ifølge oppfinnelsen for de som er brukt i de foregående eksempler.

Fra den foregående beskrivelse, kan en fagmann lett sikre essensielle karakteristikker ved oppfinnelsen, og uten å avvike fra oppfinnelsens ånd og omfang, gjøre forskjellige endringer og modifikasjoner av oppfinnelsen for å tilpasse den for forskjellig bruk og forhold.

Claims (6)

1. Dispenser innrettet for dispensering og selvadministrering av et antall suksessive individuelle doser av en østrogen og en progestogen fra en dispenser som inneholder flere doser av disse i separate ekstruderbare farmasøytisk akseptable sammensetninger, de tilmålte enkelte doseringsmengder som kan varieres ved mekanisk modifisering av dispenseren, karakterisert ved at den omfatter: a) en første beholder omfattende: (i) et første kammer inneholdende et antall doser av østrogen i en første ekstruderbar farmasøytisk akseptabel sammensetning, (ii) en utløpsport gjennom hvilken et volum av den første farmasøytiske sammensetning i det første kammer kan uttømmes når utsendingstrykk utøves på den første beholder, (iii) en anordning for å utøve uttømmingstrykk på det første kammer, b) en annen beholder, omfattende: (i) et annet kammer inneholdende et antall doser av progestogen i en annen ekstruderbar flytende farmasøytisk akseptabel sammensetning, (ii) en uttømmingsport gjennom hvilken et volum av den andre ekstruderbare farmasøytiske sammensetning i det andre kammer kan uttømmes når uttømmingstrykk blir utøvet på den andre beholder, (iii) en anordning for å utøve uttømmingstrykk på det andre kammer, (c) en første måleanordning tilpasset til å motta et volum av den første ekstruderbare farmasøytiske sammensetning som ekstruderes inn i den fra det første kammer, og som er digitalt resiprokalt omformbar fra en mottakningsmodus, hvor den kommuniserer med det første kammer gjennom den første port og hvor den kan bli fylt med et volum av den første ekstruderbare farmasøytiske sammensetning, til en uttømningsmodus, hvor et volum av den første ekstruderbare farmasøytiske sammensetning i den kan bli uttømt derfra og dispensert fra dispenseren, hvilken første måleanordning omfatter: (i) en første justeringsanordning for å variere volumet av den første ekstruderbare farmasøytiske sammensetning som kan bli ekstrudert inn i den, (d) en annen måleanordning tilpasset til å motta et volum av den andre ekstruderbare farmasøytiske sammensetning som ekstruderes inn i den fra det andre kammer, og digitalt resiprokalt omformbar fra en mottakningsmodus, hvor den kommuniserer med det andre kammer gjennom den andre port, og hvor den kan bli fylt med et volum av den andre ekstruderbare farmasøytiske sammensetning, til en uttømningsmodus, hvor et første volum av den andre ekstruderbare farmasøytiske sammensetning i den kan bli uttømt fra den og dispensert fra dispenseren, hvilken andre måleanordning omfatter: (i) en annen justeringsanordning for å variere volumet av den andre ekstruderbare farmasøytiske sammensetning som kan bli ekstrudert inn i den som en enkelt dose av progestogen, og e) en dispenseringsanordning for å dispensere et volum av den første farmasøytiske sammensetning og et volum av den andre farmasøytiske sammensetning fra henholdsvis første og andre måleanordninger, fra dispenseren som en enkelt dose av østrogen og progestogen.

2. Dispenser ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter en anordning for å blande den enkelte dose av østrogen og den enkelte dose av progestogen som tømmes ut fra den første og andre måleanordning til et enkeltekstrudat før de blir dispensert fra dispenseren.

3. Dispenser ifølge krav 1, karakterisert ved at den første og den andre justeringsanordning er plassert inne i dispenseren og ikke lett tilgjengelig for en person som dispenserer enkelte doser av østrogen og progestogen fra den.

4. Dispenser ifølge krav 1, karakterisert ved at østrogenet er etinyløstradiol eller østradiol eller en ester av disse, østron, østronsulfat eller konjugerte østrogener, og progestogenet er mikronisert progesteron, noretindron eller estere av disse, norgestrel, klormadinonacetat, cyproteronacetat, desogestrel, 3-ketodesogestrel, drospirenon, norgestimat, levo-norgestrel eller gestoden.

5. Dispenser ifølge krav 1, karakterisert ved at østrogenet er etinyløstradiol eller 17p-østradiol, og progestogenet er gestogen, levo-norgestrel eller 3-ketodesogestrel.

6. Dispenser ifølge krav 5, karakterisert ved at den omfatter en anordning for å blande den enkelte dose av østrogen og den enkelte dose av progestogen som tømmes ut fra den første og den andre måleanordning til et enkeltekstrudat før de blir dispensert fra dispenseren, hvor østrogenet er etinyløstradiol eller 17p-østradiol, progestogenet er gestogen, levo-norgestrel eller 3-ketodesogestrel.