JPH11512703A

JPH11512703A - ホルモン置換療法およびホルモンディスペンサー

Info

Publication number: JPH11512703A
Application number: JP9513154A
Authority: JP
Inventors: エリーゼンイェルク; リードゥルユッタ
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1995-09-28
Filing date: 1996-09-30
Publication date: 1999-11-02
Also published as: MX9802370A; DE69630968D1; HUP9802608A3; WO1997011680A3; HUP9802608A2; CA2232621A1; PT854705E; DE69630968T2; CN1158206C; ATE255406T1; IL123691A; US5922349A; US5897539A; NO981412L; TW329389B; AU714084B2; DK0854705T3; CN1198093A; IL123691A0; NO981412D0

Abstract

(57)【要約】ホルモン置換療法（ＨＲＴ）のために投与されるエストロゲンおよびプロゲストゲンのいずれかまたは双方の一日量を変えるのは、エストロゲンまたはプロゲストゲンの一日量を変えるたびに医師が新しい製品を指定する必要なしに、ディスペンサーの定義されたデジタル小出し操作に応じディスペンサーから単一用量として小出しされるそれぞれの組成物のいずれかまたは双方の体積を変え、それによりＨＲＴとエストロゲンおよびプロゲストゲンの個々の調整用量の組合せに対する最適コンプライアンスを容易にするための、好ましくは主治医または調合薬剤師によってのみ調整できる装置を含有するディスペンサーから別個の押出性の医薬組成物中に含有されているエストロゲンおよびプロゲストゲンを好ましくは経皮投与することによって容易かつ廉価に達成される。

Description

【発明の詳細な説明】ホルモン置換療法およびホルモンディスペンサー発明の背景本発明は、ホルモン置換療法（ＨＲＴ）を実施する方法および該方法を実施するのに適応したディスペンサーおよびキットに関する。女性の人生の閉経期および閉経期後の間、骨損失およびその結果としての形態的変形のような不利な生理的効果を阻止するかまたは少なくとも減少するためのＨＲＴは、閉経期が手術により誘発されたかまたは名目上の老化過程の結果であるか否かに関係なく、現在慣用の療法である。ＨＲＴは通常、エストロゲンおよびプロゲストゲン双方の一定の、たとえばエストロゲンの一定投与に基づき毎日および断続的な、たとえば２８日周期の１０日目ないし１４の日目に同時投与、閉経状態の結果として各個人により現在表明される症候に依存して、ＨＲＴ期間の間屡々変えられるそれぞれの用量、ＨＲＴまたは双方で、プロゲストゲンの投与を包含する。これらの用量は稀に６カ月またはそれ以上毎に、慣習の診察のため彼女の医師の個々の訪問時に、または個人が好ましくない月経症状、たとえばディスペンサーの定義されたデジタル小出し操作におけるエストロゲンおよびプロゲストゲンの不均衡の共通の結果である不規則月経、出血を体験する場合にはより頻繁に、たとえば１カ月毎にまたは一層頻繁に変えることができ、これによりディスペンサーの定義されたデジタル小出し操作と、個々に調整されたエストロゲンおよびプロゲストゲンの用量を用いる組合せＨＲＴとの最適コンプライアンスが容易になり、これにより個々に調整されたエストロゲンおよびグロゲストゲンの用量を用いる組合せＨＲＴの持続する組合せＨＲＴ養生法との最適コンプライアンスが容易になり、過剰の血流は出血痛または痙攣またはエストロゲンおよびプロゲストゲンの一方または双方の用量と結合する多数の他の症候を助長し、該用量が高すぎるとそれによりホルモン副作用、たとえば乳房疼痛、吐き気、浮腫、月経不順等が起き、低すぎるとそれによりＨＲＴの効率が制限されるかまたは他の副作用が起きる。さらに、閉経期は循環血清中のエストロゲンおよびプロゲストゲン濃度の緩慢な減少を包含するので、通常近閉経期（peri-menopausal period）の間エストロゲンおよび／またはプロゲストゲンの低い用量でＨＲＴを開始し、その用量を閉経期進行につれて徐々に増加するのが望ましい。さらに、エストロゲンの十分な置換用量は、その生体が特定期間にわたりエストロゲン効率に適応しておりかつ乳房緊張、吐き気、浮腫および他の、十分な用量を摂取する場合の他の典型的な副作用を体験しうる閉経期後の女性には耐えられない。これらの女性においては、非常に小さい用量で開始し、症状が消失するかまたは血漿濃度が閉経期前の数値に達するまでただ緩慢に増加することを望む。プロゲストゲン用量レベルの変更も、閉経期の間月経不順を処理するために屡々必要である。こうして、すべての閉経期の女性に適当な、エストロゲン用量とプロゲストゲン用量との一定の組合わせは、理由の多様性のため不可能である。１つの理由は、ＨＲＴにおいて実施されない静脈内を除くすべての投与方式で存在する吸収率が個人毎に広範に変化することである。生物利用可能性におけるこれらの相違は、１００％またはそれ以上に達しうる。たとえば、エストラジオールの経口的生物利用可能性は経口用量の平均５％であり、これは１個人においては３％程度に低いかまたは６％程度に高くてもよいことを意味する。一定の組合わせが適当でない他の理由は、体重および脂肪質量割合の変動のためであり、これは、ホルモン前駆物質をエストロゲンに変換する酵素を含有するので、内分泌機能を有する。第三の理由は、エストロゲンとプロゲストゲンとの間の相互作用である、つまりプロゲストゲンはエストロゲンの存在において有効になりうるにすぎない、それというのもエストロゲンはプロゲストゲンレセプターの生産を促進するからである。これらの経皮投与形の若干は避妊目的のため商業化されているが、ＨＲＴ使用のためにはこれらは、エストロゲンおよびプロゲストゲンの１つだけの用量または双方の用量を少量だけ変更する医師の技量に関する柔軟性の欠如から、エストロゲンおよびプロゲストゲンの別個の錠剤よりもさらに多量を許容する。従って、ＨＲＴ用に商業的に処方されるエストロゲンおよびプロゲステロンは、代表的に１用量強さよりも多い用量強さのエストロゲン／プロゲステロンの組合せ錠剤として販売される。しかし、医師はなお、商業的に購入しうるこれら錠剤によって指示されうるエストロゲンおよびプロゲストゲンの単一用量のサイズに関して制限される。さらに、エストロゲン／プロゲスゲンの組合わせを多重強さの錠剤中に設ける場合、特殊なエストロゲンおよび特殊なプロゲストゲンの組合せを製造する製造費に加えて、指示される、患者に利用できる商業的に購入しうる組合せを作る薬局の要求される在庫品目録が著しく増加する。そのため、幾つかの薬局は、理想的には彼女により明示される患者の症状により特注される個々の患者の用量記録における医師により要求される柔軟性を制限しうる、商業的に購入できるすべての投与量強さの錠剤形のエストロゲン／プロゲストゲン製品をストックしない。上述の理由でＨＲＴには、特殊なエストロゲンおよび特殊なプロゲストゲンの継時用量の投与方法に対する要求が存在し、これにより一方または双方の用量は主治医によりまたは、医師により所望される場合、患者によってすら、患者が一日量の物理的形を、たとえば錠剤をセグメントにカットすることにより物理的に変えるか、または医師が異なる形、たとえば該ホルモンの一方または双方の錠剤の強さの高低を指図する必要なしに、容易に変えることができる。また、方法を実施するために、異なる強さの複数の製品を製造するための製造業者を必要としないＨＲＴ法の要求も存在する。エストロゲンおよびプロゲストゲンの個々の用量を容易、安価におよび正確に、患者に対する指定された投与量形を変えることなく、長期ＨＲＴの間の種々の期間に別個にまたは同時に変えることのできる、ＨＲＴの間ホルモンを自己投与する方法に対するもう１つの要求が存在する。また、指定されるホルモンのディスペンサーおよびエストロゲン、プロゲストゲンまたは双方の個々の用量の強さを頻繁にかつ主治医が望ましいと考える正確な程度に変えることを許容するＨＲＴ用のディスペンサーを包含するキットに対する要求も存在する。本発明の方法はこれらの要求を、ＨＲＴにおいて、別個の押出性医薬組成物中に含有されている特殊なエストロゲンおよび特殊なプロゲストゲンを使用し、該組成物を一緒に、つまり混合と同時にまたは押出物の分離に継続して投与することにより満足する。本発明のディスペンサーおよびキットは、押出性医薬組成物を計量または測定して押出されたセグメントで小出しすることによりこれらの要求を満足する。複数の流動性材料、つまり押出性固体または粘稠な液体を小出しするための装置を記載する多数の従前特許が存在する。該技術の再調査のためには、米国特許５０２０６９４号およびそれに引用された参考文献参照。また、米国特許４３３４７８７号、４６８７６６３号、４８２６０４８号、４８３８４５７号、５１５２４３２号、５２４０１４６号および５３３９９９０号をも参照。これらの若干、たとえば米国特許４２４０１４６号、４８３８４５７号および４８２６０４８号は、装置の単一小出しマニプレーターに小出しされるそれぞれの流動性材料の割合および／または量を変えるための装置を包含するディスペンサーを記載する。米国特許５２４０１４６号においては、２つの別個の射出性医薬組成物の投与量およびその割合の双方を変えることができる。先行技術の装置のどれもとくに、就中１つまたは多数の経皮投与、投与量およびエストロゲン／プロゲストゲンの割合の調節および制御；押出性半固体としてのエストロゲンおよびプロゲストゲンの投与；単独および好ましくはエストロゲンまたはプロゲストゲンの不正用量または不注意に自己投与されるその割合に対する保護手段を含有するエストロゲンおよびプロゲストゲンを投与するための装置またはキットを包含する本発明のＨＲＴ法に向けられていない。発明の目的本発明の１つの目的は、エストロゲンまたはプロゲストゲンまたは双方の投与量を、医薬組成物の指定された形を変える必要なしに、周期的に容易に変えることのできるエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せを投与するＨＲＴ法を提供することである。他の目的は、エストロゲンだけまたはプロゲストゲンだけまたは双方の用量のサイズを、主治医によってしか変えられないかかる方法を提供することである。もう一つの目的は、エストロゲンだけまたはプロゲストゲンだけまたは双方の用量のサイズを、彼女の主治医からの指図に応じて、ホルモンが指定される患者によって変えることのできるかかる方法を提供することである。もう一つの目的は、最低有効ＨＲＴ投与量（ＨＲＴの開始時における）を見出すための漸進的アプローチを許容するかかる方法を提供することである。もう一つの目的は、本発明の方法において使用されるエストロゲンまたはプロゲストゲンのいずれかまたは双方の最初の単一用量を容易かつ確実に任意の所望レベルに調節することができ、かつ該用量は、医師がその異なる市販形を指定する必要なしに、主治医によるかまたは調合する薬剤師により、医師による任意所望量だけ増加または減少することのできるディスペンサーを提供することである。もう一つの目的は、エストロゲンおよびプロゲストゲンの投与量の個々の調整を許容し、同時に一定の組合せと類似に、双方の同時使用を保証するかかる方法を提供することである。もう一つの目的は、本発明の方法において使用されるエストロゲンまたはプロゲストゲンのいずれかまたは双方の最初の単一用量を、医師がその異なる市販形を指定する必要なしに、主治医によるかまたは調合する薬剤師により、医師による任意所望量だけ増加または減少することのできるディスペンサーを提供することである。なお他の目的は、本発明の方法において使用されるエストロゲンまたはプロゲストゲンのいずれかまたは双方の単一用量におけるかかる変化を、医師だけによるかまたはホルモンが彼女の主治医からの指図に応じて指示される患者により容易かつ確実に変えることのできるかかるディスペンサーを提供することである。なお他の目的は、上記目的の１つまたは多数を容易にすることのできるキットを提供することである。他の目的は、本発明が関係する技術における当業者にとり明白である。発明の概要方法の態様において、本発明は、女性が長期にわたりエストロゲンおよびプロゲストゲンの個々の継時用量を小出しおよび自己投与し、該期間の間該用量の少なくとも１つが少なくとも１回変えられる、エストロゲンおよびプロゲストゲンの継時用量の女性による自己投与のＨＲＴ法に関し、この方法は：ａ）エストロゲンの複数の非離散用量を含有する半固体または粘稠液体の医薬的に受容しうる第１組成物の第１源から、第１組成物の計量体積をエストロゲンの単一用量として送出面に小出しする工程；ｂ）プロゲストゲンの複数の非離散用量を含有する半固体または粘稠液体の医薬的に受容しうる第２組成物の第２源から、第２組成物の計量体積をプロゲステロンの単一用量として送出面に同時に小出しする工程；ｃ）第１および第２組成物および送出面の計量体積を、エストロゲンおよびプロゲステロンの投与部位に輸送し、そこにエストロゲンおよびプロゲステロンの小出し用量を投与する工程；ｄ）先決されたスケジュールで工程ａ）〜ｃ）を繰り返す工程；およびｅ）周期的に、女性により一般に表明される閉経期と関連した生理的症候またはＨＲＴに応じて、その単一用量として送出面に小出しされる第１および第２組成物の少なくとも１つの計量体積を変える工程を包含する。製造の態様の記事において、本発明は、エストロゲンおよびプロゲストゲンの複数の継時単一用量を、その複数の用量を含有するディスペンサーから、押出性の医薬的に受容しうる別個の組成物で、ディスペンサーを機械的に修正することにより簡単かつ正確に変えることのできる計量された単一投与量で小出しおよび自己投与するために適応されたディスペンサーに関し、ディスペンサーは：ａ）下記のものを包含する第１容器：（ｉ）押出性の半固体または粘稠な液体の医薬的に受容しうる第１組成物でエストロゲンの複数の用量を含有する第１室；（ｉｉ）第１室中の第１医薬組成物の体積を、排出圧が第１容器に適用された場合に、該室から排出することのできる排出口；（ｉｉｉ）排出圧を第１室に適用する装置；ｂ）下記のものを包含する第２容器：（ｉ）押出性の半固体または粘稠な液体の医薬的に受容しうる第２組成物でプロゲストゲンの複数の用量を含有する第２室；（ｉｉ）第２室中の押出性の第２医薬組成物の体積を、排出圧が第２室に適用された場合に、該室から排出することのできる排出口；（ｉｉｉ）排出圧を第２室に適用するための装置；ｃ）第１室から第２室中に押出される、押出性の第１医薬組成物の体積を受取るために適応されかつ第１排出口を介して第１室と連絡し、押出性の第１医薬組成物の計量体積で充填することのできる受取りモードから、その中の押出性の第１医薬組成物の体積を、ディスペンサーから小出しすることのできる排出モードにディジタル逆転換可能な第１計量装置、該計量装置は：（ｉ）エストロゲンの単一用量として第１計量装置中へ押出すことのできる押出性の第１医薬組成物の体積を変えるための第１調整装置を包含する；ｄ）第２室から押出される押出性の第２医薬組成物の体積を受取るために適応され、かつ第２排出口を介して第２室と連絡しかつ押出性の第２医薬組成物の体積で充填することのできる受取りモードから、その中の押出性の第２医薬組成物の体積をそれから排出し、ディスペンサーから小出しすることのできる排出モードにディジタル逆転換可能な第２計量装置、該計量装置は：（ｉ）エストロゲンの単一用量として第１計量装置中へ押出すことのできる押出性の第１医薬組成物の体積を変えるための第１調装置を包含する；ｄ）第２室から押出される、押出性の第２医薬組成物の体積を受取るために適応され、かつ第２排出口を介して第２室と連絡し、押出性の第２医薬組成物の体積をそこから排出し、ディスペンサーから小出しすることのできる排出モードにディジタル逆転換可能な第２計量装置、第２計量装置は：（ｉ）プロゲストゲンの単一用量として押出すことのできる押出性の第２医薬組成物の体積を変えるための第２調整装置を包含する；およびｅ）エストロゲンおよびプロゲストゲンの単一用量として第１および第２計量装置からそれぞれ第１医薬組成物の体積および第２医薬組成物の体積をディスペンサーから小出しするための小出し装置、を包含する。図面の簡単な記述本発明の種々の目的、特徴および付随する利点は、添付図面と関連して考慮する場合、同じものがより良く理解されるので一層十分に評価され、図面中同様の参照記号は若干の図を通して同様の参照数字は同じかまたは類似の部品を示し、ここで：図１は本発明による軟膏またはクリームディスペンサーの断面図での概略正面図であり；図２は本発明による軟膏またはクリームディスペンサーの第１実施形の断面図での正面図であり；図３は図２に示した第１実施形の断面図での側面図であり；図３ａは図２および図３の実施形で使用された弁部材の斜視図であり；図４は図９に示したような、それから小分けされた単一用量のサイズを測定するための計量装置を包含するキット中での使用のために適応された、１対の室および計量分配ノズルを有する、本発明により形成された単一チューブの側面図であり；図５は図４に示したと類似であるが、別異に形成された計量分配ノズルを有し、底から部分的に巻かれたチューブを示す、部分的に欠如した配置における単一チューブの側面図であり；図６は図４の実施形の計量分配ノズルの６−６線による断面図であり；図７は図６に示した計量分配ノズルの第１実施形の相応する断面図であり；図８は図６に示した分配ノズルの第２実施形の、図５の８−８線による相応する断面図であり；図９は２つの軟膏の混合物を、単一押出物として線グラフを有するチャート上に小出しする、図４および図５に示したタイプの軟膏チューブの形の、本発明のキットの他の実施形の斜視図であり；図１０は２つの軟膏の別個の押出物を１対の線グラフを有するチャート上に小出しする１対の軟膏チューブを使用する本発明のキットの斜視図であり；図１１はスティックタイプのディスペンサーおよびその計量キャップの、前者中に取付けられた回転可能な口紅タイプのハウジング中に収納された、１対の塗布性スティック形医薬組成物および後者中の計量室の形態を示すために部分的に前壁を除去した分解斜視図であり；図１２はディスペンサー上に計量キャップを装着する場合を除き、医薬組成物がそれから小出しされるのを阻止するロック機構をも有する、図１１に示したスティックタイプの実施形と類似の、１対の複式ディスペンサーおよびキャップを示すための、部分的に断面図での立面図である。詳細な記述ここで使用した場合、用語“閉経期”および“閉経期の”は、近閉経期および閉経期後の状態の双方を包含し；“計量された”は視覚的に測定されたかまたは機械的に先決されたことを意味し；“一緒に”は同時にまたは直接に連続してを意味し；“継時用量”は周期的に間隔を置いて、通常毎日投与される用量を意味し；“長期”は１カ月より長いことを意味し、数カ月から数年の期間を包含し； “送出面”は単一用量を投与するために適応された面を意味し、該面上に医薬的に受容しうる組成物が小出しされかつ該面は単一用量をその投与部位に運搬するために使用され；“投与部位”は、ＨＲＴ医薬組成物が投与される身体の面、たとえば皮膚の面または医薬組成物が局所的投与のために適応されている場合には他の局所的面、または医薬組成物が経口または直腸または膣内投与のために適応されている場合には口腔または直腸腔または膣腔を意味し；“非離散”は個々の微粒子からなっていないことを意味し；“塗布性”は皮膚上への、スティック脱臭剤と類似の方法で、塗擦により投与できることを意味し；“押出性”は、少なくとも小出しする時と送出面に移す時との間の期間、定義された物理的形態を有する押出物として数個のノズル源から機械的力により小出しできることを意味し；“硬質押出物”は安定な物理的形態を有するものを意味し；“流動性押出物”は不安定な物理的形態、つまり重力の影響下に知覚しうる速度で平らになるものを意味し；および“シート ”はフィルム、織布および不織布および紙を包含する。最も広い態様において、本発明の方法は：（ａ）順次に計量された単一用量としてエストロゲンの多数の非離散用量を含有する押出性の第１医薬組成物の第１源；（ｂ）継時的に計量された単一用量として小出しできるプロゲストゲンの多数の非離散用量を含有する押出性の第２医薬組成物の第２源；（ｃ）組成物がそのそれぞれの源から投与のために適応されている投与部位に、第１および第２組成物の計量された量を同時に運搬するための送出面；（ｄ）ホルモンの単一用量としてそれぞれの源から送出面に第１および第２組成物の継時量を小出しするための装置；（ｅ）第１源からエストロゲンの単一用量として小出しされる第１組成物の量を計量するための装置；（ｆ）第２源からプロゲストゲンの単一用量として小出しされる第２組成物の量を計量するための装置を使用する。本発明の種々の実施形において：ａ．継時用量は一日量であり；ｂ．医薬組成物は、硬質押出物として押出性の半固体または流動性押出物として押出性の粘稠な液体であり；ｃ．医薬組成物は、好ましくは経皮吸収増強剤を含有する経皮投与のために適応されておりかつこれらは皮膚中に塗擦によるかまたは粘着面を有するスキンパッチの面に適用し、次いでパッチを患者の皮膚に貼付することにより投与するために適応され；ｄ．医薬組成物は経口摂取のために適応され、（ｉ）医薬組成物は粘稠な液体であり、小出し装置は女性の口腔中へ挿入するのに適応された道具であるか、または（ｉｉ）医薬組成物は非粘着性の半固体であり、小出し装置は女性の手であり；ｅ．医薬組成物は手動ポンプにより小出しされ；ｆ．医薬組成物の第１および第２源は、各医薬組成物の個々の用量が、２つの別個の押出物としてまたは好ましくは単一の混合押出物としてそれから一緒に押出される単一ディスペンサーの別個のコンパートメントであり；ｇ．第１および第２源はそれぞれ、エストロゲンおよびプロゲストゲンの１つだけまたは双方の個々の用量のサイズを変えるために主治医により開けられるように適応された容器中に入れられており；ｈ．送出面は女性の手であり、エストロゲンおよびプロゲストゲンは、小出しされた組成物をホルモン経皮投与が生起すべき皮膚面上へ塗擦することにより投与され；ｉ．送出面はシートであり、ホルモン含有組成物はエストロゲンおよびプロゲストゲンの用量を担持するシートの面であり、該面は場合により、（ｉ）該面に適用される押出物の量中に含有されているエストロゲンおよびプロゲストゲンのそれぞれの投与量を確認する表示および（ｉｉ）女性の皮膚にシートを貼付するために適応されている、押出物が適用される面を囲む接着面のいずれかまたは双方をも包含し；ｊ．計量された医薬組成物の量は、第１および第２容器中に該量を収納するディスペンサーから小出しされ、該ディスペンサーは、容器の一方または双方から単一用量として小出しされる医薬組成物の体積を変えるための機械的装置を包含し、該装置は好ましくは第１または第２容器から小出しされる医薬組成物の体積を、ディスペンサーから単一用量として押出されるエストロゲン含有またはプロゲストゲン含有組成物の長さまたは直径のいずれかを変えることによって変えるように働き；ｋ．単一用量投与のスケジュールは毎日であり；医薬組成物は半固体または粘稠な液体であり；医薬組成物は、第１および第２容器の双方が別個の室中に収納されているディスペンサーから計量され、ディスペンサーは手動で惹起される小出し圧に応じて容器の一方または双方から小出しされる医薬組成物の体積を変えるための機械的装置を包含する。その種々の態様において、本発明の製造の記事は下記の１つまたは幾つかを包含しうる：ａ．第１および第２医薬組成物の選択された量を適用するためその面上に指令を有するシートである送出面、該シートは場合によりシートに適用すべき各医薬組成物の量を指示する、シートの面上に印刷された視覚的表示を包含し、第１および第２組成物はそれぞれ、組成物を皮膚に適用する際ホルモンの経皮吸収のために適応され、場合によりシートも皮膚に粘着的に適用するために適用されたスキンパッチであるので、エストロゲンおよびプロゲストゲンの単一用量を有する面が皮膚と接触し、その面上に視覚的表示が印刷されている；ｂ．半固体の第１および第２組成物を含有するディスペンサー；ｃ．第１および第２組成物がそれから同時に小出しされるディスペンサー；ｄ．第１および第２組成物が混合押出物としてそれから小出しされるディスペンサー；ｅ．それぞれが局所的投与のために適応されている医薬組成物、つまり押出性の半固体または粘稠な液体または塗布性スティックを含有し、その一方がエストロゲンの多数の非離散用量を含有し、他方がプロゲストゲンの多数の非離散用量を含有する１対の貯蔵室を有し、各室は医薬組成物をそれから排出するための出口および室に押出圧を適用するための装置を包含するディスペンサー；ｆ．貯蔵室がディスペンサーから除去できるチューブである、上記ｅ）に記載したようなディスペンサー；ｇ．貯蔵室の各々またはそのためのキャップが貯蔵室から排出される医薬組成物の所定の体積を受取るためそれと関連した計量室を有する、上記ｅ）に記載したようなディスペンサー；ｈ．医薬組成物が貯蔵室から医薬組成物中に含有されたホルモンの単一投与量として小出しされる計量室の容積を変えるための装置を包含する、上記ｅ）、ｆ）またはｇ）に記載したようなディスペンサー；ｉ．計量手段が貯蔵室の排出端に取付けられた１対の押出ダイを包含し、該ダイが小出し手段から排出される押出物の直径を決定し、こうして単一用量として押出される押出物中のプロゲストゲンの用量に対するエストロゲンの割合を決定する、上記ｅ）、ｆ）またはｇ）に記載したようなディスペンサー；ｊ．計量装置が、１対の計量溝または室を包含し、その長さまたは深さがエストロゲンおよびプロゲストゲンの単一投与量として貯蔵室から排出される医薬組成物の体積を決定する、上記ｅ）、ｆ）またはｇ）に記載したようなディスペンサー；ｋ．貯蔵室から排出される医薬組成物の計量された体積を調整することができる、上記ｅ）〜ｉ）のいずれかに記載したようなディスペンサー装置；ｌ．計量装置が調整でき、その調整点は計量装置と関連した、押出ダイを調整する際連続して個々に見ることができかつ調整点により決定され、その体積がダイを通して押出される際に押出される医薬組成物の量と相関する一連の表示により確認される、上記ａ）〜ｄ）のいずれかに記載したようなディスペンサー；ｍ．医薬組成物が粘稠な流動性液体であり、第１および第２計量装置が第１および第２容器に接続された１対のポンプを包含し、ポンプはそれぞれ作動した時、初めにポンプが接続されている容器から粘稠な液体組成物の一部を計量室に移送し、次いで計量された部分を計量室およびディスペンサーから排出するように適応されている、上記ａ）〜ｌ）のいずれかに記載したようなディスペンサー；ｎ．上記ａ）〜ｆ）のいずれかに記載したようなディスペンサーおよび第２成分として、送出面としてのシートを包含するキット；ｏ．計量装置として、送出面として使用されるシート上の一連の表示を有する、上記ｍ）に記載したようなキット；ｐ．ディスペンサー中の医薬組成物がその単一用量を計量するために排出される溝または室の容積を変えるための複数の装置を包含し、これらの手装置の１つがディスペンサー中または上に取付けられている、上記ｂ）〜ｌ）のいずれかに記載したようなキット；ｑ．上記ａ）〜ｌ）のいずれかに記載したようなディスペンサーおよび送出面として、ディスペンサーから小出しされる第１および第２組成物を受取るように適応された面上に接着剤を有するスキンパッチの形のシートを包含し、該シートは皮膚に接着的に適用され、第１および第２組成物が皮膚に適用された後ホルモンを経皮的に皮膚に引渡すように適応されている、キット；ｒ．医薬組成物がスティック形であって、ディスペンサー中、口紅タイプの容器中に取付けられていて、容器の底をひねることにより容器から小出しでき、該容器は好ましくはからになった時交換のためディスペンサーから取除くことができ、第２計量装置はディスペンサーのキャップ中の室であり、該室がディスペンサーにキャップを取付けた時ディスペンサーから排出することのできる医薬組成物のスティックの長さを制限し、こうしてそれから小出しされる単一用量のサイズを制限する、上記ｅ）〜ｈ）、ｊ）およびｋ）のいずれかに記載したようなディスペンサーを包含するキット。エストロゲンおよびプロゲストゲン本発明の製造記事中に存在する方法において使用される医薬組成物は、エストロゲンおよびプロゲストゲンを包含する。本発明において使用することのできるエストロゲンの例（示した投与量は経口的であり；経皮投与量は使用される付形剤の吸収効率によりこれとは相違する）は、エチニルエストラジオールおよびメストラノール（５〜１５ｍｃｇ／ｄａｙ）、エストラジオールおよびそのエステル、たとえばバレレート、アセテート、ベンゾエートおよびウンデシレート（０．５〜４ｍｇ／ｄａｙ）、エストリオール、エストリオールスクシネート、ポリエストリオールホスフェート（２〜８ｍｇ）、エストロン、エストロンスルフェートおよび接合エストロゲン（０．３〜１．２ｍｇ／ｄａｙ）である。そのうち、エチニルエストラジオール、接合エストロゲン、エストロンおよび殊に１７β−エストラジールが好まれる。本発明において使用することのできるプロゲストゲンの例（示した投与量は経口的であり；皮下投与量は使用される付形剤の吸収効率によりこれとは相違する）は、超微粉砕のプロゲステロン（１００〜２００ｍｇ／ｄａｙ）、ノルエチステロンおよびそのエステル、たとえばアセテート（０．５〜２ｍｇ／ｄａｙ）、ノルゲストレル（８０〜２５０ｍｃｇ／ｄａｙ）、左旋性ノルゲストレル（４０〜１２５ｍｃｇ／ｄａｙ）、クロルマジノンアセテート（１〜２ｍｇ／ｄａｙ）、シプロテロンアセテート（１〜２ｍｇ／ｄａｙ）、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル（４０〜１２０ｍｃｇ／ｄａｙ）、ドロスピレノン（１〜３ｍｇ／ｄａｙ）、ノルゲスチメートまたはゲストデン（２０〜８０ｍｃｇ／ｄａｙ）である。そのうち、ゲストデン、左旋性ノルゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ドロスピレノンおよび殊にゲストデン、左旋性ノルゲストレルおよび３−ケトデソゲストレルが好まれる。本発明の医薬組成物は、たとえば１７β−エストラジールを２％濃度でまたは左旋性ノルゲストレルをたとえば１％濃度で含有するかまたは他のエストロゲンまたはプロゲストゲンそれぞれの生物学的等価濃度を含有する。各組成物０．２５〜１ｇの量は、１７β−エストラジオール５０ｍｃｇおよび左旋性ノルゲストレル約４０ｍｃｇにほぼ等しい最小一日治療量の放出および吸収を確保するのに十分である。医薬組成物本発明の方法において使用されかつ本発明のディスペンサー中に存在する医薬組成物は、非離散形でエストロゲンまたはプロゲストゲンの多数用量を含有するので、任意所望サイズの個々の用量をそれから小出しすることができる、つまりこれら組成物は押出性の粘稠な液体、たとえば送出面に移送した後流れるもの、または押出性の半固体、たとえば、押出しと皮膚への適用との間の期間中に、送出面上で寸法安定であるゲル、軟膏またはクリーム、またはスティック脱臭剤と類似の塗布性固体である。組成物が粘稠な液体である場合、これは好ましくは２０００〜１０００００ｃｐｓ、より好ましくは５０００〜５００００ｃｐｓの粘度を有するので、ローションタイプのポンプディスペンサーにより小出し、塗擦（局所的投与）により皮膚上に塗布することができる。組成物が半固体である場合、これは好ましくは５０００〜５０００００ｃｐｓの粘度を有するので、これはペースト状物として押出し、経口または経皮経路のいずれかにより投与することができる。組成物は好ましくは、１０００ｍｍ×１０^ー1以下、好ましくは１０００×１０^ー1以上のマイクロ浸透度（micropenetration values）を有する。他の方法（伸び計試験）により測定した場合、伸び計値は２００ｍｍ²（より粘稠）〜４０００ｍｍ²（より流動性）の範囲内、好ましくは４０００ｍｍ²以上である。これらの当業者により認められるように、非常に粘稠な押出性の液体と、非常に軟らかい押出性の半固体との間に明らかな区別は存在しない。本発明のためには、これらは両方共適当である。エストロゲンまたはプロゲストゲンを溶解または懸濁させる付形剤は、選択したホルモンが貯蔵安定である場合には水性であるかまたは非水性、たとえばエタノールまたはメタノールであり、１種または数種の経皮投薬のために適応された組成物中に慣例的に使用される医薬担体、補助剤または補形剤を含有しかつ当業界に公知のかかる材料、たとえば無毒性であって、組成物の他の成分と有害な方法で相互作用しない任意の液体、ゲル、液体希釈剤、可溶化剤等を包含することができる。適当な補助剤の例は、水、低分子量脂肪酸との液体グリセリルトリエステルまたはロウ状エステル、低級アルカノール、トウモロコシ油、落花生油、ゴマ油、ひまし油のような天然油またはそれとエチレンオキシド等との縮合生成物、製薬用鉱油、シリコーンのような炭化水素、脂肪酸のモノグリセリドまたはジグリセリド、レシチンまたはセファリンのようなリン脂質酸誘導体、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンのような膨潤剤が加えられおよびさらにレシチンのような分散剤または乳化剤が加えられていてもよい水相、ポリオキシエチレン誘導体等である。補助剤はさらに、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等のような添加剤を含有しうる。組成物はまた好ましくは、担体成分としても役立つ経皮吸収増強剤を含有する。組成物が半固体である場合、組成物を押出すのに必要なエネルギーを減少する慣用の押出助剤が存在する。本発明は、好ましい実施形においては、エストロゲンおよびプロゲストゲンのＨＲＴ経皮自己投与のために適応された医薬組成物を使用するが、本発明が基づく原理、つまりエストロゲンおよびプロゲストゲンの複数の用量を非単一投与量形で、つまりエストロゲンおよびプロゲストゲンの単一用量を含有する錠剤、丸薬、糖衣錠または経皮パッチとは全く異なり、押出性の半固体または粘稠な液体を、小出し手段と組合せて使用することは当業者には明らかであり、これによりそれぞれのホルモンの個々の用量、好ましくはその割合も小出し手段を調整することによって変えることができ、摂取のために適応されているホルモンに対する適当な付形剤および口腔中への導入に適当な運搬具、たとえば用量を測定するための体積表示を有するスプーンの使用により口腔療法に使用することができる。局所的組成物本発明の方法および本発明のディスペンサー中で使用される医薬組成物は、好ましくは皮膚（または粘膜）の適当な面に適用することにより投与される。従って、これらは好ましくは有効量の吸収増強剤を含有する。ここで使用した場合用語“局所的”は、経皮および経粘膜投与の双方を包含する。局所的吸収（または浸透）増強剤に関してここで使用した場合用語“有効”量は、本発明の医薬組成物が適用される皮膚または粘膜の面の透過性、従って所望の浸透深さ、投与速度および系統的に引き渡される薬の量に著しい増加をもたらす。吸収増強剤の例は、ＰＣＴ／ＵＳ９０／０１４６９号に記載されたもの、即ち第１エーテル成分としてジエチレングリコールモノエチルまたはモノメチルエーテルまたは双方、たとえば市場で購入できる製品トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、および第２エステル成分として式［ＣＨ₃（ＣＨ₂）_mＣＯＯ］_nＲ［式中ｎは整数１または２であり、ｍは１０〜１８の整数であり、Ｒは非置換または１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル(Ｃ₁ 〜Ｃ₃)部分である］の化合物、たとえば１個または２個のカプリン酸基、ラウリン酸基、ミリスチン酸基、パルミチン酸基またはステアリン酸基および１個または数個の低級アルカノール部分、エチレングリコール部分およびプロピレングリコール部分を包含するエステル成分、たとえば“ＰＧＭＬ”として販売された市場で入手できる材料であり、このものは代表的にはプロピレングリコールモノラウレート自体、プロピレングリコールジラウレートおよびプロピレングリコール、メチルラウレートのいずれかまたは双方の混合物である。この増強剤組成物中のエーテル成分対エステル成分の比（ｖ／ｖ）は、９０：１０から約１０：９０、より好ましくは約９０：１０から約４０：６０に及ぶ。好ましい比は、増強剤組成物が、小出し手段が計量手段を欠いている場合、エストロゲンおよびプロゲストゲンの個々の用量を計量するための体積指示表示を有する患者のものであるかどうかに依存して変化する；今日広く使用される単一アプリケータボールを有する脱臭剤ディスペンサーと比較しうる、二室を有する“ロールオン（roll-on）”アプリケータ中にはめ込まれた１対のアプリケータボールの表面であってもよく、ボールの底下方の溜めの容積が、アプリケータが垂直位置に保持される間、小出しできるホルモン含有流動性液体のそれぞれの単一用量の体積を決定する；キャップが計量キャビティーを含有する二“スティック”スクリュータイプのディスペンサーの上面であってもよく、該キャビティーが、スクリュー小出し装置をそれぞれのチューブがディスペンサーキャップ中の計量キャビティーを満たすまで回転する場合、それに含有されているホルモンの単一用量として小出しできる固体塗布性ゲルの１対のチューブのそれぞれの単一用量の高さを決定する；または適用される押出物の多数の用量源が個々の用量のサイズを計量するための装置を有しない場合、それに含有されているホルモンの用量に対し、適用されるエストロゲンまたはプロゲストゲンまたは双方を含有する押出物のサイズと関連する表示を有する紙のシート、プラスチックフィルムまたは織布または不織布であってもよい。好ましくは、医薬組成物は経皮投与のために適合されていて、送出面はＨＲＴを受容する患者の手である。シートまたはフィルムをホルモンの経皮投与のために選択された皮膚面に医薬組成物を運搬するための送出面として使用する場合、シートまたはフィルムは組成物と皮膚との接触時間を延長するための経皮性パッチとして使用することもでき、その場合押出物を有するシートまたはフィルムの面は、押出物を有する面の周辺に沿って接着剤のストリップをも有する。投与形式が経口的である場合、送出面はライスペーパーまたはゼラチンフィルムのような食用のものであってもよいので、送出面ならびにその上の押出物は患者により摂取される。これは、押出物が粘稠な液体または粘着性半固体である場合に有用である。投与の部位投与の部位は、もちろん、経口、経皮または経粘膜投与のために適応されていてもよい、エストロゲンまたはプロゲストゲン含有医薬組成物の性質により決定される。経皮投与が好まれる。送出面送出（投与）面は、経皮または粘膜投与のために適応された塗布性医薬組成物の場合または経口摂取のために適応された半固体の医薬組成物の場合、または医薬組成物が摂取のために適応された流動性液体である場合には患者自身の手であってもよく；患者の口腔中へ挿入するように適応された、エストロゲンおよびプロゲストゲンの個々の用量を計量するための体積指示表示を有するスプーンのような道具であってもよく；今日広く使用される単一アプリケータボールを有する脱臭剤ディスペンサーと比較しうる、二室を設けた１対の“ロールオン”アプリケータの面であってもよく、ボールの底の下方の溜めの容積が、アプリケータが垂直位置に保持されている間、それから小出しできるホルモン含有流動性液体のそれぞれの単一用量の体積を決定する；キャップが計量キャビティーを含有する二“スティック”スクリュータイプのディスペンサーの上面であってもよく、該キャビティーが、スクリュー小出し装置を、それぞれのチューブがディスペンサーキャップ中の計量キャビティーを満たすまで回転する場合、それに含有されているホルモンの単一用量として小出しできる１対の固体塗布性ゲルチューブのそれぞれの単一用量の高さを決定する；または適用されるエストロゲンまたはプロゲストゲンまたは双方を含有する押出物のサイズをそれに含有されているホルモンの用量と関連する表示を有する紙のシート、プラスチックフィルムまたは織布または不織布であってもよい。好ましくは、医薬組成物は経皮投与に適応されており、送出面はＨＲＴを受容する患者の手である。ホルモンの経皮投与のために選択された皮膚の面に医薬組成物を運搬するための送出面としてシートまたはフィルムを使用する場合、シートまたはフィルムは皮膚と組成物の接触時間を延長するための経皮性パッチとして使用することもでき、その場合には押出物を有するシートまたはフィルムの面は、好ましくは押出物を有する面の周縁に沿って、接着剤のストリップをも有する。投与形式が経口である場合、送出面はライスペーパーのシートまたはゼラチンフィルムのような食用であってもよいので、送出面ならびにその上の押出物は患者により摂取される。これは、押出物が粘稠な液体またはスティック状の半固体である場合に有用である。送出面は、エストロゲンおよびプロゲストゲンの単一用量がディスペンサーの内部から、たとえばエストロゲンおよびプロゲストゲンを含有するスティック形の医薬組成物用口紅タイプのホルダーを、スティックの単一用量が表面から突出するまで回転することにより排出されたスティックタイプのディスペンサーのアプリケータ表面であってもよく、該表面はディスペンサー本体の表面またはスティック端部の上方に取付けられたローラーアプリケータの表面であってもよい。投与の頻度および周期エストロゲンは通常、好ましくは中断なしに一日に少なくとも１回投与され、プロゲストゲンは好ましくは連続的に投与される。たとえば近閉経期の間に月経が生起することが望ましい場合、プロゲストゲンの逐次添加は通常２８日の処理周期の１２〜１４日の間に選択することができる。これは、プロゲストゲンのゼロ用量を設けることによって達成することができる。このタイプの逐次組合せ養生法は、プロゲストゲンの逐次中止が続く各処理周期中に３〜７日の処理なし期を包含してもよい。月経を誘発する他の別法は、経口避妊法における標準養生法のように、約３〜７日のほぼ４週毎に処理なし期を有する周期的養生法においてディスペンサー／本発明による方法と連続的に組合わされた処理である。抗プロゲスチンは、ＰＣＴ出願ＵＳ９３／０１９３１号に記載されたように、エストロゲン＋プロゲストゲンでの連続組合わせ処理において月経を誘発するのに有効である。エストロゲンおよびプロゲストゲンは、６カ月までまたはそれ以上の間均一に中断して投与することができ、この期間中に月経開始の所望日に先立つ１日、２日および／または３日に抗プロゲスチンの月経誘発量を付加的に投与することにより、月経を所望の予定された周期で、たとえば２０日、３０日、６０日、９０日、１２０日、１５０日または１８０日毎に誘発することができる。選択的に、エストロゲンまたはプロゲストゲンの投与は、月経の間または前に、たとえば月経周期の２１〜２７日に開始し、その後約６日までの間中断することができる。本発明の方法はＨＲＴであるので、必然的にエストロゲンおよびプロゲストゲンの個々の投与量は長期間にわたり、つまり１カ月以上、通常少なくとも数カ月、普通１年または数年間および屡々十年または数十年間投与される。エストロゲンまたはプロゲストゲンのいずれかまたは双方の個々の用量のサイズは、少なくとも１回、屡々２回または数回変更され、通常エストロゲンの場合には最小有効治療用量が見つかる迄徐々に増加される。屡々、患者が近閉経期から閉経期後に進行する時に再び減少することができる、それというのも閉経期後の骨損失を防止するためのエストロゲンの用量は普通は更年期症状を有効に治療するために要求される用量よりも低いからである。特異的実施態様の記述第１の実施態様（図１）図１中に見られる本発明のディスペンサーの第１の有利な実施態は、貯蔵下部胴体部２及び胴体部２の上部に嵌合している上部ディスペンスキャップ部４を有する一体型二成分系軟膏ディスペンサー１である。胴体部２は、相互に接合されていて、ハウジングの高さの分だけ上方に突出しているが、その際、ハウジングの上部との間にスペースを残し、それがその下部末端で閉じており、かつその上端で開いているコンジット５を形成しているスペーサーバー７により間をおかれた関係で保持されている一対のハウジング２ａ及び２ｂからなる。一回量がディスペンサーハウジング２ａ及び２ｂから小出しされた後に、一回量全てが計量キャップ部４中に計量されることを確実にするための安全装置として、任意の形態としてそれぞれ、その逆の外面に対する側に垂直のこぎり歯形ストリップ３ａ及び３ｂを有し、それは、上部胴体部４の下部の内表面上で内部縁部４ａ及び４ｂとかみ合う。一対の調節ねじ１１ａ及び１１ｂのネジ山１０ａ及び１０ｂがそれぞれ、穴８ａ及び８ｂを通して、下部２の内部に突出することを可能にし、かつねじ１１ａ及び１１ｂの頭部がハウジング２ａ及び２ｂの底部表面の外側表面と同じ位置に在ることを可能にするサイズと配置の一対の穴８ａ及び８ｂがハウジング２ａ及び２ｂの底部表面に保持されている。底部２中の内部に位置し、かつそれぞれねじ１１ａ及び１１ｂに係合しているのは、一対の薄いサポートナット１２ａ及び１２ｂであり、これはそれぞれ、ハウジング２ａ及び２ｂ中に位置し、かつそれぞれ、多くの一回量のエストロゲン及びプロゲストゲンを含む軟膏の形の医薬品１６ａ及び１６ｂを有する一対の円筒形コンテナ１４ａ及び１４ｂためのサポートベースを提供している。円筒形コンテナ１４ａ及び１４ｂはそれぞれ、その中にその外部表面から上方に突出し、調節ねじ１１ａ及び１１ｂのそれぞれのネジ末端をスライディングフィット(slidingfit)で受けとめるように適合されているキャビティー１３ａ及び１３ｂを伴う厚いベース１５ａ及び１５ｂを有する。ベース１５ａ及び１５ｂとコンテナー１４ａ及び１４ｂの内容物１６ａ及び１６ｂとの間のシールを形成しているのは、スペーサーメンバー２７ａ及び２７ｂであり、これらはそれぞれ、コンテナー１４ａ及び１４ｂそれぞれの下部でスライド可能に合わされており（上方方向にのみ）、かつそれと、そこから個々の配量として、ディスペンサー１から小出しされる内容物で充填された、コンテナーの上部表面との間に形成されたキャビティーを保持している。コンテナーの上端中の穴によりその内容物と流体連絡してコンテナー１４ａ及び１４ｂのそれぞれの上部末端に載っているのは、円筒形延長部１７ａ及び１７ｂで終端するより小さい直径の開口部であり、これは、それぞれ延長部１７ａ及び１７ｂ中の医薬品１６ａ及び１６ｂのコンテナー１４ａ及び１４ｂ中への逆流を防いでいる下部チェックバルブ１８ａ及び１８ｂをそれぞれ介して、コンテナー１４ａ及び１４ｂの内容物１６ａ及び１６ｂと流体連絡している。円筒形延長物１７ａ及び１７ｂにスライド可能に装着されているのは、スリーブ１９ａ及び１９ｂであり、それぞれこれは、その上部で閉じており、かつそれに装着されて、バネ２０ａ及び２０ｂを含み、それぞれスリーブ１９ａ及び１９ｂを、下部バルブ１８ａ及び１８ｂから最大距離離して保持しているが、キャップ部４が上がり下がりする際にスリーブ１９ａ及び１９ｂを延長部１７ａ及び１７ｂを越えてスライドさせることは可能である。延長部１７ａ及び１７ｂはそれぞれ、上部ディスペンスバルブ２１ａ及び２１ｂを介して、（フレキシブル）ディスペンスコンジット２２ａ及び２２ｂとそれぞれ流体連絡していて、それらのそれぞれが通常、ディスペンス出口２３と流体連絡している。底部胴体部２の上面と上部胴体部４の下部表面との間に位置するのは、バネ２４であり、これは、ガイダンス棒２５によりその位置に保たれており、その上端は、キャップ部４の内面に接しており、かつコンジット５にスライド可能に装着されている。ガイダンス棒２５は、バネ２４の上端に装着されている拡がった底部末端２５ａを有する。操作では、コンテナ２ａ及び２ｂを医薬品１６ａ及び１６ｂの所望量を決める高さに上げる分で、調節ねじ１１ａ及び１１ｂを回すと、その医薬品はコンテナー２ａ及び２ｂからそれぞれ、円筒形延長部１７ａ及びスリーブ１９ａ及び円筒形延長部１７ｂ及びスリーブ１９ｂによりそれぞれ定義される室中に移動させることができ、その容量が、キャップ４が下部胴体部２へと下方へ完全に押されるとコンテナー１から小出しされるプロゲストゲン及びエストロゲンの個々の一回量を決定する。コンテナー１４ａ及び１４ｂ中の医薬品１６ａ及び１６ｂの混合物の一回計量量が、上部胴体部４を下部胴体部２に向かって押すことによりディスペンサー１から小出しされる。上部ディスペンスバルブ２１ａ及び２１ｂとそれぞれ、下部胴体部２の最上面との間の距離により定義される空間Δ^a及びΔ^bは、スリーブ１９ａ及び１９ｂが、延長部１７ａ及び１７ｂ上でそれぞれ、下へスライドしうる距離を規定し、かつコンテナー１４ａ及び１４ｂがネジ１１ａ及び１１ｂにより上げられる距離は、キャップ４がディスペンサー１のベース部２上で下方に押されるとコンテナー１４ａ及び１４ｂから延長部１７ａ及び１７ｂに、かつそこから、スリーブ１９ａ及び１９ｂ中に移動しうる医薬品１６ａ及び１６ｂの容量を決定する。下部バルブ１８ａ及び１８ｂは、このように移動される医薬品がコンテナー１４ａ及び１４ｂ中に逆流することを防ぎ、上部バルブ２１ａ及び２１ｂは、このように移動された医薬品が、ディスペンス出口２３を介して小出しされることを可能にしている。キャップ４は、バネ２４によりその計量伸張部まで引き戻される。この位置に戻ると、負の圧力がコンテナー２ａ及び２ｂ中に生じ、その中の医薬品が、延長部１７ａ及び１７ｂ中に引っ張られ、転じて延長部中の医薬品は、スリーブ１９ａ及び１９ｂ中に引き上げられ、こうしてそこを再び満たし、かつプロゲストゲン及びエストロゲンの計量一回量が供給され、それらのプロゲストゲン及びエストロゲンを、キャップ４が再び下部胴体部２上で下方へと押された場合に小出しすることができる。図１に示される実施態では、キャップ４は、ディスペンスキャップ４の側壁を圧迫し、縁部４ａ及び４ｂを、コンテナー２ａ及び２ｂの側面ののこぎり歯形ストリップ３ａとの結合から開放することにより、下部胴体２上の下部位から開放される。もう１つの実施態（示されてない）では、それぞれの小出し量がプロゲストゲン及びエストロゲンの両方の充分な量であることを確実にするための安全機構である縁部４ａ及び４ｂが、装着されて負荷され、キャップ４の側壁の内面から間を置かれているバネと交換され、かつのこぎり歯形ストリップ３ａ及び３ｂが装着されているコンテナー２ａ及び２ｂの側壁の上部が、その上部末端に向かって収束し、それらのこぎり歯形ストリップは、キャップ４の内表面に装着されているのこぎり歯形ストリップと非平行の関係であり、かつ前記のものは、後記のものを平行の位置に押し入れ、後者のものが負荷されたバネであることの結果として、ディスペンサー１の下部胴体部２上で下方にキャップが動くと、医薬品の一回量が小出しされる。個々ののこぎり歯形ストリップの非平行関係により、キャップの下方移動が可能となるが、それらが開放され、かつ上方移動が可能となる十分な範囲まで下部胴体部２上で下方にキャップが押されるまで上方への移動は妨げられる。もう１つの実施例（示されていない）では、縁部４ａ及び４ｂの両方及びのこぎり歯形ストリップ３ａ及び３ｂが省かれ、かつディスペンサー１は、一回量が十分に小出しされることを確実にするために、キャップが底部胴体２へと押された後、最大可能な範囲まで押し下げられるまでキャップを解放すべきではないという指示を要する。第２実施例（図２、３及び３ａ）図２及び３を参照すると、ベース３６と一体の２つのフランジ３４及び３５の間にピボットピン３３でピボットされている図３ａ中に透視図で示されているバルブ胴体３２を有するディスペンスヘッド３１を含む二成分系軟膏ディスペンサー３０として形成された本発明のディスペンサーの第２の実施態が見られる。ベース３６はその内部にチャネル３７及び３８を有し、その際、それらは、図３の実線位にある場合、バルブ体３２のアーチ形境界表面４１でバルブコンジット３９及び４０と連絡している。バルブ体３２が図３の点線の位置にある場合には、バルブコンジット３９及び４０の開放末端は、その中の軟膏が、集合体３０から小出ししうるように露出されている。バルブ体３２中には、一対の計量及びディスペンスピストン４２及び４４が配置されており、これらは、バルブ体２４中に形成され、かつバルブコンジット３３及び３４と並んでいる円筒形通路４５及び４６中に装着されている。ピストン４０及び４２は、ロッド４７及び４８により一対のハンドル５０及び５１に接続しており、バルブ体２４が図３中の仮像中に見られるディスペンス位にある場合に、それらが押されると、ピストンを、円筒形パッセージ４４及び４６中にそれぞれ押し入れる。ディスペンサーのベース３０は、係合する一対の入口開口部５３及び５４を有し、これはその中に軟膏チューブ５５及び５６を受けとめる。本発明では、軟膏チューブ５５は、プロゲストゲン−含有軟膏５８で、かつチューブ５６はエストロゲン−含有軟膏５９で又はその逆で充填されている。スクイージングチューブ５５上で、軟膏５８がパッセージ３１を介して、バルブ体２４中のバルブコンジット３３中に押し出されて、バルブ体を装填する。通常の方法では、チューブ４４は、小さい直径のベント（示されていない）を介して出口が作られており、そのベントは、空気をバルブコンジット３３の上から出せる程度に小さいが、軟膏５８が直ちにそれを通して押し出されうるには小さすぎる。同様に、軟膏５９は、チューブ５６を絞り、かつ軟膏５９をベース３０中の通路３２を介してバルブ体２４中のバルブコンジット３４中に入れることによりチューブ５６から小出しされる。図２及び３中に見られるように、ピストン４０及び４２は、その個々の下端に装着されたプラグ４０ａ及び４２ａを有し、その際、後記のものは前記のものよりも長く、従って、バルブコンジット３４の内部容量に比べてバルブコンジット３３の内部容量が低減する。従って、チューブ５５が絞られる場合にバルブ体２４中に押し出される軟膏５９よりも、チューブ５６が絞られる場合に押し出される軟膏５８の方が少ない。これらのプラグは、ピン２６を抜いて、バルブ体２４を外せるようにし、かつプラグ４０ａ及び４２ｂの適当な１つを、それぞれコンジット３３及び３４中に押し出されうる軟膏５８又は５９の量を低減又は増大させることによりエストロゲン又はプロゲストゲンの用量を所望量に低減するか、又は増大させる異なる長さの別のプラグと取り替えることにより変えることができる。所望量のプロゲストゲン及びエストロゲンを有する用量を小出しするために、それぞれ軟膏５８及び５９を充填されたバルブコンジット３３及び３４を伴うバルブ体２４を、ピボットピン２６の回りで、図３の仮像で示されている位置にピボットして、ノブ又はボタン５０及び５１を押して、プロゲストゲン及びエストロゲンを開口部３３及び３４を介して、例えば患者の手に押し出し、そこで、二成分用量を混合し、そして塗擦する。第３実施態（図４〜８）図４及び５の実施態中で、二成分系チャンバー軟膏チューブ６０は内壁６２を有し、これが、二成分系チャンバーチューブ６０を第１のコンパートメント６４と第２のコンパートメント６６とに分けている。二成分系チャンバー軟膏チューブ６０は、その中に開口部７０を有するネック部６８を有し、その開口部７０を通って、内壁６２が延びている。図６にも示されているディスペンサーノズル７２は、ネック部６８から突出している環状リブ７３との結合によりネック部６８上にスナップ留めされている。ディスペンサーノズル７２はその上に、係合ネック部６８上で一つのリブと結合しているノッチ７５を、常に内壁６２に関して同じに配置されるように有する。ディスペンサーノズル７２は、内壁６２と一列に並んでいる区分壁７７を有し、その内壁６２はディスペンサーノズル７２ａ内に、第１キャビティー７６及び第２キャビティー７８を有する区分された押出金型を中で形成しており、それらのキャビティーは、出口開口部８０及び８２をそれぞれ有する。出口８０を規定するディスペンサーノズル７２の外壁の部分８７が、出口８２を規定する部分８５よりも薄いことの結果として、出口開口部８０は、出口開口部８２よりも広い断面を有する。出口開口部８０及び８２は、図４中の閉鎖位に、かつ図５の開放位に見られるようにヒンジ８４にピボットされているキャップ８３により閉じられる。図５に見られる方法で下から二成分系チャンバー軟膏チューブ６０を巻き上げて、コンパートメント６４及び６６中に含まれる軟膏を、異なる割合でキャビティー７６及び７８に通し、かつノズル７２から異なる容量で小出しする。従って、キャビティー６４がプロゲストゲン含有組成物で充填され、かつキャビティー６６がエストロゲン含有組成物で充填されている場合には、２つの組成物の異なる容量の二成分系用量が小出しされる。一回量中のエストロゲン８９とプロゲストゲン８８との比は、キャビティー７６及び７７中の組成物の容量が異なる比で小出しされるように、図７及び８に示されているようにディスペンスノズル７２を異なる壁構造を有するもの７２ａ又は７２ｂに交換するだけで簡単に変わる。例えば、ノズル７２を、それぞれ図７及び８中に示されているノズル７２ａ又は７２ｂに変えると、一回量中のプロゲストゲンとエストロゲンとの比は、予定された量に増加する。図９に示されているように、第３の実施態は、送出シート１０６及びエストロゲン含有組成物１０１を一方のコンパートメントに、かつプロゲストゲン含有組成物１０２を他方のコンパートメントに含有する図４及び５に見られるタイプの一体型二成分系コンパートメントディスペンスチューブ６０からなるキットの要素である。図９に見られる実施態中では、シート１０６はパッドの形で、かつ実施態と同様の素材で形成された複数の使い捨てシートの１つであってよい。シート１０６は、その表面に、線図１１０を有する単一グラフ１０４を有し、この線図１１０は、エストロゲン及びプロゲストゲンの種々の一回配合用量、例えば整数１により規定される標準用量及びその分数で規定されるそれより少ない又は多い量を規定する。エストロゲン含有組成物１０１及びプロゲストゲン含有組成物１０２の組み合わせ押出物１００は、図１０中に、シート１０６上に排出されて示されている。治療者は、一回量としてグラフ１０４上に排出される押出物１００の長さを規定することにより、エストロゲン及びプロゲストゲンの当初一回量を処方する。ＨＲＴの患者に一般に表れる１つ以上の症状に応じて、エストロゲン及びプロゲストゲンの両方の用量を、それらの比を一定に保持しつつ増やすか、又は減らすために、治療者は患者に、シート１０６上に一回量として排出される押出物１００の長さを変えることを指示する。患者自身が投与する一回量中のエストロゲンのみの、又はプロゲストゲンのみの用量を変えるために、ディスペンスノズル７２は、担当医又は患者により、図７及び８に示されているノズル７２ａ又は７２ｂと変えられるが、その際、それらのノズルは適当な量で、シート１０６上に患者により出される押出物の１０１又は１０２の分の断面積を変えている。第４実施態（図１０）図１０に見られる第４実施態は、一対のディスペンスチューブ９０及び９２及び送出シート９８からなるキットである。チューブ９０は、エストロゲン含有軟膏９１を充填されており、かつチューブ９２はプロゲストゲン含有軟膏９３を充填されている。シート９８は、パッドの形で紙製の複数の使い捨てシートの１つ又は耐久性耐洗浄性材料、例えばポリエチレン、ポリプロピレン又はアクリル樹脂からなる繰り返し使用用シートであってよい。シート９８はその表面上に、線図１００を有する一対のグラフ９６及び９７を有し、この線図１００はそれぞれ、エストロゲン及びプロゲストゲンの種々の一回用量、例えば整数１により規定される標準用量及びその分数で規定されるそれより少ない又は多い量を規定する。チューブ９０中に含まれるエストロゲン含有組成物９１の、かつチューブ９２中に含まれるプロゲストゲン含有組成物９３の押出物９４及び９５は、図１０中でそれぞれ、グラフ９６及び９７上に出されて示されている。治療者は、ホルモンを自己投与する女性によりそれぞれ一回量としてグラフ９６及び９７上に出される押出物９４及び９５の長さを規定することにより、エストロゲン及びプロゲストゲンの当初用量を処方する。この規定は、治療者が図７中に平行線で陰影を付けて示されているようにグラフ９６及び９７の適当な部分を着色することにより補助されうる。ＨＲＴの患者に一般に表れる１つ以上の症状に応じて用量を変えるために、治療者は患者に、押出物９４及び９５の一方又は両方の長さを変えて、患者により自己投与される一回量中のエストロゲン及びプロゲストゲンの一方又は両方の量を治療者により適当と判断されたように増やすか、又は減らすことを指示する。第５実施態（図１１）図１１中に示された第５実施態は二成分系スティックタイプアプリケーター１１０及び計量キャップ１１２である。アプリケーター１１０のベース内に装着されているのは、一対のリップスティック型ディスペンサー１１４ａ及び１１４ｂであり、これらはそれぞれ、固定チューブベース１１６ａ及び１１６ｂを有し、それぞれ固定的に、しかし除去可能に、アプリケーター１１０のベース壁１１９中の穴（示されていない）中に合わされている。ディスペンサーのそれぞれのベースに回転可能に装着されているのは、慣用のツイスト型ディスペンスノブ１２０ａ及び１２０ｂであり、それぞれ、固体で塗擦することができるエストロゲン含有及びプロゲストゲン含有医薬品のスティック１２４ａ及び１２４ｂのための円筒形ホルダー１２２ａ及び１２２ｂにそれぞれ取り付けられている。ホルダー１２２ａ及び１２２ｂは慣用のスクリュードライブメカニズム（示されていない）によりチューブベース１１６ａ及び１１６ｂにそれぞれ結合されて、ツイストノブ１２０ａ及び１２０ｂはホルダー１２２ａ及び１２２ｂ及びそれぞれその中に装着されている医薬品のスティックを上げ（又は下げ）、後者のそれぞれ末端１２６ａ及び１２６ｂが、アプリケーター１１０のアプリケーター面１２５を越えて突出する（又はその下にくぼむ）。キャップ１１２は、キャップがアプリケーター１１０の相応する出っ張りを有する最上部１２８上に位置するのを可能にしている出っ張りを有する内表面１２７及びアプリケーター１１０のアプリケーター表面１２５に従うカーブした上部内面１３０を有する。上部面１３０内に、１２４ａ及び１２４ｂと直線に並んでいて、かつキャップ１１２がアプリケーター１１０上に装着されている場合にアプリケーター面１２５を越える最大距離を決定するキャビティーを提供する凹部１３２ａ及び１３２ｂがあり、スティック１２４ａ及び１２５ｂの末端１２６ａ及び１２６ｂは、ノブ１２０ａ及び１２０ｂをねじることによりそれぞれ小出しすることができ、こうして、小出しすることができるエストロゲン及びプロゲストゲンの最大一回量が決まる。凹部１３２ａ及び１３２ｂ中の挿入物１３４ａ及び１３４ｂは、その最大距離を減らして、一回量の量を減らす。キットの形では、キャップ１１２には、挿入部１３２ａ及び１３２ｂと同様だが様々の厚さで、用量番号又は識別色により規定される一連の挿入物が備えられている。担当治療者又は小出しする薬剤師は、１つ以上の適当な挿入物を、凹部１３２ａ及び１３２ｂ中に入れ、これにより、アプリケーター表面１２５を越えて小出しすることができるスティック１２４ａ及び１２４ｂの量が可能になり、一回量として経皮投与のために皮膚に施与することができる。第６実施態（図１２）図１２に示されている第６実施態も、二成分系スティックタイプアプリケーター１１０及び計量キャップ１１２及び同様の方法で機能する他の同様に番号付けされた要素である。付加的に、この実施態は、スティック１２４ａ及び１２４ｂが、計量キャップ１１２がアプリケーター１１０上にのっていない状態で小出しされることを防ぐ安全系を有し、その際、一回量として小出しされるスティック１２４ａ及び１２４ｂの量１２６ａ及び１２６ｂを自己投与する女性が「目測投与」する可能性が回避される。この安全系は、下方へ、しかし、アプリケーター１１０のベース１１９の上で、１１４ａ及び１１４ｂの間に、かつアプリケーター１１２の上面中の穴１３７と同軸で突出するようにキャップ１１２の内表面に装着されたロッド１３６を使用する。アプリケーター１１０内に、ロッド３６と同軸に、かつディスペンサー１１４ａ及び１１４ｂの間に垂直に移動可能に装着されているのは、面板１３３ａをその上端に有する第２ロッド１３８であり、その面板１３３ａは、アプリケーター壁１２５の内表面に接しており、かつそれが、穴１３７を貫通して突出するのを妨げている。ロッド１３８は下方に突出し、かつアプリケーター１１０の底壁面中の穴１４４上で同軸に位置するベース板１４０と接触している。ベース板１４０の下部面に装着されているのは、下方に突出し、穴１４４を通って、アプリケーターの底部壁１１９の外表面と同一平面に突出している第３ロッド１４２である。ベース板１４０は、キャップ１１２がアプリケーター１１０上に位置していない場合には、ロッド１３８の底末端を上方に押し上げる形で装着され、アプリケーター１１０の底壁面１１９の内表面から上方に突出しているバネ１４５により第１のロッキング位に保持されている。第３ロッド１４２の下端上に装着されているのはロッキング棒１４６であり、これは、ノブ１２０ａ及び１２０ｂの周囲の多数のリブ１４８ａ及び１４８ｂの一対の間にフィットしており、かつ最初のロック位にバネ１４５により上方にせり上がり、その最初のロッキング位は、キャップ１１２がアプリケーター１１０上にのってない場合にノブが回転するのを防ぎ、かつキャップがアプリケーター上にのっている場合にはそれが下方へ下げられて、リブをこえて第２の非ロック位中に突出し、ノブの回転が可能になる。一日量が小出しされ、かつ図１１に示されている第５実施態と同様の方法で投与される。変法では（示されていない）、キャップは、アプリケーターに装着することができる２つの位置、即ちアプリケーターが使用されていない場合にはアプリケーター表面１２５を保護し、かつ図１２中に示されているようにそのロックされた位置にロッキングバー１４６を保持する第１のキャップ位（ノブ１２０ａ及び１２０ｂの回転を防ぐ）及びキャップ位を越えてアプリケーター１１０上でプレスされるキャップを必要とし、かつロッキングバー１４６にリブ１４８ａ及び１４８ｂを越えさせて、ノブ１２０ａ及び１２０ｂが回転しうる上記の第２の計量位を有する。第１から第４の実施態は、本発明の方法で使用される軟膏の形のホルモン含有医薬品を小出しするために設計されているが、これらが、経口投与しうる硬体、ペレット又はロッド−様押出物を形成するより粘稠な組成物での使用に適用しうることは当業者には明らかであろう。同様に、本発明のディスペンサー及びキットは、肥満女性での経口避妊のために、例えばエストロゲン又はプロゲステロンのみの用量が変えられる場合に、又は月経周期の選択された数日のみプロゲステロンを含有することが望まれる場合に、又はエストロゲン及びプロゲストゲン用量が変えられずに保持されたままでその選択された数日間、抗プロゲストゲンを添加することが望まれる場合に使用することができることは本発明の同業者には明らかであろう。更に詳述しなくとも、当業者であれば、前記の記載により、本発明をその最大限まで利用することができるはずである。従って、次の有利な特異的実施態は、単に詳細なだけで、いかなる意味でも記載の保持するものを制限するものではないことを理解されたい。次の例で、特に記載のない限り、温度は全て訂正されずに摂氏温度であり、全ての部及びパーセンテージは重量に関する。前記及び後記の全ての出願、特許及び文献の全記載を参照した。例１約６〜１２カ月間、のぼせ及び不規則発汗を含む更年期障害を示し、加えて、母親に骨粗鬆症の家族的既往症があり、かつ３０ｐｇ／ｍｌ未満の血流エストロゲン血清を有する５５〜６０才の閉経した白人女性に、図１のホルモンディスペンサーを提供し、かつそれから毎日、手に一回量を小出しし、かつ上腕の洗浄された皮膚に小出しされた用量を塗擦することを指示する。ディスペンサーの２つの室のそれぞれが、次の付形剤ベースとする半固形（粘度１００００ｃｐｓ）の医薬品１００ｍｌを含有する： Carbopol 980 １．０ｇ（＝１％）ＮａＯＨ約０．０７５ｍｇベンジルアルコール１．０ｍｌプロピレングリコール１０．０ｍｌ精製水１００ｍｌまで。ベンジルアルコール、プロピレングリコール及び水の一部中に活性化合物を混合し、均質にその中にCarbopolを分散し、生じた分散液をＮａＯＨで中和し、かつ残りの水をそれと混合することにより医薬品を製造する。活性化合物１４ａは１７βエストラジオール２００ｍｇである。活性化合物１４ｂは、レボノルゲストレル１００ｍｇである。上部胴体部４を押し下げると、それぞれのコンテナーから０．２５ｍｌが小出しされてエストロゲン含有及びプロゲストゲン含有医薬品の５０：５０混合物が形成され、これは、出口２３を介して一回量として患者の手に小出しされ、患者はこれを上腕の一方の洗浄された肌に塗擦する。この方法を毎日繰り返す。４週間後、更年期障害及び可能性のあるホルモン療法の副作用に関して患者を再検査する。患者は一般に、より少ない更年期障害の発生を経験しているが、十分には開放されてはいなく、かつＨＲＴに対する副作用がないことが判明した上で、患者のディスペンサーを、ディスペンサー１から小出しされる一回量のサイズを調節することで、一回量として小出しされるエストロゲン含有医薬品の容量が２５％増えるように、かつ同時に小出しされるプロゲストゲン含有医薬品の量が保持されるように調節する。用量調節決定が他のサポートを必要とする場合には、エストラジオール血清値を測定する。６０ｐｇ／ｍｌをはるかに下回る血液値は、エストロゲン用量を相応して上げるように調節することを正当化する。加えて、治療期間の間の破綻出血の高い率は、プロゲストゲン含有医薬品の用量を５０％増やすことによるプロゲストゲンの一日量の増大を正当化する。女性がまだ、治療の更なる４週間の後に膣出血を体験しているならば、プロゲストロゲンの更なる用量増加が正当化される。この決定より前の子宮内膜検査が、エストロゲン用量とプロゲストゲン用量との間の適正なバランスの発見で治療者のガイドと成りえ、同様に生検の組織試験が、エストロゲン優勢又プロゲストゲン優勢のサインを示す。ＨＲＴ中の女性によるホルモン自己投与の一日量を調節する処置を、最低量のホルモンで最適な治療効果を常に達成し、かつ所望の場合には無月経を保持する目的で、ＨＲＴの期間中少なくとも半年に一度、又は担当医の判断でもっと頻繁に繰り返す。閉経後オステオポローシスの予防のために、エストラジオール血清レベルを、５０〜６０ｐｇ／ｍｌ未満に保持することは許されない。例２例１の方法に従うが、その際、図２及び３のディスペンサーを使用し、コンテナー１４ａ及び１４ｂの医薬品とそれぞれ同様の医薬品を含有するチューブ５５及び５６を使用し、それぞれの組成物の５０：５０混合物を一日量として小出しすべき場合には同じ厚さの挿入物４２ａ及び４２ｂを使用するが、但し異なる比で投与すべき場合、例えばエストロゲン一日量を増やすか又は減らし、かつプロゲストゲン一日量を同じに保持するか、又はその逆にすべき場合には相応するより厚い又は薄い挿入物に変える。例３例１の方法に従うが、その際、図４及び５のディスペンサーを使用し、コンテナー１４ａ及び１４ｂの医薬品とそれぞれ同じ医薬品をチャンバー６４及び６６中に有するチューブ６０を使用し、かつ個々の組成物の５０：５０混合物が一日量として小出しされる場合には図７に示される小出しノズル７２ａを使用するが、このノズルは、異なる比で投与すべき場合、例えばエストロゲン一日量を増やすか又は減らし、かつプロゲストゲン一日量を同じに保持するか、又はその逆にすべき場合には相応するノズル７２又は７２ｂに変えられる。前記の例は、特記された他のプロゲストゲン及び／又はエストロゲンの生物学的等価物及び／又は前記の例で使用されたもののための本発明の方法で使用される処方及び／又は特殊小出しデバイスの置換により同様の成功を伴って繰り返すことができる。前記の記載から、本発明の本質的な特徴は、その精神及び範囲から逸脱することなく、本発明を様々に変化及び変更して種々の使用及び状態に適用することができることを、当業者は容易に確認することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．女性が、長期間にわたりエストロゲンおよびプロゲストゲンの個々の継時用量を小出し、自己投与し、該期間中該用量の少なくとも１つの量が変えられる、エストロゲンの継時用量およびプロゲストゲンの複数の継時用量の女性によるＨＲＴ自己投与法において、該方法が：ａ）エストロゲンの複数の非離散用量を含有する半固体または粘稠な液体の医薬的に受容しうる第１組成物の第１源から、第１組成物の計量された体積をエストロゲンの単一用量として送出面に小出しする工程；ｂ）プロゲストゲンの複数の非離散用量を含有する半固体または粘稠な液体の医薬的に受容しうる第２組成物の第２源から、第２組成物の計量された体積をプロゲストゲンの単一用量として送出面に一緒に小出しする工程；ｃ）第１および第２組成物の小出しされた用量を送出面から同時にエストロゲンおよびプロゲストゲンの投与部位に運搬し、小出しされたエストロゲンおよびプロゲストゲンをそこに投与する工程；ｄ）工程ａ）〜ｃ）を先決されたスケジュールで繰り返す工程；ｅ）周期的に、女性により一般に表明される閉経期またはＨＲＴと関連した生理的症候に応じて、単一用量として送出面上に小出しされる第１および第２組成物の少なくとも１つの計量された体積を変える工程を包含する、エストロゲンの複数の継時用量およびプロゲストゲンの複数の継時用量の女性による自己投与のＨＲＴ法。２．工程ｄ）の先決されたスケジュールが毎日である、請求項１記載の方法。３．投与の部位が女性の皮膚の面であり、第１および第２の医薬的に受容しうる組成物が経皮投与に適応されている、請求項１記載の方法。４．送出面が女性の手であり、その上の組成物は女性の皮膚上の選択された経皮投与部位に、皮膚に対し塗擦することにより投与される、請求項３記載の方法。５．医薬組成物が、押出物として小出しされる半固体である、請求項１記載の方法。６．第１および第２の医薬的に受容しうる組成物がそのそれぞれの源から同時に小出しされる、請求項１記載の方法。７．第１および第２の医薬的に受容しうる組成物が、送出面上へ小出しされる前に混合される、請求項１記載の方法。８．工程ｄ）の先決されたスケジュールが毎日であり；投与の部位が女性の皮膚であり、第１および第２の医薬的に受容しうる組成物が経皮投与に適応されており；組成物は女性の皮膚上の選択された経皮投与部位に塗擦により引渡され；医薬組成物は半固体であって、そのそれぞれの源から同時に押出物として小出しされ；第１および第２の医薬的に受容しうる組成物の計量された用量が、送出面上へ押出される前に混合される、請求項１記載の方法。９．第１医薬組成物の源が単一の小出し装置の第１コンパートメントであり、第２医薬組成物の源が小出し装置の第２コンパートメントであり；第１および第２医薬組成物は初めにそれぞれのコンパートメントからそれぞれ第１および第２計量室中へ押出され；次いで計量室の内容物は単一押出物に成形され、押出物はその後小出し装置から小出しされる、請求項１記載の方法。１０．そのそれぞれの源から押出される第１および第２医薬組成物の押出物の長さが一定であり、その中のホルモンの用量が工程（ｅ）において押出物の一方または双方の直径を変えることにより変えられるか、またはそのそれぞれの源から押出される第１および第２医薬組成物の押出物の直径が一定であり、その中のホルモンの用量が工程（ｅ）において押出物の一方または双方の長さを変えることにより変えられる、請求項１記載の方法。１１．エストロゲンがエチニルエストラジールまたはエストラジオールまたはそのエステル、エストロン、エストロンスルフェートまたは接合エストロゲンであり、プロゲストゲンが超微粉砕されたプロゲステロン、ノルエチンドロンまたはそのエステル、ノルゲストレル、クロルマジノンアセテート、シプロテロンアセテート、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ドロスピレノン、ノルゲスチメート、左旋性ノルゲストレルまたはゲストデンである、請求項１記載の方法。１２．エストロゲンがエチニルエストラジールまたは１７β−エストラジオールであり、プロゲストゲンがゲストデン、左旋性ノルゲストレルまたは３−ケトデソゲストレルである、請求項１記載の方法。１３．工程ｄ）の先決されたスケジュールが毎日であり；医薬組成物が半固体であり；医薬組成物は第１および第２容器双方が収納されているディスペンサーから計量され、ディスペンサーは、容器から押出すために使用される定義された一定のデジタル操作に応じ容器から小出しされる医薬組成物の体積を変えるための機械的装置を包含する、請求項１２記載の方法。１４．別個の押出しうる医薬的に受容しうる組成物中の、多数の用量を含有するディスペンサーからエストロゲンおよびプロゲストゲンの複数の個々の継時用量を、ディスペンサーを機械的に修正することにより変えることのできる計量された単一用量の量で小出し、自己投与するために適応されたディスペンサーにおいて、ａ）下記のものを包含する第１容器：（ｉ）押出性の医薬的に受容しうる第１組成物中のエストロゲンの複数の用量を含有する第１室；（ｉｉ）第１室中の第１医薬組成物の体積を、第１容器に排出圧を適用する際に排出することのできる排出口；（ｉｉｉ）第１室に排出圧を適用するための装置；ｂ）下記のものを包含する第２容器：（ｉ）押出性の医薬的に受容しうる第２組成物中のプロゲストゲンの複数の用量を含有する第２室；（ｉｉ）第２室中の押出性の第２医薬組成物の体積を、第２容器に排出圧を適用する際に排出することのできる排出口；（ｉｉｉ）第２室に排出圧を適用するための装置；ｃ）第１室から押出される押出性の第１医薬組成物の体積を受取るために適応され、および第１排出口を介して第１室と連絡しかつ押出性の第１医薬組成物の体積で充填することのできる受取モードから、その中の押出性の第１医薬組成物の体積をそれから排出し、ディスペンサーから小出しすることのできる排出モードにデジタル逆転換可能な第１計量装置、該第１計量装置は：（ｉ）押出性の第１医薬組成物の体積を変えるための第１調整装置を包含する；ｄ）第２室から押出される押出性の第２医薬組成物の体積を受取るために適応され、および第２排出口を介して第２室と連絡しかつ押出性の第２医薬組成物の体積で充填することのできる受取りモードから、その中の押出性の第２医薬組成物の体積をそれから排出し、ディスペンサーから小出しすることのできる排出モードにデジタル逆転換可能な第２計量装置、該第２計量装置は：（ｉ）プロゲストゲンの単一用量として押出すことのできる押出性の第２医薬組成物の体積を変えるための第２調整手段を包含する；およびｅ）第１および第２計量手段からの第１医薬組成物の体積および第２医薬組成物の体積を、ディスペンサーからエストロゲンおよびプロゲストゲンの単一用量として小出しするための小出し装置を包含する、エストロゲンおよびプロゲストゲンの複数の個々の継時用量を小出し、自己投与するために適応されたディスペンサー。１５．第１および第２計量装置から排出されるエストロゲンの単一用量およびプロゲストゲンの単一用量を、ディスペンサーから小出しする前に、単一押出物に配合するための装置を包含する、請求項１４記載のディスペンサー。１６．第１および第２調整装置が、ディスペンサーの内部に位置決めされていて、それからエストロゲンおよびプロゲストゲンの個々の小出し単一用量により容易に接近できない、請求項１４記載のディスペンサー。１７．エストロゲンがエチニルエストラジールまたはエストラジオールまたはそのエステル、エストロン、エストロンスルフェートまたは接合エストロゲンであり、プロゲストゲンが超微粉砕されたプロゲステロン、ノルエチンドロンまたはそのエステル、ノルゲストレル、クロルマジノンアセテート、シプロテロンアセテート、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ドロスピレノン、ノルゲスチメート、左旋性ノルゲストレルまたはゲストデンである、請求項１４記載のディスペンサー。１８．エストロゲンがエチニルエストラジオールまたは１７β−エストラジオールであり、プロゲストゲンがゲストデン、左旋性ノルゲストレルまたは３−ケトデソゲストレルである、請求項１４記載のディスペンサー。１９．第１および第２計量装置から排出されるエストロゲンの単一用量およびプロゲストゲンの単一用量を、ディスペンサーから小出しする前に、単一押出物に配合するための装置を包含し、エストロゲンがエチニルエストラジオールまたは１７β−エストラジオールであり、プロゲストゲンがゲストデン、左旋性ノルゲストレルまたは３−ケトデソゲストレルである、請求項１８記載のディスペンサー。