NO322011B1 - Aminometylpyrrolidin-derivater som har aromatiske substituenter - Google Patents

Aminometylpyrrolidin-derivater som har aromatiske substituenter Download PDF

Info

Publication number
NO322011B1
NO322011B1 NO20014374A NO20014374A NO322011B1 NO 322011 B1 NO322011 B1 NO 322011B1 NO 20014374 A NO20014374 A NO 20014374A NO 20014374 A NO20014374 A NO 20014374A NO 322011 B1 NO322011 B1 NO 322011B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
fluoro
salts
hydrates
Prior art date
Application number
NO20014374A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014374L (no
NO20014374D0 (no
Inventor
Katsuhiro Kawakami
Makoto Takemura
Hisashi Takahashi
Rie Miyauchi
Toshiyuki Takeda
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO20014374D0 publication Critical patent/NO20014374D0/no
Publication of NO20014374L publication Critical patent/NO20014374L/no
Publication of NO322011B1 publication Critical patent/NO322011B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et syntetisk kinolon-antibakterielt middel som er anvendbart som et medikament, et legemiddel for dyr, et legemiddel for anvendelse i fisk og ' som et antibakterielt preserveringsmiddel.
Oppfinnelsen vedrører således et syntetisk kinolon-antibakterielt middel hvor en substituent i 7-stillingen til kinolon-moderskjelettet eller en tilsvarende posisjon {f.eks. 7-stillingen i 1,4-dihydro-4-oksokinolinskjelettet, 10-stillingen i 2,3-dihydro-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de] [1.4]benzoksa-zinskjeiettet eller lignende} utviser viktig innvirkning på den antibakterielle aktivitet, nemlig et kinolonderivat med en 3-[1-amino-1-aromatisk gruppe-substituert]metylpyrrolidin-l-yl gruppe som en substituent som kan tilveiebringe utmerket antibakteriell aktivitet. Oppfinnelsen vedrører også et medikament som inneholder forbindelsen samt en fremgangsmåte for dets fremstilling.
Endelig vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelsen.
Siden, oppdagelsen av norfloxacin, har antibakteriell aktivitet og farmakokinetikker til syntetiske kinolon-antibakterielle midler blitt tydelig forbedret, og en rekke forbindelser anvendes nå innen det kliniske området som kjemoterapeutiske midler som er effektive ved systemiske infeksjonssykdommer.
I de senere år er dannelse av bakterier med lav sensitivitet overfor syntetiske kinolon-antibakterielle midler blitt økt innen klinikkområdet. Som i tilfellet av Staphylococcus aureus (MRSA) og pneumococcus'- (PRSP) som er ikke-sensitive overfor p-laktam antibiotika og enterococcus (VRE) som er ikke-sensitiv overfor aminoglykosid-antibakterielle midler,
er for eksempel et tilfelle tiltakende hvor en Gram-positiv
.bakterie som opprinnelig er resistent overfor legemidler
andre enn de syntetiske kinolon-antibakterielle midler også ble lav-sensitiv overfor syntetiske kinolon-antibakterielle midler. Følgelig har man innen klinikkområdet behov for ut-vikling av et legemiddel med ytterligere høy effektivitet.
En bivirkning hvor. konvulsjoner induseres når et ikke-steroid ant i-inf laminat or isk legemiddel -samtidig anvendes, såvel som andre bivirkninger slik som fototoksisitet og lignende, har også vist seg, slik at utviklingen av et syntetisk kinolon-antibakterielt middel med en ytterligere grad av sikkerhet også er etterspurt innen området.
Det er kjent at strukturer til substituenter i 7-stillingen og l-stillingen i stor grad vedrører den antibakterielle aktivitet, farmakokinetikker og sikkerhet med hensyn til syntetiske kinolon-antibakterielle midler. Det er allerede kjent at et kinolonderivat med 3-(aminometyl)pyrrolidinyl-gruppe som 7-stilling substituenten visér sterk antibakteriell aktivitet for Gram-negative og Gram-positive bakterier. Der er for eksempel et 7-[3-(aminometyl)pyrrolidin-l-yl)kinolonkarboksylsyrederivat [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 29, 8. 445 (1986)]. Et 7-[3-(l-aminometyl)pyrrolidin-l-yl]-kinolonkarboksylsyrederivat [Journai of Medicinal Chemistry, vol. 36, s. 871 (1993)], et 7-[3-(1-amino-l-metyletyl)pyrrolidin-1-yl]kinolonkarboksylsyrederivat [JournaJ of Medicinal Chemistry, vol. 37, s. 733 (1994)], et 7-[3-(1-aminoalkyl)-pyrrolidin-1-yl]kinolonkarboksylsyrederivat [ Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol. 42, s. 1442 "(1994)] og lignende er også kjent som kinolonkarboksylsyrederivat er med en substituent på aminometylgruppen til 3-(aminometyl)pyrrolidin-l-yl gruppen.
Substituenter på aminometylgruppen til den for tiden kjente 3-(aminometyl)pyrrolidin-1-yl gruppen er kun alkylgrupper, og en kinolonforbindelse med en aromatisk gruppe som en substituent, og som er ifølge den foreliggende oppfinnelse, er ikke kj ent.
Også,.som en referanse hvor kinolonkarboksylsyrederivater med en cyklisk substituent på aminometylgruppen til 3-(amino-me tyl) pyrrolidin-1 -yl gruppen er eksemplifisert, har man for eksempel JP-W-3-502452 (betegnelsen "JP-W" som anvendt heri betyr en "unéxamined published Japanese international patent application"), og den beskriver forbindelser som er representert ved to generelle formler som vist under. Den cykliske substituent på aminometylgruppen til 3-(aminometyl)pyrrolidin-1 -yl gruppen beskrevet i dette dokument er imidlertid begrenset til en cyklisk alkyl, og der er ingen omtale av 3-[1-amino-l-aromatisk gruppe-substituert]metylpyrrolidin-l-yl gruppe som relatert til den foreliggende oppfinnelse..
R14 0
R
1
[I ovennevnte formel er R<12> en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en vinylgruppe, en haloalkylgruppe, en hydroksyalkylgruppe med fra 2 til 4 karbonatomer, en cyklo-alkylgruppe med .fra 3 til 6 karbonatomer, fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med et halogen, en alkylgruppe, KH2 eller OH, R<14> er en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk lavere alkylgruppe med fra 1 til 3' karbonatomer, og X<3> er CH, CF, CC1, CBr, N, CCF3, CNH2, CN02, CR eller COR' (i disse formler er R en laveré alkylgruppe og R' er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe)].
I ovennevnte formel er Z
{hvor m er et helt tall fra 0 til 4, og R<15> og R<16> er hver, uavhengig av hverandre, ét hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en cykloalkyigruppe). I denne forbindelse er
definisjonene av substituentene og lignende i de ovennevnte to generelle formler uten sammenheng med dem for forbindelsen ifølge oppfinnelsen, selv om de samme symboler anvendes.
I tillegg omhandler JP-w-9-503783 2-pyridonkarboksylsyrederi-vater av 4H-4-oksokinolizonskjelettet og lignende som vist ved den etterfølgende formel. Kinolonforbindelsen ifølge oppfinnelsen med en aromatisk substituent på aminometyl-gruppeenheten til 3-(aminometyl)pyrrolidin-1-yl gruppen er imidlertid hellerikke eksemplifisert i dette dokument.
På bakgrunn av det foregående har de foreliggende oppfinnere gjennomført omfattende studier med det formål å oppnå utmerkede kinolonforbindelser. Som et resultat har man helt uvent-et funnet at et aromatisk gruppe-substituert aminometylpyrrolidinderivat representert ved formel (I) som beskrevet
senere, dets salter og hydrater derav kan vise potent antibakteriell aktivitet på en rekke Gram-negative og Gram-positive bakterier inkluderende legemiddelresistente bakterier, noe som har ført til oppnåelse av den foreliggende oppfinnelse .
Man har funnet at en forbindelse representert ved formel (I) hvor et aromatisk gruppe-substituert aminometylpyrrolidinderivat innføres i lO-stillingen til 2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de] ti.4]benzoksazinskjelettet eller 7-stillingen til 6-fluor-l-[2-(S)-fluor-l-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolinskjelettet, dets salter og hydrater derav, har utmerket sikkerhet og kan vise en bred- og utmerket
antibakteriell aktivitet på hvilke som helst av Gram-negative
og Gram-positive bakterier. Man har samtidig funnet at den kan utvise potent antibakteriell aktivitet på legemiddelresistente Gram-positive bakterier som inkluderer MRSA, PRSP og VRE, noe som ikke var forventet før oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en forbindelse som er representert ved den.etterfølgende formel (I), dens salter eller hydrater derav
hvor R<1> representerer en fenylgruppe eller en naftylgruppe, som hver eventuelt er substituert med en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller med opp til to halogenatomer, eller R<1> representerer en furylgruppe, en tiazolylgruppe eller en pyridylgruppe; R2 og R3 representerer hver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer , R<4>, R<5>, R<6>, R<7> og R<8> representerer hver et hydrogenatom; Q representerer en deistruktur som er representert ved den etterfølgende formel
hvor R<9> representerer en cyklisk alkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer som kan være substituert med et halogenatom; R<10> representerer et hydrogenatom;
R<11> representerer et hydrogenatom eller en aminogruppe;
X<1> representerer et halogenatom eller et hydrogenatom,
A<1> representerer- et nitrogenatom eller en delstruktur representert ved en formel (II)
hvor X2 representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en halogenometoksylgruppe, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller en alkoksylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer,
X<2> og ovennevnte R<9> kan være integrert til å danne en 4 til 7 leddet ringstruktur ved å innlemme en del av moderskjelettet, og den således.dannede ring kan inneholde et oksygenatom, nitrogenatom eller svovelatom som et ringbestanddelsatom, og ringen kan også ha en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer som en substituent, og
Y representerer et hydrogenatom.
Oppfinnelsen vedrører også en forbindelse med formel (I), dens salter eller hydrater derav, hvor Q i formel (I) er 6-karboksy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido-[1,2,3-de] [1.4]benzoksazin-10-yl gruppe, [denne er representert ved den etterfølgende formel]:
en forbindelse med formel (I), dens salter eller hydrater derav, hvor Q i formel (I) er 8-amino-6-karboksy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de] [1.4]benz-oksazin-10-yl gruppe", [denne er representert ved den etter-følgende formel]: en forbindelse med formel (I), dens salter eller hydrater derav, hvor Q i formel (I) er 3-karboksy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-l-(R)-cyklopropyl]-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-7-yl gruppe, [denne er representert ved den etterfølgende formel]: en forbindelse med formel (I), dens salter eller hydrater derav, hvor Q i formel (I) er 3-karboksy-8-klor-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl gruppe, [denne er representert ved den etterfølgende formel]: en forbindelse med formel (I), dens salter.eller hydrater derav, hvor Q i formel (I) er 3-karbbksy-6-fluor-1- [2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metoksy-l,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl gruppe, [denne er representert ved den etterfølgende formel] : en forbindelse med formel (I), dens salter eller hydrater derav, hvor Q i formel (I) er 3-karboksy-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metoksy-l,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl gruppe ,[denne er representert ved den etterfølgende formel]: en forbindelse med formel (I), dens salter eller hydrater derav, hvor Q i formel (I) er 3-karboksy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-difluormetoksy-l,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl gruppe, [denne er representert ved den etterfølgende formel]: en forbindelse med formel (I), dens salter eller hydrater desrav, hvor Q i formel (I) er 3-karboksy-l-[2-(S)-fluor-l-(R) -cyklopropyl]-8-difluormetoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl gruppe, [denne er representert ved den etterfølgende formel]: en forbindelse med formel (I)', dens salter eller hydrater derav, hvor Q i formel (I) er 3-karboksy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metyl-l,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl gruppe.[denne er representert ved den etterfølgende formel]: en forbindelse med formel (I), dens salter eller hydrater derav, hvor Q i formel (I) er 5-amino-3-karboksy-6-fluor-1-[2-(S) -fluor-1-(R)-cyklopropyl] -8-metoksy-l,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl gruppe, [denne er representert ved den etterfølgende formel]: en forbindelse med formel (I), dens salter eller hydrater derav, hvor Q i formel (I) er 5-amino-3-karboksy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metyl-l,4-dihydro-4-oksokinplin-7-yl gruppe, [denne er representert ved den etterfølgende formel]: en forbindelse med formel (I) , dens salter eller .hydrater derav, hvor Q i formel (I) ér 5-amino-3-karboksy-6,8-difluor-1-12-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl gruppe, [denne er representert ved den etterfølgende formel]:
en forbindelse med formel (I), dens salter eller hydrater derav hvor forbindelsen med formel (I) er en stereokjemisk ren forbindelse,
en forbindelse med formel (I), dens salter eller hydrater derav hvor R<9> er en cyklopropylgruppe med et halogenatom som en substituent,
en forbindelse med formel (I), dens salter eller hydrater derav hvor cyklopropylgruppen med et halogenatom som en substituent er en l,2-cis-halogencyklopropylgruppe,
en forbindelse med formel (I), dens salter eller hydrater derav, hvor cyklopropylgruppen med et halogenatom som en substituent er en stereokjemisk ren substituent,
en forbindelse med formel (I), dens salter eller hydrater derav, hvor cyklopropylgruppen med et halogenatom som en substituent er en {IR,2S)-2-halogencyklopropylgruppe,
en forbindelse med formel (I), dens salter eller hydrater derav, hvor halogenatomet i cyklopropylgruppen med et halogenatom som en substituent er fluoratom.
Oppfinnelsen vedrører også et medikament som omfatter en
■forbindelse med formel (I), dens salter eller hydrater derav som en aktiv bestanddel.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament som omfatter å utforme forbindelsen med formel (I) ifølge oppfinnelsen, dens salter eller hydrater derav, som en aktiv bestanddel.
Endelig vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel (I) , dens salter eller hydrater derav, for fremstilling av et antibakterielt middel.
En kinolonforbindelse ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter å fjerne Q' fra en forbindelse representert ved den etterfølgende formel, dens .salter og hydrater derav
Ihvor R1, R3, R<4>, R<5>, R<6>, R<7> og R<8> har den ovenfor angitte betydning, r222 representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe, og' Q• representerer en beskyttelsesgruppe for. en aminogruppe], og om nødvendig, med isolering og rensing, og hvorpå den tillates å reagere med en forbindelse med formel (III):
[hvor x<1>, A<1>, R9, R10 og R<11> har den ovenfor angitte betydning, X<4> representerer en substituent med en funksjon som en utgående gruppe, som et fluoratom, kloratom, bromatom, en substituert eller usubstituert fenylsulfonylgruppe eller en substituert eller usubstituert alkylsulfonylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer,
Y<1> er et hydrogenatom, eller en borholdig substituent representert ved formel (IV):
(hvor hver av Y11 og Y<12> representerer et fluoratom eller en alkylkarbonyloksygruppe med fra 2 til 4 karbonatomer), i nærvær av en base og med videre utførelse av avbeskyttelse om nødvendig. En kinolonforbindelse ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter at en forbindelse representert ved den etterfølgende formel, dens salter og hydrater derav
[hvor R<1>, R3, R4, R<5>, R<6>, R<7> og R<8> har den ovenfor angitte-betydning, og
R22<2> representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra. 1 til 6 karbonatomer eller én beskyttelsesgruppe for en aminogruppe, reageres med én forbindelse representert ved formel (III),: rs -
[hvor X<1>, A<1>, R9, R1<0> og R<11> har den ovenfor angitte betydning, X<4> representerer en substituent som har en funksjon som en utgående gruppe, slik som et fluoratom, kloratom, bromatom, en substituert eller usubstituert fenylsulfonylgruppe eller en substituert eller usubstituert alkylsulfonylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer,
Y<1> er et hydrogenatom eller en borinneholdende substituent representert ved formel (IV):
(hvor hver.av Y<11> og Y12 representerer et fluoratom eller en alkylkarbonyloksygruppe med fra 2 til 4 karbonatomer) i nærvær av en base og med etterfølgende avbeskyttelse dersom dette er nødvendig.
Substituenter til forbindelsen ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I) er beskrevet.
Når fenylgruppen eller naftylgruppen for R<1> har en alkoksylgruppe som en substituent, kan denne alkoksylgruppe være enten rettkjedet ellex forgrenet og har fra 1 til 6 karbonatomer, og foretrukne eksempler inkluderer metoksygruppe og etoksygruppe.
Substituentene R<2> og R<3> representerer hver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbona t ome r.
Som alkylgruppe kan den være enten rettkjedet eller forgrenet og foretrukne eksempler inkluderer metylgruppe, etylgruppe, normal propylgruppe og isopropylgruppe.
Substituenten R<9> er en cyklisk alkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer som kan være substituert,med et halogenatom. Blant disse grupper er en cyklopropylgruppe eller en 2-halo-gencyklopropylgruppe ønskelig. Som halogenatomet er fluor-atornet ønskelig.
Når substituent en R11 er en aminogruppe, kan den være beskyttet méd vanlig anvendte beskyttelsesgrupper.
Eksempler på slike beskyttelsesgrupper inkluderer tert-butok-sykarbonylgruppe, 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe og 1ignende (substituerte) alkoksykarbonylgrupper, benzyloksykarbo-nylgruppe, para-metoksybenzyloksykarbonylgruppe, para-nitro-benzyloksykarbonylgruppe og lignende (substituerte) aralkyl-oksykarbonylgrupper, acetylgiruppe, metoksyacetylgruppe, trifluoracetylgruppe, kloracetylgruppe, pivaloylgruppe, formylgruppe, benzoylgruppe og lignende (substituerte) acylgrupper, tert-butylgruppe, benzylgruppe, para-nitrobenzylgruppe, para-metoksybenzylgruppe, trifenylmetylgruppe og lignende (substituerte) alkylgrupper eller (substituerte) aralkylgrupper, metoksymetylgruppe, tert-but oksyme tyl gruppe, tetrahydropyranylgruppe, 2,2,2-trikloretoksyrnetylgruppe og lignende (substituerte) etere, og trimetylsilylgruppe, isopropyldimetyl-silylgruppe, tert-butyldimetylsilylgruppe, tribenzylsilylgruppe, tert-butyldifenylsilylgruppe og lignende (alkyl og/eller aralkyl)-substituerte silylgrupper. Forbindelser som har substituenter som er beskyttet med disse substituenter er særlig ønskelige som mellomprodukter for fremstillingen.
Når A<1> er én delstruktur med den etterfølgende formel (II),
har X<2> den ovenfor angitte betydning.
Akylgruppen for X2 kan være enten rettkjedet eller forgrenet og foretrukne eksempler inkluderer en metyigruppe, etylgruppe, normal propylgruppe og isopropylgruppe. Alkoksyl-gruppen for X<2> er foretrukket en metoksylgruppe. Et fluoratom er særlig ønskelig som halogenatomet i halogenometok-sylgruppen for X<2>, og antallet derav kan være fra 1 til 3. Blant disse substituenter er en alkylgruppe eller en alkoksylgruppe ønskelig. Mere foretrukket er en metylgruppe og en etylgruppe.
I tillegg kan denne X<2> og ovennevnte R<9> være integrert til å danne en hydrokarbonsystem-ringstruktur (størrelsen på ringen kan være fra 4-leddet ring til 7-leddet ring, og den kan være mettet eller umettet) ved innlemmelse av en del av moderskjelettet (nemlig ved å inkludere karbonatornet hvortil X<2> er bundet) , og den således dannede ring kan inneholde et oksy-gena tom, nitrogenatom eller svovelatom som et ringbestanddelsatom, og ringen kan også ha en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer som en substituent. Som den kondenserte ringstruktur dannet på denne måte kan de etterfølgende eksemplifiseres :
-^Blant disse kondenserte ringsystemer er 2,3-dihydro-7-okso-7H-pyrido [1,2,3-de] [1.4]benzoksazin-6-karboksylsyre-10-yl gruppe, særlig dens 3-stilling(S)-metylform, ønskelig.
Når A<1> er delstrukturen med formel (II), er en foretrukket kombinasjon av R11 og X2 et tilfelle hvor R<11> er en aminogruppe eller et hydrogenatom og X<2> er en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en alkoksylgruppe med fra l til 6 karbonatomer, en halogenometoksylgruppe eller et hydrogenatom.
Én mere foretrukket kombinasjon er et tilfelle hvor R<11> er en aminogruppe eller et hydrogenatom pg X2 er en metylgruppe, en metoksylgruppe, en difluormetoksylgruppe eller et hydrogenatom.
En mest foretrukket kombinasjon er et tilfelle hvor R<11> er en aminogruppe eller et hydrogenatom og X<2> er en metylgruppe eller en metoksylgruppe.
For disse R<11> og X<2> eir et fluoratom ønskelig som X<1>.
Når substituent ene X<1> og X<2> er halogena tome r, er et fluoratom særlig foretrukket som X<1>, og et fluoratom eller et kloratom er foretrukne som X<2>.
I det etterfølgende er halogencyklopropylgruppen for R<9 >beskrevet.
Som substituent-halogenatornet kan et fluoratom og kloratom eksemplifiseres, hvor et fluoratom er særlig" foretrukket.
Med hensyn til det steriske forhold for denne enhet, er- det særlig ønskelig at halogenatornet og pyridonkarboksylsyre-enheten har cis-konfigurasjon på cyklopropanringen.
Såkalte enantiomere isomerer er tilstede på grunn av cis-2-halogencyklopropylenheten alene for R<9>, og sterk antibakteriell aktivitet og høy sikkerhet er blitt funnet i begge isomerer.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser utmerkede egenskaper ved at den har en pyrrolidinylsubstituent med en struktur som vist i det etterfølgende.
I denne substituent er de ovennevnte fire isomerer tilstede basert på det asymmetriske karbonatom på pyrrolidinringen hvortil substituenten -CH (-R1)!! (-R2) -R3 og substituenten R<4> er bundet og et asymmetrisk karbonatom hvortil R<1> er bundet.
Få den annen side er en strukturaktivitetskofrelasjon blant fire optisk aktive substanser avledet fra sterisk konfigurasjon av 7-stilling substituenten i et 7-13-(1-amino-etyl) pyrrolidin-l-yl] kinolonkarboksylsyrederivat beskrevet i Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol. 42, s. 1442 (1994). Det er beskrevet at 3-(S)-[1-(R)-aminoetyl]pyrrolidin-l-yl .gruppe har den høyeste antibakterielle aktivitet blant de fire optisk aktive substanser.
De foreliggende oppfinnere har ment at
var den mest ønskelige blant de fire optisk aktive substanser i méd strukturene vist i det foregående.
Det vil si at forbindelsen ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at det aromatisk gruppe-substituerte aminometyl-' pyrrolidihderivat representert ved formel (I), saltene derav og hydratene derav viser bred og potent antibakteriell aktivitet på Gram-negative bakterier og Gram-positive bakterier, og viser potent antibakteriell aktivitet særlig på resistente stammer av Gram-positive bakterier som inkluderer MRSA, PRSP og VRE.
En forbindelse representert ved formel (I) hvor det aroma-tiske gruppe-substituerte aminometylpyrrolidinderivat med den ovennevnte struktur var introdusert i 10-stillingen til 2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoksa-zinskjelettet eller 7-stillingen til S- tluor-1-[2-(S)-fluor-l-(R)-cyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oksokinolinskjelettet med utmerket sikkerhet, saltene derav og hydratene derav viste spesielt omfattende og sterk antibakteriell aktivitet overfor både Gram-negative bakterier og Gram-positive bakterier som inkluderer legemiddelresistente stammer, som ikke var forventet før denne oppfinnelse.
Når en forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen har en struktur hvor diastereomerer er tilstede, og når en slik forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres til mennesker og dyr, er det ønskelig å administrere en- forbindelse som omfatter en enkel diastereomer. Betegnelsen "omfatter en enkel diastereomer" som anvendt heri betyr ikke bare et tilfelle . hvor den er fullstendig fri for de andre diastereomerer men også et tilfelle hvor den er i en kjemisk ren grad. Med andre ord er det tolkbart at den andre diastereomer kan være tilstede i en slik grad at. den ikke utøver innvirkning på fysiske konstanter og fysiologiske aktiviteter til forbindelsen.
Også betegnelsen "stereokjemisk ren" som anvendt heri betyr at, når en forbindelse eller lignende eksisterer i en rekke isomere former på grunn av tilstedeværelsen av asymmetriske karbonatomer, omfattes forbindelsen av kun en av dem. Betegnelsen "ren" 1 dette tilfelle kan også betraktes på samme måte som beskrevet over..
Pyridonkarboksylsyrederivatet ifølge oppfinnelsen kan enten anvendes i sin frie form eller som et syreaddisjonssalt eller et salt av karboksylgruppen derav. Eksempler på syreaddisjonssaltet inkluderer hydroklorid, sulfat, nitrat, hydrobromid, hydrojodid, fosfat og lignende uorganiske salter, eller acetat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, citrat, maleat, fumarat, laktat og lignende organiske salter.
Saltet av karboksylgruppen kan enten være et uorganisk eller et organisk salt, og eksempler derpå inkluderer litiumsalt, natriumsalt, kaliumsalt og lignende alkalimetallsalter, magnesiumsalt, kalsiumsalt og lignende jordalkalimetall-salter, ammoniumsalt eller trietylaminsalt, N-metylglukamin-salt, tris-(hydroksylmetyl)aminometansalt og lignende.
Denne frie form, syreaddisjonssalter og salter av karboksylgruppen til forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også være tilstede som hydrater.
På den annen side er et kino1onderivat hvis karboksylsyre-enhet er en ester anvendbart som et syntesernellomprodukt eller en prodrug. Alkylestere, benzylestere, alkoksyalkyl-estere, fenylalkylestere og fenylestere er for eksempel anvendbare som syntesemellomprodukter.
Esteren for anvendelse som en prodrug er også en ester som er lett hydrolyserbar i kroppen Og danner den frie form av karboksylsyre, og eksempler derpå inkluderer acetoksymetyl-ester,. pivaloyloksymetylester, étoksykarbonylester, cholin-ester, dimetylaminoetylester, 5-indanylester, ftalidinylester og 5-alkyl-2-okso-l,3-dioksol-4-ylmetylester, 3-acetoksy-2-oksobutylester eller lignende oksoalkylester.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I) kan fremstilles ved forskjellige metoder, og, i et foretrukket eksempel, kan den for eksempel fremstilles ved at en forbindelse representert ved formel (III):
[hvor X<4> er en substituent som fungerer som en utgående gruppe, slik som et fluoratom, kloratom, bromatom, en substituert eller usubstituert fenylsulfonylgruppe eller en substituert eller usubstituert alkylsulfonylgruppe med fra l til 3 karbonatomer,
Y<1> er den Y som er definert i formel (I) eller er en borholdig gruppe representert véd formel (IV):
-B (Y-11) Y12 (IV)
(hvor hver av Y1<1> og Y<12> er et fluoratom eller en alkylkarbonyloksygruppe med' fra 2 til 4 karbonatomer), og R<9>, R<10>, R<11>,
A<1> og X<1> er som definert i formelen (1)3,
reageres med en forbindelse representert ved den etter-følgende formel (VJ):
[hvor R22<2> er den samme som R2' definert i' formelen (I) eller er eh beskyttelsesgruppe for en aminogruppe, og R1, R<3>, R<4>,
Rs, R<6>, R<7> og R<8> er som definert i formel (I)] eller et addisjonssalt derav.
Reaksjonen kan gjennomføres ved eventuelt anvendelse av ,et - løsningsmiddel. Løsningsmiddelet for anvendelse i reaksjonen kan være et hvilket som helst løsningsmiddel som er inert. under reaksjonsbetingelsene, og eksempler derpå inkluderer dimetylsulfoksyd, pyridin, acetonitril, etanol, kloroform, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, tetrahydrofuran, vann og 3-metoksybutanol eller en blanding derav.
Det er ønskelig å gjennomføre reaksjonen i nærvær av en syre-reseptor slik som en uorganisk base eller en organisk base, og eksempler derpå inkluderer et alkalimetall- eller jord-alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat eller trietylamin, pyridin, l,8-diazabicykloundecen, N,N-diisopropyletylamin og lignende organiske basiske forbindelser.
Reaksjonen kan generelt gjennomføres ved en temperatur fra romtemperatur til 200°C, foretrukket fra 25 til 150°C. Reaksjonen gjennomføres i en periode fra 3 0 minutter til 48 timer og er generelt ferdig etter omtrent 30 minutter, til 2 timer.
Som beskyttelsesgruppen for en aminogruppe kan en hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er generelt anvendt innen dette området benyttes, og eksempler derpå inkluderer tert-butoksy-karbonylgruppe, 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe og lignende (substituerte) alkoksykarbonylgrupper, benzyloksykarbonyl-gruppe, para-metoksybenzyloksykarbonylgruppe, para-nitro-benzyloksykarbonylgruppe og lignende (substituerte) aral-kyloksykarbonylgrupper, acetylgruppe, metoksyacetylgruppe, trifluoracetylgruppe, kloracetylgruppe, pivaloylgruppe, formylgruppe, benzoylgruppe og lignende (substituerte) acylgrupper, tert-butylgruppe, bénzylgruppe, para-nitrobenzylgruppe, para-metoksybenzylgruppe, trifenylmetylgruppe og lignende (substituerte) alkylgrupper eller (substituerte) aralkylgrupper, metoksymetylgruppe, tert-butoksymetylgruppe, tetrahydropyranylgruppe, 2,2,2-trikloretoksymetylgruppé og lignende (substituerte) etere, og trimetylsilylgruppe, iso-propyldimetylsilylgruppe, tert-butyldimetylsilylgruppe, tribenzylsilylgruppe, tert-butyldifenylsilylgruppe og lignende (alkyl og/eller aralkyl)-substituerte silylgrupper. Når Y<1> er en struktur med formel (IV) , kan omdannelsen derav til den tilsvarende karboksylsyre gjennomføres ved at forbindelsen (III) tillates å reagere med forbindelsen (VI) og med behandling derav under en sur eller basisk betingelse.
I tillegg, når avbeskyttelse er nødvendig, kan forbindelsen av interesse som representert ved formel (I) oppnås ved å fjerne beskyttelsesgruppen under betingelser som er egnet for beskyttelsesgruppen.
Forbindelsen med formel. (VI) kan fremstilles ved hjelp av forskjellige metoder og den kan for eksempel syntetiseres ved hjelp av en metode som er vist i referanseeksemplene som et foretrukket eksempel, skjønt ikke spesielt begrenset dertil.
Forbindelsen med formel (VI) kan dannes ved å fjerne Q' fra en forbindelse representert ved den etterfølgende formel
[hvor R22<2> er den samme som R2 som definert i formel (I) eller representerer en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe, R<1>, R3, R4, R<5>, R<6>, R<7> og R<8> er som definert i formel (I),
Q' er en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe,
hvor beskyttelsesgruppen for en aminogruppe kan velges fra gruppen bestående av en (substituert) alkoksykarbonylgruppe, en (substituert) aralkyloksykarbonylgruppe, en (substituert) acylgruppe, en (substituert) alkylgruppe, en (substituert) aralkylgruppe og substituerte silylgrupper].
Forbindelsen beskrevet over kan være tiistede som et salt derav, et hydrat derav eller et hydrat av saltet. Som eksempler på syreaddisjonssaltet kan et uorganisk salt og et organisk salt nevnes. Illustrerende eksempler derpå inkluderer hydroklorid, sulfat, hydrobromid, hydrojodid, fosfat og lignende uorganiske salter, eller metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat (sulfonsyresalter), acetat, eitrat, raaleat, fumarat, laktat (karboksylsyresalter) og lignende organiske salter.
Når R<222> og Q' er beskyttelsesgrupper for en aminogruppe kan
de være like eller forskjellige fra hverandre, men det er passende for fremstilling av en forbindelse (I) at hver fjernes under forskjellige reaksjonsbetingeIser.
Som R<222> og Q' som er be skyttel sesgrupper for en aminogruppe, kan det etterfølgende eksemplifiseres. De er en (substituert) alkoksykarbonylgruppe, en (substituert) aralkyloksykarbonylgruppe, en (substituert) acylgruppe, en (substituert) alkylgruppe, en (substituert) aralkylgruppe og substituerte silylgrupper.
Illustrerende eksempler derav inkluderer tert-butoksykarbo-nylgruppe, 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe og lignende (substituerte) alkoksykarbonylgrupper, benzyloksykarbonyl-gruppe, para-metoksybenzyloksykarbonylgruppe, para-nitroben-zyloksykarbonylgruppe og lignende (substituerte) aralkyloksy- . karbonylgrupper, acetylgruppe, metoksyacetylgruppe, trifluoracetylgruppe, kloracetylgruppe, pivaloylgruppe, formylgruppe, benzoylgruppe og lignende (substituerte) acylgrupper, tert-butylgruppe, benzylgruppe, para-nitrobenzylgruppe, para-metoksybenzylgruppe, trifenylmétylgruppe og lignende (substituerte) alkylgrupper eller (substituerte) aralkylgrupper, metoksymetylgruppe, tert-butoksymetylgruppe, tetrahydropyranylgruppe, 2,2,2-trikloretoksyrnetylgruppe og 1ignende (substituerte) etere, og trimetylsilylgruppe, isopropyl-dimetylsilylgruppe, tert-butyldimetylsilylgruppe, tribenzylsilylgruppe, tert-butyldifenylsilylgruppe og lignende substituerte silylgrupper.
Når forbindelse (I) fremstilles ved anvendelse av ovennevnte forbindelse med Q<*> som en beskyttelsesgruppe,: er det nødvendig å gjennomføre reaksjonen ved å fjerne beskyttelsesgruppen Q'. I det tilfellet kan reaksjon derav med forbind-eisen (III) generelt gjennomføres i en omgang, eller reaksjonen kan gjennomføres etter først isolering av forbindelsen (VI) ved å fjerne beskyttelsesgruppen.
Cis-2-fluorcyklopropylamin som består av en enkelt isomer, som er ønskelig for syntesen av forbindelsen med formel (I) som består av en enkelt isomer, kan for eksempel syntetiseres ved metoden beskrevet i JP-A-2-231475 (betegnelsen "JP-A" som anvendt heri betyr en "unexamined published Japanese patent application"). Syntese av forbindelsen med formel (I) som
, består av en enkelt isomer ved anvendelse av et optisk aktivt cis-2-fluorcyklopropylaminderivat oppnådd på denne måte som materialet kan gjennomføres i overensstemmelse med metoden beskrevet for eksempel i JP-A-2-231475.
Da forbindelsen ifølge oppfinnelsen har potente antibakterielle virkninger, kan den anvendes som medikament for anvendelse i mennesker, dyr og fisk eller som preserveringsmidler for jordbrukskjemikalier og næringsmidler.
Når forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes som et medikament for mennesker, er dosen innen et område fra 50 mg til 1 g, foretrukket fra 100 mg til 500 mg pr: døgn pr. voksent individ.
Dosen derav ved bruk i dyr varierer også avhengig av formålet for administrering derav (behandling eller forebygging), type og størrelse av hvert dyr som skal behandles og type og grad av hver infiserte patogeniske bakterie, men er generelt innen området fra 1 mg til 200 mg, foretrukket fra 5 mg til 100 mg pr. l kg kroppsvekt for hvert dyr som en daglig dose.
Den daglige dose administreres en gang pr. døgn eller ved å oppdele, denne i 2 til 4 doser pr. døgn. Alt ettersom anled-ningen krever, kan den daglige dose overskride det ovennevnte område.
Da forbindelsen ifølge oppfinnelsen er aktiv.mot en rekke mikroorganismer som bevirker forskjellige infeksjonssykdommer, kan den behandle, forebygge eller lindre sykdommer som indusert ved disse patogenene.
Som bakterier eller bakteroide mikroorganismer hvorpå forbindelsen ifølge oppfinnelsen er effektiv, kan slekten Staphylococcus, Streptococcus pyogens, hemolytisk streptococci, enterococcus, pneumococcus, slekten Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoéae, Escherichia coli, slektene Citrobacter, slekten Shigella, Kl. ebsiella pneumoniae, slektene JEnterobacter, slekten. Serratia, slekten Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae,
■ slekten Acinetobacter, slekten Campylobacter, Chlamydia trachomatis og lignende eksemplifiseres.
Som sykdommer som induseres ved disse patogener, kan folli-kulitt, furunkel, karbunkel, erysipelas, flegmon, lymfangitt, feion, subkutan abscess, hidradenitt, acne conglobata, infek-siøs aterom, perirektal abscess, mastitt, superfisielle sekundære infeksjoner etter skade, brannskade, operasjonssår og lignende, faryngitt, akutt bronkitt, tonsilitt, kronisk bronkitt, bronkiektasi, diffus bronkiolitt, sekundær infeksjon fra kronisk respirasjonssykdom, pneumoni, pyelonefritt, cystitt, prostatitt, epididymitt, gonokokk-uretritt, ikke-spesifikke uretritter, kolecystitt, kolangitt, basillær dysenteri, enteritt, uterin-adneksitt, intrauterin infeksjon, bartolinitt, blefaritt, hordeolum, dakryocystitt, tarsade-nitt, korneal ulcus, oetitis media, sinusitt, periodentitt, perikoronitt, kjeveinfeksjpn, peritonitt, endokarditt, sepsis, meningitt-, hudinfeksjon og lignende eksemplifiseres.
Den er også effektiv mot forskjellige mikroorganismer som bevirker infeksjonssykdommer i dyr, slik som slekten Escherichia, slekten Salmonella, slekten Pasteruella, slekten Haemophilus, slekten Bordetella, slekten Staphylococcus, slekten Mycoplasma og lignende.
Illustrerende eksempler på slike sykdommer inkluderer colibacillosis, pullorum-sykdom, aviær paratyfoid, aviær kolera, infeksiøs coryza, staphylococcosis, mykoplasmainfeksjon og lignende i tilfellet av fugler, colibacillosis, salmonellosis, pasteurellosis, haemophilus infeksjon, atro-fisk rhinitt, eksudativ epidermis, mykoplasmainfeksjon og lignende i tilfellet av griser, colibacillosis, salmonellosis, blødende sepsis, hykoplasmainfeksjon, bovin pleuro-pneumonibovin mastitt og lignende i tilfellet av kveg, colisepsis, salmonellainfeksjon, blødende sepsis, uterin. empyema, cystitt og lignende i tilfellet av hunder, og' eksudativ plevritt, cystitt, kronisk rhinitt, haemophilus infeksjon, kattungediaré, mykoplasmainfeksjon og lignende i tilfellet av katter.
Det antibakterielle preparat som omfatter forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å velge et passende preparat avhengig av hver administreringsmetode og ved anvendelse av generelt anvendte ulike fremstillingsmetoder. Ned hensyn til doseringsformen for det antibakterielle preparat som anvender forbindelsen ifølge oppfinnelsen som dets hovedmiddel, kan tabletter, pulvere, granuler, kapsler, oppløsninger, siruper, eliksirer, oljeaktige eller vandige suspensjoner og lignende nevnes som eksempler på orale preparater. Med hensyn til injeksjoner kan et stabiliseringsmiddel, et antiseptisk middel og et solubiliseringsmiddel anvendes i preparatet, eller en oppløsning som inneholder disse hjelpestoffer kan være inneholdt i en beholder og omdannet til et fast preparat ved frysetørking eller lignende metoder for å gjenoppløses ved bruk. I tillegg kan en enkelt dose være inneholdt i en enkelt beholder eller multiple doser kan være inneholdt i den samme beholder.
Oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, salver, geler, kremer, lotioner, sprayer.og lignende kan angis som eksempler på preparater for ekstern bruk.
Faste preparater kan inneholde farmasøytisk akseptérbare tilsetningsstoffer sammen med den aktive forbindélse og kan fremstilles ved for eksempel å blande forbindelsen med tilsetningsstoffene som eventuelt er valgt fra fyllstoffer, ekstendere,. bindemidler, desintegrerende midler, solubili-seringsøkende midler, fuktemidler, smøremidler og lignende.
Som flytende preparater kan oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner og lignende angis som eksempler, som kan inneholde et suspensjonsmiddel, et .emulgeringsmiddel og lignende som tilsetningsstoffer.
Eksempler på metoden for å administrere forbindelsen ifølge oppfinnelsen til dyr inkluderer en metode hvor den administreres direkte oralt eller den blandes med f6ret, en metode hvor den tildannes til en oppløsning og deretter administreres oralt direkte eller ved at den blandes med drikkevann eller for og en metode hvor den administreres ved injeksjon. Som de farmasøytiske preparater for anvendelse i admini-streringen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til dyr, kan den eventuelt tildannes til pulvere, fine subtilef, opp-løslige pulvere, siruper, oppløsninger eller injeksjoner ved anvendelse av de teknikker som generelt anvendes innen dette området.
Formuleringseksempler for de farmasøytiske preparater er vist i det etterfølgende.
Formuleringseksempel 2. (oppløsninger):
Formuleringseksempel 3. (pulvere for anvendelse i forblanding):
Særlig utførelse av oppfinnelsen
Det etterfølgende beskriver oppfinnelsen som basert på eksempler ifølge oppfinnelsen og referanseeksempler..
(REFERANSEEKSEMPEL 1]
N-metyl-N-metoksy-1-[1-(R) -fenyletyl]-5-oksopyrrolidin-3- (R) - karboksamid
Under isavkjøling ble oksalylklorid (6,54 ml, 0,075 mol) og dimetylformamid (3 dråper) tilsatt til diklormetanoppløsning
(2 00 ml) av 1-[1-(R)-fenyletyl]-5-oksopyrrolidin-3-(R)-karbpksylsyre (11,66 g, 0,05 mol) og omrørt over natten ved romtemperatur. Etter avdamping av løsningsmiddelet under et redusert trykk ble toluen (100 ml) tilsatt og løsnings-middelet ble igjen avdampet under et redusert trykk. Resten ble blandet med diklormetan (200 ml) og K,0-metylhydroksyl-aminhydroklorid (5,47 g, 0,055 mol), og en diklormetan-oppløsning (50- ml) av trietylamin (17,4 ml, 0,125 mol) ble
tilsatt dråpevis til blandingen som ble omrørt under isavkjøling i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt med isavkjøling i 30 minutter og deretter omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsoppløsningen ble vasket med 10% vandig sitronsyreoppløsning (100 ml), vann (100 ml) og en mettet vandig natriumbikarbbnatoppløsning (100 ml) i denne rekkefølge og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med et kl or of orm: metanol sys tem fra (50:1) til
(20:1), ble 11,32 g (82%) av tittelforbindelsen oppnådd som en brun olje.
^-Hft (400 hEz, CDCI3) 5: 1.54 (3 H, d, J = 6.84 Hz) , 2.65 (1 H, dd,
j 9.77, 7.09 Hz), 2.77 (1 H, dd, J = 8.79, 7.09 Hz) , 3.12 - 3.18
(1 H, m) , 3.20 (3 H, s) , 3.37 - 3.48 (1 H, m) , 3.55 - 3.64 (1 H/ m),
3.6$ (3 H, s), 5.50 (1 H, q, J = 6.84 Hz),. 7.28 - 7.37(5 H, m) .
[REFERANSEEKSEMPEL 2]
4- (R) -fénylkarbonyl-1- [1- (R) -fenyletyl] -2-pyrrolidon
I en nitrogen atmosfære ble fenylmagnesiumbromid (3 mol/l dietyleteroppløsning, 15 ml) tilsatt dråpevis til tetrahydro-furanbppløsning (50 ml) av N-metyl-N-metoksy-1-[1-(R)-fenyletyl]-5-oksopyrrolidin-3-(R)-karboksamid (2,49 g, 9,0 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med l mol/l saltsyre
(50 ml) under isavkjøling og deretter ekstrahert med etylacetat (8 ml x 2). Dét organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning (100 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulf at. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagel-kolonnekromatograf i. Ved eluering med n-heksan:etylacetat (1:1), ble 2,36 g (89%) av tittelforbindelsen oppnådd som en lysegul olje.
<*>H-HMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1.55 (3 H, d, J = 6.83 Hz), 2.79 (1 H, dd,
J= 17.09, 9.77 Hz), 2.81 (1 H, dd, J * 17.09, 7.81Hz), 3.23 (1 H,
dd, J«9.76, 8.79 Hz), 3.71 (1 H, dd, J=9.76, 6.35 Hz), 3.97 - 4.05
(1 H, m), 5.54 (1 H, q, J = 6.83 Hz), 7.27 - 7.38 (5 H, m), 7.42 -
7.50 (2 H, m), 7.55 - 7.61 (1 H, m) , 7.88. - 7.90 (2 H, m) .
[REFERANSEEKSEMPEL 3]
4-(R)-[1-hydroksy-l-fenylmetyl]-1-£1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [ Sli, [F2]
Under isavkjøling ble natriumborhydrid (280 mg) tilsatt til,
en vannfri etanol (40 ml) oppløsning av 4-(R)-fenylkarboriyl-.l- [1- (R) -fenyletyl] -2-pyrrolidon (2,17 g, 7,40 rnrnbl), og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 10% sitronsyre (50 ml) under isavkjøling og deretter ble etanol avdampet under et redusert trykk. Resten ble ekstrahert med kloroform (80 ml x 2) og det organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning (100 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusért trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkoionnekromatografi. Ved eluering med n-heksan:etylacetat (1:3) til etylacetat (100%), ble henholdsvis 892 mg (41%) av lavpolaritets-tittelforbindelsen [Fl] og deretter 1,163 g (53%) av høypolaritets-tittelforbindelsen [F2] oppnådd, hver som en lysegul olje.
[Fl]
<*>H-M» (400 Ifiz, CDC13) 6: 1.46 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 2.03 - 2.14
(2 H, m), 2.44 - 2.54 (1 H, m), 3.05 - 3.09 (1 H, m), 3.36 - 3.40 (1
H, m), 3.47 (1 H, brs), 4.45 (1 H, d, J = 7.81 Hz), 5.38 (1H, q, J
= 6.84 Hz) , 7.22 - 7.31 (10 H, m) .
[F2]
<*>H-SNR (400 MHz, CDC13) 6: 1.37 (3 H, d, J 7.32 Hz), 2.26 - 2.32
(1 H, m), 2 A0 - 2.55 (2 H, m) , 2.73 - 2.77 (1 H, m) , 3.00 - 3.04 (1
H, «i), 4.32 (1 H, brs), 4.42 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 5.33 (1 H, q, J
7.32 Hz), 7.15 7.27 (10 H, m).
[REFERAKSEEKSEMPEL 4]
4- (R) - [1-azido-l-fenylmetyl] -1- [1- (R) -fenyletyl] -2-pyrrolidon [Fl], [F2]
Under isavkjøling ble trietylamin (0,46 ml) dg métansulfonyl-klorid (217 /il, 2,80 mmol) tilsatt til en diklormetan (10 ml) oppløsning av 4- (R) - [1-hydroksy-l- f enylmetyl] -1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl] (738 mg, 2,50 mmol) og bla~ndingen ble deretter omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 10% sitronsyre .
(20 ml) under isavkjøling og ekstrahert med kloroform (30 ml
x 2) . Det organiske lag ble'vasket med mettet saltoppløsning (100 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml), blandet med natriumazid (488 mg, 7,50 mmol) og deretter oppvarmet ved 60°C i 1,5 timer.' Etter spontan avkjøling ble reaksjonsoppløsningen biandet med vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (70 ml x 3) og det organiske lag ble vasket méd mettet saltoppløsning (150 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med n-heksan:etylacetat (3:2) ble 701 mg (87%) av tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 4-(R)-[l-hydroksy-1-fenylmetyl]-l-[l-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [F2] (77%) .
[Fl]
<*>H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.46 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.S3 - 2.66
(3H, m), 2.82 (1 H, dd, J=9.76, 7.81 Hz), 2.94 (1 H, dd, J=9.76,
5.86Hz), 4.37 (1 H, d, J=7.81 Hz), 5.47 (1 H, q, J=7.32 Hz), 7.21
7.42 (10 H, m).
[F2]
^-MR (400 MHz, CDCI3) S: 1.54 (3 H, d, J = 7.33 Hz), 2.14 (1 H, dd,
J= 17.09, 7.81Hz), 2.26 (1 H, dd, J = 17.09, 8.78 Hz), 2.55-2.65
(1 H, m), 3.14 (1H, dd, J= 10.26, 7.81 Hz), 3.32 (1 H, dd, J= 10.26,
6.34 Hz), 4.36 (1 H, d, J= 9.28 Hz), 5.49 (1 H, q, J=7.33 Hz), 7.26 - 7.43 (10 H, m).
[REFERANSEEKSEMPEL 5]
4-(R)-[1-tert-butoksykarbonylaminb-1-fenylmetyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl], [F2]
En etanol (30 ml) oppløsning av 4-(R)-[1-azido-l-fenylmetyl] - 1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl] (641 mg, 2,0 mmol) ble blandet med 10% palladium-karbon katalysator (53,8% fuktighet, 600 mg), og katalytisk hydrogenering ble gjennomført ved romtemperatur i 6 timer under ordinært trykk. Reaksjonsopp-løsningen ble filtrert og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk. Resten ble oppløst i diklormetan (2 0 ml) , blandet med di-tert-butyldikarbonat (655 mg) og trietylamin (560 fil) og deretter omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Kloroform (50 ml) ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, denne ble vasket med 10% sitronsyre (8 ml) og vann (8 ml), og det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulf at . Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonné-kromatografi. Ved å eluere med et n-heksan:etylacetatsystem av fra (1:1) til (2:3), ble 629 mg (80%) av tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 4-(R) - " II-åzido-1-fenylmetyl] -1- [1- (R) «-fenyletyl] -2-pyrrolidon [F2]
(76%) .
{400 MHz, CDC13) 5: 1.41 (9 H, s), 1.46 (3 H, d, J = 7.32 Hz),
2.47 - 2.76 (3 H, m) , 2.76 - 2.89 (1 H, m) , 2.95 - 3.08(1 H, m)., 4.62 - 4.73 (1 H, m), 4.99 - 5.11 (1 H, rn), 5.47 a H, q, J= 7.32 Hz),
7.20 - 7.34 (10 H, m).
IF21
*H-»dR (400 MHz, CDC13) 6: 1.37 (9 H, s), 1.51 (3 H, d, J = 7.32.Hz) ,
2.08 - 2.26 (2 H, m) , 2.52 - 2.65 (1 H, m) , 3.06 - 3.18 (1 H, m) , 3.24
3.32 (1 H, m) , 4.52 - 4.66 (1 H, m) , 5.01 - 5.11 (1 H, m) , 5.47 (1 ,
H, q, J «- 7.32 Hz) , 7.19 - 7.35 (10 H, m) .
[REFERANSÉEKSEMPEL 6]
3- (R) - [i-tert-butoksykarbonylamino-1-f enylmetyl] -1- [1- (R) - fenyletyl]pyrrolidin [Fl]
I en nitrogen atmosfære ble 1 M boran-tetrahydrofurankompleks (4,6 ml) tilsatt dråpevis til en tetrahydrofuran (10 ml) ^oppløsning av 4- (R) - [1-tert-butoksykarbonylamino-l-fénylmetyl] -l*- [1- (R) - fenyletyl] -2-pyrrolidon [Fl] ('600 mg, I, 52 mmol) under isavkjøling, og deretter.ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet under et redusert trykk ble. den oppnådde rest blandet med 80% vannholdig etanol (15 ml) og trietylamin (3 ml) og oppvarmet med tilbakeløp i 5 timer. Etter spontan avkjøling ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk bg kloroform. (3 0 ml)'ble tilsatt til den oppnådde rest. Denne ble vasket med vann (10 ml) og mettet sal topp løsning
(10 ml) og tørket over vannfritt natriumsulf at. Løsnings-middelet ble avdampet under et,redusert trykk og deii oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved å eluere med kloroform:metanol (20:1) ble 510 mg (88%) av tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller.
Den samme reaksjon ble gjennomført med hensyn til 4-(R)-Il-tert -butoksykarbonylamino-1-f enylmetyl] -1- [1- (R) -fenyletyl] - 2- p<y>rrolidon [F2] (86%).
[Fl]
<*>H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.34 (3 H, d, J= 6.35 Hz) , 1.47 (9 H,s) ,
1.60 - 1.78 (2 H, m) , 2.18 - 2.39 (3 H, m), 2.42 - 2.54 (1 H, m)■, ■ 2.83 - 2.95 (1 H, m), 3.11.(1 H, q, J= 6.35 Hz), 4.47 - 4.57 (1 H, m) ,
6.06 - 6.18 {(l.H,*m)„ 7.-16 - 7.33 (10 H, m)
IF2]
^-IWR (400 MHz, CDCla) 8: 1.41 (3 H, d, J 6.35 Hz)., 1.46 (9 H, s).,
1.67 - 1.78 (1 H, si), 1.89 - 2.02 (l.H, m), 2.04 - 2.17 (1 H, m), 2.17
- 2.28 (1 H, m), 2.37 - 2.50 (2 H, m), 3.01 -3.19 (2 H, m), 4.48 - 4.S8 (1 H, m) / 6.62 - 6.73 (1 H, m), 7.07 - 7.34 (10 H, m).
[REFERANSÉEKSEMPEL 7] ,
3- (R) - [l-tert-butoksykarbonylamino-l-fenylmetyl]pyrrolidin [Fl]
En etanol (20 ml) oppløsning av 3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino -1 - f enylmetyl i-l- [1- (R) - fenyletyl ] pyrrolidin [Fl] (495 mg, 1,30 mmol) ble blandet med 10% palladium-karbon katalysator (53,8% fuktighet, 500 mg), og katalytisk hydrogenering ble gjennomført under ordinært trykk i 4 timer ved oppvarming ved en temperatur på 50°C. Ved å filtrere reaksjonsoppløsningen og avdampe løsningsmiddelet under et redusert trykk ble 359 mg (kvantitativt) av dén urene tittelforbindelse oppnådd som fargeløse krystaller.. Disse ble anvendt i den'påfølgende reaksjon uten rensing.
Den samme reaksjon ble gjennomført med hensyn til 3-(R)- Il-ter t-butoksykarbonylamino-1-fenylmetyl]-l-II-(R)-fenyletyl]-pyrrolidin [F2] (kvantitativt).
[EKSEMPEL 1]
5-amino-7-[3-(R)-{1-amino-l-fenylmetyl)-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre [Fl]
3- (R) - [l-tert-butoksykarbonylamino-1-f enylmetyl] pyrroiidin [Fl] (332 mg, 1,2.mmol) ble tilsatt til en acetonitrilsuspen-sjon (15 ml) av 5-amino-6,7,a-triflupr-1-[2-(S)-fluor-1-(S)-cyklopropyl] -1,4 -dihydro-4-oksokinolin-3 -karboksylsyre■
(316 mg, 1,0 mmol), og blandingen ble oppvarmet med tilbake-løp i 14 timer i nærvær av trietylamin (2 ml). Etter spontan avkjøling ble løsningsmiddelet avdampet, under et redusert trykk og den.oppnådde rest ble oppløst i kloroform (50 ml). Denne blanding ble vasket med 10% sitronsyre (30 ml x 2) og mettet saltoppløsning (20 ml), og tørket over vannfritt natriumsulf at. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre (15 ml) og omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Denne saltsyreoppløsning ble vasket med kloroform (20 ml x 3), innstilt til en alkalisk flytende blanding ved å tilsette 30% av en vandig natriumhydroksydoppløsning under isavkjøling bg deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Denne suspensjon ble innstilt til en flytende blanding med pH 7,6 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (100 ml x 3).. Det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk. Dette ble renset ved rekrystallisering fra et etanol-dietyleter-blandet løsningsmiddel for å oppnå 241 mg (51%) av tittel-lorbindelsen som iysegule krystaller.
*H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/l NaOD) 5: 1.28 - 1.43 (2 H, m), 1.53 - 1.66
(1 H, m) , 2.16 - 2.28 (1 H, m), 2.31 - 2.42 (1 H, m), 2.86 - 2.96 (1
H, m) , 3.09 - 3.20 (1 H, m), 3.39 3.50 (2 H, m) , 3.58 - 3.70 (2 H,
a), 4.64 - 4.71 (0.5 H, m) , 4.78 - 4.96 (0.5 H, m) , 7.27 - 7.40 (5
H, m), 8.10 (1 H, s).
Smp.: 111,8 - 114,3°C (spalting)
Element ær analyse for C24<H>23<F>3N403'0,25 H20
Beregnet: C, 60,44, H, 4,97, N, 11,75^
Funnet:- ' C, 60,31, H, 4, 92/ N,' 11,74.
[EKSEMPEL 2]
5-amino-7- [3- (R) - (1-amino-l-f enylmetyl) -1-pyrrolidinyl] -6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1- (R) -cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre [F2]
3- (R) - [1-tert-butok'sykarbonylamino-1-f enylmetyl] pyrroiidin
[F2] (332 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt til en acetonitril-suspensjon {15 ml) av 5-amino-6,7,8-trifluor-l-[2-(S)-fluor-1 - (S) - cyklopropyl ] -1,4 - dihydro - 4 - oksokinol in- 3 -karboksyl syre (316 mg, 1,0 mmol), og blandingen ble deretter oppvarmet med tilbakeløp i 14 timer i nærvær av trietylamin (2 ml) . Etter spontan avkjøling ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble oppløst i kloroform
(50 ml). Denne ble vasket med 10% sitronsyré (3 0 ml x 2) og mettet saltoppløsning (20 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat.. Løsningsmiddelet ble avdampet under et reduser^ trykk og den oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre {15 ml) og omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Denne saltsyreoppløsning ble vasket med kloroform (2 0 ml x 3), innstilt til en alkalisk flytende blanding ved tilsetning av en 30% vandig natriumhydroksydoppløsning under isavkjøling og deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Denne suspensjon ble innstilt til en flytende blanding med pH 7,6 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (100 ml x 3). Det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulf at og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk. Dette ble renset ved rekrystallisering fra et etanol-dietyleter blandet løsningsmiddel for å oppnå 3 88 mg (82%) av tittelforbindelsen som lysegule krystaller.
(400 MHz, 0.1 mol/l NaCO) 8: 1.19 - 1.58 (5 H, m) , 2.27 - 2.43
(1H, m), 3.27 - 3.41 (1 H, m), 3.46 - 3.74 (4 H, m) , 4.71 - 5.12 (1
H, m), 7.21 - 7.41 (5 H, m), 8.18 (1 H, s).
Smp.: 202,3 - 205,1°C (spalting).
Elementaeranalyse for C24H23F3N403* 0,25 H20
Beregnet: C, 60,44, H, 4,97, N, 11,75.
Funnet: C, 60,31, H, 4,89, N, 11,84.
[EKSEMPEL 3]
7-[3-(R)-(l-amino-l-fenylmetyl)-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S) -fluor-1- (R) -cyklopropyl] -1,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre [F2]
3 -(R) -[1-1ert-butoksykarbonylamino-1- fenylmetyl]pyrroiidin
[F2] (304 mg, 1,1 mmol) og trietylamin (0,42 ml) ble tilsatt til en dimetylsulfoksyd (3 ml) oppløsning av.6,7-difluor-l-[2- (S) - fluor-1- (R) -cyklopropyl] -1,4-dihydro-8-me toksy-4-1 oksokinolin-3-karboksylsyre BF2 chelat (325 mg, 0,9 mmol), og blandingen ble omrørt ved 30°C i 19 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble blandet med 80% vannholdig etanol (10 ml) og trietylamin
(2 ml) og oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer. Etter spontan, avkjøling ble løsningsmiddelet avdampet og den oppnådde rest ble. blandet med kloroform (50 ml)-, vasket med 10% sitronsyre (40 ml se 2) og vann (50 ml) og tørket over natriumsulf at, og deretter ble løsningsmiddelet avdampet. Den oppnådde rest ble blandet med konséntrert saltsyre. (10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, og deretter ble det oppnådde vannholdige lag vasket med kloroform (20 ml x 3) og gjort alkalisk ved tilsetning av en 3 <0>% vandig natriumhydroksyd-oppløsning under isavkjøling. Denne ble innstilt til en flytende blanding med pH 7,6 ved å tilsette konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (80 ml x 3). Det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat' og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk. Dette ble renset ved rekrystallisering frå etanol for å oppnå 294 mg (70%)' av tittelfor-bindelsén som lysegule krystaller.-
%-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 HaCD) 8: 1.23 - 1.61 (5 H, m), 2142 - 2.57
(1 H, m) , 3.32 - 3.44 (1 H, m), 3.51 (3 H, s) , 3.54 f 3.64 (1 H, m),
3.69 - 3.79 (2 H, m), 3.93 - 4.03 (1 H, m), 4.85 - 4.93 (0.5 H, m),
4.99 - 5.09 (0.5 H, m) , 7.26 - 7.44 (5 H, m), 7.65 (1 H( d, J = 14.16
Hz) 8.40 (1 H, s).
Smp.: 141,8 - 144,2°C (spalting)'-
Elementaeranalyse for C25H25P2N304'0,5 H20
Beregnet: C, 62,75, H, 5,48, N, 8,78.
Funnet: C, 63,00, H, 5,35, N, 8,78.
[EKSEMPEL 4]
10-[3-(R)-(l-amino-l-fenylmetyl)-1-pyrrolidinyl 1 -9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benz-oksaz in -6-karboksyl syre [F2]
3- (R) - [l-t ert-butoksykarbonylaminori-f enylmetyl] pyrroiidin [F2] (3 04 mg, 1,1 mmol) og trietylamin (0,42 ml) ble tilsatt til en dimetylsulfoksyd (3 ml) oppløsning av 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benz-oksazin-6-karboksylsyre BF2 chelat (296 mg, 0,9 mmol), og blandingen bie omrørt ved 3 0°C i 19 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble blandet med 80% vannholdig etanol (10 ml) og trietylamin
(2 ml) og oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer. Etter spontan, avkjøling ble løsningsmiddelet avdampet, den oppnådde rest ble blandet med kloroform (50 ml), vasket med 10% sitronsyre .(40 ml x 2) og vann (50 ml) og tørket over natriumsulfat og deretter ble løsningsmiddelet avdampet. Den oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre (10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, og deretter ble det oppnådde vannholdige lag vasket med kloroform (20 ml x 3) og gjort alkalisk ved.tilsetning av en 30% vandig natriumhydroksyd-oppløsning under isavkjøling. Dette ble. korrigert til en væske-egenskap med pH 7,6 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (60 ml x 3). Det oppnådde organiske lag ble tørket
over vannfritt hatriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk. Dette ble renset ved rekrystallisering fra etanol for å oppnå 158 mg. (40%) av tittelforbindelsen som lysegule krystaller.
^-«MR (400 MHz, 0.1 mol/l NaOD) 6: 1.35 - 1.61 (5 H, m) , 2.48 - 2.61
(1 H, m), 3.29 - 3.38 (1 H, m), 3.53 - 3.77 (4' H> m) , 4.21 - 4.29 (1
H, m), 4.41 - 4.48 (1 H, m) , 4.52 - 4.61 (1 H, m) , 7.28 - 7.42 (5 H,
m), 7.51 (1 H, d, J= 13.18 Hz), 8.32 (1 H, s) .
Smp.: 169,3 - 171,0°C (spalting)
Elementaeranalyse for: C24H24FN304'0,25 H20
Beregnet: C, 65,22, H, 5,59, N, 9,51.
Funnet: C, 65,50, H, 5,50, N, 9,52.
[EKSEMPEL 5]
5-amino-7-[3- (R) - (l-amino-l-fenylmetyl) -1-pyrrolidinyl] -6-f luor-1- [2 - (S) -f luor-1- (R) -cyklopropyl] -i, 4-dihydro-8-me tyl-4-oksokinolih-3-karboksylsyre [F2]
3- (R) - [1-tert-butoksykarbonylamino-1-f enylmetyl] pyrroiidin [F2] (414 mg, 1,5 mmol) og trietylamin (2 ml) ble tilsatt til en dimetylsulfoksyd (3 ml) oppløsning av 5-amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-métyl-4-oksb-kinolin-3-karboksylsyre (312 mg, 1,0 mmol), og blandingen ble omrørt ved 13 0°C i 5 dager i en nitrogen atmosfære.
Løsningsmiddelet ble avdampet og den oppnådde rest ble blandet med kloroform (60 ml), vasket med 10% sitronsyre (4 0 ml x 2) og tørket og natriumsulfat og deretter ble løsnings-middelet avdampet. Den oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre (10 ml) og omrørt véd romtemperatur i 10' minutter, og deretter ble det oppnådde vannholdige lag vasket med kloroform (3 0 ml x 3) og gjort alkalisk ved tilsetning av en 3 0% vandig natriumhydroksydoppløsning under isavkjøling. Dette ble korrigert til en "væske-egenskap med pH 7,6 véd tilsetning av konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (80 ml x 3). Det oppnådde organiske lag ble tørket over natriumsulfat, løsningsmiddelet ble avdampet og. den oppnådde rest ble anvendt for preparativ TLC. Den ble underkastet separasjon-og rensing ved utvikling-med det nedre lag av kloroform-.metanol: vann =7:3:1, for der-med å oppnå 148 mg (32%) av den urene tittelforbindelsen. Denne ble renset ved rekrystallisering fra et etanol-heksan blandet løsningsmiddel til å gi 79 mg (17%) av tittelforbindelsen som lysegule krystaller.
%-NMR (400 MHz, 0.1 mol/l NaOD) 5: 0.90 - 1.09 (2 H, m), 1.22 - 1.51
(3 H, m), 2.16 (3 H, a), 2.34 - 2.49 (1 H, m) , 2.99 - 3.09 (1 H, m),
3.35 - 3.46 (1 H, m), 3.46 - 3.62 (1 Hr m) , 3.62 - 3.73 (1 H, m), 3.78
' - 3.89 (1 H, m), 4.79 - 4.88 (0.5 H, m), 4.94 - 5.04 (0.5 H, m) , 7.22 - 7.41 (5 H, m), 8.26 (1 H, s).
Smp.:' 179,4 - 183,6°C (spalting)
Elementaeranalyse for: C25H2gF2N403
Beregnet: C, 64,09, H, 5,59, N, 11,96.
Funnet: C, 63,91, H, 5,40, N, 11,96.
-[EKSEMPEL 6]
7-[3-(R)-(l-amino-l-fenylmetyl)-1-pyrfolidinyl]-1-[2-(S)-f luor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre [F2]
3-(R)-tl-tert-butoksykarbonylamino-l-fenylmetyl]pyrroiidin [F2] (304 mg, 1,1 mmol) og trietylamin (1 ml) ble tilsatt til en dimetylsulfoksyd (5 ml) oppløsning av 7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (266 mg, 0,9 mmol), og blandingen ble omrørt ved 100°C i 14 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og deri oppnådde rest ble blandet'med kloroform (50 ml), vasket med 10% sitronsyre (40 ml x 2} og vann (50 ml) og tørket over natriumsulfat og deretter ble løsnings-middelet avdampet. Den oppnådde rest ble blandet med konsentrert -saltsyre (10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 10 minutter", og deretter ble det oppnådde vannholdige lag vasket med kloroform (2 0 ml x 3) og gjort alkalisk med en 3 0% vandig natriumhydroksydoppløsning under isavkjøling. Dette ble
korrigert til en væske-egenskap som pH 7,2 ved tilsetning av konsentrert'saltsyre og 1 mol/l saltsyre og deretter ekstra- ■ hert med kloroform (80 ml x 3). Det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk. Dette ble renset ved - rekrystallisering fra et etanol-heksan blandet løsningsmiddel til å gi 274 mg .(67%) av tittelforbindelsen som lysegule krystaller.
^-nA (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) S: 1.25 - 1.67 (4 1, n), 2.48 - 2.61
(1 H, a)-, -3.30 - 3.49 (3 H, m) , 3.49 (3 H, s) , 3.61 - 3.71 (1.H, m),
3.71 .- 3.79 (1 H, m), 3.94 - 4.02 (1 H, m), 4.88 - 4.94 (0.5 H, m),
5.03 — 5.10.(0.5 H, m), 7.00 (1 H, d, J = 9.28 Hz), 7.31 - 7.43 (5
He m), 7.92 (1 B, d, J = 9.28 Hz), 8.39 (1 H, s) .
Smp'.: 116,8 -120,4°C (spalting)
Elementaeranalyse for: C25H2£FN304' 0,25 H20
Beregnet: C, 65,85, H, 5,86, N, 9,21.
Funnet: C, 66,14, H, 5,80, N, 9,18.
[REFERANSÉEKSEMPEL 8]
4- (R) - (2-metoksy) f enylkarbonyl-1- [1- (R) -fenyletyl] -2-pyrrolidon
I en nitrogen atmosfære ble 1 mol/l 2-metoksyfenylmagnesium-bromid (38 ml) fremstilt fra 2-bromanisol tilsatt dråpevis til en tetrahydrofuranoppløsning (50 ml) åv N-metyl-N-metoksy -1- [1- (R) - fenyletyl] -5-oksopyrrolidin-3-karboksamid (6,20. g, 22,4 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble blandet méd 1 mol/l saltsyre (40 ml) under isavkjøling og deretter ekstrahert med etylacetat (80 ml x 2). Det organiske lag ble vasket med mettet saltbppløsning (100 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved å eluere med et n-heksan:etylace-tatsystem på fra (1:2) til (1:3) ble 2,45 g (33%) av tittelforbindelsen oppnådd som en lysegul olje.
<1>fl-NMR (400 MHz, CDC13) S: 1.54 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 2.73 (2 H, d,
Ja 8.30 Hz), 3.18 (1 H, dd, J — 8.79, 9.77 Hz), 3.66 (1 H, dd, J
6.34, 9.77 Hz), 3.82 (3 H, s),4.04 (1 H, dd, J= 6.34, 8.79 Hz), 5.51
(1 H, q, J = 6.84 Hz) , 6.94 (1 H, d, J = 8.30 Hz) , 7.00 - 7.04 (1 H,
m) , 7.27 - 7.38 (5 H, m), 7?47 - 7.51 (1 H, m) , 7.68 - 7.70 (1 H, m) .
[REFERANSÉEKSEMPEL 9]
4-(R)-[1-azido-l-(2-metoksy)fenylmetyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl], [F2]
Under isavkjøling ble natriumborhydrid {150 mg) tilsatt til en etanol (30 ml) oppløsning av 4-(R)-(2-metoksy)fenylkar-bonyl-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon (2,45 g, 7,57 mmol), og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 20 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med vann (30 ml), omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter ekstrahert med kloroform (80 ml x 3). Det organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning (100 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble.anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved å eluere med 2% metanol-klor ble 1,97 g (6,05 mmol) av et syntese mellomprodukt 4-(R)- [1-(2-metoksy)fényl-l-hydroksymetyl] -1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon oppnådd som én fargeløs olje (1:1 blanding av isomerer) . Dette ble omdannet til en diklormetan (35 ml) opp-løsning, blandet med metansulfonylklorid (900 ml, 7,87 mmol) og trietylamin (1,8 ml) og deretter omrørt ved romtemperatur i 50 timer. Reaksjonsoppløsningen ble vasket med vann (30 ml) og mettet saltoppløsning (50 ml), det organiske lag ble tørket ovér vannfritt natriumsulfat og deretter ble løsnings-middelet avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i N,N-dimet'ylformamid (40 ml), blandet med natriumazid (2,11 g) og derétter oppvarmet ved 80°C i 13 timer... Etter spontan avkjøling ble- reaksjonsoppløsningen blandet med vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (70 ml x 3), og.det oppnådde organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning (150 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-middelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med n-heksan:etylacetat (2:1), ble 621 mg (29%) av lavpolaritets-tittelforbindelsen [Pl] og 1,0 g (47%) av høypola-ritets-tittelforbindélsen [P2] oppnådd påfølgende, hver som en fargeløs olje.
*H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1.47 (3 H, d, J = 6.83 Hz) , 2.40 - 2.55
(2 H, m), 2.66 - 2.73 (1 H, m), 2.85 - 2.94 (1 H, m) , 2.97 - 3.05 (1
H, m), 3.83 (3 H, s), 4.95 (1 H, d, J = 7.81 Hz) , 5.49 (1 H, q, J =
6.83 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 8.30 Hz), 6.97 - 7.01 (1 Ht m) , 7.23 -
,7.34 (7 H, m) .
[F2] ; ^H-NMft (400 Mflz, CDCI3) 8: 1.55 (3 H, d, J = 6.84 Hz) , 2.18 - 2.34
(2 H, m), 2.63 - 2.74 (1 H, m), 3.10 (1 H, dd, J = 8.30, 10*25 Hz),
3.30 (1 H, dd, J = 6.84, 10.25 Hz), 3.84 (3 H, s), 4.94 (1 H, d, J
9.28 Hz) , 5.49 (1 H, q, J = 6.84 Hz) , 6.92 (1 H, d, J = 8.30 Hz) ,
6.98 - 7.01 (1 H, m), 7.25 - 7.36 (7 H, m).
[REFERANSÉEKSEMPEL 10]
4-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(2-metoksy)fenylmetyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl], [F2]
En etanol (40 ml) oppløsning av 4-(R)-[1-azido-l-(2-metoksy)-f enylmetyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl] (621 mg,. I, 77 mmol) ble blandet med 10% palladium-karbonkatalysator (53,8% fuktighet, 70 0 mg) for å gjennomføre katalytisk hydro-gener ing ved romtemperatur i 1 time under ordinært trykk. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og filtratet ble avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i diklormetan (40 ml), blandet med di-tert-butyldikarbonat (600 mg) og trietylamin (1 ml) og deretter omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avdampet under et redusert trykk, den oppnådde rest ble blandet med -kloroform (20 ml) og vasket med vann (10 ml) og deretter ble det organiske lag tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-middelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi (silikagel, 20 g). Ved å eluere med n-heksan:etylacetat (1:2) ble 589 mg
(78%) av tittelforbindelsen■ [Fl] oppnådd som fargeløs amorf substans.
Den samme reaksjon ble gjennomført med hensyn til 4-(R)-[l-azido-1-(2-metoksy)fenylmetyl]-1-[l-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [F2] (80%).
[Fl];
<*>H-IMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1.42 (9 H, s) , 1.47 (3 H, d, J = 6.84 Hz) ,
2.50 - 2.54 (2 H, m) , 2.70 -2.86 (2 H, m) , 2.92 - 3.01 (1 H, m), 3.82
(3 H, s), 4.73 - 4.80 (1 H, m) , 5.45 - 5.56 (2 H, m), 6.85 - 6.93 (2
H, m)■, 7.12 - 7.30 (1B,i).
[F2] ;
^-lWR (400 MHz, CDCI3) 5: 1.41 (9 H, s), 1.54 (3 H, d, J = 7.33 Hz),
2.03-2.15 (2H, m), 2.68-2.81 (1 H, m), 3.00 - 3.13 (1 H, m), 3.22
- 3.35 (1 H, m), 3.84 (3 H, s) , 4.60 - 4.72 (1 H, rn), 5.39 - 5.56 (2
H, m), 6.79 6.96 (2 H, m) , 7.05 - 7.38 (7 H, m) .
[REFERANSÉEKSEMPEL 11]
3- (R) - [1-tert-butoksykarbonylamino-l- (2-metoksy) f enylmetyl] - 1-[1-(R)-fenyletyl]pyrroiidin [Fl], [F2]
I en nitrogen atmosfære ble IM boran-tetrahydrofurånkompleks (5,5 ml) tilsatt dråpevis til tetrahydrofuran (20 ml) opp-løsning av 4-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(2-metoksy)-fenylmetyl]-l-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon.[Fl] (589 mg, I, 39 mmol) under isavkjøling, deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Etter tilsetning av metanol
(10 ml) under isavkjøling og påfølgende omrøring véd romtemperatur i 20 minutter ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i 80% vannfri
etanol (40 ml) og oppvarmet med tilbakeløp i 30 minutter i nærvær av trietylamin (3 ml) . Etter spontan avkjøling av reaksjonsoppløsningen ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk, kloroform (30 ml) ble tilsatt til den oppnådde rest og det oppnådde organiske lag ble vasket med vann
(10 ml) og mettet saltoppløsning (10 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelét ble avdampet under<n>et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved å eluere med 3% metanol-kloroform ble 488 mg (86%) av tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 4-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-1-(2-metoksy)fenylmetyl]-1- [l-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [F2] (99%).
[Fl];
%-KA (400 MHz, CDC13) 8: 1.32 (3 H, d, J 6.34 Hz) , 1.45 (9 H, s),
1.66 - 1.74 (2 H, m) , 2.18 - 2.31 (3 H, m) , 2.70 - 2.85 (2 H, m) , 3.11
(1 H, q, J= 6.34 Hz), 3.79 (3 H, s), 4.70 (1 H, t, J« 7.32 Hz), 6.17
(1 H, brd, J = 6.35 Hz), 6.80 - 6.91 (2 H, m), 7.17 - 7.33 (7 H, m) .
<*>H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.40 (3 H, <d, J- 6.83 Hz) , 1.45 (9 H, s) ,
1.80 - 1.92 (1 H, m) 2.17 - 2.30 (2 H, m) , 2.32 - 2.42 (1 H, m) , 2.53
- 2.61 (1 H, m), 2.75 - 2.82 (1 H, m) , 2.89 - 2.98 (1 H, m), 3.10 -
3.18 (1 H, m) , 3.79 (3 H, s) , 4.74 (1 H, t, J = 6.83 Hz) , 6.78 (1 H,
d, J= 7.81 Hz), 6.97 - 7.35 (8 H, m) .
[REFERANSÉEKSEMPEL 12]
3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(2-metoksy)fenylmetyl] pyrroiidin [Fl], [F2]
En etanol (30 ml) oppløsning av 3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l- (2-metoksy)fenylmetyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidin [Fl] (488 mg, 1,19 mmol) ble blandet med 10% palladium- karbonkatalysator (53,8% fuktighet, 500 mg) og underkastet 3 timers katalytisk hydrogenering under ordinært trykk med oppvarming ved 50°C. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og filtratet-ble avdampet under et redusert trykk til å gi 353 mg (97%) av den urene tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. Disse ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 3-(Ri-ti- ter't-butoksykarbonylamino-1- (2-metoksy) f enylmetyl] -1- [1- .
(R)-fenyletyl]-2-pyrroiidin [F2J (97%).
[EKSEMPEL 7]
5-amino-7-[3- (R) -(1-amino-l-(2-metoksy)fenylmetyl)-1-pyrro-lidinyl] -6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre [Fl]
3-(R) -[l-tert-butoksykarbonylamino-1-(2-metoksy)fenylmetyl]-pyrroiidin [Pl] (353 mg, 1,15 mmol) ble tilsatt til en aceto-nitrilsuspensjon (15 ml) av 5-amino-6,7,8-trifluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksyl syre (316 mg, 1,0 mmol) og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i il timer i nærvær av trietylamin (3 ml). Etter spontan avkjøling ble løsningsmiddelet i reaksjonsoppløsnin-gen avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble oppløst i kloroform (50 ml). Denne ble vasket med 10% sitronsyre (30 ml x 2) og mettet saltoppløsning (20 ml) og tørket' over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre (3 ml) og omrørt ved romtemperatur i 5 minutter.- Denne saltsyreoppløsningen ble vasket med kloroform (20 ml x 3), korrigert til en alkalisk væske-egenskap ved tilsetning av 3 0% vandig natriumhydroksydopp-løsning under isavkjøling og deretter omrørt. ved romtemperatur i 1 time. Denne suspensjon ble korrigert til en væske-egenskap med pH 7,4 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (8 0 ml x 3) . Det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble deretter avdampet under
et redusert trykk for å oppnå 482 mg av den urene tittelforbindelsen. Denne ble renset ved rekrystaliisering fra et metanol-etanol blandet løsningsmiddel til å gi 213 mg av tittelforbindelsen.
(400 MHz, 0.1 mol/l KaOO) 8: 1.18 - 1.38 (2 H, m), 1.41 - 1.55
(1 H, m) , 2.05 - 2.18 (1 H, m), 2.28 - 2.40 (1 H, m) , 2.77 - 2.88 (1
H, m), 3.02 - 3.16 (1 H, m), 3.15 - 3.33 (2 H, m), 3.43 - 3.52 (1 H,
m), 3.64 (3H, s) , 3.78 - 3.85 (1 H, m) , 4.48 - 4.55 (0.5 H, m)<*>, 4.65
- 4.73 (0.5 H, m) , 6.84 - 6.88 (2 H, m) , 7.12 - 7.20 (2 H, m) , 8.08
(1 H, s).
Smp.: 114,8 - 126,6°C
Elementaeranalyse for: C25I*25F31S4(V i/25 H2°
Beregnet: C, 57,19', H, 5,28, N, 10,67.,
Funnet: C, 57,18, H, 5,12, N, 10,61.
[EKSEMPEL 8]
5-amino-7-[3-(R)-(1-amino-l-(2-metoksy)fenylmetyl)-1-pyrro-lidinyl] -6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre [F2]
3-{R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(2-metoksy)fenylmetyl]-pyrroiidin [F2] (353 mg, 1,15 mmol) ble tilsatt til en aceto-nitrilsuspensjon (15 ml) av 5-amino-6,7,8-trifluor-l-[2-(S)-fluor-1- (R) cyklopropyl] -l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (316 mg, 1,0 mmol) og blandingen, ble oppvarmet med tilbakeløp i 11 timer i nærvær av trietylamin (3 ml). Etter spontan avkjøling ble løsningsmiddelet .i reaksjonsblandingen avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble oppløst i kloroform (50 ml). Denne, ble vasket méd 10% sitronsyre (30 ml x 2) og mettet saltoppløsning (2 0 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et -redusert trykk og den oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre (3 ml) og omrørt ved romtemperatur., i 5 minutter. Denne saltsyreoppløsning ble vasket med kloroform (2 0 ml x 3), korrigert til en alkalisk væske-egenskap ved å
tilsette 30% av en vandig natriumhydroksydoppløsning under isavkjøling og deretter omrørt ved romtemperatur i l time. Denne suspensjon ble korrigert til en væske-egenskap med pH 7,4 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (80 ml x 3). Det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk til å gi 468 mg av den urene tittelforbindelsen. Denne ble renset ved rekrystallisering fra et metanol-etanol blandet løsningsmiddel til å gi 226 mg av tittélforbindelsen.
'fl-NMR (400 MHz, 0.1 mol/l NaOD) 5: 1.05 - 1.48 (4 H, m) , 2.19 - 2.38
(1 H, m), 3.05 - 3.58 (5 H, m) , 3.52 (3 H, s) , 3.72 - 3.80 (1 H, m),
4.52 - 4.60 (0.5 H, rn) , 4.70 - 4.79 (0.5 H, m), 6.65 - 6.80 (2 H, m),
6.94 - 7.10 (2 H, m), 8.12 (1 H, s) .
Smp.: 251,1 - 253,2°C
Elementaeranalyse for: C25H25F3N404
Beregnet: C, 59,76, H, 5,01, N, 11,15.
Funnet: C, 59,89, H, 5,05, N, 11,12.
[REFERANSÉEKSEMPEL 13]
4- (R) -(2,4-difluor)fenylkarbonyl-1-£1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon
I en nitrogen atmosfære ble 1 mol/l av 2,4-difluorferiylmagné-siumbromid {54,3 ml) fremstilt fra 2,4-difluorbrombenzen tilsatt dråpevis til en tetrahydrofuranoppløsning (110 ml) av N-metyl-N-metoksy-1- £1- (R) -fenyletyl] -5-oksopyrrolidin-3-karboksamid (5,50 g, 19,9 mmol) og blandingen ble omrørt ved 50°C i 4 timer. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 1 mol/l saltsyre (150 ml) under isavkjøling og ekstrahert med etylacetat (150 ml x 2), og deretter ble det organiske lag vasket med mettet saltoppløsning (100 ml)og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silika-geikolonnekromatografi. Ved å elueré med et n-heksan:etyl-acetatsystem på fra (2:1) til (1:1) ble 2,00 g (29%) av tittelforbindelsen oppnådd som en lysegul olje.
^-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.55 (3 H, d, J = 6.83 Hz), 2.70 - 2.85
(2 H, m) , .3.21 (1 H, t, J * 9.28 Hz), 3.71 3.75 (1 H, m), 3.85 -
3.90 (1 H, m), 5.52 (1 H, q, J- 6.83 Hz), 6.85 - 6.91 (1 H, m) , 6.98 - 7.03 (1 H, m), 7.26 - 7.92 (5 H, m), 7.94 - 7.97 (1 H, m) .
[REFERANSÉEKSEMPEL 14]
4-(R) -[1-azido-l-(2,4-difluor)fenylmetyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl], [F2]
Under isavkjøling ble natriumborhydrid (332 mg, 8,77 mmol) tilsatt til en metanol (60 ml) oppløsning av 4-(R)-(2,4-difluor)fenylkarbonyl-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon (2,89 g, 8,78 mmol), og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 13 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (30 ml) og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (80 ml x 3) og det organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning (100 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved å elueré méd et n-heksan:etyl-acetatsystem på fra (2:1) til (1:2) ble 2,09 g (72%) av et syntese mellomprodukt 4-(R)- [1-(2,4-difluor)fenyl-l-hydroksy-metyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon oppnådd som en farge-løs olje (1:1 blanding av isomerer). En 1,76 g (5,30 mmol) porsjon av denne ble oppløst i' diklormetan (35 ml) og oppløs-ningen ble blandet med trietylamin (1,04 ml, 7,46 mmol) og
■metansulfonylklorid (492 fil, 6,36 mmol) under isavkjøling og deretter omrørt .ved dén samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble vasket med en mettet vandig ammoni-umkloridoppløsning . (30 ml) og mettet saltoppløsning (50 ml), det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i N,N-dimetylformamid (17 ml), blandet med natriumazid (8,62 mg, 13,3 mmol) og der-
etter oppvarmet ved 50°C i 14 timer. Etter spontan avkjøling ble reaksjonsoppløsningen blandet med vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (70 ml x 2), og det oppnådde organiske lag ble vasket med vann (50 ml x 3) og mettet saltoppløsning (150 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-middelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved å. eluere med n-heksan:etylacetat (2:1), ble 913 mg (40%) av lavpolaritets-tittelforbindelsen [Fl] og 894 mg (39%) av høypolaritets-tittelforbindelsen [F2] oppnådd påfølgende, hver som en fargeløs olje.
[Fl] ;
*H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.49 (3 H, d, J — 7.32 Hz), 2.53 - 2.65
(3 H, m) , 2.86 - 2.91 (1 H, m), 2.96 - 2.99 (1 H, m), 4.77 (1 H, d,
J - 8.30 Hz), 5.49 (1 H, q, J= 7.32 Hz) , 6.85 - 6.90 (1 H, m), 6.93 - 6.97 (1 H, m), 7.23 - 7.36 (6 H, m) .
%-NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 1.55 (3 H, d, J= 7.32 Hz) , 2.17 (1 H, dd,
J- 8.06, 16.85 Hz), 2.31 (1 H, dd, • J - 9.04, 16.85 Hz), 2.61 - 2.67
(l.H, m) , 3.13 (1 H, dd, J= 8.06, 10.25 Hz), 3.29 (1 H, dd, J= 6.35,
10.25 Hz) , 4.75 (1 H, d, J 9.28 Hz) , 5.49 (1 H, q, J = 7.32 Hz) ,
6.65 - 6.91 (1 H, m), 6.93 - 6.97 .(1 H, m), 7.26 - 7.36 (6 H, m) .
[REFERANSÉEKSEMPEL 15]
4- (R) -[1-tert-butoksykarbonylaminorl-(2,4-difluor)fenylmetyl] 1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl], [F2]
En etanol (20 ml) oppløsning av 4-(R)-[1-azido-l-(2,4-difluor)fenylmetyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl]
(913 mg, 2,56 mmol) ble blandet med 10% palladium-kårbon-katalysator (53,8% fuktighet, 900 mg) for å gjennomføre katalytisk hydrogenering ved romtemperatur i l time under ordinært trykk. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og filtratets løsningsmiddel ble avdampet under et redusert trykk., Den
oppnådde rest ble oppløst i diklormetan (20 ml), blandet med di-tert-butyldikarbonat (647 fil, 2,82 mmol) og trietylamin
(464 fil, 3,33 mmol) og deretter omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved å eluere med n-heksan;etylacetat (1:1) ble '567 mg (52%) .av tittelforbindelsen [Fl] oppnådd som fargeløs amorf substans.
Den samme reaksjonen ble også gjennomført med hensyn til 4-(R) -[1-azido-l-(2,4-difluor)fenylmetyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2- pyrrolidon [F2] (84%).
[Fl] ;
^-NMR (400MHz, CDC13) 6: 1.41 (9 H, s), 1.48 (3 H, d, J= 6.84 Hz),
2.44 2.95 (5 H, m), 4.78 - 4.80 (1 H, m), 5.04 - 5.07 (1 H, m), 5.49
(1 H, q, J = 6.84 Hz), 6.78 - 6.87 (2 H, m) , 7.18 - 7.32 (6 H, m) .
%-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.40 (9 H, s), 1.55 (3 H, d, J = 7.33 Hz) ,
2.08 (1 H, dd, J= 8.06, 17.09 Hz), 2.22 (1 H, dd, J — 8.79, 17.09
Hz), 2.65 - 2.67 (1 H, m), 3.10 - 3.14 (1 H, m), 3.25 - 3.29 (1 H,
m) , 4.70 - 4.72 (1 H, m), 4.99 - 5.01 (1 H, m), 5.49 (1 H, q, J 7.33
Hz) , 6.79 - 6.89 (2 H, m), 7.26 - 7.37 (6 H, m)..
[REFERANSÉEKSEMPEL 16]
3- (R) - [1-tert-butoksykarbonylamino-l- [2,4-difluor) f enylmetyl ]-1-[1-(R)-fenyletyl]pyrroiidin [Fl], [F2]
I en nitrogen atmosfære ble IM boran-tetrahydrofurankompleks (9,60 ml) tilsatt dråpevis til en tetrahydrofuranoppløsning (12 ml) av 4-(R)- [1-tert-butoksykarbonylamino-l-(2,4-difluor)-f enylmetyl] -1- [1- (R) - fenyletyl] -2-pyrrolidon. [Fl] (560. mg, 1,30 mmol) under isavkjøling og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet under et redusert trykk ble den oppnådde ■ rest oppløst i' 80% vannholdig etanol' (10 ml) og oppvarmet med tilbakeløp i 1 time i nærvær av trietylamin (1 ml). Etter spontan avkjøling av reaksjonsoppløsningen ble løsningsmidde-let avdampet under et redusert trykk, kloroform (30 ml) ble. tilsatt til den oppnådde rest og deretter ble det oppnådde organiske lag vasket med en, mettet vandig ammoniumkloridopp-løsning (10 ml) og mettet saltoppløsning (10 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolbnnekromatografi. Ved å eluere med n-heksan:-etylacetat (1:1). ble 485 mg (90%) av tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 4-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-1-(2,4-difluof)fenylmetyl]-l-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [F2] (82%).
^-NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 1.37 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 1.48 (9 H, s),
1.67 - 1.69 (1 H, m) , 2.20 - 2.24 (1 H, m), 2.36 - 2.39 (1 H, m), 2.57
- 2.59 (1 H, m), 3.01 - 3.15 (2 H, m) , 4.67 - 4.72 (1 H, m), 6.35 -
6.39 (1 H, m)* 6.71 - 6.83 (2 H, m) , 7.22 - 7.36 (6 H, m).
[F2] ;
%-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.41 (3 H, d, J= 6.84 Hz), 1.48 (9 H, s),
1.74 - 1.76 (1 H, m) , 2.01 - 2.04 (2 H, m), 2.19 - 2.23 (1 H, m), 2.35
- 2.44 (1 H, m), 3.14 - 3.17 (2 H, m) , 4.71 - 4.73 (1 H, m), 6.68 -
6.70 (1 H, m), 6.89 - 6.95 (2 Hm), 7.26 - 7.34 (6 H, m) .
[REFERANSÉEKSEMPEL 17]
3- (R) -[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(2,4-difluor)fenylmetyl] pyrroiidin [Fl] , [F2]
En etanol (10 ml) oppløsning av 3-(R)-[l-tert-butoksykarbonylamino-1- (2,4-difluor)fenylmetyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidin [Fl] (243 mg, 0,58 mmol) ble blandet med 10% palladium-karbonkatalysator (53,8% fuktighet, 245 mg) og underkastet 2 timers katalytisk hydrogenering under ordinært trykk under oppvarming ved 50°C. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og filtratets oppløsningsmiddel ble avdampet under et redusert trykk for å oppnå 2 00 mg av den urene tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. Disse ble anvendt i den påfølgende reaksjon uten rensing.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-1-{2,4-difluor)fenylmetyl] -1-[1-(R)-fenyletyl]pyrroiidin [P2]
[EKSEMPEL 9]
5-amino-7-[3-(R)-(1-amino-l-(2,4-difluor)fenylmetyl)-l-pyrror lidinyl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre [Fl]
3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-{2,4-difluor)fenylmetyl]-pyrroiidin [Fl] (0,58 mmol) ble tilsatt til en acetonitril-suspensjon (10 ml) av 5-amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (183 mg, 0,58 ramol}, og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 15 timer i nærvær av trietylamin (0,5 .ml). Etter'spontan avkjøling ble løsningsmiddelet til reaksjons-oppløsningen avdampet under et redusert• trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i kloroform (50 ml), vasket med 10% sitronsyre (3 0 ml) og mettet saltoppløsning (20 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter ble. løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre (5 ml) under isavkjøling, videre blandet med 1 mol/l vandig saltsyreoppløsning (5 ml) ved romtemperatur og deretter vasket med kloroform (50 ml x 3), bg den uoppløselige substans ble fjernet ved filtrering.
Denne saltsyrebppløsning ble gjort alkalisk ved tilsetning av en 10 mol/l vandig natriumhydroksydoppløsning under isav-kjøling og deretter omrørt ved romtemperatur i-l time. Denne suspensjon ble korrigert til en væske-egenskap av pH 7,4 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (80 ml x 3); Det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk for å oppnå den urene tittelforbindelse som lysegule krystaller.• Disse ble renset ved rekrystal liser ing fra et etanol til å gi 125 mg (42%) av tittelforbindelsen.
%-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.40 - 1.51 (2 H, m), 1.84 - 1.89 (1 H,
m) , 2.28 - 2J29 (1 H, m) , 2.57 - 2.59 (1 H, m), 3.35 - 3.90 (5 H, m),
4.13 (1 H, d, J = 9.28 Hz), 4^79 (1 H^ brd, J = 62.50 Hz), 6.38 (1
H, s), 6.79 - 6.91 (2 H, m), 7.37 - 7.41 (1 H, m), 8.51 (1 H, s).
Smp.: 182 - 183°C
Elementæranalyse for: C24<H>21<F>sN403'0,25 H20
Beregnet: C, 56,20, H, 4,22, N, 10,92.
Funnet: C, 56,30, H, 4,39, N, 10,77.
[EKSEMPEL 10]
5-amino-7- [3- (R) - (1-amino-1- (2,4-difluor) f enylmetyl) -1-pyrro-lidinyl] -6,8-dif luor-1- [2- (S) -f luor-1- (R) -cyklopropyl] -1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre [F2 ]
3- (R) - [l-tert-butoksykarbonylamino-l- (2,4-difluor) f enylmetyl] - pyrroiidin [F2] (0,50 mmol) ble tilsatt til en acetonitril-suspensjon (7 ml) av 5-amino-6,r.7,8-trifluor-l- [2-(S)-fluor-1-(R) -cyklopropyl] -1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (158 mg, 0,50 mmol), og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 15 timer i nærvær av trietylamin (0,5 ml). Etter spontan avkjøling ble løsningsmiddelet til reaksjons-oppløsningen avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i kloroform (50 ml), vasket med 10% sitronsyre (3 0 ml) og mettet saltoppløsning (20 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmiddelet avdampet under et redusért trykk. Den oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre (5 ml) -under isavkjøling, videre blandet med 1 mol/l vandig saltsyreoppløsning (5 ml) ved romtemperatur og deretter vasket med kloroform (50 ml x 3), og den uoppløselige substans ble fjernet ved filtrering... Denne saltsyreoppløsning ble gjort alkalisk ved tilsetning av en 10 mol/l vandig natriumhydroksydoppløsning under isav-kjøling og deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Denne
suspensjon ble korrigert til en væske-egenskap av pH 7,4 ved tilsetning av konséntrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (80 ml x 3). Det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelét ble avdampet under et redusert trykk for å oppnå den urene tittelforbindelsen. som lysegule krystaller.
Disse ble renset ved rekrystallisering fra etanol til å gi 165 mg (65%) av tittelforbindelsen.
%-NMR (400 MHz, CDCI3) S: 1.53 - 1.60 (3 H, m) , 1.69 - 1.71 (1 H,
m), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 3.66 - 3.91 (5 H, m), 4.08 (1 H, d, J = 9.76
Hz) , 4.83 (1 H, brd, J= 62.75 Hz), 6.42 (1 H, s) , 6.80 - 6.93 (2 H,
m), 7.34 - 7.40 (1 H, m) , 8.54 (1 H, s) .
Smp.: 218 - 220°C
Element ær analyse for: C24H21F5N403
Beregnet: C, 56,69, H, 4,16, N, 11,02.
Funnet: C, 56,20, H, 4,22, N, 10,92.
[REFERANSÉEKSEMPEL 18]
4-(R)-(2-furyl)karbonyl-l-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon
I en nitrogen atmosfære ble 0,5 mol/l av 2-furylmagnesium-bromid (180 ml) fremstilt fra furan tilsatt dråpevis til en tetrahydrofuranoppløsning (160 ml)- av N-metyl-N-metoksy-1- [1-(R)-fenyletyl]-5-oksopyrrolidin-3-karboksamid (8,30 g, 30,0 mmol) og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsopp-løsningen ble blandet med 1 mol/l saltsyre (200 ml) under isavkjøling og ekstrahert med etylacetat (200 ml x 2), og deretter ble det organiske lag vasket med mettet saltopp-løsning (100 ml)og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med et n-heksan:etylacetatsystem på fra (1:1) til (1:2) ble 3,94 g (46%) av tittelforbindelsen oppnådd som eh lysegul olje;
<*>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,55 (3 H, d, J ■ 6.84 Hz), 2.72 - 2.87
(2 H, m), 3.20 - 3.25 (1 H, m), 3.67 (1 H, dd, J« 6.83, 9.77 Hz),
3.80 - 3.89 (1 H, m), 5.53 (1 H, q, J = 6.84 Hz), 6.57 (1 H, dd, J
= 1.46, 3.42 Hz) , 7.18 - 7.38 (6 H, m) , 7.60 (1 H, d, J = 0.98 Hz) .
[REFERANSÉEKSEMPEL 19]
4- (R) - [ 1-amino-1- (2-furyl)metyl] -1- [1- (R) ^fenyletyl] -2-pyrrolidon [Fl], [F2]
Under isavkjøling ble natriumborhydrid (522 mg, 13,8 mmol) tilsatt til en metanol (80 ml) oppløsning av 4-(R)-(2-furyl)-karbonyl-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon (3,90 g, 13,8
mmol), og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble. blandet med en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (50 ml), omrørt ved romtempe-. råtur i 30 minutter og deretter ekstrahert med kloroform (100 ml x 3).. Det organiske lag ble vasket med en mettet saltopp-løsning (100 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekrdmatografi. Véd eluering méd toluen:etylacetat (1:2), ble 3,64 g (12,7 mmol) av et syntese mellomprodukt 4-(R)- [1-(2-furyl)-l-hydroksymetyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon oppnådd som en fargeløs olje (1:1 blanding ay isomerér). Denne ble omdannet til en diklormetan (90 ml) oppløsning, blandet med
trietylamin (5,97 ml, 42,8 mmol) og metansulfonylklorid (2,83 ml , 36,7 rarnol) under isavkjøling og deretter omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsoppløsningen ble vasket med ett mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (100 ml) og mettet saltoppløsning (100 ml) ,• det organiske lag ble tørket over vannfritt.natriumsulfat og deretter ble løsningsmiddelet' avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble opp-løst i N,N-dimetylformamid (45 ml), blandet med natriumazid (4,97 g, 76,45 mmol) Og deretter oppvarmet ved 50°C i 3
timer. Etter isavkjøling ble reaksjonsoppløsningen blandet med vann (100 ml) og ekstrahert med etylacétat (100 ml x 2), og det oppnådde organiske lag ble vasket med vann (80 ml x 3)
og mettet saltoppløsning (100 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med ri<->heksan:etylacetat (2:.l) til (1:1), ble 4,02 g (12,7 mmol) av et syntese mellomprodukt 4-(R)-[1-azido-l-(2-furyl)metyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon oppnådd som en fargeløs olje (1:1 blanding av isomerer). Denne ble omdannet til en etanol (100 ml) opp-løsning og blandet med 10% palladium-karbonkatålysator (53,8% fuktighet, 4,80 mg), og deretter, ble katalytisk hydrogenering gjennomført ved romtemperatur i 2 timer under ordinært trykk. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og løsningsmiddelet til
det resulterende filtrat ble avdampet under et redusert trykk.. Den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med et kloroform:metanolsystem på fra (98:2) til (95:5) ble 1,42 g (39%) av lavpolaritets-tittelforbindeIsen [F2] og 1,75 g (49%) av høypolaritets-tittelforbindelsen [Fl] oppnådd påfølgende, hvér som en fargeløs olje.
[FU ;
1H—KMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.46 (3 H, d( J = 6.84 Hz), 2.47 - 2.65
(3 H, m) , 2.93 - 2.91 (1 H, m), 3.13 (1 H, dd, J** 5.86, 9.76 Hz), 3.87
(1 H, d, J — 6.84 Hz), 5.46 (1 H, q, J « 6.84 Hz), 6.14 (1 H, d, J
= 2.93 Hz), 6.29 - 6.31 (1 H, m), 7.26 - 7.34 (6 H, m) .
[F2] ;
*H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.50 (3 H, d, J = 7.32 Hz) , 2.28 (1 H, dd,
7.81, 17.09 Hz) , 2.41 (1 H, dd, J= 8.79, 17.09 Hz), 2.54 - 2.59
(1 H, m), 3.17 (1 H, dd, J= 8.30, 10.01 Hz), 3.32 (1 H, dd, J= 6.35,
10.01 Hz), 3.79 (1 H, d, J=8.30 Hz) , 5.48 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 6.13
(1 H, d, J«2.93 Hz), 6.30 (1 H, dd, J= 1.96, 2.93 Hz), 7.26 - 7.36
(6 H, m) .
[REFERANSÉEKSEMPEL 20]
4- (R) - [1-tert-butoksykarbonylamino-l- (2-furyl)metyl] -1- Cl-tR)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl], [F2]
En diklorraetan {40 ml) oppløsning av 4-{R)-[1-amino-l-(2-furyl)metyl]-1-[1-{R)-fenyletyl]-2-pyrroiidon [Pl] (2,00 g, 7,03 mmol) ble blandet med di-tert-butyldikarbonat (1,95 ml, 8,44 mmol) og trietylamin (1,38 ml, 9,84 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med n-heksan:etylacetat (1:1) ble 2,32 g (86%) av tittelforbindelsen [Fl] oppnådd som en fargeløs amorf substans.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 4- (R) -
[l-amino-1- (2-furyl).me tyl] - l- [1- (R) - fenyletyl] -2-pyrrolidon [F2] (78%);
[Fl] ;
^-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.44 (9 H, s) , 1.47 (3 H, d, J= 7.32 Hz),
2.43 (1 H, dd, J* 7.08, 17.33 Hz), 2.56 (1 H, dd, J = 9.04, 17.33
Hz), 2.44 - 2.77 (1 H, m), 2.97 - 2.99 (1 H, m), 3.12 - 3.14.(1 H,
m) , 4.82 - 4.92 (2 H, m), .5.47 (1 H, q, J = 7.32 Hz) , 6.18 (1 H, d,
J m 3.41 Hz), 6.29 - 6.31 (1 H, m) , 7.26 - 7.33 (6 H, m) .
[F2];
I
^-NMR (400MHz, CDC13) 5: 1.43 (9 H, s) , 1.49 (3 H, d, J = 6.84 Hz),
2.27 (1 H, dd, J= 7.32; 17.09 Hz), 2.41 (1 H, dd, J 8.79, 17.09
Hz) , 2.67 - 2.69 (1 H, m) , 3.05 - 3.06 (1 H, m), 3.23 (1 H, dd, J
5.86, 10.25 Hz), 4.75 - 4.84 (2 H, m), 5.47 (1 H, q, J = 6.84 Hz) ,
£.21 (1 H, s), 6.31 (1 H, dd, J= 1.95 , 2.93 Hz), 7.26 - 7.36 (6 H,
m).
[REFERANSÉEKSEMPEL 21]
3- (R) 7 [1-tert-butoksykarbonylamino-l- (2-furyl)metyl] -1- [1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidin [Fl], [F2]
I en nitrogen atmosfære ble IM boran-tetrahydrofurankompleks (14,8 ml) tilsatt dråpevis til en tetrahydrofurånoppløsning (40 ml) av 4-(R)-[l-tert-butoksykarbonylamino-1-(2-fury1)-metyl]-l-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl] (2,03 g, 5,28 mmol) under isavkjøling, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Etter avdamping av løsnings-middelet under ét redusert trykk ble den oppnådde rest opp-løst i 80% vannholdig etanol (40 ml) og oppvarmet med til-bakeløp i 1 time i nærvær av trietylamin (1 ml). Etter spontan avkjøling av reaksjonsoppløsningen ble løsnings-middelet avdampet under et rédusert trykk, kloroform (100 ml), ble tilsatt til den oppnådde rest og deretter ble det oppnådde organiske lag vasket med en mettet vandig ammonium-kloridpppløsning (80 ml) og mettet saltoppløsning (80 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekrornatografi. Ved eluering med kloroform til kloroform:metanol (97:3) ble 1,54 g (79%) av tittelforbindelsen oppnådd som en hvite krystaller.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 4-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(2-furyl)metyl]-1-[1-(R)-fenyletyl] -2-pyrrolidon [F2] (63%).
IF1] ;
*H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.35 (3 H, d, J = 6.84 Hz) , 1.47 (9 H, s),
1.67 - 1.73 (1 H, m), 1.83 - 1.85 (1 H, m), 2.25 -.2.31 (3 H, m), 2.45
- 2.47 (1 H, m), 2.60 - 2.62 (1 H, m) , 2.76 - 2.78 (1 H, m), 3.13 -
3.15 (1 H, m), 4.60 - 4.62 (1 H, m) , 5.64 - 5.66 (1 H, m), 6.13 (1
H, s), 6.27 (1H, dd, J= 1.965, 2.93 Hz), 7.22 - 7.31 (6 H, m) .
[F2];
<*>H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.38 (3 H, d, J = 6.34 Hz), 1.46 (9 H, s) ,
1.63 - 1.65 (1 H, m) , 1.90 - 1.99 (1 H, m), 2.30 - 2.59 (4 H, m) , 2.85
- 2.87 (1 H, m), 3.16 - 3.18 (1 H, m) , 4.60 - 4.62 (1 H, m) , 6.01 (1 !
H, s), 6.22 (1 H, dd, J = 1.95, 2.93 Hz), 7.23 - 7.32 (6 H, m) ..
[REFERANSÉEKSEMPEL 22]
3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(2-furyl)metyl]-1-benzyloksykarbonylpyrrolidin [Fl], [F2]
I en atmosfære av nitrogen ble benzylklorformat (761 fil, 5,31 mmol) tilsatt dråpevis til en dikloretanoppløsnirig (15 ml) av 3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(2-furyl)metyl]-1- [1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl] (658 mg, 1,77 mmol) under isavkjøling, og deretter ble blandingen oppvarmet méd til-bakeløp i 30 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet under et redusert trykk ble resten anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med kloroform til kloroform:metanol (97:3) ble 526 mg (74%) av tittelforbindelsen oppnådd som en hvite krystaller.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(2-furyl)metyl] -1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [F2] (kvantitativt).
[Fl] ;
^-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.43 (9 H, s) , 1.76 - 1.87 (1 H, m) , 2.03
- 2.05 (1 H, m), 2.55 - 2.65 (1 H, m) , 3.05 - 3.13 (1 H, m), 3.32 -
3.59 (2 H, m), 4.70 - 4.72 (1 H, m) , 4.92 - 4.94 (1 H, m) , 5.11 (2
H, s), 6.18 (1 H, s), 6.31 (1 H, s) , 7.26 - 7.38 (6 H, m) .
[F2] ;
^-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.43 (9 H, s), 1.58 - 1.61 (1 H, m) , 1.84
- 1.86 (1 H, m) , 2.26 - 2.29 (1 H, m) , 3.24 - 3.34 (2 H, m) , 3.52 -
3.64 (2 H, m), 4.76 - 4.78 (1 H, m) , 4.89 - 4.91 (1 H, m) , 5.13. (2
H, s) , 6.19 (1 H, s) , 6.30 (1 H, s) , 7.26 7.36 (6 H, m) .
[REFERANSÉEKSEMPEL 23]
3- (R) - [1-tert-butoksykarbonylamino-l- (2-furyljmetyl] - pyrroiidin [Fl], [F2]
En etanol (10 ml) oppløsning av 3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l- (2-furyl)metyl]-1-benzyloksykarbonylpyrrolidin [Fl] (507 mg, 1,37 mmol) ble blandet med 10% palladium-karbonkatalysator (53,8% fuktighet, 500 mg) og katalytisk hydrogenering ble gjennomført, ved romtemperatur i 4 timer under ordinært trykk. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og filtratets løsningsmiddel ble avdampet under et redusert trykk for å oppnå 3.58 mg av den urene tittelforbindelsen som farge- ' løse krystaller.. Disse ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 3-(R)-[l-tert-butoksykarbonylåmino-1- (2-furyl)metyl] -l-benzyloksy-karbonylpyrrolidin [F2] .
EKSEMPEL 11
5-amino-7- [3- (R) - (1-amino-l- (2-furyl) metyl] -1-pyrrolidinyl] - 6,8-di f luor-1- [2- (S) -f luor-1- (R) -cyklopropyl] -1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre [Fl]
3- (R) - [1-tert-butoksykarbonylamino-l- (2-furyl)metyl]pyrroiidin [Fl] (1,30 mmol) ble tilsatt til en acetonitrilsus-pensjon (10 ml) av 5-amino-6,7,8-trifluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R) -cyklopropyl] -l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (316 mg, 1,00 mmol), og blandingen ble oppvarmet med tilbake-løp i 19 timer i nærvær av trietylamin (0,5 ml). Etter avkjøling ble løsningsmiddelet i reaksjonsoppløsningen avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i kloroform (150 ml), vasket med 10% sitronsyré (10 ml) og mettet saltoppløsning (80 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre (10 ml) under isavkjøling, videre blandet med
l mol/l vandig saltsyreoppløsning (5 ml) ved romtemperatur og deretter vasket med kloroform (5 ml x 4) , og den oppløselige substans "ble fjernét ved filtrering. Denne vandige saltsyre-oppløsning ble gjort alkalisk ved a tilsette 10 mol/l vandig i natriumhydroksydoppløsning under isavkjøling og med påføl-gende omrøring ved romtemperatur i l time. Denne suspensjon ble korrigert til en væske med pH 7,4 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (150 ml x 3). Det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk for å oppnå den urene
tittelforbindelsen som lysegule krystaller. Disse ble renset ved rekrystallisering fra etanol for å oppnå 294 mg (64%) av tittelforbindelsen.-
'H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) 5: 1.34 - 1.56 (3 H, m) , 2.35 - 2.39
(1 H, m), 2.06 - 2.08 (1 H, m), 3.18 - 3.20 (2 H, m), 3.40 - 3.42 (1
H, m), 3.48 - 3.50 (1 H, m) , 3.58 - 3.60 (1 H, m), 3.69 (1 H, d, J
9.28 Hz), 4.76 (1 H, br. d, J = 62.50 Hz), 6.18 (1 H, d, J = 3.42
Hz), 6.34 (1 H, s), 7.37 (1 H, s), 8.07 (1 H, s).
Smp.: 188 - 189°C
Element ær analyse for: C22H21F3N404
Beregnet: C, 57,14, H, 4,58, N, 12,12.
Funnet: C, 57,14, H, 4,78, N, 12,07.
EKSEMPEL 12
5-amino-7-[3-(R)-(1-amino-l-(2-£uryl)metyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre [F2]
3 -(R)-[l-tert-butoksykarbonylamino-1-(2-furyl)metyl]pyrrolidin [F2] (0,749 mmol) ble tilsatt til en acetonitnlsus-pensjon (10 ml) av 5-amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (215 mg, 0,681 mmol), og blandingen ble oppvarmet med til-bakeløp i 19 timer i nærvær av trietylamin (0,5 ml). Etter avkjøling ble løsningsmiddelet i reaksjonsoppløsningen av-
' dampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble opp-løst i kloroform {150 ml), denne ble vasket med 10% sitronsyre (80 ml) og mettet saltoppløsning (80 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre (10 ml) under isavkjøling, videre blandet med 1 mol/l vandig saltsyreoppløsning (5 ml) ved romtemperatur og deretter vasket med kloroform (50 ml x 4) , og den uoppløselige substans ble fjernet ved filtrering. Denne vandige saltsyreoppløsning ble korrigert til en alkalisk væske ved å tilsette 10 mol/l vandig natriumhydroksyd-oppløsning under isavkjøling og deretter omrørt ved romtemperatur il time. Denne suspensjon ble korrigert til en væske med pH 7,4 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (150 ml x 3). Det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk for å oppnå den urene tittelforbindelsen som lysegule krystaller. Disse ble renset ved rekrystallisering . fra etanol for å oppnå 120 mg (38%) av tittelforbindelsen.
1H—NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) 6: 1.24 - 1.43 (3 H, m), 1.57 - 1.59
(1 H, m), 2.27 " 2.29 (1 H, m), 3.27 - 3.29 (1 H, m) , 3.35 - 3.37 (1
&.m), 3.51 - 3.56 (3 H, m), 3.63 (1 H, d, J = 8.79 Hz), 4.79 (1 H,
lLr. d, J= 62.99 Hz), 6.13 (1 H, d, J~ 2.93 Hz), 6.31 (1 H, s), 7.34
(1 H, s), 8.09 (1 H, s).
Smp.: 187 - 188°C
Elementaeranalyse .for: C22H21<F>3N404* 0,5 H20
Beregnet: C, 56,05, H, 4,70, N, 11,88.
Funnet: C, 56,06, H, 4,89, N, 11,62..
[REFERANSÉEKSEMPEL 24]
4-(R)-(tiazol-2-yl)karbonyl^l-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon
I en nitrogen atmosfære og ved -78°C, ble-n-butyllitium (20,4 ml, 30,0 mmol, 1/47 M heksanoppløsning) tilsatt dråpevis til en tetrahydrofuranoppløsning (200 ml) av 2-bromtiazol (4,92 g, 30,0 mmol) i løpet av 10 minutter, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time.. Til denne ble det dråpevis tilsatt en tetrahydrofuranoppløsning (50 ml) av N-metyl-N-metoksy-l-[1-(R)-fenyletyl]-5-oksopyrrolidin-3-karboksamid (6,91 g, 25,0 mmol) i løpet av 10 minutter, blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og deretter under isavkjøling i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 1 mol/l saltsyre (150 ml) under isavkjøling og ekstrahert med etylacetat (100 ml x 2) og det oppnådde organiske lag ble vasket med mettet saltsyreoppløsning (300 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og resten ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med n-heksan:etylacetat (1:1), ble 2,70 g (36%) av tittelforbindelsen oppnådd som en lysegul olje.
<*>H-NMEl (400 MHz, CDC13) 5: 1.55 (3 H, d, J = 7.32 Hz) , 2.04 - 2.92
(2 H, m), 3.33 - 3.38 (1 H, m), 3.63 - 3.68 (1 H, m), 4.26 - 4.35 (1
H, m), 5.53 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 7.27 - 7.38 (5 H, m) , 7.73 (1 H,
d, J = 2.93 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 2.93 Hz) .
[RFERANSEEKSEMPEL 25]
4-(R)-[1-hydroksy-l-(tiazol-2-yl)metyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl], [F2]
Under isavkjøling ble natriumborhydrid (409 mg) tilsatt til en etanol (50 ml) oppløsning av 4-(R)- (tiazol-2-yl)karbonyl-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon (3,24 g, 10,80 mmol), og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 10% sitronsyre (50 ml) under isavkjøling, etanol ble avdampet under et redusert trykk og deretter ble den resulterende rest ekstrahert med kloroform (80 ml x 2). Det organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning (100 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med etylacetat, ble. 1,28 g (39%) av lavpolaritets-tittelforbindelsen [Fl] og 1,38 g
(42%) av høypolaritets-tittelforbindelsen [F2] oppnådd påføl-gende, henholdsvis som lysegule krystaller og en lysegul olje.
%-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.47 (3 H, d, J= 7.32 Hz), .2.46 (1 H, dd,
J= 9.77, 7.09 Hz), 2.61 (1 H, dd, J m 7.32 , 7.09 Hz), 2.73 - 2.83
(1H, m), 3.06 (1H, dd,. J^10.26, 8.30 Hz) , 3.40 (1 H, dd, J^ 10.26,
6.34 Hz), 3.55 (1 H, d, ,J = 5.37 Hz) , 4.98 (1 H, t, J=5.37Hz); 5.46 (1 H, q, J = 7.32 Hz) , 7.26 - 7.35 (6 H, m) , 7.73 (1 H, d, J = 2.93
Hz).
[F2];
%-NMR (400 MHz, CDC13) S: 1.48 (3 H, d, J m 6.84 Hz) , 2.49 (2 H, d,
J= 8.30 Hz) , 2.79 - 2.88 (1 H, m) , 2.96 - 3.01 (1 H, m), 3.38 (1 H,
dd, J« 9.77, 5.86 Hz), 4.97 (1 H, dd, J= 5.37, 4.96 Hz), 5.27 (1
H, brs), 5.43 (1 H, q, J = 6.84 Hz), 7.23 - 7.32 (6 H, m), 7.66 (1
H, d, J = 3.42 Hz).
[REFERANSÉEKSEMPEL 26]
4-(R)-[1-azido-l-(tiazol-2-yl)metyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl], [F2]
Under isavkjøling ble trietylamin (725 fil) og metansulfonylklorid (341 fil, 4,40 mmol) tilsatt til en diklormetan (20 ml)
.. oppløsning av 4-(R)-[1-hydroksy-l-(tiazol-2-yl)metyl] -l-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl] (1,21 g, 4,00 mmol), og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 10% sitronsyre (3 0 ml) under isavkjøling og ekstrahert med kloroform (30 ml x 2), og det organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning (100 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble oppløst i N,N-dimetylformamid (30 ml), . blandet med natriumazid (780 mg, 12,0 mmol) og deretter oppvarmet ved 60°C i 15 timer. Etter spontan avkjøling ble
reaksjonsoppløsningen blandet med vann (70 ml) og ekstrahert med etylacetat (80 ml x 3), og det organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning (200 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi.. Ved eluering med et n-heksan:etylacetatsystem på fra (1:2) til (1:3) ble 1,263 g (96%) av tittelforbindelsen oppnådd som en lysegul olje.
Den-samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 4-(R)-[i-hydroksy-1-(tiazol-2-yl)metyl]-1-II-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon IF2] (85%).
[Fl] ;
^-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.52 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.37 (1 H, dd,
J = 7.32 , 7.09 Hz), 2.52 (1 H, dd, J - 8.79, 7.09 Hz) , 2.84 - 2.96
(1 H, m), 3.13 (1 H, dd, J= 10.25, 8.30 Hz) , 3.36 (1 H, dd, J= 10.25,
6.35 Hz) , 4.81 (1 H, d, Æ= 7.81 Hz) , 5.48 (1 H, q, J= 7.32 Hz), 7.26
- 7.37 (5 H, m) , 7.39 (1 H, d, J = 3.42 Hz) , 7.81 (1 H, d, J 3.42
Hz) .
1F2] ;
'fl-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1.48 (3 H, d, J = 7.32 Hz) , 2.60 (2 H,. d,
J 7.81 Hz)., 2.82-2.91 (1 H, m), 3.05 (1 H, dd, J m 10.25, 8;.30
Hz), 3.22 (1 H, dd, J = 10.25, 5.86 Hz), 4.81 (1 H, d, J = 7.81 Hz) ,
5.48 (1 H, q, J= 7.32 Hz), 7.25 - 7.34 (5 H, m) , 7.38 (1 H, d, J-3.41 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 3.41 Hz).
[REFERANSÉEKSEMPEL 27]
4- (R) - [1-tert-butoksykarbonylamino-l- (tiazol-2-yl)metyl] -1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl], [F2]
En etanol (50 ml) oppløsning av 4-(R)-[1-azido-l-(tiazol-2-yl)metyl]-1-[l-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl] (1,18 g, 3,60 mmol) ble blandet med 10% palladium-karbon katalysator (53,8% fuktighet, 1,20 g), og katalytisk hydrogenering ble gjennomført ved romtemperatur i 3 timer under ordinært trykk. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert .og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk. Resten ble oppløst i ' diklormetan (30 ml), blandet med di-tert-butyldikarbonat (1,179 g) og trietylamin (l ml) og deretter omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Kloroform (50 ml) ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, denne ble vasket med 10% sitrohsyre ' (80 ml) og vann (80 ml) og det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med n-heksan:etylacetat (1:3) ble 1,205 g (83%) av tittelfor-" bindelsen oppnådd som en fargeløs amorf substans.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 4-(R)-[1-azido-l-(tiazol-2-yl)metyl]-l-[l-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [F2] (75%).
<*>H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.44 (9 H, s), 1.51 (3 H, d, J = 6.84 Hz) ,
2.38 (1 H, dd, J = 17.09, 7.82 Hz), 2.49 (1 H, dd, J = 17.09, 9.28
Hz), 2.83 - 2.95 (1 H, m), 3.08 (1 H, dd, J 9.77, 8.30 Hz), 3.28
(1 H, dd, J= 9.77, 6.84 Hz), 5.01 - 5.09 (1 H, m), 5.19 - 5.26 (1
H, m) , 5.48 (1 H, q, J = 6.84 Hz), 7.26 - 7.35 (6 H, m) , 7.73 (1 H,
d, J = 2.93 Hz) .
[F23;
<*>H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.44 (3 H, d, J = 7.33 Hz), 1.45 (9 H, s) ,
2.42 (1 H, dd, J = 17.09, 6.84 Hz), 2.56 (1 H, dd, J = 17.09, 9.28
Hz), 2.90 - 3.00 (1 H, m), 3.09 (1 H, dd, J= 9.76,. 8.79 Hz), 3.28 H, dd, J = 9.76, 5.85 Hz), 5.07 - 5.13 (1 H, m), 5.38 - 5.46 (1
H, m), 5.45 (I B, q, J = 7.33 Hz), 7.25 - 7.34 (6 H, m) , 7.71 (1 H/
d, J = 2.92 Hz).
[REFERANSÉEKSEMPEL 28]
3- (R) - [1-tert-butoksykarbonylamino-l- (tiazol-2-yl) metyl] -1-[1-(R)-fen<y>let<y>l] pyrroiidin [Fl], [F2]
I en nitrogen atmosfære ble 1 M boran-tetrahydrofurankqmpleks (8,1 ml) tilsatt dråpevis til en tetrahydrofuranoppløsning (20 ml) av 4-(R)-[l-tert-butoksykarbonyiamino-1-(t iazol-2-yl) f enylmetyl] -1- [1- (R) - fenyletyl] -2-pyrrolidon [Fl]
(1-, 084 g, 2,70 mmol) under isavkjøling, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet under et redusert trykk ble den oppnådde rest blandet med 80% vannholdig etanol (20 ml), og trietylamin (4 ml) og oppvarmet med tilbakeløp i 4 timer. Etter spontan avkjøling ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk, kloroform (3 0 ml) ble tilsatt til den oppnådde rest og deretter, ble denne vasket med vann (10 ml) og mettet salt-oppløsning (10 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk bg den oppnådde. rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med kloroform:metanol (20:1) ble 984 mg (94%) av tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje.
Den samme reaksjon ble bgså gjennomført méd hensyn til 4-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l- (tiazol-2-yl) f enylmetyl] -l- [l-(R)-fenyletyl] -2-pyrrolidon [F2] (85%).
<*>H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.40 (3 H, d, J = 6.35 Hz), 1.51 (9 H, s) , 1*58 - 1.71 (2 H, m), 1.76 - 1.89 (1 H, m), 2.02 ^ 2.30 (2 H/a)", 2.40
-2.50 (1 H, a), 2.74 - 2.85 (1 H, m) , 3.08 - 3.23 (2 H, m), 4.82 -
4.90 (1 H, m), 7.09 (1 H, d, J« 3.42 Hz), 7.20 - 7.32 (5 H, m) , 7.63
(1 H, d, J « 3.42 Hz) .
[F2]; ,
%-NMR {400 MHz, CDCI3) 5: 1.38 (3 H, d, J — 6.35 Hz) ,1.52 (9 B, s) , .
1.68 - 1.82 (2 H, m), 2.11 - 2.23 (1 H, m), 2.23 - 2.34 (1 B, m), 2.45
- 2.55 (1 H, m), 2.79 - 2.92 (1 H, i.), 3.03 - 3.21 (2 H, m) , 4.83 -
4.91 (1 H, m), 6.64 - 6.73 (1 H, m), 7.20 (1 H, d, J= 3.41 Hz) , 7.22 - 7.32 (5 H, m), 7.70 (1 H, d, J 3.41 Hz) .
[REFERANSÉEKSEMPEL 29]
3- (R) -[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(tiazol-2-yl)metyl]-1-benzyloksykarbonylpyrrolidin [Fl], [F2]
I en nitrogen atmosfære ble benzylklorformat (628 pl,
4,40 mmol) tilsatt dråpevis til en dikloretanoppløsning (15 ml) av 3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(tiazol-2-yl)-metyl]-l-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrroiidin [Fl] (852 mg,
2,20 mmol) under isavkjøling og deretter blé blandingen oppvarmet med tilbakeløp i 16 timer. Etter spontan avkjøling ble reaksjonsoppløsnignen blandet med kloroform (50 ml) og vasket med en mettet vandig nåtriumbikarbonatoppløsning (5 ml) og deretter ble det organiske lag tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde.rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi. Ved eluering med n-heksan:etylacetat (1:1) ble 646 mg. (70%) av tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-1-(tiåzol-2-yl)metylJ-1-[1-(R)-fenyletyl].pyrrol idin [F2] (83%) .
%-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.43 (9 H, s), 1.65 - 1.84 (1 H, m) , 1.84
- 2.00 (1 H, m), 2.75 - 2.91 (1 H, m) , 3.22 - 3.39 (2 H, m), 3.47 -
3.68 (2 H, m), 4.98 - 5.12 (1 H, m) , 5.12 (2 H, s) , 5.53 - 5.62 (1
H., m), 7.24 - 7.35 (6 H; m) , 7.71 (1 H, d, J = 3.42 Hz) .
[P2] ;■;
<*>H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.43 (9 H, s) , 1.74 - 1.91 (1 H, m), 1.95
- 2.09 (1 H, m), 2.76 - 2.89 (1 H, m) , 3.14 - 3.22 (1 H, m), 3.29 -
3.39 (1 H, m), 3.49 - 3.64 (2 H, m) , 4.97 - 5.09 (1 H, m), 5.11 (2
H, s), 5.38 - 5.47 (1 H, m), 7.25 - 7.35 (6 H, m)., 7.71 (1 H, d, J
3.42 Hz).
t REFERANSÉEKSEMPEL 30]
3- (R) *■ [1-aimino-l- (tiazol-2-yl)metyl] -1-pyrrolidin-di-trifluoracetat [Fl], [F2]
i
3-(R)-[l-tert-butoksykarbonylamino-1-(tiazol-2-yl)metyl]-1-benzyloksykarbonylpyrrolidin [Fl] (480 mg,' 1,15 mmol) ble blandet méd trifluoreddiksyre (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i l time og deretter oppvarmet med tilbakeløp i 17 timer. Etter spontan avkjøling ble løsnings-middelet avdampet under et redusert trykk og den oppnådde
test ble blandet med toluen (10 ml). Ved igjen å avdampe løsningsmiddelet under et redusert trykk ble 473 mg (kvantitativt) ay den urene tittelforbindelse oppnådd som én farge-løs olje. Denne.ble anvendt i den påfølgende reaksjon uten rensing.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-1- (tiazol-2-yl)metyl] -1-benzyl-• oksykarbonylpyrrolidin [F2] .
[EKSEMPEL 13]
1
1
5-amino-7- [3- (R) - (1-amino-l- (tiazol-2-yl)metyl) -1-pyrro-lidinyl] -6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro - 4 - oks okinolin - 3 -karboksyl syre t Fl ]
3- (R) - [1-amino-l- (tiazol-2 -yl) metyl] pyrrolidin-di-trifluor-acetat [Fl] (473 mg, 1,15 mmol) ble tilsatt til en acetoni-trilsuspensjon (10 ml) av 5-amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl] -1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karbok-
sylsyre (253 mg, 0,8 mmol) og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 18.timer i nærvær av trietylamin (3 ml). Etter spontan avkjøling ble løsningsmiddelet i reaksjonsoppløs-ningen avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre (15 ml) og omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Denne saltsyreoppløsning ble vasket med kloroform (20 ml x 3) og deretter korrigert til en alkalisk væske ved å tilsette en 30% vandig'natriumhydroksyd-oppløsning under isavkjøling. Denne suspensjon ble korrigert til en væske med pH.7,6 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (100 ml x 3). Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk. Dette ble renset ved rekrystallisering to ganger fra etanol for å oppnå 73 mg (19%) av tittelforbin--delsen som lysegule krystaller.
%-NMR (400 MHz, 0.1 mol/l KaCD) 5: 1.46 - 1.62 (2 H, ia) , 1.74 - 1.86
(1 H, m), 1.89 - 2.00 (1 H, m) , 2.71 - 2.84 (1 H, m), 3.51 - 3.88 (5
H, m) , 4.85 - 4.92 (0.5 H, m), 5.01 - 5.08. (0.5 H, m), 5.15 (1 H, d,
J * 9.27 Hz) , 7.50 (1 H, d, J - 3.42 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 3.42 Hz),
8.19 (1 H, s) .
Smp.: 237,2 - 241,6°C (spalting)
Elementaeranalyse for: C21H20F3N5O3S-1,25 H20
Beregnet: C, 50,25, H, 4,52, N, 13,95.
Funnet: C, 50,10, H, 4,52, N, 14,09.
[EKSEMPEL 14]
5-amino-7-[3- (R) -(1-amino-l-(tiazol-2-yl)metyl)-1-pyrro-lidinyl] -6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre [F2]
3 -(R)-[l-amino-l-(tiazol-2-yl)metyl]pyrroiidin-di-trifluor-. acetat [F2] (473 mg, 1,15 mmol) ble tilsatt til en acétoni-trilsuspensjon (10 ml) av 5-amino-6,7,8-trifluor-l-[2-(S)-f luor-1- (R) -cyklopropyl] -1,4-dihydro-4-oksokino lin-3-karboksyl syre (253 mg, 0,8 mmol), og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 18 timer i nærvær av trietylamin {3 ml) . Etter spontan avkjøling ble løsningsmiddelet i reaksjonsoppløs-ningen avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre {15 ml) og'omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Denne saltsyreoppløsning ble vasket med kloroform (20 ml x 3) og deretter korrigert til en alkalisk væske ved å tilsette 30% vandig natriumhydroksydopp-løsning under isavkjøling. Denne suspensjon ble korrigert til en væske med pH 7,6 ved å tilsette konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (100 ml x 3). Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusért trykk. Dette ble renset ved rekrystallisering to ganger fra etanol for å oppnå 113 mg (29%) av tittelforbindelsen som .lysegule krystaller.
i
'fl-NMR (400 MHz, 0.1 moi/l HaOD) 5: 1.46 - 1.62 (2 H, m), 1.74 - 1.86
(1 H, m), 1.90 - 2.00 (1 H, m) , 2.73 - 2.85 (1 H, m), 3.58 - 3.8* (5
H, m) , 4.84 - 4.92 (0.5 H, m) , 5.01 - 5.08 (0.5 H, m) , 5.15 (1 H, d,
J= 9.27 Hz), 7.50 (1 H, d, J«3.42 Hz), 7.72 (I H, d, J*3.42 Hz),
8.19 (IB, s).'
Smp.: 236,4 - 239,8°C.(spalting)
E1 emén t ærana lys e f or: C21H2 0 F3N503 S ■ 1, 0 H20
Beregnet: C, 50,70, H, 4,46, N, 14,08.
Funnet: C, 50,90, H, 4,42, N, 14,16.
[REFERANSÉEKSEMPEL 31]
I-; [1- (R) -fenyletyl] -4- (R) - [ (2-pyridyl) karbonyl] -2-pyrrolidon
I en nitrogen atmosfære og ved -78°C ble n-butyilitium (1,5 mol/1 tetrahydrofuranoppløsning, 13,2 ml, 19,9 mmol) tilsatt dråpevis til en tetrahydrofuranoppløsning (40 ml) av 2-brom-pyridin (1,94 ml,'19,9 mmol), og blandingen ble deretter
omrørt i 10 minutter. Véd -78°C ble det til denne videre dråpevis tilsatt en tetrahydrofuranoppløsning (2 0 ml) av N-metyl-N-metoksy-l-[1-(R)-fenyletyl]-5-oksopyrrolidin-3-(R)-karboksamid (3,66 g, 13,2 mmol) og blandingen ble omrørt i 30
i
minutter. : Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 1 mol/l saltsyre {200 ml), oppvarmet til'romtemperatur og deretter ekstrahert med dietyleter (200 ml x 2). Det oppnådde organiske, lag ble vasket med mettet saltoppløsning {100 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og resten ble anvendt for siliagelkolonnekromatografi (silikagel 100 g). Ved éluering med et n-heksan:etylacetatsystem på fra (3:1) til (1:1) ble 1,97 g (52%) av tittelforbindelsen oppnådd som en lysegul olje.
%-NMR (400 Mflz, CDC13) 8: 1.54 (3 H, d, J = 7.08 Hz), 2.80 - 2.83
(2 H, m), 3.35 (1 H, t, J - 9.37 Hz), 3.61 (1 H, dd, J - 6.35, 9.37
Hz) , 4.49 - 4.54 (1 H, m) , 5.54 (1 H, q, J - 7.08 Hz), 7.25 - 7.38
(5 H, m), 7.47 - 7.50 (1 H, a), 7.86 (1 H, dt, J= 1.71, 7.81 Hz),
8.08 (1 H, d, J = 7.81 Hz), 8.64 - 8.65 (1 H, m) .
[PÆFERANSEEKSEMPEL 32]
4-( R)-[1-azido-l-(2-pyridyl)metyl)-1-[1-(R)-fenylétyl]-2-pyrrolidon [Fl], [F2]
Under isavkjøling ble nåtriumborhydrid (233 mg, 6,15 mmol) tilsatt til en metanol (40 ml) oppløsning av 1-[l-(R)-fenyletyl ]-4-{R)-[(2-pyridyl)karbonyl]-2-pyrrolidon (1,81 g,
6,15 mmol) og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med en metteé vandig ammoniumkloridoppløsning (50 ml), omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter og deretter ekstrahert med kloroform i100 ml x 3). Det organiske lag ble vasket med mettet" saltoppløsning (50 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk for iå oppnå 2,23 g (kvantitativt) av 4-(R)-[1-hydroksy-1-(2-pyridyl)metyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrplidon som en fargeløs olje (1:1 blanding av isomerer). Denne ble til-dannet til en diklormetan (40 ml) oppløsning, blandet med trietylamin (1,20 ml, 8,61 mmol) og metansulfonylklorid (0,571 ml, 7,38 mmol) under isavkjøling og deretter omrørt ved* romtemperatur i 30 minutter.. Reaksjonsoppløsningen ble
1
vasket med en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (50 ml) og en;mettet saltoppløsning (50 ml), det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble deretter avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i N,N-dimetylformamid (15 ml), blandet med natriumazid (1,00 g, 15,4 mmol) og deretter oppvarmet ved 50°C X 15 timer. Etter isavkjøling ble reaksjonsoppløsningen blandet med vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (50 ml x 2) , og det resulterende organiske lag ble vasket med vann (40 ml x 3) og mettet saltoppløsning (40 ml) og tørket over
vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi (silikagel: 100 g). Ved eluering med et n-neksan:etylacetatsystem på fra (1:1) til (1:3) ble 754 mg (38%) av lavpolaritets-tittelforbindelsen [Fl] og 651 mg (33%) av høypolaritets-tittelforbindelsen [F2] oppnådd påfølgende, hver som en fargeløs olje.
^-HMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.48 (3 H, d, J = 7.20 Hz), 2.52 - 2.55
(2 H, m), 2.86 - 2.95 (2 H, m), 3.13 (1 H, dd, J = 5.62, 9.28 Hz),
4.50 (1 H, d, J = 7.32 Hz), 5.47 (1 H, q, J = 7.20 Hz), 7.23 - 7.34
(7 H, m), 7.75 (1 H, dt, J = 1.71,. 7.69 Hz) , 8.58 - 8.60 (1 H, m) .
[F2] ; ^-NMR (400MHz, CDCi3) 8: 1.53 (3 H, d, J = 7.21 Hz), 2.23 (1 H, dd,
Ja 7.81, 17.09 Hz), 2.34 (1 H, dd, J= 9.03, 17.09 Hz), 2.86 - 2.9:6
(1 H, m) , 3.13 (1 H, dd, J= 8.06, 10.13 Hz) , 3.36 (1 H, dd, J= 6.35, 10.13 Hz), 4.45 (1 H, d, J = 8.55 Hz), 5.48 (1 H, q, J = 7.21 Hz),
7.26 - 7.36 (7 H, m) , 7.75 (1 H, dt, J= 1.71, 7.69 Hz), 8.62 (1 H,
/ d, J = 3.91 Hz) .
[REFERANSÉEKSEMPEL 33]
4-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(2-pyridyl)metyl]-1- [1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl], [F2]
En etanol (30 ml) oppløsning av 4-(R)- [l-azido-1-(2-pyridyl)-metyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl] (619 mg, 1,93 mmol) ble blandet med 10% palladium-karbon katalysator (53,8% fuktighet, 62 0 mg), og katalytisk hydrogenering ble gjennom-ført ved romtemperatur i 20 minutter under ordinært trykk. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og filtratets løsnings-middel ble avdampet under et redusert trykk. En diklbrmetan (20 ml) oppløsning av den resulterende rest ble blandet med di-tert-butyldikarbonat (463 mg, 2,12 mmol) og trietylamin (350 /il, 2,51 mmol) og omrørt ved romtemperatur. i 17 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den resulterende rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi (silikagel, 40 g). Ved eluering med et n-heksan:etyl-acetatsystem på fra (1:1) til (1:3) ble 750 mg (87%) av tittelforbindelsen [Fl] oppnådd som en fargeløs amorf substans.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 4-(R)-[1-azido-l-(2-pyridyl)metyl]-l-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [F2] (50%).
<*>tf-MMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.39 (3 H, d, J = 7.20 Hz), 1.44 (9 H, s#„
2.37 - 2.42 (1 H, m) , 2.48 - 2.54' (1 Hy m)\ 2.77 - 2.79 (1 H, m) , 2.83
- 2.94 (1 H, m), 3.25 - 3.27 (1 H, m), 4.82 - 4.84 (1 H, m) , 5.40
H, q, J= 7.20 Hz), 5.89 (1 H, d, J= 7.32 Hz), 7.19-7.32 (7 H, m) ,
7.65 (1 H, dt, J 1.79, 7.69 Hz), 8.53 (1 H, d, J = 4.39 Hz) .
[F2];
%-BMR (400 MHz, CDGI3) 6: 1.42 (9 H, s) , 1.52 (3 H, d, J= 7.10 Hz) ,
2.24 - 2.26 (1 H, m), 2.66 - 2.72 (1 H, m), 3.01 (1 H, dd, J= 8.33,
^10.04 Hz), 3;35 (1 H, dd, J= 6.61, 10.04 Hz) , 4.72 (1 fi, t, J= 8.33
Hz), 5.46 (1 H, q, J = 7.10 Hz), 5.61 (1 H, d, J = 8.33 Hz), 7.19 -
7.34 (7 H, m), 7.64 (1 H, dt, J = 1.72 , 7.72 Hz), 8.52 - 8.54 (1 H,
Kl) .
[REFERANSÉEKSEMPEL 34]
3- (R) - [1-tert-butoksykarbonylamino-l- (2-pyridyl")metyl] -1- [1-(R) -fenyletyl]pyrroiidin [Fl] , [F2]
I en nitrogen atmosfære ble 1 M boran-tetrahydrofurankompleks (6,76 ml, 6,76 mmol) tilsatt dråpevis til en tetrahydrofuran-oppløsning (15 ml) av 4-(R)-[l-tert-butoksykarbonylamino-1-(2-pyridyl)metyl]-1- [1- (R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl]
(668 mg,. 1,69 mmol) under isavkjøling, og deretter, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet under et redusert trykk ble den resulterende rest blandet med 80%. vannholdig etanol (15 ml) og oppvarmet med tilbakeløp i 4 timer i nærvær av trietylamin 41—ml-)- Etter spontan avkjøl ing--av-reaksjonsoppløsningen ble-løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk, kloroform (50 ml) ble tilsatt til den oppnådde rest og det organiske
lag ble deretter vasket med vann (40 ml) og mettet saltopp-løsning (40 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi (silikagel, 20 g) . Ved eluering med et kloroform: metanol-system på fra (100:0) til (95:5) ble 600 mg (93%) av tittelforbindelsen oppnådd som hvite krystaller.
i
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 4-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l- (2-pyridyl)metyl] -1- [l- (R) - fenyletyl]-2-pyrrolidon [F2] (87%).
[Fl] ;
*H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1.34 (3 H, d, J — 6.43 Hz), 1.47 (9 H, s),
1.67 - 1.70 (1 H, m), 2.23 - 2.35 (4 H, m), 2.67 - 2.69 (1 H, m), 2.86
- 2.91 (1 H, m), 3.13 (1 H, q, J = 6.43 Hz), 4.62 (i H, t, J = 6.00
Hz) i 6.35 (1 H, s), 7.10 - 7.13 (1 H, m), 7.13 - 7.33 (6 H, m), 7.57 - 7.62 (1 H, m), 8.50 (1 H, d, J = 4.16 Hz) .
[F2];
^-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.39 (3 H, d, J = 6.61 Hz), 1.46 (9 H, s) ,
1.71-1.74 (1H, m) , 1.91-1.94 (1 H, m), 2.22 -2.36 (3 H, rn), 2.66
(1 H, s), 2.94 - 2.95 (1 H, m) , 3.15 - 3.17 (1 H, m), 4.60 - 4.63 (1
H, m), 6.60 - 6.69 (1 H, m), 7.04 - 7.08 (1 H, m) , 7.21 - 7.32 (6 H,
m), 7.51 (1 H, dt, J = 1.71, 7.72 Hz) , 8.47 (1 H, d', J = 4.16 Hz) .
[REFERANSÉEKSEMPEL 35]
3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(2-pyridyl)metyl]-1-benzyloksykarbonylpyrrolidin [Fl], [F2]
I en nitrogen atmosfære ble benzyl klor format {728 /ti, 5,09 mmol).tilsatt dråpevis til en dikloretanoppløsning (20 ml) av 3—(R) ti-terfe-butok-sykarbony-lamino-l- (2-py-ri-dyl-f metyl] -1-{l-(R)-fenyletyl]-2-pyrroiidin [Fl] (648 mg, 1,70 mmol) under isavkjøling og deretter ble blandingen oppvarmet med tilbake-løp- i 30 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet under et redusért trykk ble resten anvendt for silikagelkolonnekromatografi (silikagel, 40 g). Ved eluering med et kloroform:metanolsystem på fra (100:0) til (97:3) ble 500 mg (72%) av tittelforbindelsen oppnådd som hvite krystaller.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 3-(R)-[l-tert-butoksykarbonylamino-1-(2-pyridyl)metyl]-l-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrroiidin [F2] (61%).
[Fl] ;
*H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.40 - 1.45 (1 H, m), 1.42 (9 H, s) , 1.86
- 1.94 (1 H, m), 2.59 - 2.62 (1 H, m) , 3.04 - 3.11 (1 H, m), 3.22.-3.33 (2 H, m) , 3.54 - 3.58 (1 H, m) , 4.66 - 4.72 (1 H, m) , 5.09 (2
H, s) f 5.71 - 5.73 (1 H, m) , 7.16 - 7.34 (7 H, m) , 7.63 (1 H, dt, J
= 1.71, 7.59 Hz), 8.53 (1 H, d, J = 3.92 Hz) .
[F2] ;
%-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.42 (9 H, s), 1.58 - 1.67 (2 H, m), 2.61
- 2.67 (1 H, m) , 3.27 - 3.55 (4 H, m) , 4.70 - 4.80 H, m) , 5.10 (1
H, s) , 5.12 (1 H, s), 5.71 - 5.78 (1 H, m) , 7.17 - 7.36 (7 H, m) , 7.60 - 7.63 (1 H, m), 8.55 (1 H, s) .
[REFERANSÉEKSEMPEL 36]
3- (R) - [ 1-tert-butoksykarbonylamino-l- (2-pyridyl) metyl] - pyrroiidin [Fl], [F2]
En etanol (20 ml) oppløsning av 3-(R) - [1-tert-butoksykarbonyl amino -1 - (2 -pyr idyl) metyl ] -1 - benzyloksykarbonylpyrrol idin [Fl] (500 mg, 1,22 mmol) ble blandet med 10% palladium-karbon kat alysa-feo-r- (53-r8-%- f-ukteL-ghefe-, 5 0 0 -mg-)-,- - og- -katalyfe isk hydr© - genering ble gjennomført ved romtemperatur, i 18 timer under ordinært trykk..Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og filtratets løsningsmiddel ble avdampet under et redusert trykk for å oppnå den urene tittelforbindelse som fargeløse krystaller. Disse ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 3t(r)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(2-pyridyl)metyl] -1-benzyl-oksykarbonylpyrrolidin [F2].
[EKSEMPEL 15]
5-amino-7-(3-(R)-(1-amino-l-(2-pyridyl)metyl]-1-pyrro-lidinyl }-6,8-difiuor-1-[(IR, 2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(2-pyridyl)metyl]pyrroiidin [Fl] (339 mg, 1,22 mmol) ble tilsatt til en acetoni-trilsuspensjon (10 ml) av 5-amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fliiar-1- (R) -cyklopropyl] -i,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (316 mg, l,00.mmol), og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 14 timer i nærvær av trietylamin (0,5
ml). Etter avkjøling ble oppløsningsmiddelet i reaksjons-oppløsningen avdampet under et redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i kloroform (150 ml), vasket med 10% sitronsyre (80 ml) og mettet saltsyreoppløsning (80 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat, deretter ble løsnings-middelet avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre (10 ml) under isavkjø-ling, videre blandet med 1 mol/l vandig saltsyreoppløsning (5 ml) ved romtemperatur og deretter vasket med kloroform (50 ml x 4), og den uoppløselige substans ble fjernet ved filtrering. Denne vandige saltsyreoppløsning ble korrigert til en alkalisk væske ved å tilsette 10 mol/l av en vandig natrium-hydroksydoppløsning. Denne suspensjon ble korrigert til en væske med pH 7,4 ved å tilsette konsentrert saltsyre og l mol/l saltsyre og deretter ekstraheres blandingen med kloroform (150 ml x 4). Det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk for å oppnå den urene tittelforbindelse som lysegule krystaller. Disse ble renset ved rekrystallisering fra etanol for å oppnå 316 mg (67%) av tittelforbindelsen.
%-NMR (400 MHz, 0.1 mol/l NaCD) 5: 1.45 - 1.47 (2 H, m), 1.75 - 1.77
(1 H, m), 2.25 - 2.27 (1 H, m), 2.48 - 2.50 (1 H, m), 2.97 - 3.00 (1
H, m), 3.30 - 3.83 (5 H, m), 4.76 (1 H, br. d, J = 62.50 Hz) , 7.35
- 7.44 (2 H, m), 8.52 (1 H, t, J = 7.81 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.46 (1
H, d, J = 4.39 Hz) .
Smeltepunkt: 194 - 196°C
Element ær ana lyse for: 0,5H2O -0,5EtOH * C23H22F3N503
Beregnet: C, 57,03; H, 5,18; N, 13,85.
Funnet: C, .57,03; H,.5,ll; N, 13,85.
[EKSEMPEL 16]
5-arnino-7-{3-(R)-(1-amino-l-(2-pyridyl)metyl]-1-pyrro-lidinyl )-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
3-(R)-ti-tert -butoksykarbonyl amino -1 - (2 -pyr idyl) metyl} - pyrroiidin [F2] (0,535 mmol) ble tilsatt til en acetoni-trilsuspensjon (50 ml) av 5-amino-6,7,8-trifluor-l-[ 2-(S)-fluor-i-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksyl syre (169 mg, 0,534 mmol), og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 19 timer i nærvær av trietylamin (0,5 ml).
Etter avkjøling ble oppløsningsmiddelet i reaksjonsopp-løsningen avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i kloroform (50 ml), vasket med 10% sitronsyre (40 ml) og mettet saltsyreoppløsning (40 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsnings-middelet avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre (5 ml) under isavkjø-ling, videre blandet méd 1 mol/l vandig saltsyreoppløsning (5 ml) ved romtemperatur og deretter vasket med kloroform (50 ml x 5). Denne vandige saltsyreoppløsning ble korrigert til en alkalisk væske ved å tilsette 10 mol/l vandig natriumhydrok-sydoppløsning og hvorpå blandingen omrørés ved romtemperatur, i .1 time. Denne suspensjon ble korrigert til en væske med pH 7,4 ved å tilsette konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre og påfølgende ekstraksjon med kloroform (150 ml x 3). Det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk for å oppnå den urene tittelforbindelse som lysegule krystaller. Disse ble renset ved rekrystallisering fra etanol for å oppnå 13 6 mg (54%) av tittelforbindelsen.
Hi-NMR (400 MHz, 0.1 mol/l NaCD) 5: 1.52 - 1.54 (3 H, m) , 2.49 - 2.51
(2 H, m), 3.41 - 3.86 (6 H, m) , 4.69 - 4.77 (1 H, m), 7.35 - 7.42 (2
H, m), 7.82 - 7.86 (1 H, m), 8.17 (1 H, s), 8.46 (1 H, s).
Smeltepunkt: 178 -180°C
Elementæranalyse for: 0,75H2O •C23H22F3N503
Beregnet: C, 56,73; H, 4,86; N, 14,38.
Funnet: C, 56,50; H, 4,81; N, 14,29.
[EKSEMPEL 17]
5-amino-7-{3-(R) - [1-amino-l-(2-pyridyl)metyl]-1-pyrroli-dinyl }-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (F2: D91-5400)
3-(R)-[l-tert-butoksykarbonylåmino-1-(2-pyridyl)metyl]pyrroiidin [F2] (1,00 mmol) ble tilsatt til en dimetylsulfoksyd-suspensjon (3 ml) av 5-amino-6,7-trifluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4--dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (2 84 mg, 0,910 mmol), og blandingen ble omrørt ved 80°C i 93 timer i nærvær av N-métylpiperidin (0,146 ml, 1,09 mmol). Etter avkjøling ble løsningsmiddelet i reaksjonsopp-løsningen avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i kloroform (50 ml), vasket med 10% sitronsyre (50 ml) og mettet saltoppløsning (40 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi (silikagel, 40 g) og eluert med et kloroform:metanolsystem på fra (100:0) til (98:2) og deretter ble løsningsmiddelet i eluatet avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre (5 ml) under isavkjøling, videre blandet med l mol/l vandig saltsyreoppløsning (5 ml) ved romtemperatur og deretter vasket med kloroform (50 ml x 4). Denne vandige saltsyreoppløsning ble korrigert til en alkalisk væske ved å tilsette 10 mol/l vandig natriumhydroksydopp-løsning. Denne suspensjon ble korrigert til en væske med pH ,7,4 ved å tilsette konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre og med påfølgende ekstraksjon med kloroform (150 ml x 3). Det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og deretter ble den oppnådde rest delvis renset ved PTLC (Whatman, PLK5F, 150 Å) for å oppnå den urene tilttel-forbindelse som lysegule krystaller. Disse ble renset ved rekrystallisering fra isopropylalkohol for å oppnå 70,0 mg (16%) av tittelforbindelsen.
%-NMR (400 MHz, 0.1 mol/l NaCD) 8: 1.02 - 1.11 (1 H, a), 1.46 - 1.59
(2 H, m), 2.20 - 2.26 (1 H, m), 2.23 (3 H, s), 2.58 - 2.61 (1 H, m),
3.13 - 3.17 (1 H, m), 3.45 - 3.64 (3 H, m) , 3.87 - 3.92 (2 H, m), 4.78
- 4.83 (1 H, m), 7.34 - 7.45 (2 H, m), 7.85 - 7.87 (1 H, m), 8.27 (1
H, s), 8.45 (1 H, s).
Smeltepunkt: 127 -129°C
Elementaeranalyse for: l,25H20 * C24H25F2NS03
Beregnet: C, 58,59; H, 5,63; N, 14,23.
Funnet: C, 58,69; H, 5,52; N, 14,25.
[REFERANSÉEKSEMPEL 37]
1-[1-(R)-fenyletyl]-4-(R)-[(3-pyridyl)karbonyl]-2-pyrrolidon
I en nitrogenatmosfaere og ved -78°C ble n-butyllitium (1,5 mol/l tetrahydrofuranoppløsning, 18,1 ml, 27,2 mmol) tilsatt dråpevis til en tetrahydrofuranoppløsning (200 ml) av 3-brom-pyrridin (2,61 ml, 27,2 mmol), og deretter ble blandingen omrørt i 10 minutter. Ved -78°C ble det til denne videre dråpevis tilsatt en tetrahydrofuranoppløsning (15 ml) av N-metyl-N-metoksy-1-[1-(R)-fenyletyl]-5-oksopyrrolidin-3-(R)-karboksamid (5,00 g, 18,1 mmol), og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 1 mol/l saltsyre (100 ml), oppvarmet til romtemperatur og ekstrahert med kloroform (200 ml x 2), og deretter ble det resulterende organiske lag vasket med mettet saltoppløsning (100 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under, et redusert trykk og den, oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi (silikagel 100 g). Ved eluering med .et n-heksan:etylacetatsystem på fra (1:4) til (0:100) ble 2,16 g (41%) av tittelforbindelsén"oppnå-aa som en lysegul olje.
<*>H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.56 (3 H, d, J- 7.32 Hz) , 2.82 (2 H, d,
J= 7.32 Hz), 3.20 - 3.27 (1 H, m), 3.70 - 3.74 (1 H, m), 3.97 - 4.01
(1 H, m), 5.51 - 5.55 (1 H, m) , 7.26 - 7.47 (6 H, m), 8.21 (1 H, d,
J - 8.06 Hz), 8.81 (1 H, d, J = 4.39 Hz), 9.09 (1 H, s) .
[REFERANSÉEKSEMPEL 38]
4-(R)-[1-azido-l-(3-pyridyl)metyl]-1-[1-(R) -fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl], [F2] •Under isavkjøling- ble--na:triumborhydrid- {S80 -mg", 15,3' mmol) tilsatt til en metanol (90.ml) oppløsning av 1-[1-(R)-fenyletyl] -4- (R) -[ (3 -pyridyl) karbonyl] -2-pyrrolidon (4,51 g,15,3 mmol), og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (50 ml), omrørt i 30 minutter og deretter ekstrahert med etylacetat (100 ml x 3). Det organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning (50 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-middelet ble avdampet under et redusert trykk for å oppnå 3,88 g (86%) av et syntese mellomprodukt 4-(R)-[l-hydroksy-1-(3-pyridyl)metyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon som en fargeløs olje. Denne ble tUdannet til en diklormetan (100 ml) oppløsning, blandet med trietylamin (3,10 ml, 22,3 mmol) og metansulfonylklorid (1,52 ml, 19,7 mmol) under isavkjøling og deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reak-sjonsoppløsningen ble vasket med en mettet vandig ammonium-kloridoppløsning (100 ml) og mettet saltoppløsning (100 ml), det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i N,N-dimetylformamid (30 ml), blandet med natriumazid (2,49 g, 32,8 mmol) og deretter oppvarmet til 40°C i 14 timer. Etter isavkjøling ble reaksjonsoppløsningen blandet med vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (100 ml x 2), og det resulterende organiske lag ble vasket med vann (80 ml x 3) og mettet saltoppløsning (80 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi (silikagel: 100 g). Ved eluering med n-heksan: etylacetat (3:5), etylacetat og kloroform:metanol (90:10), ble 976 mg (23%) av lavpolaritets-tittelforbindelsen [Fl] og 1,73 g (41%) av høypolaritets-tittelforbindelsen [F2] oppnådd påfølgende, hver som en fargeløs olje.
[Fl] ;
*H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.48 (3 H, d, J = 7.08 Hz), 2.54 - 2.64
(3 H, m) , 2.82 - 2.86 (1 H, m) , 2.96 (1 H, dd, J = 5.86, 10.01 Hz),
4.44 (1 H, d, J = 7.33 Hz) , 5.48 (1 H, q, J = 7.08 Hz) ,7.21-7.62
(6H, m), 7.64 (1 H, d, J= 6.10 Hz), 8.54 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.63
(1 H, dd, J = 1<.>47 , 4.86 Hz).
IF2] ;
(400 MHz, CDC13) 8: 1.54 (3 H, d, J = 7,08 Hz), 2.11 - 2.18
(1 H, m), 2.26 - 2.33 (1 H, m), 2.56 - 2.68 (1 H, m) , 3.13 - 3.20 (2
H, m), 4.43 (1 H, d, 3- 9.28 Hz), 5.46 - 5.53 (1 H, m), 7.24 - 7.38
(6 H, m) , 7.63 (1 H, dt, J = 1.95, 7.81 Hz), 8.57 (1 H, d, J = 2.20
Hz), 8.64 (1 H, dd, J = 1.71, 4.88 Hz).
[REFERANSÉEKSEMPEL 39]
4-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(3-pyridyl)metyl]-1-[1-<R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl], [F2]
En etanol (30 ml) oppløsning av 4-(R)-[1-azido-l-(3-pyridyl)-metyl]-1-[1-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [Fl] (976 mg, 3,04 mmol) ble blandet med 10% palladium-karbonkatalysator (53,8% fuktighet, 1,00 g), og katalytisk hydrogenering ble gjennom-ført ved romtemperatur i 1 time under ordinært trykk. Reak-sjonsoppløsningen ble filtrert og filtratets oppløsnings-middel ble avdampet under et redusert trykk. En diklormetan (20 ml) oppløsning av den oppnådde rest ble blandet med tert-butyldikarbonat (729 mg, 3,34 mmol) og trietylamin (551ftl, 3,95 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsnings-middelet ble avdampet under et redusert trykk bg den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi (silikagel, 2 0 g). Ved eluering med et kloroform:metanolsystem på fra (100:0) til (95:5), ble 654 mg (54%) av tittelforbindelsen [Fl] oppnådd som en fargeløs amorf substans.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 4-(R)-[1-azido-l-(3-pyridyl)metyl]-l-[l-(R)-fenyletyl]-2-pyrrolidon [F2] (36%) .
[Fl] ;
'fl-NMR (400 MHz, CDCla) 5: 1.41 (9 H, s), 1.47 (3 H, d, J= 7.32 Hz) ,
2.44 -2.50 (1H, m), 2.57 - 2.64 (1 H, m), 2.63 - 2.67 (1 H, m), 2.83
- 2.87 (1 H, m) , 2.97 - 3.01 (1 H, m), 4.68 - 4.72 (1 H, m), 4.91 -
4.95 (1 H, m) , 5.48 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 7.21 - 7.32 (6 H, m), 7.55
(1 H, d, J m 7.81 Hz), 8.52 - 8.55 (2 H, m) .
*H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1.39 (9 H, s) , 1.53 (3 H, d, J *= 7.17 Hz) ,
2.13 (1H, dd, J=8.08, 16.9 Hz), 2.27 (1 H, dd, J=8.57, 16.4 Hz) ,
2.61 - 2.65 (1 H, m), 3.li - 3.16 (1 H, m), 3.25 - 3.30 (1 H, m) , 4.62 - 4.66 (1 H, m), 4.77 - 4.81 (1 H, m), 5.48 (1 H, q, J = 7.17 Hz),
,7.26 - 7.36 (6 H, m), 7.54 (1 H, d, J= 7.35 Hz), 8.54 (2 H, dd, J
|= 1.71, 4.90 Hz) .
[REFERANSÉEKSEMPEL 40]
3-(R)-[1-tert-bu tok sykarbonylamino-1-(3-pyridyl)metyl-1-[1-(R)-fenyletyl]pyrroiidin [Fl],[F2]
I en nitrogenatmosfære ble l M boran-tetrahydrofurankompleks (7,74 ml, 7,74 mmol) tilsatt dråpevis til en tetrahydrofuran-oppløsning (12 ml) av 4-(R)-[l-tert-butoksykarbonylamino-l-O-pyridyDmetyl] -1- [1- (R) -fenyletyl] -2-pyrrolidon [Fl] (612 mg, 1,55 mmol) under isavkjøling og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter avdampning av løsningsmiddelet under et redusert trykk ble den oppnådde rest oppløst i 80% vannholdig etanol (2 0 ml) og oppvarmet med tilbakeløp i 4 timer i nærvær av trietylamin (l ml). Etter spontan avkjøling av reaksjonsoppløsningen ble løsnings-middelet avdampet under et redusert trykk, kloroform (40 ml) ble tilsatt til den oppnådde rest og deretter ble det organiske lag vasket med vann (3 0 ml) og mettet saltoppløsning (30 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-middelet ble avdampet under et redusert trykk og den oppnådde rest ble anvendt for silikagelkolonnekromatografi (silikagel, 10 g). Ved eluering med et kloroform:metanolsystem på fra (100:0) til (97:3), ble 461 mg (78%) av tittelforbindelsen oppnådd som hvite krystaller.
pen samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 4-(R)-t1-tert-butoksykarbonylamino-l-(3-pyridyl)metyl]-l-[1-(R)--fenyletyl]-2-pyrrolidon [F2] (71%).
[Fl] ;
^-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.37 (3 H, d, J = 6.59 Hz), 1.49 (9 H, s) ,
2.17 - 2.25 (2 H , m), 2.42 - 2.45 (2 H, m) , 2.95 - 3.16 (2 H, m), 4.53
- 4.57 (1 Hj m), 6.44 - 6.48 (LR, m), 7.21 - 7.35 (6 H, m), 7.52 -
7.54 (1 H, m), 8.46 (1 H, dd, J * 1.47, 4.88 Hz), 8.50 (1 H, s) .
IF2];
*H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1.41 (3 H, d, J = 6.59 Hz) , 1.47 (9 H,.s),
2.00 - 2.04 (2 H, m) , 2.20 - 2.26 (1 H, m) , 2.36 - 2.41 (2 H, m), 3.14
- 3.21 (2 H, m), 4.53 - 4.56 (1 H, m), 6.99 - 7.01 (1 H, m), 7.10 -
7.13 (1 H, m), 7.26 - 7.35 (6 H, m), 8.35 - 8.39 (2 H, m).
[REFERANSÉEKSEMPEL 41]
3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(3-pyridyl)metyl]-pyrroiidin [Fl],[F2]
En etanol (10 ml) oppløsning av 3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l- (3-pyridyl)metyl] -l-, [l- (R) -fenyletyl]pyrroiidin [Fl] (105 mg, 0,275 mmol) ble blandet med 10% palladium-karbonkatalysator (53,8% fuktighet, 1,05 mg), og katalytisk hydrogenering ble gjennomført ved 40°C i 23 timer under ordinært trykk. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og filtratets løsningsmiddel ble avdampet under et redusert trykk for å oppnå den urene tittelforbindelse som fargeløse krystaller. Disse ble anvendt direkte i den påfølgende reaksjon.
Den samme reaksjon ble også gjennomført med hensyn til 3-(R)-[l-tert-butoksykarbonylamino-1-(3-pyridyl)metyl] -1-[l-(R)-fenyletyl]pyrroiidin [F2].
[EKSEMPEL 18]
5-amino-7-{3- (R) - [1-amino-l- (3-pyridyl) metyl] -1-pyrro-lidinyl )-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
3- (R) - [1-tert-butoksykarbonylamino-l- (3-pyridyl)metyl]pyrroiidin [Fl] (70 mg, 0,252 mmol) ble tilsatt til en acetoni-trilsuspensjon (3 ml) av 5-amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (87,0 mg, 0,275 mmol) og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 19 timer i nærvær av trietylamin (0,3 ml). Etter avkjøling ble løsningsmiddelet i reaksjonsoppløsningen avdampet under et redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i kloroform (50 ml), vasket med 10% sitronsyre (40 ml) og mettet saltoppløsning (40 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat, deretter ble løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre (2 ml} under isavkjøling, videre blandet med 1 mol/l vandig saltsyreoppløsning (2 ml) ved romtemperatur og deretter vasket med kloroform (30 ml x 4), og den uoppløselige substans ble fjernet ved filtrering. Denne saltsyreoppløsning ble korrigert til en alkalisk væske ved å tilsette 10 mol/l vandig natriumhydroksydoppløsning. Denne suspensjon ble korrigert til en væske med pH 7,4 ved å tilsette konsentrert saltsyre og l mol/l saltsyre og ble deretter ekstrahert med kloroform (150 ml x 3). Det oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk for å oppnå den urene tittelforbindelsen som lysegule krystaller. Disse ble renset ved rekrystallisering fra etanol-vandig ammoniakk for å oppnå 65,1 mg (54%) av tittelforbindelsen.
*H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/l NaCO) 8: 1.32 - 1.38 (2 H, m), 1.54 - 1.58
(1 H, m) , 2.19 - 2.21 (1 H, m), 2.30 - 2.35 (1 H, m), 2.79 - 2.81 (1
H, m), 3.08 - 3.10 {1 H, m), 3.34 - 3.69 (41 H, m), 4.77 - 4.81 (1
H, om) 77.43 (1 H, d, J = 7.57 Hz), 7.79 (1 H, d, J — 7,57 Hz), 8.12
H, s), 8.43 - 8.45 (2 H, m) .
Smeltepunkt: 263 -265°C (spalting)
Elementaeranalyse for: 0,25H2O <*> C23H22F3N503
Beregnet: C, 57,80; H, 4,74; N, 14,65.
Funnet: C, 57,62; H, 4,81; N, 14,30.
[EKSEMPEL 19]
5-amino-7-{3-(R)-[1-amino-l- (3-pyridyl)metyl]-1-pyrroli-dinyl }-6,8-difluor-1-[(R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
3-(R) -[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(3-pyridyl)metyl]pyrroiidin [F2] (0,461 mmol) ble tilsatt til en acetonitrilsuspen-sjon (5 ml) av 5-amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-l-(R)-cyklopropyl] -1,4 - dihydro-4 -oksokinol in- 3 -karboksyl syre (156 mg, 0,493 mmol), og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 19 timer i nærvær av trietylamin (0,5 ml). Etter avkjøling ble løsningsmiddelet i reaksjonsoppløsningen avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde' rest ble oppløst i kloroform (50 ml) , vasket med 10% sitronsyre (40 ml) og mettet saltopp-løsning (40 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde'rest ble blandet med konsentrert saltsyre (5 ml) under isavkjøling, videre blandet med 1 mol/l vandig saltsyreoppløsning (5 ml) ved romtemperatur og deretter vasket med kloroform (50 ml x 5) . Denne vandige salt-syreoppløsning ble korrigert til en alkalisk væske véd å tilsette 10 mol/l vandig natriumhydroksydoppløsning, videre korrigert til en væske med pH 7,4 ved å tilsette konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (150- ml x 3) . Det oppnådde organiske lag ble tørket over vanfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk for å oppnå den urene tittelforbindelse som lysegule krystaller.' Disse ble renset ved rekrystallisering fra etanol for å oppnå 71,5 mg (32%) av tittelforbindelsen.
^-NMR (400 MHz, 0.1 mol/l NaOD) 5: 1.36 - 1.45 (2 H, m), 1.53 - 1.59
(2 H, m), 2.42 - 2.47 (1 H, m), 3.40 - 3.81 (6 H, m) , 4.95 - 5.01 (1
H, om), 7.46 (1 H; d, J = 6.35 Hz), 7.83 (1 H, d, J 7.57 Hz), 8.18
<1 H, s), 8.44 - 8.48 (2 H, m).
Smeltepunkt: 123 -126°C (spalting).
Elementaeranalyse for: 1H20 <*> C23H22F3N503
Beregnet: C, 56,21; H, 4,92; N, 14,25.
Funnet: C, 56,43; H, 4,87; N, 14,05.
[EKSEMPEL 20]
5 - amino-7-{3- (R) - [1 -amino-1 - (3 -pyridyl) metyl ] -1 -pyr roli -
dinylj-6-dif luor-1- [ (1R,2S) -2-fluorcyklopropyl] -1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
3-(R)-[1-tert-butoksykarbonylamino-l-(3-pyridyl)metyl]pyrroiidin [F2] (1,60 mmol) ble tilsatt til en dimetylsulfoksyd-suspensjon (3 ml) av 5-amino-6,7-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R) -cyklopropyl] -1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (42 7 mg, 1,33 mmol), og blandingen ble omrørt ved 80°C i 161 timer i nærvær av N-metylpiperidin (0,356 ml, 2,93 mmol). Etter avkjøling ble løsningsmiddelet i reaksjons-oppløsningen avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i kloroform (1000 ml), vasket med 10% sitronsyre (50 ml) og mettet saltoppløsning (40 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter ble løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk. Den oppnådde rest ble blandet med konsentrert saltsyre (5 ml) under isavkjøling, videre blandet med 1 mol/l vandig salt-syreoppløsning (5 ml) ved romtemperatur og deretter vasket
med kloroform (30 ml x 4). Denne vandige saltsyreoppløsning ble korrigert til en alkalisk væske ved å tilsette 10 mol/l vandig natriumhydroksydoppløsning. Denne suspensjon ble korrigert til en væske med pH 7,4 ved å tilsette konsentrert saltsyre og 1 mol/l saltsyre og. deretter ekstrahert med kloroform (150 ml x 3). Det oppnådde organiske lag ble
tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet under et redusert trykk og deretter ble den oppnådde rest delvis renset ved PTLC (Whatman, PLK5P, 150 Å) for å oppnå 100 mg av den urene tittelforbindelse som lysegule krystaller. Disse ble renset ved rekrystallisering fra isopropylalkohol for å oppnå 62,2 mg (10%) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/l NaGD) 5: 1.04 - 1.06 (1 H, a), 1.11 - 1.13
(1 H, m), 1.45 - 1.49 (2 H, m), 1.58 - 1.60 (1 H, m) , 2.23 (3 H, s),
2.56 - 2.59 (1 H, in), 3.14 - 3.16 (1 H, m), 3.49 - 3.51 (1 H, rn), 3.59
3.62 (2 H, a), 3.85 - 3.89 (2 H, a), 4.88 - 5.04 (1 H, dm), 7.46
(1 H, s), 7.86 (1 H, d, J = 7.34 Hz), 8.27 (1 H, s) , 8.45 (1 H, d,
J = 4.89 Hz), 8.51 (1 H, s).
Smeltepunkt: 213 -215°C
Elementaeranalyse for: 0,5H2O • C24H25P2N503
Beregnet: C, 60,24; H, 5,48; N, 14,64
Funnet: C, 60,46; H, 5,46; N, 14,55.
Antibakterielle aktiviteter for forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble målt i overensstemmelse med den standardmetode som er spesifisert av Japan Society of Chemotherapy, og hvori resultatene er vist i den etterfølgende tabell som MIC verdier ( fig/ ml) . I denne forbindelse, er MIC verdier for levofloksacin (LVFX) , ciprofloksacin (CPFX) og 5-amino-7-(3-(R) -[1-(S)-aminoetyl]pyrrolidin-l-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-l- (R) -cyklopropyl]-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (kontroilegemiddel 1) beskrevet i WO 9 623 782 også vist for sammenligningsformål sammen med MIC verdiene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er en kinolonforbindelse som er representert ved den etterfølgende formel
hvor substituenten R<1> er en aromatisk substituent, som er anvendbare som antibakterielle forbindelser på grunn av deres utmerkede antibakterielle aktivitet overfor Gram-negative bakterier og Gram-positive bakterier og også overfor forskjellige legemiddeIresistente stammer.

Claims (22)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er representert ved den etterfølgende formel (I), dens salter eller hydrater derav hvor R<1> representerer en fenylgruppe eller en naftylgruppe, som hver eventuelt er substituert med en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller med opp til to halogenatomer, eller R<1> representerer en furylgruppe, en tiazolylgruppe eller en pyridylgruppe; R2°9 R3 representerer hver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, R<4>, R<5>, R<6>, R<7> og R<8> representerer hver et hydrogenatom; Q representerer en delstruktur som er representert ved den etterfølgende formel hvor R<9> representerer en cyklisk alkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer som kan være substituert med et halogenatom; R<10> representerer et hydrogenatom; R<11> representerer et hydrogenatom eller en aminogruppe; X<1> representerer et halogenatom eller et hydrogenatom, A<1> representerer et nitrogenatom eller en delstruktur representert ved en formel (II) hvor x<2> representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en halogenometoksylgruppe, en alkylgruppe med fra l til 6 karbonatomer, eller en alkoksylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, x<2> og ovennevnte R<9> kan være integrert til å danne en 4 til 7 leddet ringstruktur ved å innlemme en del av moderskjelettet, og den således dannede ring kan inneholde et oksygenatom, nitrogenatom eller svovelatom som et ringbestanddelsatom, og ringen kan også ha en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer som en substituent, og Y representerer et hydrogenatom.
2. Forbindelse som angitt i krav l, dens salter eller hydrater derav, karakterisert ved at Q i formel (I) er 6-karboksy-9-fluor-2,3-dihydro-3-{S)-metyl-7-okso-7H-pyrido-[1,2,3-de][1.4]benzoksazin-10-yl gruppe.
3. Forbindelse som'angitt i krav 1, dens salter eller hydrater derav, karakterisert ved at Q i formel (I) er 8-amino-6-karboksy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1.4]benzoksazin-10-yl gruppe.
4. Forbindelse som angitt i krav l, dens salter eller hydrater derav, karakterisert ved at Q i formel (I) ér 3-karboksy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-7-yl gruppe.
5. Forbindelse som angitt i krav l, dens salter eller hydrater derav, karakterisert ved at Q i formel (I) er 3-karboksy-8-klor-6-fluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl gruppe.
6. Forbindelse som angitt i krav 1, dens salter eller hydrater derav, karakterisert ved at Q i formel (I) er 3-karboksy-6-fluor-l-12- (S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metoksy-l,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl gruppe.
7. Forbindelse som angitt i krav 1, dens salter eller hydrater derav, karakterisert ved at Q i formel (1) er 3-karboksy-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metoksy-l,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl gruppe.
8. Forbindelse som angitt i krav 1, dens salter eller hydrater derav, karakterisert ved at Q i formel (I) er 3-karboksy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]r8-difluor-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl gruppe.
9. Forbindelse som angitt i krav 1, dens salter eller hydrater derav, karakterisert ved at Q i formel (I) er 3-karboksy-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl] -8-difluormetoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl gruppe.
10. Forbindelse som angitt i krav 1, dens salter eller hydrater derav, karakterisert ved at Q i formel (I) er 3-karboksy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl gruppe.
11. Forbindelse som angitt i krav 1, dens salter eller hydrater derav, karakterisert ved at Q i formel (I) er 5-amino-3-karboksy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl gruppe.
12. Forbindelse som angitt i krav l, dens salter eller hydrater derav, karakterisert ved at Q i formel (I) er 5-amino-3-karboksy-6-fluor-l-[2 MS)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl gruppe.
13. Forbindelse som angitt i krav 1, dens salter eller hydrater derav, karakterisert ved at Q i formel (I) er 5-amino-3-karboksy-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl] -1,4-dihydro-4-oksokinolin-7-yl gruppe.
14. Forbindelse som angitt i krav 1, dens salter eller hydrater derav, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er en stereokjemisk ren forbindelse.
15. Forbindelse som angitt i krav 1, dens salter eller hydrater derav, karakterisert ved at R<9> er en cyklopropylgruppe med et halogenatom som en substituent.
16. Forbindelse som angitt i krav 15, dens salter eller hydrater derav, karakterisert ved at cyklopropylgruppen med et halogenatom som en substituent er en 1,2-cis-halogenocyklo-propylgruppe.
17. Forbindelse som angitt i krav 16, dens salter eller hydrater derav, karakterisert ved at cyklopropylgruppen med et halogenatom som en substituent er en stereokjemisk ren substituent.
18. Forbindelse som angitt i krav 17, dens salter eller hydrater derav, karakterisert ved. at cyklopropylgruppen med et halogenatom som en substituent er en (IR,2S)-2-halogene-cyklopropylgruppe.
19. Forbindelse som angitt i krav 18, dens salter eller hydrater derav, ■• karakterisert ved at halogenatomet i cyklopropylgruppen med et halogenatom som en substituent er et fluoratom.
2 0. Medikament, karakterisert ved at det omfatter forbindelsen som angitt i krav 1, dens salter eller hydrater derav, som aktiv bestanddel.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av et medikament, karakterisert ved at den omfatter å utforme forbindelsen som angitt i krav l, dens salter eller hydrater derav, som en aktiv bestanddel.
22. Anvendelse av forbindelsen som angitt i krav l, dens salter eller hydrater derav, for fremstilling av et antibakterielt middel.
NO20014374A 1999-03-10 2001-09-07 Aminometylpyrrolidin-derivater som har aromatiske substituenter NO322011B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6280699 1999-03-10
PCT/JP2000/001439 WO2000053594A1 (en) 1999-03-10 2000-03-09 Aminomethylpyrrolidine derivatives having aromatic substituents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014374D0 NO20014374D0 (no) 2001-09-07
NO20014374L NO20014374L (no) 2001-11-12
NO322011B1 true NO322011B1 (no) 2006-08-07

Family

ID=13210961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014374A NO322011B1 (no) 1999-03-10 2001-09-07 Aminometylpyrrolidin-derivater som har aromatiske substituenter

Country Status (10)

Country Link
US (2) US6762181B1 (no)
EP (1) EP1182202B1 (no)
KR (1) KR20010102560A (no)
CN (1) CN1258531C (no)
AT (1) ATE268329T1 (no)
AU (1) AU2940300A (no)
DE (1) DE60011264T2 (no)
NO (1) NO322011B1 (no)
RU (1) RU2255938C2 (no)
WO (1) WO2000053594A1 (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2940300A (en) * 1999-03-10 2000-09-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Aminomethylpyrrolidine derivatives having aromatic substituents
US7384773B1 (en) 2001-05-10 2008-06-10 Pfizer Inc Crystal of HIV protease-cleaved human beta secretase and method for crystallization thereof
US7012144B2 (en) * 2001-12-31 2006-03-14 Korea Research Institute Of Chemical Technology Quinolone carboxylic acid derivatives
US7915418B2 (en) 2003-06-06 2011-03-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediates and process for the production of optically active quinolonecarboxylic acid derivatives
WO2005111030A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
CN100441580C (zh) * 2006-07-14 2008-12-10 中山大学 喹啉二酮衍生物及其在制备抗菌药物中的应用
FR2928150A1 (fr) 2008-02-29 2009-09-04 Vetoquinol Sa Sa Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens
EP2145891A1 (en) 2008-07-09 2010-01-20 Vetoquinol S.A. 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials
US8987242B2 (en) 2008-12-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Morpholinone compounds as factor IXA inhibitors
JP2012511008A (ja) * 2008-12-05 2012-05-17 持田製薬株式会社 ＩＸａ因子阻害薬としてのモルホリノン化合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0207420B1 (en) 1985-06-26 1992-05-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives
JPH0723369B2 (ja) * 1986-12-27 1995-03-15 第一製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IL90062A (en) * 1988-04-27 1994-10-07 Daiichi Seiyaku Co Pyridonecarboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5157128A (en) * 1990-11-30 1992-10-20 Warner-Lambert Company Certain optically active substituted α,α-dialkyl-pyrrolidine-3-methamines useful as intermediates
DE4230804A1 (de) * 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
WO1996023782A1 (en) * 1995-02-02 1996-08-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
JP3833738B2 (ja) 1995-11-15 2006-10-18 第一製薬株式会社 置換アミノメチルピロリジン誘導体
JP4323574B2 (ja) * 1995-12-13 2009-09-02 大日本住友製薬株式会社 抗腫瘍剤
WO1997042954A1 (en) * 1996-05-10 1997-11-20 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
JPH10324686A (ja) 1997-03-27 1998-12-08 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−（ヒドロキシピロリジニル）キノリンカルボン酸誘導体
JPH10287669A (ja) * 1997-04-10 1998-10-27 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 置換アミノメチルピロリジン誘導体
AU2940300A (en) * 1999-03-10 2000-09-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Aminomethylpyrrolidine derivatives having aromatic substituents

Also Published As

Publication number Publication date
DE60011264D1 (de) 2004-07-08
CN1350527A (zh) 2002-05-22
NO20014374L (no) 2001-11-12
DE60011264T2 (de) 2005-07-14
US7186843B2 (en) 2007-03-06
KR20010102560A (ko) 2001-11-15
AU2940300A (en) 2000-09-28
ATE268329T1 (de) 2004-06-15
US6762181B1 (en) 2004-07-13
NO20014374D0 (no) 2001-09-07
WO2000053594A1 (en) 2000-09-14
US20040209940A1 (en) 2004-10-21
EP1182202B1 (en) 2004-06-02
CN1258531C (zh) 2006-06-07
RU2255938C2 (ru) 2005-07-10
EP1182202A4 (en) 2002-03-27
EP1182202A1 (en) 2002-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5849757A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives substituted by a bicyclic amino group as antibacterials
JP4040091B2 (ja) 置換アミノシクロアルキルピロリジン誘導体
US6184388B1 (en) Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives
NO322011B1 (no) Aminometylpyrrolidin-derivater som har aromatiske substituenter
EP1134219B1 (en) Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives
US6391889B2 (en) Cis-substituted aminocyclopropane derivatives
JP3833738B2 (ja) 置換アミノメチルピロリジン誘導体
EP0995744B1 (en) Cis-substituted fluoromethylpyrrolidine derivatives
JP4127322B2 (ja) シクロアルキルアミノメチルピロリジン誘導体
NO318143B1 (no) Substituerte cyklobutylamin-derivater samt farmasoytisk preparat
JPWO2000053594A1 (ja) 芳香族置換基置換アミノメチルピロリジン誘導体
HK1037635B (en) Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives
HK1019064A (en) Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives
WO1998024781A1 (en) Substituted aminomethylpyrrolidine derivatives
JPWO2000031062A1 (ja) シクロアルキル置換アミノメチルピロリジン誘導体
MXPA99011056A (en) Substituted cyclobutylamine derivatives
MXPA01005206A (en) Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives