NO332096B1 - Oral opplosning inneholdende galantamin og et sotstoff - Google Patents

Oral opplosning inneholdende galantamin og et sotstoff Download PDF

Info

Publication number
NO332096B1
NO332096B1 NO20022003A NO20022003A NO332096B1 NO 332096 B1 NO332096 B1 NO 332096B1 NO 20022003 A NO20022003 A NO 20022003A NO 20022003 A NO20022003 A NO 20022003A NO 332096 B1 NO332096 B1 NO 332096B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oral solution
galantamine
solution according
pharmaceutically acceptable
oral
Prior art date
Application number
NO20022003A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022003D0 (no
NO20022003L (no
Inventor
Proost Eddy Andre Josee De
Tony Mathilde Jozef Kempen
Marc Karel Jozef Francois
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20022003D0 publication Critical patent/NO20022003D0/no
Publication of NO20022003L publication Critical patent/NO20022003L/no
Publication of NO332096B1 publication Critical patent/NO332096B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse omhandler en oral løsning som omfatter galantamin eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav; dets anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling av den samme.

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler en oral løsning som omfatter galantamin eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav; dets anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling av den samme.
Galantamin (I), et tertiært alkaloid, har blitt isolert fra knollene av de kaukasiske snøklokkene Galanthus woronowi (Proskurnina, N. F. og Yakoleva, A. P. 1952, Alkaloids of Galanthus woronowi. II. Isolation of a new alkaloid. (I Russian.) Zh. Obschchei Khim.
(J. Gen. Chem.) 22, 1899-1902). Det har også blitt isolert fra den vanlige snøklokken Galanthus nivalis (Boit, 1954).
Det kjemiske navnet på galantamin er [4aS-(4aa,6p,8aR<*>)]-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-ll-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol; både baseforbindelsen og dens hydrobromid er levorotatoriske. Galantamin er en velkjent acetylcholinesteraseinhibitor som er aktiv ved nikotiniske reseptorseter men ikke på muskarine reseptorseter. Den er i stand til å passere blod-hjerne barrieren i mennesker, og presenterer ingen alvorlige bivirkninger ved terapeutisk effektive doseringer.
Galantamin har blitt anvendt utstrakt som et curare reverseringsmiddel i bedøvelsespraksis i Østblokkland (cf. gjennomgang av Paskow, 1986) og også eksperimentelt i vesten (cf. Bretagne og Valetta, 1965: Wislicki, 1967; Consanitis, 1971).
Galantamin har blitt markedsført av Waldheim (Sanochemia Gruppe) som Nivalin™ i Tyskland og Østerrike siden 1970-årene for indikasjoner slik som facial nevralgi.
Anvendelse av galantamin eller en analog eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav for fremstillingen av et medikament for behandling av Alzheimers Demens (AD) og relaterte demenser har blitt beskrevet i EP-0.236.684 (US-4.663.318). Dette patentet fremlegger generelt flytende galantamin doseringsformer, mer spesielt orale suspensjoner eller løsninger i vandig etanol.
EP 0.449.247 fremlegger generelt løsninger eller suspensjoner av galantamin eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav i organiske eller uorganiske medier, slik som oljer eller vann, for behandlingen av alkoholisme. WO 94/16708 fremlegger generelt de samme sammensetninger for behandlingen av nikotinavhengighet.
WO 97/26887 beskriver okulære, orale og parenterale vandige løsninger som omfatter galantamin eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav for behandlingen av glaukom, trisomi eller myasthenia gravis. Disse flytende doseringsformer er kun generelt beskrevet.
EP 0,653,427 beskriver bruken av søtstoff i fremstillingen av en sirup som inneholder galantaminderivater.
Oral administrasjon av en flytende galantamin doseringsform kan tilby en attraktiv måte for å behandle pasienter som lider av Alzheimers sykdom og relatert demens, vaskulær demens, blandet (Alzheimer og vaskulær) demens, mild kognitiv svekkelse (MCI), "Lewy body" sykdom (LBD), Parkinsons sykdom, schizofreni, artritiske forstyrrelser, kronisk tretthetssyndrom, facial nevralgi, oppmerksomhetssviktforstyrrelser, obstruktiv søvnapné, "jetlag", alkoholavhengighet, nikotinavhengighet, mani, trisomi, myasthenia gravis, Eaton-Lamberts syndrom. Foreliggende oppfinnelse omhandler videre en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr som lider av Alzheimers sykdom og relatert demens, vaskulær demens, blandet (Alzheimer og vaskulær) demens, mild kognitiv svekkelse (MCI), "Lewy body" sykdom (LBD), Parkinsons sykdom, schizofreni, artritiske forstyrrelser, kronisk tretthetssyndrom, facial nevralgi, oppmerksomhetssviktforstyrrelser, obstruktiv søvnapné, "jetlag", alkoholavhengighet, nikotinavhengighet, mani, trisomi, myasthenia gravis, Eaton-Lamberts syndrom på grunn av lett administrasjon. Faste orale doseringsformer slik som tabletter eller kapsler er ikke de mest passende doseringsformer for å behandle tilstandene siden deres administrasjon kan være et problem (svelgemotstand eller vanskeligheter). Oral administrasjon er foretrukket fremfor parenteral administrasjon fordi sistnevnte er besværlig og smertefull og reduserer pasientens tilfredshet.
Derfor, omhandler foreliggende oppfinnelse en oral løsning som omfatter galantamin eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav kjennetegnet ved at den omfatter fra 0,005 til 3% (w/v) av et kraftig søtstoff og en vandig bulk-væskebærer.
Når det blir løst opp i et vandig medium, utviser galantamin en svakt ubehagelig smak. Overraskende, kan denne ubehagelig smaken fullstendig maskeres ved å inkludere et søtstoff fra 0,005 til 3% (w/v; vekt basert på totalvolumet av formuleringen), foretrukket fra 0,01 til 1% (w/v), mer foretrukket fra 0,01 til 0,1% (w/v) og mest foretrukket er 0,05% (w/v). Følgelig er ingen ytterligere smaksstoffer krevet. Passende søtstoffer er foretrukket kraftige søtningstoffer, dvs. midler med en høy søtningseffekt sammenlignet med sakkarose (f.eks. minst 10 ganger søtere enn sakkarose). Passende kraftige søtningstoffer omfatter aspartam, sakkarin, natrium eller kalium eller kalsium sakkarin, acesulfam kalium, sukralose, alitam, cyklamat, neomat, neohesperidin dihydrochalkon eller blandinger derav, taumatin, pa lati nitt, steviosid og rebaudiosid, natrium sakkarin er foretrukket.
Galantamin eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav løst opp i et vandig medium er mest stabil i svakt sure betingelser (pH = 5), mens det dekomponerer i surt og alkalisk medium.
For kommersielt salg, blir orale løsninger ofte fylt i glassbeholdere. Det er et kjent fenomen at glass kan utlute hydroksyioner, på denne måten påvirkes pH og muligens stabiliteten av dens innhold. Det er generell praksis å sikre en stabil pH ved å inkludere bufrende midler i formuleringer, spesielt når de er pakket i ubehandlede glassbeholdere. Det å inkludere ekstra eksipienter i en formulering øker imidlertid risikoen for vekselvirkninger legemiddel-eksipient eller eksipient-eksipient. Det øker også risikoen for uheldige bivirkninger erfart av pasienter som tar medisineringen. Fra et kommersielt synspunkt, øker det kostnaden for sluttproduktet.
Når den fylles i USP type III gylne glassflasker, viste det seg at pH i den foreliggende orale løsningen forblir innen den foretrukne holdbarhetsspesifikasjon (pH 4-8), uten inkorporeringen av bufrende midler. Derfor er løsningens bulk-væskebærer ifølge foreliggende oppfinnelse en enkel vandig løsning, dvs. en ikke-bufret vandig løsning.
Betegnelsen "bulk væskebærer" definerer hoveddelen av løsningen, og spenner foretrukket fra omkring 70 opp til omkring 99% (w/w; vekt basert på totalvekten av formuleringen), og spenner mer foretrukket fra omkring 80 opp til omkring 99% (w/w). Vannet som utgjør bulk væskebæreren er foretrukket renset vann eller demineralisert vann, renset vann er foretrukket.
Ved å tilsette passende farmasøytisk akseptable syrer eller baser, kan pH i løsningen ifølge foreliggende oppfinnelse justeres til å spenne fra 4 til 8, foretrukket fra 4 til 6, mer foretrukket fra 5 til 6 og er mest foretrukket 5. Passende farmasøytisk akseptable syrer omfatter uorganiske syrer, slik som hydrohalsyrer, f.eks. salt- eller hydrogenbromidsyre, svovel-, salpeter-, fosfor- og lignende syrer, eller organisk syrer, slik som, for eksempel, eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyruvin-, oksal-, malon-, rav-, malein-, fumarin-, eple-, vin-, sitron-, askorbin- og lignende syrer. Passende baser omfatter organiske og uorganiske baser, foreksempel ammoniumacetat, ammoniakk, alkali eller jord alkali metall hydroksider, natrium karbonat, natriumhydrogenkarbonat, natrium fosfat og lignende.
For å øke holdbarheten av den foreliggende løsning, som sannsynligvis kan anvendes
repetert, kan veksten av mikroorganismer slik som bakterier, gjær og sopp i formuleringen forebygges ved å tilsette ett eller flere konserveringsmidler. Farmasøytisk akseptable konserveringsmidler inkluderer kvaternære ammoniumsalter slik som lauralkoniumklorid, benzalkoniumklorid, benzododekiniumklorid, cetylpyridiumklorid, cetrimid, domifenbromid; alkoholer slik som benzylalkohol, klorbutanol, o-kresol, klorkresol, fenol, fenyletyl alkohol, organisk syrer eller salter og derivater derav slik som benzosyre, natriumbenzoat, sorbinsyre, kaliumsorbat, parabener slik som metyl parahydroksybenzoat eller propyl parahydroksybenzoat, aqua conservans; fenylmercuri nitrat, -borat, -acetat; klorhexidin diacetat, -diglukonat. Formuleringen kan også inneholde anti-oksidanter, slik som, for eksempel, natrium metabisulfitt, natriumbisulfitt, natriumsulfitt, natrium tiosulfat, askorbinsyre, eller kompleksdannende midler slik som EDTA, sitronsyre, vinsyre, natrium-heksametafosfat og lignende. Konsentrasjonen av konserveringsmidlet vil spenne fra 0% til 2% (w/w), avhengig av det faktisk anvendte konserveringsmiddel. Foretrukne konserveringsmidler i sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse er paraben konserveringsmidler, mer spesielt en blanding av metyl parahydroksybenzoat og propyl parahydroksybenzoat. Konsentrasjonen av anti-oksidantene utgjør generelt opp til 0,2% (w/v) og mengden kompleksdannende midler opp til 3% (w/v).
Selv om et aromastoff ikke er krevet for å maskere den ubehagelige smaken av galantamin i foreliggende løsning, kan eventuelt én eller flere substanser med smak tilsettes til foreliggende oppfinnelse for å ytterligere optimere dens "velsmakendehet". Passende substanser med smak er fruktaromaer slik som kirsebær-, bringebær-, solbær-eller jordbæraroma, eller sterkere aromaer, slik som karamellsjokoladearoma, "Mint Cool" aroma, fantasiaroma og lignende. Aromakombinasjoner blir fordelaktig anvendt. Totalkonsentrasjonen av de substansene med smak kan spenne fra 0,01% til 0,5%, foretrukket fra 0,03% til 0,2% og mest foretrukket fra 0,05% til 0,1%.
Den orale løsningen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også eventuelt inkludere viskositetsregulerende midler, for eksempel, alkylcelluloser slik som metylcellulose; hydroksyaIkyIcelIuloser slik som hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksybutylcellulose; hydroksyalkyl alkylcelluloser slik som hydroksyetyl metylcellulose og hydroksypropyl metylcellulose; karboksyalkylcelluloser slik som karboksymetylcellulose; alkali metallsalter av karboksyalkylcelluloser slik som natrium karboksymetylcellulose; karboksyalkylalkylcelluloser slik som karboksymetyletylcellulose; karboksyalkylcellulose estere; stivelser; pektiner slik som natrium karboksymetylamylopektin; kitin derivater slik som kitosan; di-, oligo- og polysakkarider slik som trehalose, cyklodekstriner og derivater derav, algininsyre, alkalimetall og ammoniumsalter derav, karragener, galaktomannaner, tragant, agar-agar, gummi arabicum, guargummi og xantan gummi; polyakrylsyrer og saltene derav; polymetakrylsyrer, saltene og esterne derav, metakrylat kopolymerer; polyvinylalkohol; polyvinylpyrrolidon eller kopolymerer derav; polyalkylen oksider slik som polyetylenoksid og polypropylenoksid og kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid.
En interessant sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter på vektbasis av sammensetningens totalvolum:
Foreliggende oppfinnelse omhandler også en fremgangsmåte for fremstilling av den orale løsningen ifølge foreliggende oppfinnelse som omfatter trinnene å: blande galantamin eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, kraftig søtstoff, eventuelt andre farmasøytisk akseptable eksipienter og bulk væskebærer inntil fullstendig oppløsning;
eventuelt justere den resulterende løsningens pH til pH 4-8;
fortynne den resulterende løsningen til det ønskede sluttvolum med renset vann.
Ovennevnte generelle rute for fremstilling av den orale løsningen ifølge foreliggende oppfinnelse kan modifiseres av en fagmann ved for eksempel å tilsette visse ingredienser ved andre trinn enn de indikert over. For eksempel, kan det kraftige søtstoff først løses opp fulgt av oppløsning av galantamin.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse omhandler anvendelse av formuleringen over som en medisin, spesielt anvendelsen for fremstillingen av et medikament for behandling av pasienter som lider av Alzheimers sykdom og relatert demens, vaskulær demens, blandet (Alzheimer og vaskulær) demens, mild kognitiv svekkelse (MCI), Lewy body sykdom (LBD), Parkinsons sykdom, schizofreni, artritiske forstyrrelser, kronisk tretthetssyndrom, facial nevralgi, oppmerksomhetssviktforstyrrelser, obstruktiv søvnapné, "jetlag", alkoholavhengighet, nikotinavhengighet, mani, trisomi, myasthenia gravis, Eaton-Lambert syndrom. Foreliggende oppfinnelse omhandler videre en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr som lider av Alzheimers sykdom og relatert demens, vaskulær demens, blandet (Alzheimer og vaskulær) demens, mild kognitiv svekkelse (MCI), Lewy body sykdom (LBD), Parkinsons sykdom, schizofreni, artritiske forstyrrelser, kronisk tretthetssyndrom, facial nevralgi, oppmerksomhetssviktforstyrrelser, obstruktiv søvnapné, "jetlag", alkoholavhengighet, nikotinavhengighet, mani, trisomi, myasthenia gravis, Eaton-Lambert syndrom ved å administrere til det varmblodige dyret en terapeutisk effektiv mengde av den orale løsningen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Den daglig krevde dosering av galantamin eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, mengden per enkeltdose og doseringsfrekvensen varierer med tilstanden som blir behandlet, tilstandens alvorlighet, og pasienten som blir behandlet. Den daglige doseringen kan spenne fra 5 til 1000 mg, foretrukket fra 5-45 mg, mer foretrukket fra 10-35 mg og mest foretrukket fra 15-25 mg.
Eksperimentell del
( a) Sammensetning
( b) Fremstilling av en 300 I batch
150 I renset vann ble overført til en rustfritt stål væskeprosessor og ble varmet opp til 45-50°C, under røring. Metyl parahydroksybenzoat (0,54 kg) og propyl parahydroksybenzoat (0,06 kg) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt inntil det var fullstendig løst. 135 I renset vann ble tilsatt og det hele ble rørt inntil det var homogent og kjølt til 20-30°C. Galantamin hydrobromid ble tilsatt og blandingen ble rørt inntil den var fullstendig løst. Natriumsakkarin dihydrat ble tilsatt og det hele ble blandet inntil det var fullstendig løst. En 0,1 N vandig natriumhydroksid løsning ble tilsatt for å justere løsningens pH til 4,9-5,1. Renset vann ble tilsatt for å justere totalvolumet til 300 I, under blanding inntil det var homogent. Sluttløsningen ble filtrert over et 25 pm polypropylen filter.
( c) Stabilitet av en galantaminhydrobromid vandig løsning som en funksjon va pH
En galantaminhydrobromid 10 mg/ml vandig løsning ble lagret i sure, nøytrale og alkaliske tilstander ved 80°C i 1 opp til 24 timer. Etter lagring, ble løsningene analysert ved anvendelse av HPLC for nærværet av degraderingsprodukter. Tabellen under viser de oppnådde resultater.
Galantaminhydrobromid forble stabilt i det vandige mediet med pH 5,2 mens det dekomponerte i surt og alkalisk medium.
( d) pH stabilitetsstudie av foreliggende løsning når den fylles i glassflasker
Galantaminhydrobromidløsningen som beskrevet under punkt (a) ble fylt i 100 ml USP type III gylne glassflasker og lagret ved forskjellige betingelser. Løsningens pH ble bestemt etter forutbestemte tidsintervaller. Tabellen under gir et overblikk over de oppnådde pH verdier under forskjellige betingelser.

Claims (11)

1. Oral løsning som omfatter galantamin eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav karakterisert vedat den omfatter fra 0,005 til 3% (w/v) av et kraftig søtstoff og at bulk-væskebæreren er vandig.
2. Oral løsning ifølge krav 1 hvori bulk-væskebæreren er en ikke-bufret vandig løsning.
3. Oral løsning ifølge krav 1 eller 2 hvori det farmasøytisk akseptable addisjonssaltet av galantamin er galantamin hydrobromid.
4. Oral løsning ifølge krav 1 hvori konsentrasjonen av søtstoffet spenner fra 0,01 til 1% (w/v).
5. Oral løsning ifølge krav 4 hvori søtstoffet er natriumsakkarin dihydrat.
6. Oral løsning ifølge krav 1 hvori løsningens pH justeres for å spenne fra 4 til 8.
7. Oral løsning ifølge krav 6 hvori løsningens pH justeres for å spenne fra 4 til 6.
8. Oral løsning ifølge krav 1 som har den følgende sammensetning: Galantamin hydrobromid 5,124 mg Metyl parahydroksybenzoat 1,800 mg Propyl parahydroksybenzoat 0,200 mg Natriumsakkarin dihydrat 0,500 mg Natriumhydroksid q.s. ad pH 4,9-5,1 Renset vann q.s. ad 1,0 ml.
9. Oral løsning ifølge krav 1 for anvendelse som en medisin.
10. Anvendelse av en oral løsning som definert i krav 1 for fremstillingen av et medikament for behandlingen av pasienter som lider av Alzheimers sykdom og relatert demens, vaskulær demens, blandet (Alzheimer og vaskulær) demens, mild kognitiv svekkelse (MCI), Lewy body sykdom (LBD), Parkinsons sykdom, schizofreni, artritiske forstyrrelser, kronisk tretthetssyndrom, facial nevralgi, oppmerksomhetssviktforstyrrelser, obstruktiv søvnapné, "jetlag", alkoholavhengighet, nikotinavhengighet, mani, trisomi, myasthenia gravis, Eaton-Lambert syndrom.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en oral løsning som definert i krav 1 som omfatter de følgende trinn: blande galantamin eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, kraftig søtstoff, eventuelt andre farmasøytisk akseptable eksipienter og bulk væskebærer inntil fullstendig oppløsning; eventuelt justere den resulterende løsningens pH til pH 4-8; fortynne den resulterende løsningen til det ønskede sluttvolum med renset vann.
NO20022003A 1999-10-26 2002-04-26 Oral opplosning inneholdende galantamin og et sotstoff NO332096B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99203512 1999-10-26
PCT/EP2000/010203 WO2001030318A1 (en) 1999-10-26 2000-10-16 Oral solution containing galanthamine and a sweetening agent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022003D0 NO20022003D0 (no) 2002-04-26
NO20022003L NO20022003L (no) 2002-06-18
NO332096B1 true NO332096B1 (no) 2012-06-18

Family

ID=8240778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022003A NO332096B1 (no) 1999-10-26 2002-04-26 Oral opplosning inneholdende galantamin og et sotstoff

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1237539B1 (no)
JP (1) JP2003512415A (no)
KR (1) KR100502391B1 (no)
CN (1) CN1200691C (no)
AR (1) AR026243A1 (no)
AT (1) ATE306904T1 (no)
AU (1) AU780826C (no)
BG (1) BG65792B1 (no)
BR (1) BR0015025A (no)
CA (1) CA2388830C (no)
CZ (1) CZ301996B6 (no)
DE (1) DE60023341T2 (no)
DK (1) DK1237539T3 (no)
EA (1) EA005683B1 (no)
EE (1) EE05230B1 (no)
ES (1) ES2250211T3 (no)
HR (1) HRP20020332B1 (no)
HU (1) HUP0203484A3 (no)
IL (2) IL149310A0 (no)
IS (1) IS2628B (no)
MX (1) MXPA02004149A (no)
NO (1) NO332096B1 (no)
PL (1) PL201694B1 (no)
SI (1) SI1237539T1 (no)
SK (1) SK285643B6 (no)
TW (1) TW592725B (no)
UA (1) UA76095C2 (no)
WO (1) WO2001030318A1 (no)
ZA (1) ZA200203313B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030162770A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-28 Davis Bonnie M. Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction
US7297691B2 (en) 2003-08-13 2007-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Treatment of sleep disorders with cholinesterase inhibitors
WO2005065661A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Immediate, controlled and sustained release formulations of galanthamine
US8709521B2 (en) * 2007-05-22 2014-04-29 The Coca-Cola Company Sweetener compositions having enhanced sweetness and improved temporal and/or flavor profiles
SI2667715T1 (sl) * 2011-01-27 2017-11-30 Neuren Pharmaceuticals Limited Zdravljenje motenj avtističnega spektra z uporabo glicil-l-2-metilprolil-l-glutaminske kisline
WO2014059363A1 (en) * 2012-10-11 2014-04-17 Antrim Pharmaceuticals Llc Oral solution formulations of aripiprazole
JP6457582B2 (ja) * 2017-04-14 2019-01-23 エルメッド エーザイ株式会社 ガランタミン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法、及びガランタミンの苦味抑制剤
CN117717558A (zh) * 2023-12-06 2024-03-19 艾威药业(珠海)有限公司 加兰他敏及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部疾病的药物中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4010079A1 (de) * 1990-03-29 1991-10-02 Lohmann Therapie Syst Lts Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus
US5272137A (en) * 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
US6323195B1 (en) * 1993-10-15 2001-11-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
JPH10273435A (ja) * 1997-01-29 1998-10-13 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 内服用液剤

Also Published As

Publication number Publication date
DK1237539T3 (da) 2006-02-27
MXPA02004149A (es) 2002-10-17
CA2388830C (en) 2006-09-19
ES2250211T3 (es) 2006-04-16
HUP0203484A2 (hu) 2003-02-28
TW592725B (en) 2004-06-21
CZ20021329A3 (cs) 2002-08-14
JP2003512415A (ja) 2003-04-02
HUP0203484A3 (en) 2004-12-28
EE05230B1 (et) 2009-12-15
SK285643B6 (sk) 2007-05-03
ATE306904T1 (de) 2005-11-15
SK5302002A3 (en) 2002-10-08
ZA200203313B (en) 2003-11-26
PL201694B1 (pl) 2009-04-30
EE200200213A (et) 2003-06-16
CN1200691C (zh) 2005-05-11
WO2001030318A1 (en) 2001-05-03
CZ301996B6 (cs) 2010-09-01
BR0015025A (pt) 2002-06-18
PL362849A1 (en) 2004-11-02
IL149310A0 (en) 2002-11-10
DE60023341D1 (de) 2006-03-02
KR20020026010A (ko) 2002-04-04
NO20022003D0 (no) 2002-04-26
HK1049619A1 (en) 2003-05-23
UA76095C2 (en) 2006-07-17
EP1237539B1 (en) 2005-10-19
BG65792B1 (bg) 2009-12-31
NO20022003L (no) 2002-06-18
EP1237539A1 (en) 2002-09-11
AU1384901A (en) 2001-05-08
AU780826C (en) 2006-02-16
SI1237539T1 (sl) 2006-04-30
CN1382037A (zh) 2002-11-27
AU780826B2 (en) 2005-04-21
IL149310A (en) 2006-12-10
HRP20020332A2 (en) 2004-02-29
IS6291A (is) 2002-02-28
EA200200486A1 (ru) 2002-10-31
KR100502391B1 (ko) 2005-07-19
EA005683B1 (ru) 2005-04-28
CA2388830A1 (en) 2001-05-03
IS2628B (is) 2010-05-15
HRP20020332B1 (hr) 2011-02-28
DE60023341T2 (de) 2006-07-27
AR026243A1 (es) 2003-02-05
BG106534A (en) 2002-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2273975B1 (en) Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses
EP2214637B1 (en) Stabilized pediatric suspension of carisbamate
EP3013323B1 (en) Complex granule formulation having improved stability comprising levocetirizine and montelukast
AU780826B2 (en) Oral solution containing galanthamine and a sweetening agent
EP1176982A1 (en) Prucalopride oral solution
EP3582765B1 (en) Midodrine hydrochloride oral solution and uses thereof
US20050063998A1 (en) Oral solution containing galantamine and a sweetening agent
HK1049619B (en) Oral solution containing galanthamine and a sweetening agent

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired