CZ301996B6

CZ301996B6 - Perorální roztok obsahující galantamin, zpusob jeho prípravy a použití pro výrobu léciva

Info

Publication number: CZ301996B6
Application number: CZ20021329A
Authority: CZ
Inventors: Karel Jozef François@Marc; Mathilde Jozef Kempen@Tony; Proost@Eddy André Josée De
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1999-10-26
Filing date: 2000-10-16
Publication date: 2010-09-01
Also published as: EE05230B1; HUP0203484A2; NO332096B1; NO20022003L; CA2388830C; TW592725B; PL362849A1; IS2628B; EP1237539B1; HK1049619A1; HRP20020332B1; HUP0203484A3; UA76095C2; AU780826B2; IL149310A0; EA005683B1; AU1384901A; DK1237539T3; AU780826C; EA200200486A1

Abstract

Perorální roztok obsahující galantamin nebo jeho farmaceuticky prijatelnou adicní sul, který obsahuje od 0,005 do 3 % hmotn./obj. sladidla, prednostne silného sladidla, a jeho objemový tekutý nosic je vodný. Objemovým tekutým nosicem je prednostne nepufrovaný vodný roztok. Použití tohoto roztoku pro výrobu léciva pro lécení napríklad Alzheimerovy nemoci a príbuzných demencí. Zpusob prípravy tohoto roztoku, pri nemž se mísí galantamin nebo jeho farmaceuticky prijatelná adicní sul, silné sladidlo, poprípade další farmaceuticky prijatelné pomocné látky a objemový tekutý nosic až do úplného rozpuštení, pH vzniklého roztoku se poprípade nastavuje na hodnotu 4 až 8 a výsledný roztok se redí na požadovaný konecný objem cištenou vodou.

Description

Perorální roztok obsahující galantamin, způsob jeho přípravy a použití pro výrobu léčiva

Oblast techniky

Tento vynález se týká perorálního roztoku obsahujícího galantamin, způsobu jeho přípravy a jeho použití pro výrobu léčiva.

Dosavadní stav techniky

Galantamin vzorce I je terciární alkaloid, který by) izolován z cibulek kavkazské sněženky Galanthus woroni (Proskumina, N. F. a Yakoleva, A. P., 1952, Alkaloids of Galanthus woroni. II. Isolation of new alkaloid, (v ruštině) Zh. Obschchei Khim. (J. Gen. Chem.) 22, 1899-1902).

Byl také izolován z běžné sněženky Galanthus nivalis (Boit, 1954).

Chemický název galantaminu je [4aS-(4aa,6p,8aR*]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy20 11-methy l-6H-benzofuro[3a,3,2-efl[2]benzazepin-6-ol. Základní sloučenina i její hydrobromid jsou levotočivé.

Galantamin je známý inhibitor acetylcholinesterázy, který je aktivní na nikotinových receptorech, ale nepůsobí na muskarinové receptory. Je schopen překonat bariéru krev-mozek u lidí a v tera25 peuticky účinných dávkách nevykazuje závažné vedlejší účinky.

Galantamin byl hodně používán jako reverzní činidlo pro kurare v anestetické praxi v zemích východního bloku (srov. zpráva, Paskow, 1986) a také experimentálně na Západě (srov. Bretagne a Valetta, 1965; Wislicki, 1967; Consanitis, 1971).

Galantamin byl uveden na trh firmou Waldheim (Sanochemia Gruppe) jako Nivalin® v Německu a Rakousku v roce 1971 pro indikace jako je faciální neuralgie.

Použití galantaminu, jeho analogu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční solí pro 35 přípravu léčiva pro léčení Alzheimerovy demence (AD) a příbuzných demencí bylo popsáno v EP-0236 684 (US 4 663 318). Tento patent všeobecně uveřejňuje tekuté podávači formy galantaminu, zvláště orální suspenze nebo roztoky ve vodném ethanolu.

EP 0449 247 obecně uvádí roztoky nebo suspenze galantaminu nebo jeho farmaceuticky přijatel40 né adiční soli v organickém nebo anorganickém médiu jako jsou oleje nebo voda, pro léčení alkoholismu.

WO 94/16708 obecně popisuje stejný přípravek pro léčení závislosti na nikotinu.

- 1 CZ 301996 B6

WO 97/26887 popisuje oční, orální nebo parenterální vodné roztoky obsahující galantamin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl pro léčení glaukomu, trizómie nebo myasthenie gravis. Tyto tekuté podávači formy jsou popsány pouze obecně.

EP 0 653 427 uvádí roztoky na bázi derivátů galantaminu (nikoliv samotného galantaminu), jejichž hlavní nosič není na vodní bázi, a které mají například formu elixírů.

Perorální podávání tekuté dávkovači formy galantaminu může poskytnout přitažlivý způsob léčení pacientů trpících Alzheimerovou nemocí a příbuznými demencemi, mírnou kognitivní io poruchou (MCI), nemocí Lewyho tělísek (LBD), Parkinsonovou chorobou, schizofrenií, arthritickými poruchami, chronickým únavovým syndromem, faciální neuralgií, poruchami koncentrace, obstrukční spánkovou apnoí, jet lag (pásmová nemoc), závislostí na alkoholu, závislostí na nikotinu, mánií, trizómií, mysthenií gravis, Eaton-Lambertovým syndromem.

Řešení se dále týká způsobu léčení teplokrevných živočichů trpících Alzheimerovou chorobou a příbuznými demencemi, vaskulámí demencí, smíšenou (Alzheimerovou a vaskulámí) demencí, mírnou kognitivní nonichoii (MCI), nemocí Lewyho tělísek (LBD), Parkinsonovou chorobou, schizofrenií, arthritickými poruchami, chronickým únavovým syndromem, faciální neuralgií, poruchami koncentrace, obstrukční spánkovou apnoí, jet lag, závislostí na alkoholu, závislostí na nikotinu, mánií, trizómií, mysthenií gravis, Eaton-Lambertovým syndromem, snadným podáváním.

Pevné perorální dávkové formy jako tablety nebo kapsle nejsou většinou vhodnými dávkovými formami pro léčení uvedených stavů vzhledem k tomu, že jejich podávání může být obtížné (překážky nebo potíže při polykání). Perorální mu podávání se dává přednost před parenterálním, protože parenterální podání je nepohodlné, bolestivé a pacienti jej neochotně podstupují.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je perorální roztok obsahující galantamin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, který obsahuje od 0,005 do 3 % hmotn./obj. sladidla a jeho objemový tekutý nosič je vodný.

Když se galantamin rozpustí ve vodném médiu, má mírně nepříjemnou chuť. Tato nepříjemná chuť může být překvapivě zcela zamaskována přidáním 0,005 až 3 % hmotn./obj. sladidla (% hmotn./obj. se vztahují ke hmotnosti složky vztažené na celkový objem přípravku), výhodně 0,01 až 1, výhodněji 0,01 až 0,1 a nejvýhodněji 0,05 % hmotn./obj. Žádná přídavná ochucovadla proto nejsou nutná.

Vhodnými sladidly jsou přednostně silná sladidla, to jsou prostředky s vysokým sladícím účinkem v porovnání se sacharózou (např., minimálně 1 Okřát sladší než sacharóza). Vhodná silná sladidla zahrnují aspartam, sacharin, sodný, draselný nebo vápenatý sacharin, acesutfam draselný, sukróza, alitam, cyklamát, neomát, neohesperidin dihydrochalkon nebo jejich směsi, thaumatin, palatinit, steviosid a rebaudiosid, přednost se dává sodnému sacharinu.

Galantamin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl, rozpuštěný ve vodném médiu, je nejstabilnější za slabě kyselých podmínek (pH = ±5), zatímco v kyselém nebo alkalickém médiu se rozkládá.

Pro komerční prodej se orální roztoky často plní do skleněných nádobek. Je známo, že ze skla se mohou vyluhovat hydroxidové ionty a tímto způsobem ovlivňovat pH a eventuálně stabilitu obsahu.

-2CZ 301996 B6

Je běžným zvykem zajišťovat stabilní pH přidáním pufru k přípravku, zvláště je-li balen do neošetřené skleněné nádobky. Avšak přidávání dodatečných pomocných činidel do přípravku zvyšuje riziko reakce mezí léčivem a pomocnou látkou nebo pomocnými látkami navzájem. To také zvyšuje nebezpečí nepříznivých vedlejších účinků, které pociťují pacienti při braní léku.

Z komerčního hlediska to zvyšuje cenu konečného výrobku.

Při plnění do lékovek z tmavého skla USP typ III, pH tohoto perorálního roztoku prokazatelně zůstává zachováno v rozmezí přednostních skladovacích podmínek (pH 4 až 8), bez přidání pufrovacího činidla. Objemovým tekutým nosičem roztoku podle předloženého vynálezu je oby10 čejný vodný roztok, to znamená nepufrovaný vodný roztok.

Pojem „objemový tekutý nosič“ vymezuje větší část roztoku, výhodně v rozmezí asi od 70 asi do 99 výhodněji v rozmezí od asi 80 do asi 99 % hmotn./obj. Voda tvořící objemový tekutý nosič je přednostně čištěná voda nebo demineralizovaná voda, přednost se dává čištěné vodě.

Přidáním vhodných farmaceuticky přijatelných kyselin nebo bází, může být pH roztoku podle vynálezu nastaveno v rozmezí od 4 do 8, výhodně od 4 do 6, výhodněji od 5 do 6 a nejvýhodněji na 5.

Vhodné farmaceuticky přijatelné kyseliny zahrnují anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například chlorovodíková nebo bromovodíková kyselina, sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny, nebo organické kyseliny jako např. octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, askorbová a podobné kyseliny.

Vhodné báze zahrnují organické a anorganické báze, například acetát amonný, amoniak, hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, fosforečnan sodný a podobně.

Za účelem zvýšení trvanlivosti roztoku podle vynálezu, který se pravděpodobně bude užívat opakovaně, se růstu mikroorganismů, jako jsou bakterie, kvasinky a plísně, může předcházet přidáním jednoho nebo více konzervačních činidel.

Farmaceuticky přijatelná konzervační činidla zahrnují kvartémí amoniové soli, jako je laural35 koniumchlorid, benzalkoniumchlorid, benzododeciniumchlorid, cetylpyridiumchlorid, centrimid, domifen bromid; alkoholy jako je benzylalkohol, chlorbutanol, o-kresol, chlorkresol, fenol, feny lethy lalkohol, organické kyseliny nebo jejich soli a deriváty jako je kyselina benzoová, benzoát sodný, kyselina sorbová, sorbát draselný, parabeny jako je methy 1-p-hydroxy benzoát nebo propy 1-p-hydroxy benzoát, vodné konzervanty; fenylmerkurínitrát, fenylmerkuriborát, fenylmerkuriacetát, chlorhexidin diacetát, chlorhexidin diglukonát. Přípravek může rovněž obsahovat antioxidanty, jako je např. metahydrogensiřičitan sodný, hydrogensiřičitan sodný, siričitan sodný, thiosulfát sodný, kyselina askorbová, nebo komplexotvomá činidla jako je EDTA, kyselina citrónová, kyselina vinná, hexametafosforečnan sodný a podobně.

Obsah konzervačních činidel se bude pohybovat v rozmezí od 0 do 2 % hmotn., v závislosti na tom, které konzervační činidlo se použije. Výhodnými konzervačními činidly v přípravku podle vynálezu jsou parabenové konzervační prostředky, zvláště směs methylparahydroxybenzoátu a propy lparahydroxybenzoátu.

Obsah antioxidantů zpravidla činí až 0,2 % hmotn./obj. a množství komplexotvomých činidel až 3 % hmotn./obj.

Ačkoliv není ochucovadlo nutné pro maskováni nepříjemné chuti galantaminu v roztoku, může být volitelně přidána jedna nebo více příchutí pro další zlepšení jeho chuti. Vhodnými ochuco55 vadly jsou ovocné příchutě jako višňová, malinová, čemorybízová nebo jahodová příchuť, nebo

-3CZ 301996 B6 silnější příchutě jako je kárámeIovočokoládová příchuť, mátově chladivá příchuť, fantasy příchuť a podobné. Přednostně se používá kombinace příchutí. Celkové množství ochucovadel se může pohybovat v rozmezí od 0,01 do 0,5 %, výhodně od 0,03 do 0,2 % a nejvýhodněji od 0,05 do 0,1 %.

Perorální roztok podle předloženého vynálezu může dále volitelně obsahovat činidla regulující viskozitu, např. alkylcelulózy, jako methyIcelulózu; hydroxyalkylcelulózy jako hydroxy methy 1celulózu, hydroxyethy Icelulózu, hydroxypropylcelulózu a hydroxy butyl celulózu; hydroxyalkylalkylcelulózy jako hydroxyethy Imethy Icelulózu nebo hydroxypropy Imethy Icelulózu; karboxyalkylcelulózy jako karboxymethylcelulózu sodnou; karboxyalkylaikylcelulózy jako karboxymethy lethyl celulózu; karboxyalkylcelulózové estery; škroby; pektiny jako karboxymethylamylopektin sodný; deriváty chitinu jako chitosan; di-, oligo- a polysacharidy jako trehalózu, cyklodextriny a jejích deriváty, alginovou kyselinu a její soli alkalických kovů nebo amoniové soli, karagenany, galaktomanany, tragant, agar agar, arabskou gumu, guarovou gumu a xanthanovou gumu; polyakrylové kyseliny a jejich soli; polymethakrylové kyseliny, jejich soli a estery, methakrylátové kopolymery; polyvinylalkohol; polyv iny Ipyrro lidon nebo jeho kopolymery; pólyalkvlennxidv iakn nnlvethvlennxid a nnlvnrnnvlennxid a knnnlvmerv ethvlennviHn a nrnnvlen* < i s * awii·/ ₁^ _β/ ^ · · · ··_Γ -_Γφ/oxidu.

Zajímavý přípravek podle předloženého vynálezu obsahuje hmotnostně, vztaženo na objem celého přípravku:

Galantamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl 0,1 až 2 % hmotn./obj.

Konzervační činídlo(a) 0 až 2 % hmotn./obj.

Silné sladidlo 0,005 až 3 % hmotn./obj.

Kyselina nebo zásada q.s.* do pH 4 až 8

Čištěná voda q.s.* do 100 % *q.s. = quantum satis - kolik je třeba

Tento vynález se také týká způsobu přípravy perorálního roztoku podle přiloženého vynálezu, který zahrnuje kroky:

- míchání galantaminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli, silného sladidla, případných dalších farmaceuticky přijatelných pomocných látek a objemového tekutého nosiče až do úplného rozpuštění

- případné nastavení pH vzniklého roztoku na pH 4 až 8 ředění výsledného roztoku na požadovaný konečný objem čištěnou vodou

Uvedený obecný způsob přípravy orálního roztoku podle tohoto vynálezu může být odborníkem modifikován třeba přidáním určitých přísad v jiných krocích, než jak je uvedeno výše. Například silné sladidlo může být nejprve rozpuštěno a pak následuje rozpuštění galantaminu.

Další aspekt předloženého vynálezu se týká použití perorálního roztoku definovaného výše pro výrobu léčiva pro léčení pacientů trpících A Izhei měrovou nemocí a příbuznými demencemi, vaskuíámí demencí, smíšenou A Izhei měrovou a vaskuíámí demencí, mírnou kognitivní poruchou (MCI), nemocí Lewyho tělísek (LBD), Parkinsonovou chorobou, schizofrenií, arthritickými poruchami, chronickým únavovým syndromem, faciální neuralgií, poruchami koncentrace, obstrukční spánkovou apnoí, jet lag, závislostí na alkoholu, závislostí na nikotinu, mánií, trizómií, mysthenií gravis, Eaton-Lambertovým syndromem.

-4CZ 301996 B6

Denní potřebná dávka galantaminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli, množství na jednotkovou dávku a frekvence dávkování se mění podle stavu, který se léčí, závažnosti tohoto stavu a podle pacienta, který je léčen.

Denní dávka je v rozsahu od 5 do 1000 mg, přednostně od 5 do 45 mg, výhodněji od 10 do 35 mg a nejvýhodněji 15 až 25 mg.

Příklady provedení vynálezu (a) Přípravek

Galantamin hydrobromid Methyl-p-hydroxybenzoát Propy 1-p-hydroxybenzoát Dihydrát sodné soli sacharinu Hydroxid sodný Čištěná voda

5,124 mg (4 mg galantaminové báze) 1,800 mg 0,200 mg 0,500 mg

q.s.* do pH 4,9 až 5,1

q.s.* do 100 % *q.s. = quantum satis = kolik je třeba (b) Příprava 3001 šarže

150 1 čištěné vody bylo dopraveno do nerezového ocelového kapalinového procesoru a bylo za míchání zahříváno na 45 až 50 °C. Byl přidán methy Iparahydroxybenzoát (0,54 kg) a propy Iparahydroxybenzoát (0,06 kg) a vzniklá směs byla míchána do úplného rozpuštění.

Bylo přidáno 135 1 Čištěné vody a všechno bylo mícháno, až byl roztok homogenní, a pak byl ochlazen na 20 až 30 °C.

Byl přidán galantamin hydrobromid a směs byla míchána do úplného rozpuštění. Pak byl přidán dihydrát sodného sacharinu a vše bylo mícháno do úplného rozpuštění.

Pak byl dodán 0,lN vodný roztok hydroxidu sodného pro nastavení pH roztoku na 4,9 až 5,1.

Pak byla přilita za stálého míchání čištěná voda k doplnění celkového objemu na 300 l, až byl roztok homogenní.

Konečný roztok byl zfiltrován přes 25pm propylenový filtr.

(c) Stabilita vodného roztoku galantamin hydrobromidu jako funkce pH

Vodný roztok galantamin hydrochloridu 10 mg/ml byl skladován za kyselých, neutrálních nebo alkalických podmínek při 80 °C od 1 do 24 hodin.

Po skladování byly roztoky analyzovány pomocí HPLC na přítomnost degradačních produktů. Tabulka uvedená níže ukazuje získané výsledky.

-5CZ 301996 B6

Medium	Skladování	Degradační produkty
kyselé (IN kyselina chlorovodíková)	1 hodina	18,4%
neutrální (voda pH 5,2)	24 hodin	nezjištěna žádná degradace
alkalické (IN hydroxid sodný)	24 hodin	0,2 %

Galantamin hydrobromid zůstal stabilní ve vodném médiu o pH 5,2, zatímco v kyselém a alkalickém prostředí se rozložil.

(d) Test stability pH uvedeného roztoku po naplnění do skleněných lahviček

Roztok galantamin hydrobromidu, popsaný v bodě (a), byl naplněn do 1 OOml lékovky z tmavého skla USP typ III a skladován za různých podmínek.

pH roztoku bvlo stanovováno po předem určených časových intervalech Tahnlka uvedená dále uvádí přehled získaných hodnot pH za rozdílných podmínek.

Podmínky skladování	Čas (měsíce)	PH
4 °C	3	5,5
25°C/60%RH*	1	5,5
	3	5,6
	6	5,7
	9	5,5
	'12	5,6
30 °C/£40%RH	3	5,6
	6	5,7
	9	5,6
	17	5,6
40 °C	1	5,7
	3	5,6
	6	5,6
50 °C	1	5,7
	3	5,6
Světlo	0,3 (dny)	5,5

*RH = relativní vlhkost

Claims

5 1. Perorální roztok obsahující galantamin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, vyznačující se tím, že obsahuje od 0,005 do 3 % hmotn./obj. sladidla ajeho objemový tekutý nosič je vodný.
2. Perorální roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že sladidlem je silné sladidlo lo.
3. Perorální roztok podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že objemovým tekutým nosičem je nepufrovaný vodný roztok.

15
4. Perorální roztok podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou adiční solí galantaminu je galantamin hydrobromid.
5. Perorální roztok podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsah sladidla je v rozmezí od 0,01 do 1 % hmotn./obj.
6. Perorální roztok podle nároku 5, vyznačující se tím, že sladidlem je dihydrát sodné soli sacharinu.
7. Perorální roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, žepH roztoku je nastaveno

25 na hodnotu v rozmezí od 4 do 8.
8. Perorální roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že sestává z galantamin hydrobromidu v množství 5,124 mg, methyl-p-hydroxybenzoátu v množství 1,800 mg, propylp-hydroxybenzoátu v množství 0,200 mg, dihydrátu sodné soli sacharinu v množství 0,500 mg,

30 hydroxidu sodného v dostatečném množství pro úpravu pH na 4,9 až 5,1, a čištěné vody v dostatečném množství k doplnění objemu na 1,0 ml.
9. Perorální roztok podle nároku 1 pro použití jako léčivo.

35
10. Použití perorálního roztoku definovaného v nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení pacientů trpících Alzheimerovou nemocí a příbuznými demencemi, vaskulámí demencí, smíšenou Alzheimerovou a vaskulámí demencí, mírnou kognitivní poruchou (MCI), nemocí Lewyho tělísek (LBD), Parkinsonovou chorobou, schizofrenií, arthritickými poruchami, chronickým únavovým syndromem, faciální neuralgií, poruchami koncentrace, obstrukční spánkovou apnoí, jet lag,

40 závislostí na alkoholu, závislostí na nikotinu, mánií, trizómií, mysthenií gravis, Eaton-Lambertovým syndromem.
11. Způsob přípravy perorálního roztoku definovaného v nároku 1, vyznačující se tím, že se mísí galantamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl, silné sladidlo, popří45 pádě další farmaceuticky přijatelné pomocné látky a objemový tekutý nosič až do úplného rozpuštění, pH vzniklého roztoku se popřípadě nastavuje na hodnotu 4 až 8 a výsledný roztok se ředí na požadovaný konečný objem čištěnou vodou.