NO336190B1 - Tørrpulver-inhalator - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte og apparat, mer spesielt fremstilling av et legeme for fjerne enhver elektrostatisk ladning og å forbedre inhalatorytelsen ved legemiddeltilførsel til luftveiene. Ved fremstillingen av mange anordninger har det vært et problem at komponenter i anordningen erverver elektrostatiske ladninger, som bibeholdes under montering og/eller salg. For å overvinne problemet har det blitt foreslått å benytte koronautladning, i særdeleshet ved å tilveiebringe ioner ved å benytte koronaionisering. De bestrålte ionene anvendes for å nøytralisere elektrostatiske ladninger på komponenter av anordningene.

Anvendelsen av koronautladninger er i seg selv problematisk. I særdeleshet er utladningene besværlige å håndtere og de må bringes i tett nærhet med enhver anordning som skal utlades. Selv da, i kraft av naturen til en koronautladning, bestråles de utladende ionene på en noe retningsbestemt måte, slik at det er vanskelig å sikre fullstendig utladning av de innerste komponentene i anordningen. Det er også vanskelig å oppnå homogen utladning på overflater av anordningen. Overflater nær korona-utladeren kan faktisk bli ladet ved den.

Ladningen som er indusert på plastinhalatoranordningen av pasienten har ikke blitt omfattende studert. Det er spekulert i at en redusert biotilgjengelighet kan være forårsaket av at et høyere forhold av legemiddel bibeholdes i inhalatoren fra den mer høyladede anordningen og fester seg til bærerpartiklene i legemiddelformuleringen.

Det har blitt foreslått at en trykkreduksjonsindusert utladning kan benyttes som en overflateladningseliminasjonsmetode (J. Electrostatic 49 (2000), 15-22), men intet er nevnt eller antydet om noen påvirkning av slik behandling på forbedring av ytelsen av en legemiddeltilførselsanordning for inhalering. Ytelsen av en slik legemiddeltilførsels-anordning er avhengig av de komplekse interaksjonene mellom anordningen og legemiddelformuleringen per se.

Tørre pulvere er tilbøyelige til å bli elektrostatisk ladet. Triboelektrifisering av farmasøytiske pulvere er en svært komplisert og dårlig definert prosess selv om den har vist seg å være påvirket av mange faktorer, slik som partikkelstørrelse og fasong, fysiokjemiske egenskaper hos grenseflatene, kontaktområde og frekvensen, overflaterenhet og atmosfæriske betingelser (Powder Technology, 37 (1), 71-85 (1984). Elektrostatisk ladning forekommer ved bortimot hver eneste pulverhåndteringsprosess slik som maling, mikronisering, strømning, fluidisering, tablettering og kapselfylling.

Elektrisk ladning kan også komme av kollisjoner mellom partikler og beholderveggene. Triboelektronifisering er også en av hovedårsakene til hvorfor pulveret kleber seg til veggene på enhver kontaktbeholder. Dette skaper et problem for en plastinhalator der det er ønskelig å få en nøyaktig og homogen dose hver eneste gang.

Fuktighetssorpsjon på partikkeloverflaten er en av de mest effektive måtene å fjerne overflateladning på. Dette er i strid med hva som er ønskelig i tørrpulver-inhalatoren. Håndteringen av mikronisert pulver for anvendelse i tørrpulver-inhalatorer kan være beroende på partikkelagglomerering, kohesjon (bindende kraft) og adhesjon til fremstillingsutstyr, inhalatorinnretningen og beholdermaterialer. WO 02/80884 vedrører en fremgangsmåte for overflatemodifikasjon av pulveret for å redusere elektrostatisk ladningsevne hos de fine partiklene for derved å forbedre pulverstrømningsegenskaper ved fremstillingen av tørrpulver-inhalatorene og å forbedre pulvertildelingsegenskapene ved bruk. Ved overflatemodifikasjon av den aktive substansen har den elektrostatiske ladningservervelsen ved triboelektrofiseringen under den farmasøytiske bearbeidingen og under håndteringen/legemiddeladministreringen blitt redusert.

WO 03/35028 beskriver modulering av ladningstetthet for å gi forbedringer i karakteristikaene til spraytørkede proteiner.

Vi har nå funnet at lavtrykksbehandling av delen(e) av tørrpulver-inhalatoren, den tomme tørrpulver-inhalatoren, inhalatoren fylt med pulverformuleringen eller formuleringen per se vil redusere ladningene fra plastdetaljene eller pulveret og gi høye ytelseskarakteristika for inhalatoren, dvs. doseensartethet.

Ved et første aspekt tilveiebringer oppfinnelsen derfor en fremgangsmåte for fremstilling av en inhalatorkomponent av en tørr pulver-inhalator, som omfatter: å eksponere inhalatorkomponenten, i et kammer, for en gass ved et første trykk på ikke mer enn 200 mbar;

å eksponere inhalatorkomponenten, i kammeret, for en gass ved et andre trykk høyere enn det første trykket; og

å gjenta eksponeringen av inhalatorkomponenten for en gass ved et trykk ikke høyere enn 200 mbar,

der eksponeringstrinnene reduserer en elektrostatisk ladning av inhalatorkomponenten.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan benyttes under hele fremstillingen av en inhalator eller under deler av fremstillingen av en inhalator.

Gassen er fortrinnsvis luft. Det første trykket er fortrinnsvis mindre enn 100 mbar, mer foretrukket mindre enn 50 mbar og mest foretrukket mindre enn 1 mbar. Det andre trykket er fortrinnsvis atmosfærisk. Fortrinnsvis gjentas eksponeringen av inhalatorkomponenten for gassen ved det første trykket to ganger.

Det kan også tilveiebringes et apparat for å fjerne en elektrostatisk ladning fra en tørrpulver-inhalator som eventuelt er fylt med en pulverformulering, eller en eller flere komponenter derav, der apparatet omfatter: i) et kammer som kan inneholde en eller flere inhalatorkomponenter, eller en fullstendig inhalator, eventuelt fylt med en pulverformulering,

ii) en anordning for å redusere gasstrykket i kammeret,

iii) en kontroller/anordning for a) å redusere gasstrykket i kammeret og b) deretter å tilbakeføre trykket til atmosfærisk trykk.

Kontrolleren/anordningen i trinn iii) reduserer trykket passende til en verdi som er tilstrekkelig lav til at ioner i gassen, som akselerer under påvirkningen av det elektrostatiske feltet i tørrpulver-inhalatoren eller komponentene derav, beveger seg tilstrekkelig langt mellom kollisjoner og vinner tilstrekkelig energi, ved kollisjon, ioniserer et annet molekyl og utløser en strøm.

Ved et ytterligere aspekt omfatter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen videre:

å plassere tørr pulver-inhalatoren eller inhalatorkomponenten i kammeret;

å lukke kammeret;

å redusere det indre trykket i kammeret ved å benytte en pumpe; og

å benytte en måleinnretning for å kontrollere pumpen for å redusere trykket i kammeret til det første trykket,

der måleinnretningen automatisk kontrollerer pumpen til å gjenta eksponeringen av inhalatorkomponenten for gassen ved det første trykket.

En fordel ved oppfinnelsen er at fremgangsmåten kan utføres ved omgivelsestemperatur.

I henhold til den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for å fjerne en elektrostatisk ladning fra en tørrpulver-inhalator som eventuelt er fylt med en pulverformulering, eller en eller flere komponenter derav, der fremgangsmåten omfatter trinnet ved å eksponere en eller flere inhalatorkomponenter, eller en fullstendig inhalator, som eventuelt er fylt med en pulverformulering en eller to ganger for en gass, fortrinnsvis luft, ved et trykk på ikke mer enn 200 mbar, fortrinnsvis mindre enn 50 mbar, og mest foretrukket mindre enn 1 mbar. Ved et tilfelle av pulver til stede, vil ladningene også fjernes fra pulveret. Utladningsfremgangsmåten gjentas fortrinnsvis et antall ganger. Pulveret kunne eventuelt behandles for seg selv.

Foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en tørr pulver-inhalator som er fremstilt i henhold til den oppfunnede fremgangsmåten.

Den foreliggende oppfinnelsen vil forstås klarere fra den følgende beskrivelsen, som kun gis som eksempel, med referanse til de vedlagte tegningene.

Figur 1 illustrerer skjematisk et apparat som omfatter den foreliggende oppfinnelsen. En eller flere monterte, eller i det minste delvis monterte inhaleringsanordninger er plassert i et kammer 2 som, etter at det er lukket, har et indre trykk som er redusert ved en pumpe 4. En måleinnretning 6 er tilveiebrakt for å kontrollere pumpen 4 for å redusere lufttrykket i kammeret 2 til et ønsket trykk. Måleinnretningen 6 konfigureres fortrinnsvis automatisk for å kontrollere systemet til å gjenta fremgangsmåten flere ganger. Det er generelt bare nødvendig å fullstendig dekomprimere kammer 2 to eller tre ganger for å effektivt fjerne i det alt vesentlige alle elektrostatiske ladninger fra anordningen og/eller pulveret.

Som et resultat kan de indre aktive delene i inhalatoranordningen holdes fri for elektrostatiske ladninger ved påfølgende salg og bruk av anordningen.

Flere anordninger kan plasseres inn i kammeret med en gang. I særdeleshet kan en beholder (ikke vist), slik som en pose, som holder anordningen plasseres i kammer 2 og, etter dekomprimering, lukkes for transportering av anordningene.

Figur 2 illustrerer komponentdeler i en inhalatoranordning som er for lagring og tildeling av forhåndsbestemte doser av et tørt pulver for inhalering. Disse delene fremstilles typisk av et eller flere polymermaterialer og vil nesten helt sikkert erverve elektrostatiske ladninger under trinnene ved sprøytestøping, håndtering og montering. Således vil inhalatoranordningen, når den er montert, typisk ha et antall av indre elektrostatiske ladninger, som ofte er i konflikt med polariteten til tilstøtende deler. Tørt pulver er faktisk nesten alltid uunngåelig ladet.

Som det vil forstås er tørt pulver av en størrelse som er egnet for inhalering særdeles følsomt for elektrostatiske krefter. For en inhaleringsanordning slik som illustrert i figur 2, men ikke begrenset til dette, er det derfor særdeles ønskelig å redusere enhver elektrostatisk ladning i komponentdelene på anordningen.

Effekten av elektrostatisk ladning ved lave trykk for ytelsen av en inhalatoranordning har ikke tidligere vært kjent. Fremgangsmåten med å anvende lavt trykk har mange tekniske og økonomiske fordeler sammenlignet med andre mulige fremgangsmåter for å redusere ladninger, for eksempel etanolbehandling av plastdetaljer (behøver tørkeprosesser etc). Medikamenter som er egnet for administrering ved bruk av den foreliggende oppfinnelsen er et hvilket som helst som kan tilføres ved inhalering. Egnede inhalerbare medikamenter inkluderer for eksempel p2-adrenoceptoragonister for eksempel salbutamol, terbutalin, rimiterol, fenoterol, reproterol, bitolterol, salmeterol, formoterol, clenbuterol, procaterol, broksaterol, picumeterol, TA-2005 (kjemisk identifisert som 2(lH)-Quinolon, 8-hydroksy-5-[l-hydroksy-2-[[2-(4-metoksyfenyl)-l-metyletyl]amino]etyl]-monohydroklorid, [R-R<*>,R<*>] også identifisert ved Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0 og beskrevet i US patent nr. 4.-579.854), mabuterol, formanilidderivativer slik som 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-formylamino)-4-hydroksyfenyl] -2-hydroksyetyl} amino)heksyl] oksy} butyl)-benzensulfonamid slik som beskrevet i WO 2002/76933 eller som i US 6,576,793, arylanilinderivativer som i WO 2003/42164, benzensulfonamidderivativer slik som 3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]etyl}amino)-heksyl]oksy}butyl)benzenesulfonamid som beskrevet i WO 2002/88167, og lignende; glukokortikosteroider slik som budesonid, fluticason (for eksempel som propionatester), mometason (for eksempel som furoatester), beclometason (som 17-propionat eller 17,21-dipropionatestre), ciklesonid, triamkinolon (for eksempel som acetonid), flunisolid, zoticason, flumoksonid, rofleponid, butiksokort (for eksempel som propionatester), prednisolon, prednison, tipredan, steroidestre i henhold til WO 2002/12265, WO 2002/12266 og WO 2002/88167 (for eksempel 6cc,9a-difluoro-17oc-[2-furanylkarbonyl)oksy] -11 P-hydroksy-16a-metyl-3 -okso-androsta-1,4-dien-17P-karbotionsyre S-fluorometylester, 6a,9a-difluoro-11 P-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-l ,4-dien-17p-karbotioic acid S-(2-okso-tetrahydrofuran-3S-yl) ester og 6a,9a-difluoro-lip-hydroksy-16a-metyl-17a-[(4-metyl-l,3-tiazol-5-karbonyl)oksy] -3 -okso-androsta-1,4-dien-17P-karbotionsyre S-fluorometylester; antikolinergiske bronkodilatorer slik som tolterodin, ipratropiumbromid, tiotropiumbromid og oksitropiumbromid; PDE-IV inhibitorer; antihistaminer; slimløsende midler; mukolytiske; cyklooksygenaseinhibitorer; leukotriensyntese inhibitorer; leukotrienantagonister; fosfolipase-A2 inhibitorer; blodplatekoaggulasjonsfaktor (PAF) antagonister og profylaktiske midler mot astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), antiarrhytmiske medikamenter, beroligende midler, statiner, hjerteglykosider, hormoner, antihypertensive medikamenter, antidiabetes medikamenter, antiparasitt medikamenter og anticancer medikamenter, beroligende (sedativer) og smertestillende medikamenter, antibiotika, antireumatiske medikamenter, immunoterapier, soppdrepende medikamenter og antihypotensjonsmidler, vaksiner, antiviral medikamenter, proteiner, polypeptider og peptider for eksempel peptidhormoner og vekstfaktorer, polypeptidvaksiner, enzymer, endorfiner, lipoproteiner og polypeptider som er involvert i blodkoagulasjonskaskaden, vitaminer og andre for eksempel celleoverflatereseptorblokkerende midler, antioksidanter og fri radikal renovasjonsmidler.

Flere av disse forbindelsene kunne administreres på formen av farmakologisk akseptable estere, acetaler, salter, solvater, slik som hydrater eller solvater slik som estere eller salter, hvis slike fantes. Både racemiske blandinger så vel som en eller flere optiske isomerer av de ovennevnte forbindelsene er innenfor omfanget av oppfinnelsen.

Egnede fysiologisk akseptable salter inkluderer syreaddisjonssalter avledet fra uorganiske og organiske syrer, for eksempel klorid, bromid, sulfat, fosfat, maleat, fumarat, citrat, tartrat, benzoat, 4-metoksybenzoat, 2- eller 4-hydroksybenzoat, 4-klorbenzoat, p-toluensulfonat, metansulfonat, askorbat, acetat, suksinat, laktat, glutarat, trikarballylat, hydroksynaftalen-karboksylat (xinafoat) eller oleatsalt eller solvater derav.

Mange av de ovennevnte klassene av farmakologisk aktive forbindelser kan administreres i kombinasjon på en separat, sekvensiell eller samtidig måte. Når de administreres sammen kan komponentene administreres som en enkelt farmasøytisk sammensetning slik som en fastsatt sammensetning. Alternativt kan komponentene administreres separat, dvs. den ene etter den andre. Tidsintervallet for separat administrering kan være hva som helst fra sekvensiell administrering til administrering flere timer fra hverandre.

De foretrukne farmakologisk aktive glukokortikosteroidmidlene for anvendelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer mometason (for eksempel som furoat), ciklesonid, zoticason, flumoksonid, fluticason (for eksempel som 17-propionat) og budesonid, og enda mer foretrukket er budesonid. Den foretrukne farmakologisk aktive P2-agonisten med lang virkning er salmeterol (for eksempel som xinafoat) og formoterol (for eksempel som fumaratdihydrat) og enda mer foretrukket er formoterolfumaratedihydrat. Det foretrukne antikolinergiske midlet er tiotropiumbromid.

De foretrukne kombinasjonene inkluderer fluticasonpropionat/salmeterolxinafoat, ciklesonid/formoterolfumaratdihydrat, mometasonfuroat/formoterolfumaratdihydrat, budesonid/formoterolfumaratdihydrat, fluticasonpropionat/formoterolfumaratdihydrat og tiotropiumbromid/formoterolfumaratdihydrat. Den mest foretrukne kombinasjonen er budesonid/formoterolfumaratdihydrat.

De farmakologisk aktive ingrediensene kan administreres profylaktisk som en forebyggende behandling eller under forløpet av en medisinsk tilstand som en behandlingskur.

Sammensetningen som anvendes i oppfinnelsen omfatter eventuelt ytterligere en eller flere farmasøytisk akseptable additiver (for eksempel pH- eller tonisitetsregulerende midler), fortynningsmidler og/eller bærere. Sammensetningen er fortrinnsvis på formen av et tørt pulver for inhalering, der partiklene i de farmakologisk aktive ingrediensene har en massemiddeldiameter på mindre enn 10 um.

Eksempler

Bricanyl® Turbuhaler®, 0,5 mg/dose, som er et registrert varemerke fra AstraZeneca, er en reservoartype inhalator, der hoveddelene (inkludert doseringsmekanismen, uten munnstykke) ble behandlet på forskjellige måter. Den oppmålte dosen ble målt ved 60 l/min.

Oppfinnelsen vil bli illustrert med, men ikke begrenset til, de følgende eksemplene:

Eksperiment 1

Eksperiment 2 Eksperiment 3

Eksperiment 4

Gjennomsnittlig verdier for oppmålt dose (mg) og standardavvik (mg) for 46 analyser av Bricanyl<®>Turbuhaler<®>0,5 mg

Det kan sees at dosen fra behandlede inhalatorer under redusert trykk vil forbli den nominelle dosen i inhalatoren og det relative standardavviket vil minke hvilket forbedrer inhalatorytelsen. Det er også forbedring når for eksempel munnstykket også behandles. Resultatene indikerte videre at fremgangsmåten er gyldig for alle typer av forbindelser/pulverformuleringer og har derfor en mer generell anvendbarhet. Forbedringen varer en lang tidsperiode.

Enhver fullstendig inhalator som inkluderer formuleringen eller kun formuleringen eller deler av inhalatoren kan også behandles på den samme måten. Figur 1 viser en skjematisk tegning av apparatet som omfatter den foreliggende oppfinnelsen der 2 = kammer, 4 = pumpe og 6 = en innretning for måling og kontrollering av trykket.

Figur 2 viser Turbuhaler® og dets komponenter.

Claims (17)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en inhalatorkomponent av en tørr pulver-inhalator, som omfatter: å eksponere inhalatorkomponenten, i et kammer, for en gass ved et første trykk på ikke mer enn 200 mbar; å eksponere inhalatorkomponenten, i kammeret, for en gass ved et andre trykk høyere enn det første trykket; og å gjenta eksponeringen av inhalatorkomponenten for en gass ved et trykk ikke høyere enn 200 mbar, der eksponeringstrinnene reduserer en elektrostatisk ladning av inhalatorkomponenten.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der det andre trykket er atmosfærisk trykk.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der inhalatorkomponenten er hele tørr pulver-inhalatoren.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, som omfatter å gjenta eksponeringen av inhalatorkomponenten for gassen ved det første trykket to ganger.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der gassen er luft.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der det første trykket er mindre enn 100 mbar.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der det første trykket er mindre enn 50 mbar.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der det første trykket er mindre enn 1 mbar.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, som videre omfatter: å plassere tørr pulver-inhalatoren eller inhalatorkomponenten i kammeret; å lukke kammeret; å redusere det indre trykket i kammeret ved å benytte en pumpe; og å benytte en måleinnretning for å kontrollere pumpen for å redusere trykket i kammeret til det første trykket, der måleinnretningen automatisk kontrollerer pumpen til å gjenta eksponeringen av inhalatorkomponenten for gassen ved det første trykket.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der tørr pulver-inhalatoren eller inhalatorkomponenten inneholder en tørr pulver-formulering, der formuleringen omfatter en eller flere legemidler valgt fra gruppen bestående av: mometason, ciklesonid, zoticason, flumoksonid, flutikason, budesonid, salmeterol, formoterol og tiotropiumbromid.

11 Fremgangsmåte ifølge krav 1, der inhalatorkomponenten inneholder en tørr pulver-formulering, der formuleringen omfatter en eller flere legemiddelkombinasjoner valgt fra gruppen bestående av: flutikasonpropionat/salmeterolxinafoat, ciklesonid/formoterolfumaratdihydrat, mometasonfuroat/formoterolfumaratdihydrat, budesonid/formoterolfumaratdihydrat, flutikasonpropionat/formoterolfumaratdihydrat og tiotropiumbromid/formoterolfumaratdihydrat.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der formuleringen omfatter en eller flere legemiddelkombinasjoner valg fra gruppen bestående av budesonid og formoterolfumaratdihydrat.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 10, der mometasonet er furoat.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 10, der flutikasonet er 17-propionat.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 10, der salmeterolet er xinafoat.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 10, der formoterolet er fumaratdihydrat.

17. Tørr pulver- inhalator som er fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge krav 1.