NO742441L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av a-sulfofenyleddiksyrederivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av a-sulfofenyleddiksyrederivater med den generelle formel:

hvor R er en rest av en substituert eller usubstituert primær alkohol, cyklisk alkohol eller fenolforbindelse. Med betegnelsen alkoholrest eller fenolrest menes en rest som er dannet ved å fjerne hydroksygruppen fra alkoholmolekylet eller fenolmolekylet, respektivt.

Det har hittil vært kjent forskjellige prosesser for fremstilling av sulfonsyreestere. Eksempelvis kan nevnes den fremgangsmåte som omfatter omsetning av sølv-klornaftalensulfonat med etyljodid (Berichte Der Deutschen Chemischen Gesellschaft 25, 2482, 1892), fremgangsmåten omfattende omsetning av allyl-sulfonylklorid med alkohol (Journal of American Chemical Society 55, 348, 1933)) fremgangsmåten omfattende omsetning av anilin-o-sulfonsyre med dimetylsulfat (Berichte Der Deutschen Chemie Gesellschaft 53, 2346, 1920) og fremgangsmåten hvor klorsulfonyl-eddiksyre omsettes med fenol (the Journal of Organic Chemistry 33, 2113, 1968). Ved hjélp av disse fremgangsmåter er det imidlertid umulig å oppnå en selektiv forestring av sulfogruppen av en forbindelse inneholdende både en sulfo- og en karboksylgruppe i mole-kylet og fremgangsmåten krever, hvis den kan gjennomføres, kompli-serte reaksjonsmetoder og gir bare dårlige utbytter, og er derfor ikke kommersielt gjennomførlige.

Man har i denne forbindelse foretatt en grundig forskning og oppdaget at ved å la en sterk syre virke på en diesterforbindelse med formelen:

hvor R har den ovenfor angitte betydning, er det mulig å oppnå selektiv spalting (avforestring) av den karboksyliske tertiære butylester-binding alene i høyt utbytte uten på noen måte å påvirke sulfonester-bindingen, og derved fremstille et a-sulfofenyleddiksyrederivat (I), og det er videre oppdaget at nevnte diesterforbindelse (II) kan fremstilles ved å omsette a-klorsulfonylfenylacetylklorid med tertiær butanol og videre omsette den resulterende a-klorsulfonylfenyleddiksyre-tertiær butylester med en substituert eller usubstituert primær alkohol, cyklisk alkohol eller fenolforbindelse.

Foreliggende oppfinnelse angår således:

1) En fremgangsmåte til fremstilling av et a-sulfofenyleddiksyrederivat (I), og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en diesterforbindelse (II) bringes i kontakt med en sterk syre. 2) En fremgangsmåte til fremstilling av et a-sulfofenyleddiksyrederivat (I), og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved omsetning av a-klorsulfonylfenylacetylklorid med tertiær butanol, omsetning av den resulterende a-klorsulfonylfenyleddiksyre-tertiær-butylester med en substituert eller usubstituert primær alkohol, cyklisk alkohol eller fenolforbindelse, og deretter bringe den resulterende diesterforbindelse (II) i kontakt med en sterk syre. Ifølge oppfinnelsen omsettes til å begynne med a-klor-sulf onylf enylacetylklorid med tertiær butanol. Hvert mol a-klor-sulf onylf enylacetylklorid omsettes fortrinnsvis med tertiær butanol. Mengden av tertiær butanol i forhold til a-klorsulfonylfenylacetylklorid er ikke avgjørende, men er vanligvis i området 0,8-1,3 mol, og helst 1 mol pr. mol a-klorsulfonylfenylacetylklorid. Reaksjonen forløper i fravær av et oppløsningsmiddel, men den utføres fortrinns vis i et oppløsningsmiddel som ikke forstyrrer reaksjonen. Et egnet oppløsningsmiddel er deklormetan, kloroform, karbontetraklorid, etylacetat, eter, tetrahydrofuran osv. Reaksjonen kan gis anledning til å forløpe hurtig i nærvær av en konvensjonell syreakseptor som kan være en organisk eller uorganisk base slik som f.eks. pyridin, a,3- eller-r. y-pikolin, 2,4-lutidin, 2,6-lutidin, 3,4-lutidin, 3,5-lutidin, kinolin, isokinolin, trietylamin, natriumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat osv. Mengden av basen er vanligvis den teoretiske mengde eller mer. Reaksjonen foretas helt i temperaturområdet fra -30 til 30°C og hensiktsmessig fra -15 til 15°C. Reaksjonstiden varierer vanligvis fra 20 til 300 minutter, skjønt disse grenser er ikke avgjørende. Den resulterende a-klorsulfonylfenyleddiksyre-tertiær butylester kan isoleres ved hjelp av vanlige metoder slik som konsentrasjon, krystallisering, omkrystallisering, oppløsningsmiddelekstraksjon, pH-regulering, faseoverføring og kromatografi,-før den benyttes som utgangsmateri-ale i neste reaksjonstrinn. Produktet kan alternativt benyttes i neste reaksjonstrinn uten forutgående isolering og rensing.

Den oppnådde a-klorsulfonylfenyleddiksyre-tertiær butylester omsettes deretter med en substituert eller usubstituert primær alkohol, cyklisk alkohol eller fenolforbindelse med formelen ROH, hvor R har den ovenfor angitte betydning.

Den primære alkohol kan være rett eller forgrenet. Den primære alkoholrest representert ved R kan således være en rett-kjedet primær alkoholrest, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n-heksadecyl, n-heptadecyl, n-oktadecyl, n-nonadecyl, n-kosyl, n-eikosyl, n-dokosyl, osv. Den forgrenede primære alkylalkoholrest representert ved R kan være isobutyl, 2,2-dimetylpropyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 2,3-dimetylbutyl, 2-etylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 2,2-dimetylpentyl, 2-metylheksyl, 2,4-dimetylpentyl, 2 , 2 , 3-trimetylbutyl ■,-2-etyl-3-metylbutyl, 5-metylheksyl, 2-etyl-2-metylbutyl, 3-etylpentyl, 2,2,4-trimetylpentyl, 2-etyl-4-metylpentyl, 3-etylheksyl, 2,2-dimetylheksyl, 2-(1'-metyletyl)-penty1, 2,4-dimetylheksyl, 2,2-dietylbutyl36-metylheptyl, 2-(1'-metyletyl)-4-metylpentyl, 2,2-dimetylheptylj3, 5,5_trimetylheksy13 2,2}5-trimetylheksy1, 2-metyloktyl, 2,6-dimetylheptyl, 2-etyl-5-metylheksyl, 2,2-dietyl-pentyl, 2,2-dietyl-3-metylbutyl, 7-metylokty1, 2-butylheksy1, 2,2,6-trimetylheptyl, 8-metylnonyl, 3-etyl-6-metylheptyl, 2,2-dietyl-4-metylpentyl, 2-metylnonyl, 2,2-dietyl-5-metylheksyl, 9-metyldecyl, 2-etyl-6-metylnonyl, 2-metyldodecyl, 2-metyl-10-metylundecyl, 3-etyldodecyl, 2-(1'-metyletyl)-9-metyldecyl, 2-(l'-metyletyl)-dodecylJosv. De primære alkoholer kan inneholde egnede substituenter ved karbonatomene i deres rette eller forgrenede kjeder, og disse substituenter kan være halogen slik som klor, brom, jod og fluor, forskjellige acylaminogrupper slik som acetylamino, kloracetylamdno, dikloracetylamino, propionylamino, isobutyloylamino, osv., alkoksygrupper slik som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, osv., aryloksygrupper slik som fenoksy, tolyloksy, osv., arylgrupper slik som fenyl, tolyl,

naftyl, osv., cykliske alkylgrupper slik som cykloheksyl, cyklo-pentyl, osv., acyloksygrupper slik som acetyloksy, propionyloksy, kloracetyloksy, dikloracetyloksy, isobutyloksy, osv., alkoksy-karbonylgrupper slik som etoksykarbony1, metoksykarbonyl, propoksy-karbonyl, osv., og heterocykliske grupper slik som pyridyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, osv.

Eksempler på slike substituerte primære alkoholrester

er acetylaminoetyl, dikloracetylaminopropyl, isopropyloksyetyl, 2- dikloracetylamino-2-metylpropyl, normal-butoksyetyl, p-tert-butylfenoksyetyl, fenoksyetyl, 2-fenyletyl, 2,2-difenyletyl, 3- fenylpropyl, 2-(N-dikloracetyl)pyrrolidylmetyl, etoksykarbonyl-metyl, isobutyloyloksyetyl, osv.

Det skal videre bemerkes at de viktigste primære alkoholrester betegnet R er isobutyl og en substituent representert ved CI^R', hvor R' er en forgrenet alkylgruppe med 4-14 karbonatomer. Symbolet R' er f.eks. 1,1-dimetyletyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1.1- dimetylpropyl, 1-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, 2.2- dimetylpropyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylbutyl, 1- metylpentyl, 1,3-dimetylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, l-etyl-2-metylpropyl, 4-metylpentyl, 1-etyl-l-metylpropyl, 1-etylbutyl, 2- etylbutyl, 1,1,3-trimetylbutyl, l-etyl-3-metylbutyl, 1-etylpentyl, 2-etylpentyl, 1,1-dimetylpentyl, 1-(1-metyletyl)-butyl, 1,4-dimetylpentyl, 1,1-dietylpropyl, 5-metylheksyl, l-(l-metyletyl)-3-metylbutyl, 1,1-dimetylheksyl, 2,4,4-trimetylpentyl, 1,1,4-trimetylpentyl, 1-metylheptyl, 1,5-dimetylheksyl, l-etyl-4-metylpentyl, 1,1-dietylbutyl, 1,l-dietyl-2-metylpropyl, 6-metylheptyl, 1-butylpentyl, 1,1,5-trimetylheksyl, 7_metyloktyl, 2-etyl-5-metylheksyl, 1,l-dietyl-3-metylbutyl, 1-metylnonyl, 8-metylnonyl, 1,l-dietyl-4-metylpentyl, 1-ety1-5-metylokty1, l-metylundecyl, l-metyl-9-metyldecyl, 2-etylundecyl, 1-(l-metyletyl)-8-metylnonyl, 1-(1-metyletyl)-undecyl osv.

Man kan benytte en hvilken som helst cyklisk alkohol med

et godt resultat i foreliggende oppfinnelse. En slik cyklisk alkohol kan f.eks. være cyklopropylalkohol, cyklobutylalkohol, cyklopentylalkohol, cykloheksylalkohol, cykloheptylalkohol, cyklo-oktylalkohol, cyklononylalkohol, cyklodecylalkohl og lignende.

De cykliske alkoholer kan inneholde en hvilken som helst av de substituentgrupper som er nevnt ovenfor i forbindelse med primæralkoholene eller de nevnte primæralkoholrester, på deres respektive ringer. Spesielle eksempler på slike substituerte cykliske alkoholer er 4-klorcykloheksanol, 2,3-diklorcykloheksanol, 3,3,5-trimetylcykloheksanol, 4-acetylaminocykloheksanol, osv.

Som fenolforbindelse anvendes fenol og'forbindelser med 1-3 substituentgrupper i forskjellige stillinger i benzenringen og disse substituenter kan danne en ringstruktur. Penolforbindelsen kan være fenol eller substituerte fenoler. Substituentene på benzenringen er vanligvis de substituentgrupper som er nevnt ovenfor i forbindelse med de primære alkoholer, og kan være lavere alkyl-

og alkenylgrupper slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, allyl, vinyl osv. De vanligste eksempler på slike substituerte fenol-

forbindelser er p-klorfenol, o,p-diklorfenol, p-metylfenol, p-metoksyfenol, dikloracetylaminofenol, 2,6-dimetoksyfenol, 2,4,6-trimetylfenol, 5-oksyhydroinden, g-naftol osv.

Når den substituerte eller usubstituerte primære alkohol-,-•cyklis:ke alkohol- eller f enolf orbindelse omsettes med a-klorsulfonylfenyleddiksyre-tertiær butylester, er den benyttede mengde derav ikke avgjørende, men er vanligvis ikke under 1 mol pr. mol av ester-forbindelsen. Det er imidlertid tilstrekkelig å benytte et mol av førstnevnte forbindelse.

Reaksjonen kan foregå i fravær av et oppløsningsmiddel, men utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som ikke forstyrrer reaksjonen. Eksempler på oppløsningsmidler tilsvarer de som er nevnt ovenfor i forbindelse med reaksjonen av a-klorsulfonylfenylacetylklorid med tertiær butanol. For at reaksjonen skal forløpe bedre er det hensiktsmessig at det til oppløsningsmidlet tilsettes en base av ovennevnte type som syreakseptor. Reaksjonen utføres fortrinnsvis fra -20 til 40°C, og helst fra -5 til 15°C. Reaksjonstiden varierer fra 20 til 150 minutter og vanligvis fra 30 til 60 minutter.

Etter denne reaksjon kan den resulterende diesterforbindelse (II) anvendes i neste reaksjon. Diesterforbindelsen kan naturligvis renses ved hjelp av i og for seg kjente metoder, f.eks. ved vasking med vann for å fjerne syreakseptoren og/eller ved konvensjonelle isoleringsmetoder, og eventuelt ytterligere ved omkrystallisering fra et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan, kloroform, etanol, eller metanol, før neste reaksjon.

Den således oppnådde diesterforbindelse (II) bringes deretter i kontakt med en sterk syre. Den sterke syre som anvendes i reaksjonen kan være en hvilken som helst syre som ikke forstyrrer (dvs. som ikke forårsaker en avforestring) sulfonester-bindingen i diesteren (II) og som er i stand til å omdanne en karboksylsyre-tertiær ester til en karboksylsyre. Den sterke syren kan være en sterk uorganisk syre slik som mineralsyre f.eks. svovelsyre, u saltsyre, hydrobromsyre, osv.; en sterk organisk sulfonsyre slik som arylsulf onsyre f. eks. f talsulf onsyr e,' benzensulf onsyr e, toluensulfonsyre osv., og en sterkt sur ioneutvekslingsharpiks, f.eks. "Amberlite 200", "Amberlyst 15", osv.

Selv om disse syrer når de benyttes i meget små mengder, dvs.' katalytiske mengder, tjener reaksjonens formål, kan de eventuelt benyttes i overskudd. Vanligvis benyttes imidlertid 0,01-3 mol av hver av disse syrer pr. mol diesterforbindelse (II).

Reaksjonen forløper i fravær av et oppløsningsmiddel,

men utføres fortrinnsvis i et slikt middel. Et hvilket som helst oppløsningsmiddel som ikke forstyrrer reaksjonen kan benyttes, og egnede oppløsningsmidler er deklormetan, kloroform, karbontetraklorid, benzen og toluen.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis i området fra -30 til 50°C og fortrinnsvis i området -20 til 20°C.

Reaksjonen foretas vanligvis i et tidsrom fra 20 minutter til 3 dager, men den kan også ta mer enn 3 dager. Når man benytter en uorganisk eller organisk syre tar reaksjonen i alminnelighet kort tid. Anvendes derimot ioneutvekslingsharpiksen tar reaksjonen relativt lang tid. Reaksjonsforløpets slutt kan bestemmes ved hjelp av i og for seg kjente metoder, f.eks. ved tynnsjiktskromato-grafi. Etter at reaksjonen er ferdig kan produktet, nemlig a-sulfofenyleddiksyrederivatet (I), isoleres ved f.eks. konsentrering, krystallisering, omkrystallisering, oppløsningsmiddelekstraksjon, faseoverføring og kromatografi. Produktet (I) kan renses og separeres ved hj^elp av konvensjonelle metoder. Den ønskede forbindelse (I) kan oppnås med høyere renhet ved tilsetning av natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende til reaksjonsproduktet for oppnåelse av en vandig oppløsning av natrium- eller kaliumsaltet av forbindelse (I), nøytralisering av oppløsningen med en egnet syre, ekstrahering av produktet med et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan, kloroform, benzen, etylacetat og lignende, fjerning av oppløsnings-midlet ved destillasjon, oppløsning av resten i et oppløsnings-middel som som kloroform, dikloretan, karbontetraklorid, osv.-, og utførelse av en kromatografisk separering på silisiumdioksydgel, aluminiumoksyd og lignende. Den ønskede forbindelse kan alternativt også oppnås i meget ren tilstand ved tilsetning av benzen, n-heksan, petroleumeter og lignende til en oppløsning av forbindelse (I) i kloroform, diklormetan og lignende, og omrøring, og deretter avkjøling av oppløsningen slik at forbindelse I utsepareres i i.f orm av krystaller.

I a-sulfofenyleddiksyrederivatene (I) ifølge oppfinnelsen, er a-karbonatomet et asymmetrisk karbonatom og det foreligger minst to optisk isomere forbindelser. Det skal forstås at alle slike isomere former samt blandinger derav omfattes av oppfinnelsen.

Når reaksjonsproduktet oppnås som en blanding av isomerer, kan

blandingen om ønsket spaltes optisk i de respektive isomerer, f.eks.

■tøed kromatografi eller omkrystallisering av deres salter med optisk aktive baser, ifølge i og for seg kjente metoder. De optisk aktive a-sulf of enyléddiksyrederivater (I.) kan alternativt fremstilles ved å benytte en optisk aktiv diesterforbindelse med generell formel (II) eller optisk aktivt a-klorsulfonylfenylacetylklorid.

a-sulfofienyleddiksyrederivatet (I) eller et reaktivt derivat derav (f.eks. det.tilsvarende syreklorid) som fremstilles fra a-sulfofenyleddiksyrederivatet (I) ifølge i og for seg kjente metoder, omsettes med 6-aminopenicillansyre eller dens silyl-derivat ifølge i og for seg kjente metoder, og i det tilfelle silylderivatet benyttes, fjernes silylgruppen ved hydrolyse eller alkoholyse ifølge i og for seg kjente metoder for oppnåelse av de tilsvarende penicilliner med den generelle formel:

eller deres salter. Disse penicilliner er effektive mot gram-positive bakterier samt.!;gram-negative bakterier, spesielt Pseudomonas aeruginosa og kan effektivt administreres oralt.

Når en av disse penicillinforbindelser administreres oralt, absorberes den hurtig i kroppen fra tarmkånalen og gir a-sulfobenzylpenicillin in vivo og gir en høy blodkonsentrasjon som a-sulfobenzylpenicillin, hvorved forbindelsen virker som et kraftig antibiotikum på slike mikroorganismer som gram-positive bakterier, gram-negative bakterier, Pseudomonas aeruginosa og penicillin G-resistente bakterier. Penicillinene er også meget stabile under lagring og har utmerkede lagringsegenskaper ved lagring under normale atmosfæriske forhold.

Når forbindelsene med formel I skal anvendes som utgangs-materialer for fremstilling av penicillinforbindelser, er den viktigste rest. R i de ovenfor angitte formler isobutyl og -CH^R', hvor R' er en forgrenet alkylgruppe med 4-l4 karbonatomer.

Penicillinforbindelsene eller' deres farmasøytiske aksep-table salter kan administreres, enten som sådanne eller etter sammenblanding med farmasøytiske hjelpemidler eller bærere, i slike doseringsformer som pulvere, granulater, tabletter, kapsler, suppo-sitorier, injeksjonsoppløsninger osv. Den anbefalte mengde i en doseringsenhet for et voksent menneske er 0,1-1 g beregnet som a-sulfobenzylpenicillin. Enhetsdosen kan administreres hver time eller med flere timers mellomrom.

Eksempel 1-

1) I 100 ml diklormetan oppløses 25,5 g a-klorsulfonylfenylacetylklorid, og etter at oppløsningen er avkjølt til -10°C, tilsettes en blanding av 7,9 g pyridin og 7,4 g tertiær butanol dråpevis ved nevnte temperatur. Etter tilsetningen ar ferdig bringes reaksjonsblandingens temperatur til 0°C og omrøres ved denne temperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen tilsettes deretter 100 ml etylacetat fulgt av avkjøling. Det utfelte pyridinhydroklorid fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres til tørrhet. Dette gir 27,2 g lyse gult-hvitt krystallinsk pulver av a-klorsulfonylfenyleddiksyre-tertiær butylester, smp. 56-57°C.

NMR(CDC£3), 6 ppm: l,53(s, 9H), 5,44(s, 1H'), 7,50(m, 5H)

IR(KBr, cm<-1>): 1738, 1375, 1170, 1134. 2) I 120 ml diklormetan oppløses 27 g av den pulver-formige a-klorsulfonylfenyleddiksyre-tertiær butylester oppnådd under 1) ..ovenfor. Oppløsningen avkjøles til 0°C og en blanding av 7,5 g pyridin og 14,9 g n-decylalkohol tilsettes dråpevis ved denne temperatur. Etter tilsetningen er ferdig, bringes blandingen til 25°C og omrøres ved denne temperatur i 30 minutter. Det utfelte pyridinhydroklorid fjernes ved filtrering og filtratet vaskes to ganger med 40 ml porsjoner vann, tørkes over 20 g natriumsulfat og konsentreres tilslutt til tørrhet. Dette gir 35,1 g lyse gult pulver av a-n-decylsulfofenyleddiksyre-tertiær butylester, smp. 52-53°C.

IR(KBr, cm"<1>): 2950, 1733, 1370, 1138, 927

NMR(CDC£3, <5 ppm): 0,84(m, 3H), 1, 00-1, 7 5 (bred s, 16H) , l,42(s,^9H), 4,00(t, 2H), 5,00(s, 1H), 7,30-7,70(bred m, 5H). 3) I 120 ml diklormetan oppløses 35 g av a-n-decylsulfofenyleddiksyre-tertiær butylester som oppnådd ovenfor under 2). Oppløsningen avkjøles til 0°C og 12,9 g konsentrert svovelsyre tilsettes. Blandingen omsettes under omrøring med nevnte temperatur i 30 minutter, hvoretter 60 ml diklormetan tilsettes. Blandingen vaskes to ganger med 60 ml porsjoner vann og deretter tilsettes 60 ml kaldt vann. Blandingen innstilles til pH 6,8 med IN natriumhydroksyd og vannlaget separeres, fulgt av tilsetning av 180 ml diklormetan. Blandingen innstilles til en pH-verdi på 2,0 med IN saltsyre og diklormetanlaget tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Dette gir 28,7 g fargeløse krystaller av a-n-decylsulfofenyleddiksyre.

I metoden under 3) ovenfor, kan hydrobromsyre anvendes istedenfor svovelsyre for oppnåelse av det samme produkt.

Eksempel 2

I 40 ml diklormetan oppløses 9>7g a-2,2,4-trimetyl-■ pentylsulfofenyleddiksyre-tertiær butylester og etter at oppløsningen er avkjølt ved 0°C, tilsettes 2,94 g 90% svovelsyre. Blandingen omsettes under omrøring ved nevnte temperatur i 3 timer. Etter at reaksjonen er ferdig tilsettes 150 ml dietyleter til reaksjonsblandingen som deretter vaskes to ganger med 30 ml porsjoner kaldt vann. Etter tilsetningen av 30 ml vann innstilles pH-verdien til 6,8 med IN natriumhydroksyd. Vannlaget separeres og 120 ml etylacetat tilsettes. Blandingen innstilles til pHT'2,0 med IN saltsyre og etylacetatlaget vaskes ytterligere to ganger med 40 ml porsjoner vann og konsentreres til tørrhet. Til konsentratet tilsettes 200 ml n-heksan og blandingen omrøres ved 0°C i 60 minutter, hvorved fargeløse krystaller oppnås. Disse krystaller oppsamles ved filtrering, vaskes med 40 ml n-heksan og tørkes under redusert trykk og ved 40°C i 6 timer. Dette gir 5,9 g fargeløse krystaller av a-2,2,4-trimetylpentylsulfofenyleddiksyre, smp. 95_96°C.

Eksempel 3

I 10 ml diklormetan oppløses 40 g a-cykloheksylsulfofenyleddiksyre-tertiær butylester. Etter avkjøling med is tilsettes 5 ml av en 30% oppløsning av hydrogenbromid i eddiksyre. Blandingen omrøres ved nevnte temperatur i 60 minutter, hvoretter 100 ml kaldt vann tilsettes. Reaksjonsblandingen ekstraheres to ganger med 100 ml porsjoner kloroform og kloroformlaget vaskes med 50 ml vann, fulgt av tilsetning av 50 ml vann. Blandingen innstilles til en pH-verdi på 6,9 med IN natriumhydroksyd og vann laget fjernes fulgt av tilsetning av 100 ml kloroform. pH-verdien bringes til 2,2 med IN saltsyre og kloroformlaget vaskes med 50 ml vann. Kloroformlaget tørkes deretter over 10 g magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet. Dette gir 2,8 g lyse gule-hvite krystaller av a-cykloheksylsulfofenyleddiksyre, smp. 69-71°C.

Eksempel 4

I 80 ml benzen oppløses 17,5 g a-fenylsulfofenyleddiksyre-tertiær butylester. Oppløsningen avkjøles til 10°C og 19,4 g tørr p-toluensulfonsyre tilsettes. Blandingen omrøres for reaksjon ved nevnte temperatur i 5 timer, og vaskes deretter to ganger med 30 ml porsjoner kaldt vann. Etter tilsetning av 75 ml vann, innstilles pH-verdien til 6,8 med IN natriumhydroksyd og vannlaget fjernes. Deretter tilsettes 150 ml etylacetat og pH-verdien bringes til 2,0 med IN saltsyre. Etylacetatlaget vaskes to ganger med 75 ml vann og konsentreres til tørrhet. Dette gir 12,8 g farge-løse krystaller av a-fenylsulfofenyleddiksyre, smp. 106-107°C.

I ovennevnte metode kan ftalsulfonsyre eller benzen-sulfonsyre anvendes istedenfor p-toluensulfonsyre og samme produkt som angitt oppnås.

Eksempel 5

I 20 ml diklormetan oppløses 4,2 g a-2,2,2-trikloretyl-sulfofenyleddiksyre-tertiær butylester, fulgt av tilsetning av 28 g "Amberlite 200." (sterkt sur ioneutvekslerharpiks, H-form,

tørket produkt). Blandingen omrøres til reaksjon ved 25°C i

3 dager. Etter reaksjonen fjernes "Amberlite 200" ved filtrering

og filtratet vaskes to ganger med 10 ml vann. Etter tilsetning av 20 ml vann bringes pH-verdien til 6,8 med lN>;'natriumhydroksyd og vannlaget oppsamles. Til dette lag tilsettes 40 ml etylacetat og pH-verdien bringes til 2,2 med IN saltsyre. Etylacetatlaget vaskes to ganger med 20 ml porsjoner vann og konsentreres til tørrhet. Dette gir 4,1 g fargeløse krystaller av a-2,2,2-tri-kloretylsulfofenyleddiksyre, smp. 122-123°C. Ved den beskrevne metode kan "Amberlyst 15" anvendes istedenfor "Amberlite 200"

og det samme produkt oppnås.

I nedenstående tabell er det gitt en oversikt over a-sulfofenyleddiksyrederivater med den generelle formel:

og fysikalsk-kjemiske konstanter (IR og NMR) for disse derivater, som er fremstilt ved omsetning av a-klorsulfofenyleddiksyre-tertiær butylester ifølge eksempel 1 (1) med forskjellige primære alkoholer, cykliske alkoholer og fenolforbindelser på den måte som er angitt i eksempel 1 (2) for oppnåelse av a-sulfofenyl-eddiksyrediestre med den generelle formel:

og deretter spalting av de respektive karboksyliske tertiære butylestere med syre på en av måtene som angitt i eksempel l-(3) og eksemplene 2-5'."

Metoder for syrespalting og oppnådde forbindelsers fysikalsk-kjemiske konstanter.

Symbolet x betegner at prøven ble analysert i flytende form.

Referanseeksempel 1

Fremstilling av a-2-metylpropylsulfobenzylpenicillin-natriumsalt: I 16 ml tørr eter oppløses 2,72 g ct-2-metylpropylsulfo-fenyleddiksyre og deretter tilsettes 0,94 ml tionylklorid og 0,04 ml N,N-dimetylformamid. Blandingen kokes under tilbakeløp i 5 timer. Etter at reaksjonen er ferdig konsentreres blandingen under redusert trykk for å fjerne uomsatt tionylklorid.

I 6 ml tørr kloroform suspenderes 2,16 g 6-aminopenicillansyre fulgt av tilsetning av 3 ml heksametyldisilazan. Blandingen kokes under tilbakeløp og under omrøring i 1 time. Etter at reaksjonen er ferdig konsentreres blandingen under redusert trykk ved en utvendig temperatur på 50°C og dette gir en siruplignende rest.

Dette produkt oppløses i 120 ml diklormetan og mens opp-løsningen avkjøles til -40°C, tilsettes 1,30 ml kinolin. Det tid-ligere oppnådde syreklorid oppløses i 40 ml diklormetan og tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter. Reaksjonen får forløpe'videre under avkjøling med is i 1 time. Deretter tilsettes 120 ml kald eter, 80 ml kaldt vann og 200 ml kald eter i nevnte rekkefølge. Blandingens pH-verdi innstilles deretter til 2,0 ved tilsetning

av 10% saltsyre. Vannlaget kasseres og etter vasking med 80 ml kaldt vann, tilsettes 60 ml vann og 9,2 ml IN natriumhydroksyd gradvis. Vannlaget gjenvinnes og blir etter at oppløsningsmidlet er fjernet lyofilisert. Dette gir 4,3 g av den ønskede forbindelse.

IR(KBr, cm X): 3350, 2975, 1770, 1690, 1612, 1520,1360, 1166,

935, 692

NMR (60MHz, ppm. , dgDMSO) : 0,80(3H, st), 0,9K3H, s.), 1,50(6H, t.),

1,90(1H, mult.), 3,90(1H, s.), 3,95(2H, d.),5,4o(2H, d.), 5,90(1H, s.), 7,42(5H), 9,15(1H,

bVéd) .

Referanseeksempel 2

En karboksylsyre med formelen I (0,01 mol) oppløses i

16 ml tørr eter og 0,94 ml tionylklorid, samt en liten mengde N,N-dimetylformamid tilsettes.

Blandingen kokes under tilbakeløp i 5 timer. Etter at reaksjonen er ferdig konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk for å fjerne så mye uomsatt tionylklorid som mulig.

I 6 ml tørr kloroform suspenderes 2,16 g (0,01 mol) 6-aminopenicillansyre, fulgt av tilsetning av 3 ml heksametyldisilazan. Blandingen kokes under tilbakeløpe og under omrøring i 1 time. Etter at reaksjonen er ferdig blir reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og ved en utvendig temperatur på 50°C, hvilket gir en siruplignende rest. Denne rest oppløses i 120 ml diklormetan og oppløsningen avkjøles til -40°C hvoretter 1,30 ml kinolin tilsettes.

Det ovenfor oppnådde syreklorid oppløses i 40 ml diklormetan og oppløsningen tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter. Blandingen omsettes videre under avkjøling med is i 1 time. Deretter tilsettes 120 ml kald eter, 80 ml kaldt vann og §00 ml kald eter i nevnte rekkefølge. Blandingen bringes deretter til en pH-verdi på 2,0 med 10% saltsyre. Vannlaget kasseres og etter vasking med 80 ml kaldt vann, tilsettes 60 ml vann. Blandingens pH-verdi blir deretter innstilt til 7,5 ved gradvis tilsetning av IN natriumhydroksyd. Vannlaget oppsamles og blir etter at oppløsningsmidlet er fjernet, lyofilisert. Dette gir natriumsaltet av penicillin med den nedenfor angitte generelle formel og i form av et hvitt-lysegult pulver.

De infrarøde absorbsjonsspektra og kjernemagnetiske resonansspektra for oppnådde penicillinforbindelser med den generelle formel:

Referanseeksempel 3

Penicillinforbindelsene fremstilt ved hjelp av de ovenfor angitte referanseeksempler, ble administrert oralt til rotter (legemsvekt: 200 + 10 g) i en dose på 200 mg/kg i form av a-sulfobenzylpenicillindinatriumsaltet. Utsondret urin i 15 timer etter administrasjonen ble oppsamlet og den prosentvise gjenvinning i urinen av a-sulfobenzylpenicillindinatriumsalt ble bestemt. De oppnådde resultater er angitt i nedenstående tabell. Den kvantita-.tive bestemmelse av a-sulfobenzylpenicillindinatriumsaltet ble foretatt under anvendelse av Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490.

Som kontroll ble den samme mengde av a-sulfobenzylpenicillindinatriumsalt også administrert ad oral vei.

Claims (16)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av a-sulfofenyleddiksyrederivater med den generelle formel:

hvor R er en rest av en substituert eller usubstituert primær alkohol, cyklisk alkohol eller fenolforbindelse, karakterisert ved at en diesterforbindelse med den generelle formel:

hvor R har den ovenfor angitte betydning, bringes i kontakt med en sterk syre.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er CH2 R', hvor R' er en forgrenet alkylgruppe med 4-14 karbonatomer..

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er isobutyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R' er 1-etylpropyl.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R' er 2-metylpropyl.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R' er 2,2-dimetylpropyl.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R' er 1,1,3-trimetylbutyl.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R' er 1-butylpentyl.

9. Fremgangsmåte til fremstilling av a-sulfofenyleddiksyrederivater med den generelle formel:

hvor R er en rest av en substituert eller usubstituert primær alkohol, cyklisk alkohol eller fenolforbindelse, karakterisert ved at a-klorsulfonylfenylacetylklorid omsettes med tertiær butanol for dannelse av a-klorsulfonylfenyleddiksyre-tertiær butylester, denne a-klor-sulfonylfenyleddiksyre-tertiær butylester omsettes med en substituert eller usubstituert primær alkohol, cyklisk alkohol eller fenolforbindelse for dannelse av en diesterforbindelse med den generelle formel:

hvor R er en rest av en substituert eller usubstituert primær alkohol, cyklisk alkohol eller fenolforbindelse, og at den således oppnådde diesterforbindelse bringes i kontakt med en sterk syre.

10. Forbindelse, karakterisert ved at den er a-isobutylsulfofenyleddiksyre.

11. a-sulfofenyleddiksyrederivat, karakterisert ved den generelle formel:

hvor R' er en forgrenet alkylgruppe méd 4-14 karbonatomer.

12. a-sulfofenyleddiksyrederivat ifølge krav 11, karakterisert ved at R' er 1-etylpropyl.

13» a-sulfofenyleddiksyrederivat ifølge krav 11, karakterisert ved at R' er 2-métylpropyl.

14. a-sulfofenyleddiksyrederivat ifølge krav 11, karakterisert ved at R <1> er 2,2-dimetylpropyl.

15. a-sulfofenyleddiksyrederivat ifølge krav 11, karakterisert ved at R' er 1-butylpentyl.

16. a-sulfofenyleddiksyrederivat ifølge krav 11, karakterisert ved at R' er 1,1,3-trimetylbutyl.