BE817397A

BE817397A - Procede pour la production de derives d'acide alpha-sulfophenylacetique et produits obtenus

Info

Publication number: BE817397A
Application number: BE6044679A
Authority: BE
Inventors: K Sugimoto; K Nishijima; H Akimoto; T Hanaoka; N Kakeya
Priority date: 1973-07-09
Filing date: 1974-07-08
Publication date: 1975-01-08
Also published as: AR212429A1; HU168870B; JPS561317B2; AR207552A1; ZA738851B; JPS5029593A; BE807482A

Description


  "PROCEDE POUR LA PRODUCTION DE DERIVES D'ACIDE ALPHA-SULFOPHENYL-

ACETIQUE, ET PRODUITS OBTENUS" 

  
La. présente invention concerne un procédé pour la

  
 <EMI ID=1.1> 

  
représentés par la formule générale:

  

 <EMI ID=2.1> 
 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
description et. les revendications qui suivent, on entend par résidu alcodL ou résidu phénol, le résidu restant après supression du groupe hydroxyle respectivement d'une molécule d'alcool ou d'une molécule de phénol. La présente invention s'étend également aux dérivés de pénicilline obtenus par réaction des composés

  
ainsi obtenus avec des composés de pénicilline. 

  
On connaît jusqu'à présent de nombreux procédés 

  
pour la production d'esters d'acide sulfonique. On connaît i

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
deutschen chemischen Gesellschaft 25, 2482, 1892), un procédé

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
un procédé comportant la réaction d'acide aniline-o-sulfonique avec du sulfate dé diméthyle (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 53, 2346, 1920) et un procédé comportant la réaction

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
il n'est généralement pas possible de réaliser une estérification sélective du groupe sulfo d'un composé contenant à la fois des groupes sulfo et des groupes carboxyliques dans sa molécule,

  
et lorsque c'est possible, le procédé rend nécessaire des opérations réactionnelles compliquées et donne des rendements faibles, rendant irréalisable son exploitation industrielle.

  
La demanderesse a trouvé qu'en permettant l'action d'un acide fort sur un composé diester de la formule générale

  

 <EMI ID=11.1> 


  
(où R est comme défini ci-dessus) il est possible de rompre
(dé-estérifier) le lien ester carboxylique-butyle tertiaire seulement avec des rendements élevés,sans affecter le lien  <EMI ID=12.1> 

  
butanol tertiaire et en provoquant la réaction ultérieure

  
de l'ester butyle tertiaire de l'acide a -chlorosulfonylphényl-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
repose sur ces faits surprenants et inattendus.

  
L'invention s'étend donc:

  
(1) à un procédé pour la production d'un dérivé d'acide a -sul-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
contact un composé diester (II) avec un acide fort;

  
(2) à un procédé pour la production d'un dérivé d'acide a-sulfo-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
substitué et la mise en contact du composé diester (II) obtenu avec un acide fort.

  
Selon le procédé de la présente invention, le chlorure d' a-chlorosulfophénylacétyle est mis en réaction d'abord avec un butanol tertiaire. De préférence, chaque mole de chlorure

  
d' a-chlorosulfophénylacétyle est mise en réaction avec un butanol tertiaire. La quantité de butanol tertiaire par rapport

  
 <EMI ID=19.1> 

  
mais est généralement de l'ordre d'environ 0,8 à 1,3 mole

  
 <EMI ID=20.1> 

  
fonylphénylacétyle. La réaction se produit en l'absence d'un solvant mais est de préférence effectuée dans un solvant ne gênant pas la réaction. Comme solvants convenables on peut citer l'exemple du dichlorométhane, du chloroforme, du tétrachlorure de carbone, de l'acétate, d'éthyle, de l'éther, du tétrahydrofuranne, etc. On peut permettre à la réaction de se', produire rapidement en présence d'un accepteur d'acide classique qui peut être une base organique telle, par exemple la pyridine,

  
 <EMI ID=21.1>  la 3,4-lutidine, la 3,5-lutidine, la quinoline, l'isoquinoline, la triéthylamine, l'hydroxyde de sodium, le carbonate acide

  
de sodium, etc. La quantité de base est généralement la quantité théorique ou est supérieure. De préférence, la réaction est effectuée dans un domaine de température de -30[deg.]C à + 30[deg.]C

  
 <EMI ID=22.1> 

  
réaction est généralement de l'ordre de 20 minutes à 300 minutes, bien que ces limites ne soient pas critiques. L'ester de butyle tertiaire de l'acide a-chlorosulfonylphénylacétique obtenu

  
peut être isolé par les procédures habituelles telles que concentration, cristallisation, recristallisation, extraction par solvant, réglage de pH, transfert de phases et chromato-  graphie avant qu'il soit utilisé comme produit de départ dans l'étape réactionnelle suivante. D'une autre manière, le produit peut être. soumis à .une réaction ultérieure sans isolation et purification préalables. Ensuite, cet ester butyle. tertiaire

  
 <EMI ID=23.1> 

  
un composé alcool primaire, alcool cyclique ou phénol, substitué  ou non substitué, représenté par la formule générale ROH dans laquelle R a la même signification qu'indiqué ci-dessus.

  
L'alcol primaire peut être droit ou ramifié. Ainsi,  le résidu d'alcool primaire représenté par R peut être un résidu d'alcool primaire droit tels que méthyle, éthyle, n-propyle,n-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle,

  
 <EMI ID=24.1> 

  
n-tétradécyle, n-pentadécyle, n-hexadécyle, n-heptadécyle,  n-octadécyle, n-nonadécyle, n-cosyle, n-éicosyle, n-docosyle, etc.  Le résidu d'alkanol primaire ramifié représenté par R peut  être par exemple: isobutyle, 2,2-diméthylpropyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 2,2-diméthylbutyle, 2-méthylpentyle, 2,3-dimé-  thylbutyle, 2-éthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, 3-méthylpentyle,  4-méthylpentyle, 2,2-diméthylpentyle, 2-méthylhëxyle, 

  
 <EMI ID=25.1>  

  
 <EMI ID=26.1> 

  
2-éthyl-5-méthylhexyle, 2,2-diéthylpentyle, 2,2-diéthyl-3méthylbutyle, 7-méthyloctyle, 2-butylhexyle, 2,2,6-triméthylheptyle, 8-méthylnonyle, 3-éthyl-6-méthylheptyle, 2,2-diéthyl4-méthylpentyle, 2-méthylnonyle, 2,2-diéthyl-5-méthylhexyle, 9-méthyldécyle, 2-éthyl-6-méthylnonyle, 2-méthyldodécyle, 2-méthyl-10-méthylundécyle, 3-éthyldodécyle, 2-(l'-méthyléthyl)9-méthyldécyle, 2-(l'-méthyléthyl)-dodécyle, etc. Les alcools primaires peuvent comporter des substituants convenables sur les atomes de carbone de leurs chaînes droites ou ramifiées, ces substituants comportant entre autre des halogènes tels que le chlore, le brome, l'iode et le fluor, différents groupes

  
 <EMI ID=27.1> 

  
acétylamino, propionylamino, isobutyloylamino, etc., des groupes alkoxyles tels que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy,

  
 <EMI ID=28.1> 

  
etc., des groupes aryles tels que phényle, tolyle, naphtyle, etc. des groupes alkyles cycliques tels que cyclohexyle, cyclopentyle, etc., des groupes acyloxy tels que acétyloxy, propionyloxy, chloroacétyloxy, dichloroacétyloxy, isobutyloyloxy, etc., des groupes alkoxycarbonyles tels que éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, etc. et des groupes hétérocycliques tels que pyridine, pyrrolyle, furyle, thiényle, etc.

  
Des exemples de tel résidu d'alcol primaire substitua comportent : acétylaminoéthyle, dichloroacétylaminopropyle, isopropyloxyéthyle, 2-dichloroacétylamino-2-méthylpropyle, normal-butoxyéthyle, p-tert-butylphénoxyéthyle, phénoxyéthyl,

  
 <EMI ID=29.1> 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
isobutyloyloxyéthyle, etc.

  
De plus, il convient de noter que les espèces les plus importantes parmi les résidus d'alcool primaire R sont isobutyle. et un-substituant représenté par -CH2R' dans lequel

  
R' est un groupe alkyl ramifié comportant de 4 à 14 atomes de

  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1>  

  
1-éthylpropyle, 2-2-diméthylpropyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 1,1-diméthylbutyle, 1-méthylpentyle, 1,3- 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
2-éthylbutyle, 1,1,3-triméthylbutyle, l-éthyl-3-méthylbutyle, 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
éthyl)-butyle, 1,4-diméthylpentyle, 1,1-diéthylpropyle,  5-méthylhexyle, 1-(l-méthyléthyl)-3-méthyl-butyle, 1,1-dimé-  thylhexyle, 2,4,4-triméthylpentyle, 1,1,4-triméthylpentyle,

  
 <EMI ID=37.1> 

  
1-butylpentyle, 1,1,5-triméthylhexyle, 7-méthyloctyle, 2-éthyl-5-méthylhexyle, 1,1-diéthyl-3-méthylbutyle,

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
éthyl)-undécyl, etc.

  
NI-importe quel type d'alcool-:cyclique peut être

  
utilisé avec succès dans le procédé de la présente invention.

  
Comme exemple d'alcool cyclique on peut citer: l'alcool cyclopropylique, l'alcool cyclobutylique, l'alcool cyclopentyliquc, l'alcool cyclohexylique, l'alcool cycloheptylique, l'alcool cyclooctylique, l'alcool cyclononylique, l'alcool cyclodécylique et similaires.

  
Les alcools cycliques peuvent comporter l'un quelconque des groupes substituant mentionnés en relation avec les alcools primaires ci-dessus ou- l'un quelconque des -résidus d'alcool primaire prémentionnés ou leurs anneaux correspondants. Des  exemples spécifiques de tels alcools cycliques substitués compor- 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
lui-même et aux composés comportant de 1 à 3 groupes substituants

  
 <EMI ID=42.1> 

  
substituants pouvant former une structure annulaire. Le composé  phénolique peut donc être le phénol ou des phénols substitués. 

  
 <EMI ID=43.1>  

  
Les substituants de l'anneau benzénique peuvent le plus généralement être des groupes substituants quelconques mentionnés ci-dessus en ce qui concerne les alcobls primaires indiqués et les groupes alkyle ou alkènyle inférieurs tels

  
que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle, vinyle, etc., pour en citer quelques uns. Les exemples les plus courants

  
de composés phénoliques substitués comportent p-chlorophénol, o,p-dichlorophénol, p-méthylphénol, p-méthoxyphénol, dichloroacétylaminophénol, 2,6-diméthoxyphénol, 2,4,6-triméthylphénol, 5-oxyhydroindène, -naphthol, etc.

  
Un tel composé alcool_primaire, alcool cyclique

  
ou phénol substitué ou non substitué peut être mis en réaction avec un ester butyle tertiaire d'acide a-chlorosulfonylphénylacétique..- La quantité de composés alcool primaire, alcool cyclique ou.phénol substitué ou non substitué par rapport à l'ester

  
butyle tertiaire d'acide a -chlorosulfophénylacétique n'est pas critique mais n'est généralement pas inférieure à 1 mole par mole de ce dernier composé. Cependant, une mole du premier composé pour une mole du deuxième est suffisante. La réaction peut se produire en l'absence de solvants mais il est généralement préférable d'effectuer en présence d'un solvant pour ne pas perturber la réaction. Par exemple, des solvants similaires

  
à ceux qui. sont utilisés pour la réaction indiquée ci-dessus

  
de chlorure d'a-chlorosulfonylphénylacétyle. avec un butanol tertiaire peuvent convenir. Pour permettre à la réaction de

  
se produire avantageusement, il est souhaitable d'ajouter au solvant une base du type mentionné ci-dessus comme accepteur d'acide. La réaction s'effectue de préférence entre -20[deg.]C et

  
 <EMI ID=44.1> 

  
La durée de la réaction varie de 20 à 150 minutes et plus  généralement de 30 à 60 minutes.

  
 <EMI ID=45.1> 

  
peut être utilisé dans la réaction ultérieure. Bien entendu

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1>  <EMI ID=49.1>   <EMI ID=50.1> 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
n'interférera pas avec un lien ester sulfonique du diester (II)

  
 <EMI ID=52.1> 

  
transformer un ester tertiaire d'acide carboxylique en acide

  
 <EMI ID=53.1> 

  
inorganiques tels que des acides minéraux, par exemple l'acide

  
 <EMI ID=54.1> 

  
un acide sulfonique organique fort tel que l'acide arylsulfoniqu par exemple l'acide phtalsulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide toulènesulfonique, etc. et des résines échangeuses d'ion acides forts par exemple l'Amberlite 200, l'Amberlyst 15, etc.

  
Bien que ces acides, utilisés en très petites quantités par exemple des quantités catalytiques permettant d'obtenir les résultats réactionnels souhaités, on peut éventuellement les*utiliser en un excès important. Cependant, une quantité de 0,01 à 3 moles de chacun de ces acides pour une mole de composé diester (II) est la quantité habituelle.

  
La réaction peut se produire en absence de solvant, mais on l'effectue de préférence en présence d'un solvant.

  
On peut utiliser n'importe quel solvant qui n'interfère pas avec la réaction. Des solvants convenables peuvent être par exemple le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure

  
de carbone, le benzène ou le toluène ainsi que de nombreux autres solvants.

  
La température de réaction est généralement 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
et+20[deg.]C.

  
Bien que la réaction s'effectue généralement en une durée comprise entre 20 minutes et 3 jours, on peut la poursuivre pendant plus de trois jours. De manière générale, lorsque l'acide est un acide inorganique où organique, la réaction est terminée en un temps court. D'autre part, lorsqu'on utilise une résine échangeuse d'ions, la réaction s'effectue généralement pendant une durée relativement longue. 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
couche mince.. Après que. la. réaction est complète, le produit

  
 <EMI ID=57.1> 

  
peut être isolé par des méthodes connues telles que concentration, cristallisation, recristallisation, extraction par solvant, transfert de phases et chromatographie. Le produit CI) peut être purifié et séparé par des manières classiques. Par  exemple, le produit souhaité (I) peut être obtenu avec une pureté élevée par' les étapes comportant l'addition d'hydroxyde de sodium,. d'hydroxyde. de potassium ou similaires au produit de réaction pour obtenir une solution aqueuse du sel de sodium

  
 <EMI ID=58.1> 

  
par un acide convenable, extraction du produit par un solvant organique par exemple le dichlorométhane, le chloroforme, le benzène, l'acétate éthyle ou similaires, l'élimination du ^

  
 <EMI ID=59.1> 

  
solvant tels que le chloroforme, le dichloroéthane, le tétrachlorure de carbone, etc. et l'exécution d'une séparation chromatographique sur un gel de silice, sur alumine ou similaire.

  
D'une autre manière, le produit souhaité peut être également obtenu avec une pureté très élevée par addition de benzène, de n-hexane, d'éther de pétrole ou similaire aune solution du composé (I) dans le chloroforme, dans le dichlorométhane et similaire en agitant et , en refroidissant ensuite la solution pour permettre la séparation du composé CI) sous forme de cristaux.

  
 <EMI ID=60.1> 

  
de la présente-invention, l'atome de carbone c. est un atome de  carbone asymétrique et il existe au moins deux isomères optiques.

  
On comprendra que toutes ces formes isomères de même que les  mélanges de celles-ci figurent dans le cadre de la présente  invention. Lorsque le produit de réaction est obtenu sous forme -  d'un mélange d'isomères, le mélange peut être dédoublé optiquement si l'on souhaite en leurs isomères respectifs par exemple  . par chromatographie . ou par reçristallisation de leurs sels avec  des bases optiquement actives par des procédures connues en soi. 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
acétique 'Ci) optiquement actifs peuvent être produits en utilisant un composé diester optiquement actif de la formule 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
optiquement actif. 

  
Le dérivé d'acide a-sulfophénylacétique (I)

  
lui-même ou ses dérivés actifs (par exemple le chlorure d'acide:
correspondant) qui est préparé à partir du dérivé d'acide 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
est mis en réaction, selon un aspect complémentaire de la  présente invention, avec un acide 6-aminopénicillanique  ou son dérivé silyle par des procédures en soi connues,  ce groupe silyle lorsqu'il est utilisé, étant éliminé par 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
pour obtenir les pénicillines correspondantes de la formule générale

  

 <EMI ID=65.1> 


  
ou leurs sels. Ces pénicillines sont efficaces contre les bactéries gram-plus de même que. contre les bactéries gram-moins, en particulier contre Pseudomonas aeruginosa et peuvent être utilement administrées par voie orale.

  
Lorsque l'un des composés de pénicilline

  
précités est administré par voie orale, il est rapidement absorbé par le corps à l'intervention du tractus intestinal pour donner de a-sulfobenzylpénicilline in vivo et pour

  
 <EMI ID=66.1> 

  
pénicilline, dans le sang ce qu'il permet d'agir comme antibiotics potentiels sur des microorganismes tels que les bactéries gram-plus et bactéries gram-moins, Pseudomonas aeruginosa et

  
 <EMI ID=67.1> 

  
sont également caractérisées par le fait qu'elles sont stables lors' du stockage et présentent des durées de conservation 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
Du point de vue de l'utilisation des composés (I) comme matière de départ pour la production de ces pénicillines, le résidu R le plus important dans les formules qui précèdent

  
 <EMI ID=69.1> 

  
ramifié comportant de 4 à 14 atomes de carbone. 

  
Ces composés de pénicilline et leurs sels  admissibles pharmaceutiquement peuvent être administrés, soit 

  
tel quel, soit après avoir ajouté à des excipients ou à des  supports.pharmaceutiques, sous forme par exemple de poudres, 

  
de granules, de comprimés, de capsules, de suppositoires,  d'injections etc. La quantité dosée unitaire recommandée 

  
par un adulte humain est- de 0,1 à 1 gramme exprimé en termes 

  
de quantité d' a-sulfobenzylpenicilline. Ce dosage unitaire '

  
est administré toutes les heures ou avec des intervalles de plusieurs heures.

  
L'invention sera décrite plus en détail en se

  
référant aux exemples qui suivent :

Exemple 1

  
(1) Dans 100 ml de dichlorométhane on dissout 25,5 g de

  
chlorure d' a-chlorosulfonylphénylacétyle et après que la

  
solution ait été refroidie à -10[deg.]C, on ajoute goutte à goutte

  
un mélange de 7,9 g de pyridine et 7,4 g de butanol tertiaire à la même température. Après que l'addition goutte à goutte

  
est complète,-le.mélange réactionnel est amené à 0[deg.]C et on poursuit la réaction en agitant pendant trente minutes à cette température. Au mélange réactionnel on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle suivi d'un refroidissement. Le chlorhydrate de pyridine précité est éliminé par filtration aspirante et le filtrat est concentré jusqu'à sec. Cette manière de procéder permet d'obtenir
27,2 g de poudre-cristalline blanche légèrement jaunâtre de l'ester butyle tertiaire de l'acide a-chlorosulfonylphénylacétique dont le point de fusion est 56[deg.]-57[deg.]C. 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
(2) Dans 120 ml de dichlorométhane on dissout 27 g de poudre

  
 <EMI ID=72.1> 

  
acétique de (l). La solution est refroidie à 0[deg.]C et un mélange de 7,5 g de pyridine et 14,9 g d'alcool n-décylique est ajouté goutte à goutte à la même température. Après que l'addition goutte à goutte est terminée, le mélange réactionnel est amené  à 25[deg.]C et on l'agite à cette température pendant 30 minutes.

  
Le chlorhydrate de pyridine précipité est éliminé par filtration aspirante et le filtrat est lavé deux fois par chaque fois 

  
40 ml d'eau, séché sur 20 g de sulfate de sodium et finalement concentré jusqu'à sec. On obtient de cette manière 35,1 g

  
d'une poudre jaune pâle de l'ester butyle tertiaire d'acide a-n-décylsulfophénylacétique à un point de fusion de 52[deg.]C-53[deg.]C.

  
IR(KBr, cm91): 2950, 1733, 1370, 1138, 927

  
NMR(CDC13, ôppm): 0,84 (m, 3H), 1,00-1,75 (large s, 16H),

  
1,42(s, 9H), 4,00(t, 211), 5,00(s, 1H), 7,30-7,70

  
(large m, 5H)

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
selon (2) ci-dessus. La solution est refroidie à 0[deg.]C et on ajoute 12,9 g d'acide sulfurique conc.. Le mélange est mis

  
en réaction en agitant à la même température pendant 30 minutes, après quoi 60 ml de dichlorométhane sont encore ajoutés. Le mélange est lavé deux fois par chaque fois 60 ml d'eau et ensuite on ajoute 60 ml d'eau froide. On amène le pH du mélange

  
 <EMI ID=75.1> 

  
est séparée, suivie par addition de 180 ml de dichlorométhane.

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
sodium et concentrée jusqu'à sec. On.obtient 28,7 g de cristaux

  
 <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1>  

  
Par le même procédé (3) de l'acide bromhydrique est utilisé au lieu de l'acide sulfurique pour obtenir le même produit.

Exemple 2

  
Dans 40 ml de dichlorométhane on dissout 9,7 g de l'ester

  
 <EMI ID=80.1> 

  
et, après que la solution ait été refroidie à 0[deg.]C, on ajoute

  
 <EMI ID=81.1> 

  
en agitant à la même température pendant trois heures. Après réaction, 150 ml d'ester diéthylique sont ajoutés au mélange réactionnel qui est ensuite lavé deux fois avec chaque fois

  
30 m d'eau froide. Après l'addition de 30 ml d'eau, le pH

  
 <EMI ID=82.1> 

  
aqueuse est séparée et 120 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés. On amène le pH du mélange à 2,0 par de l'acide chlorhydrique

  
 <EMI ID=83.1> 

  
fois par chaque fois 40 ml d'eau et concentrée jusqu'à sec.

  
 <EMI ID=84.1> 

  
agité à 0[deg.]C pendant 60 minutes, après quoi des cristaux incolores sont obtenus. Les cristaux sont recueillis par filtration, lavés par 40 ml de n-hexane et séchés sous pression réduite à 40[deg.]C pendant 6 heures. On obtient ainsi 5,9 g de cristaux incolores d'acide de 2,2,4-triméthylpentysulfophénylacétique fondant à
95[deg.]C-96[deg.]C.

Exemple 3 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
tertiaire d'acide a-cyclohexysulfophénylacétique. Après refroidissement par de la glace, 5 ml d'une solution à 30% de bromure d'hydrogène dans l'acide acétique y est ajouté . Le mélange est agité pour provoquer la réaction à la même

  
 <EMI ID=86.1> 

  
froide. Le mélange réactionnel est extrait deux fois par chaque fois 150 ml de chloroforme et la couche chloroformée est lavée

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1>  ...........  La couche chloroformée après séparation est séchée sur
10 g de sulfate de magnésium et séchée jusqu'à sec. On obtient 2,8 g de cristaux blancs légèrement jaunâtres d'acide a-cyclohexysulfophénylacétique fondant à 69[deg.]-71[deg.]C.

Exemple 4

  
Dans 80 ml de benzène on dissout 17,5 g d'ester butyle

  
 <EMI ID=92.1> 

  
est refroidie à 10[deg.]C et 19,4 g d'acide p-toluènesulfonique

  
sec sont ajoutés. Le mélange est agité pour provoquer la réaction à la. même température, pendant 5 heures, après

  
quoi il est lavé deux fois avec chaque fois .30 ml d'eau froide. Après l'addition de 75 ml d'eau, le pH est amené à 6,8 par

  
 <EMI ID=93.1> 

  
Ensuite 150 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés et le pH est amené' à 2,0 par de l'acide chlorhydrique IN . La couche d'acétate d'éthyle est séparée, lavée deux fois par chaque fois
75 ml d'eau et concentrée jusqu'à sec. On obtient ainsi 12,8 g de cristaux incolores d'acide a-phénylsulfophénylacétique fondant à 106-107[deg.]C.

  
On peut de la même manière, utiliser de l'acide phtalsulfonique et de l'acide benzènesulfonique au lieu de l'acide p-toluènesulfonique pour obtenir le même-produit.

Exemple 5

  
Dans 20 ml de dichlorométhane on dissout 4,2 g d'ester butyle

  
 <EMI ID=94.1> 

  
suivi par l'addition de 28 g d'amberlite 200 (résine échangeuse d'ions fortement acide, forme H, produit sec). On agite le mélange à 25[deg.]C pendant 3 jours pour provoquer la réaction. Après réaction, l'amberlite 200 est retirée par filtration aspirante et le filtrat est lavé deux fois par chaque fois

  
 <EMI ID=95.1> 

  
à 6,8 par de l'hydroxyde de sodium 1^ et la couche aqueuse est reprise. A cette couche on ajoute 40 ml d'acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=96.1> 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
20 ml d'eau et concentrée à sec. On obtient de cette manière 4,1 g de cristaux incolores d'acide a-2,2,2-trichloroéthylsulfophénylacétique fondant à 122[deg.]C-123[deg.]C. Si par ce procédé on utilise de l'amberlyste 15 au lieu de l'amberlite 200 on obtient le même produit.

  
Le tableau qui suit donne une liste partielle

  
des dérivés d'acide a-sulfophénylacétique envisagés de

  
la formule générale

  

 <EMI ID=98.1> 


  
 <EMI ID=99.1> 

  
lesdits dérivés ayant été produits par la réaction d'ester

  
 <EMI ID=100.1> 

  
l'exemple 1-(1) avec différents alcods primaires, alcools cycliques et composés phénoliques de la manière décrite dans l'exemple 1-(2) pour dtenir des diesters d'acide a-sulfophénylacétique de la formule générale: 

  

 <EMI ID=101.1> 


  
et ensuite par rupture du lien ester butyJe tertiaire carbo-

  
 <EMI ID=102.1>  

F 

  
.*1 procédés de 'scission acide des composés et leurs constantes physico-chimiques 
 <EMI ID=103.1> 
 
 <EMI ID=104.1> 
 
 <EMI ID=105.1> 
 
 <EMI ID=106.1> 
 
 <EMI ID=107.1> 
 
 <EMI ID=108.1> 
 
 <EMI ID=109.1> 
 
 <EMI ID=110.1> 
 
 <EMI ID=111.1> 
 
 <EMI ID=112.1> 
 Le symbole indique que l'exemple-a été analysé sous forme liquide.

  
Les exemples de référence qui suivent permettent

  
 <EMI ID=113.1> 

  
ne. 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
 <EMI ID=115.1>   <EMI ID=116.1> 

  
ajoutés. Le mélange est soumis à reflux pendant 5 heures.

  
Après la réaction, le mélange est concentré sous pression réduite pour éliminer le chlorure de thionyle n'ayant pas réagi.

  
Dans 6 ml de chloroforme sec on met en suspension 2,16 g d'acide 6-aminopénicillanique suivi de l'additibn de

  
 <EMI ID=117.1> 

  
agitant pendant 1 heure. Après la réaction, le mélange est  concentré sous pression réduite à une température extérieure

  
de 50[deg.]C ce qui permet d'obtenir un résidu sirupeux.

  
Ce produit sirupeux est dissous dans 120 ml de dichlorométhane et, tandis que la solution est refroidie à -40[deg.]C, 1,30 ml-de quinoline sont ajoutés. Le chlorure d'acide préalablement obtenu est dissous dans 40 ml de dichlorométhane et ajouté goutte à goutte en 10 minutes. On permet à la réaction

  
de se poursuivre en refroidissant par de la glace pendant 1 heure. Ensuite, 120 ml d'éther froid , 80 ml d'eau froide et 200 ml d'éther froid sont ajoutés dans l'ordre indiqué. Ensuite, le

  
 <EMI ID=118.1> 

  
drique à-10%. La couche acqueuse est rejetée et, après lavage par 80 ml d'eau froide, 60 ml d'eau sont ajoutés et 9,2 ml

  
 <EMI ID=119.1> 

  
couche aqueuse est récupérée, et après que le solvant - ait été éliminé, elle est lyophilisée. On obtient 4,3 grams du produits souhaité.

  

 <EMI ID=120.1> 


  
Exemple de référence 2

  
 <EMI ID=121.1> 

  
est dissous dans 16 ml d'éther sec et 0,94 ml de chlorure de thionyle ainsi qu'une petite quantité de N,N-diméthylformamide  sont ajoutés. 

  
Le mélange est soumis à reflux pendant 5 heures. Après que la réaction soit complète, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour éliminer autant de chlorure thionyle n'ayant pas réagi que possible.

  
Dans 6 ml de chloroforme sec on met en suspension 2,16 g (0,01 mole) d'acide 6-aminopenicillanique suivi

  
par une addition de 3 ml d'hexaméthyldisilazane. Le mélange

  
est soumis à reflux en agitant pendant 1 heure. Après la réaction, le mélange réactionnel est concentré sous pression

  
 <EMI ID=122.1> 

  
d'obtenir un résidu sirupeux. Le produit sirupeux est dissousdans 120 ml de dichlorométhane et la solution est refroidie

  
à -40[deg.]C. Ensuite, on ajoute 1,30 ml de quinoline.

  
Le chlorure d'acide obtenu précédemment est dissous dans 40 m de dichlorométhane et la solution est ajoutée goutte

  
à goutte en dix minutes. On permet à la réaction de se poursuivre dans le mélange en refroidissant par de la glace pendant 1 heure. Ensuite 120 ml d'éther sec , 80 m d'eau froide et 200 ml d'éther sec sont ajoutés en l'ordre indiqué. Ensuite le mélange est amené à pH 2,0 par de l'acide chlorhydrique à 10%. La couche acqueuse est rejetée et après lavage par 80 ml d'eau froide,

  
on ajoute 60 ml d'eau. Le pH du mélange est amené à 7,5 par

  
 <EMI ID=123.1> 

  
La couche aqueuse est recueillie et, lyophylisée après que le solvant ait été éliminé. On obtient de cette manière un sel de pénicilline de la formule générale prémentionnée sous forme d'une poudre blanche à jaune pâle.

  
L'on trouvera ci-après le spectre d'absorption infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire des composés de pénicilline:

  

 <EMI ID=124.1> 
 

  

 <EMI ID=125.1> 

Exemple de référence 3 

  
Les composés de pénicilline préparés par les procédés des ,

  
 <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1>  

  

 <EMI ID=128.1> 
 

REVENDICATIONS

  
1. Procédé pour la production de dérivés d'acide a -sulfophénylacétique de la formule générale:

  

 <EMI ID=129.1> 


  
(dans laquelle R représente un résidu d'un composé alcool primaire,alcool cyclique ou phénol, substitué ou non substitué) caractérisé en ce qu'un composé diester de la formule générale:

  

 <EMI ID=130.1> 


  
dans laquelle-R a- la; même signification que précédemment, est mis en contact avec un acide fort.

Claims

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé <EMI ID=131.1>

groupe-alkyle ramifié comportant de 4 à 14 atomes de carbone.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé

<EMI ID=132.1>

4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé

<EMI ID=133.1>

5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé

<EMI ID=134.1> 6. Procédé selon la revendication 2, caractérise en ce que R' est 2,2-diméthylpropyle.

7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé

<EMI ID=135.1>

8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R' est 1-butylpentyle.

9. Procédé pour la:.production d'un dérivé d'acide a-sulfophénylacétique de la formule générale :

<EMI ID=136.1>

dans laquelle R' est un résidu d'un composé alcobl primaire alcool cyclique ou phénol, substitué ou non substitué, caractérisé

<EMI ID=137.1>

nylphénylacétyle avec un butanol tertiaire pour obtanir l'ester butyle tertiaire d'acide' a-chlorosulfonylphénylacétique la réaction de l'ester butyle tertiaire de l'acide a -chlorosulfonylphénylacétique avec un composé alcool primaire alcool cyclique ou phénol, substitué ou non substitué pour obtenir

un composé diester de la formule générale:

<EMI ID=138.1>

dans laquelle R représente un résidu d'un 'composé alcool

<EMI ID=139.1>

et qu'on amené ensuite ce composé diester en contact avec un

<EMI ID=140.1> <EMI ID=141.1>

formule générale

<EMI ID=142.1>

<EMI ID=143.1>

de 4 à 14 atomes de carbone.

<EMI ID=144.1>

la revendication 11, caractérisé en ce que R' est le 1-éthylpropyle.

13. Dérivé d'acide a-sulfophénylacétique selon la revendication 11, caractérisé en ce que R' est le 2-méthylpropyle.

14. Dérivé d'acide a-sulfophénylacétique. selon la revendication 11,caractérisé en ce que R' est le 2,2-diméthylpropyle.

<EMI ID=145.1>

la revendication 11, caractérisé en ce que R' est le 1-butylpentyle.

<EMI ID=146.1>

la revendication 11, caractérisé en ce que R' est le 1,1, 3-triméthylbutyl e.

(i <EMI ID=147.1>

selon 1 'une quelconque des revendications 10 à 16 ou obtenu par le procédé d'une quelconque des revendications 1 à 9 ou ses.. dérivés actifs (par exemple le chlorure d'acide correspondant)

<EMI ID=148.1>

(I) par des procédures connues en soi est mis en réaction,

<EMI ID=149.1>

des procédures en soi connues, ce groupe silyle lorsqu'il est utilisé, étant éliminé par hydrolyse ou par alcoolyse par des

<EMI ID=150.1>

pondantes de la formule générale

<EMI ID=151.1>

ou leurs sels.

18. Dérivés de pénicilline obtenus par le procédé de la revendication 17.