NO743876L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive ortoformiatderivater av digitoksin med den i hovedkravet angitte generelle formel I,

hvor R betyr en n-alkylrest med 1-4 karbonatomer.

For fremstilling av de nye forbindelser med den generelle formel I omsettes digitalisglykosidet digitoksin i nærvær av en sur katalysator med et ortoformiat med formelen

hvor R har den ovenfor angitte betydning.

Man anvender ekvimolare mengder av ortomaursyre-tri-n-alkyl-ester eller et overskudd, fortrinnsvis opptil 10 mol pr. mol glykosid. Omsetningen kan eventuelt utføres i de forskjelligste inerte oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger så som kloroform, metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan osv., fortrinnsvis tetrahydrofuran og dioksan.

I den utstrekning stabiliteten av glykosidet tillater det, er reaksjonstemperaturen ikke kritisk. Av praktiske grunner fore-trekkes reaksjonstemperaturer mellom 0 og 50°C og særlig rom-temperatur .

Som katalysatorer kan man anvende sure stoffer i videste betydning, f.eks. uorganiske eller organiske syrer så som halogen-hydrogensyrer, svovelsyre, perklorsyre, toluensulfonsyre, metan-sulfonsyre, trikloreddiksyre; Lewis-syrer så som kaliumhydrogen-sulfat, bortrifluorid-eterat, pyridinhydroklorid såvel som sure kationebyttere f.eks. sulfonerte kondensasjonsprodukter av fenoler og formaldehyd eller sulfonerte polystyrenionebyttere.

Katalysatorene kan anvendes i homogen eller heterogen fase.

Fortrinnsvis anvendes homogen katalyse med toluensulfonsyre.

Digitoksinet som anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes ved ekstraksjon av plantedeler av forskjellige digitalis-arter.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er verdifulle farmasøytiske forbindelser som egner seg som hjerte-glykosidderivater, særlig for behandling av hjertesvikt.

Som kjent er den praktiske anvendbarhet av hjerteglykosidene i særlig grad bestemt av deres sekundæregenskaper, deres spesielle forhold i organismen (f.eks. ved resorpsjon og eliminasjon). Således resorberes f.eks. g-strofantin nesten ikke oralt og utskilles raskt. For digitoksins vedkommende finner det derimot sted en praktisk talt fullstendig resorbsjon, men elimineringen av dette hjerteglykosid er imidlertid så liten at det foreligger en fare for opp-hopning som kan føre til forgiftninger. Opprettholdelse av et optimalt glykosidspeil er således forbundet med en høy sikkerhets-risiko, og den terapeutiske anvendbarhet av digitoksin er av de ovennevnte grunner begrenset av snevre grenser. Dette gjelder også for terapeutisk anvendte acetylderivater av digitoksin.

De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen forener overraskende alle de kriterier som man med hensyn til virkning og sikker håndtering som man må sette for et terapeutisk anvendbart hjerteglykosid. Mens den terapeutiske virkning og den praktisk talt fullstendige resorberbarhet av digitoksin fullstendig beholdes, oppviser de nye forbindelser eliminasjonshastigheter som utelukker faren for opphopningsreaksjoner, og dessuten tillater de at en kliniker kan opprettholde en optimal blodspeilverdi over kortere eller lengere tid. De nye forbindelser kan således med fordel anvendes for behandling av hjertesvikt.

Særlig skal fremheves den meget høye stabilitet av forbindelsene i alkalisk miljø. I motsetning til hva tilfellet er for de acetylerte digitoksinderivater, behøver, man heller ikke under ugunstige omstendigheter å frykte en metabolisering av forbindelsene i tarmtrakten som lett kan føre til utilsiktede over-doseringer. De nye forbindelser viser heller ingen reduksjon av den positiv-inotrope virkning som som kjent følger med forestring av slike hjerteglykosider og forhindrer en tilfredsstillende ut-nyttelse av glykosidet på grunn av de nødvendige høye doser.

Som doseringer anvendes ca. 0,05 - 5,0 mg, fortrinnsvis mellom 0,125 og 2,0 mg.

Egnede anvendelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, safter, emulsjoner eller dispergerbare pulvere. Tilsvarende tabletter kan f.eks. fremstilles ved blanding av det aktive stoff eller de aktive stoffer med kjente hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidler så som kalsiumkarbonat, kalsium-fosfat.eller melkesukker, sprengmidler, så som maisstivelse eller magnesiumstearat, eller talk og/eller midler for å oppnå en depotvirkning, så som karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat.

Tablettene kan også bestå av flere skikt.

Tilsvarende kan dragéer fremstilles ved overtrekning av kjerner fremstilt analogt med tablettene, med midler som vanligvis anvendes i dragéovertrekk, f.eks. polyvinylpyrrolidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depotvirkning eller for å unngå uforlikeligheter kan kjernen også bestå av flere skikt.. Likeledes kan dragéovertrekket for å oppnå en depotvirkning være oppbygget av flere skikt, og for dette formål kan de ovenfor for tabletter nevnte hjelpestoffer anvendes.

Safter av én eller flere av de nye forbindelser kan

i tillegg inneholde et søtningsmiddel så som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, såvel som et smaksforbedrende middel, f.eks. aromastoffer så som vanilin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpestoffer eller fortyknings-midler så som natriumkarboksymetylcellulose, fuktemidler, f.eks. kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsesstoffer så som p-hydroksybenzoater.

Kapsler inneholdende en eller flere av de nye forbindelser kan f.eks. fremstilles ved at man blander de aktive stoffer med inerte bæremidler så som melkesukker eller sorbitol og innkapsler blandingen i gelatinkapsler.

Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved blanding med dertil egnede bæremidler. så som nøytrale fett-typer eller polyetylenglykol eller derivater derav.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

15',16<1->metoksymetyliden-digitoksin:

I en reaksjonsoppløsning bestående av 100 ml tetrahydro-. furan, 5 ml ortomaursyre-trimetylester og 50 mg p-toluensulfonsyre bringes 5 g digitoksin til omsetning. Når reaksjonen er avsluttet efter ca. 20 minutter, foretas nøytralisering med trietylamin, det inndampes til tørrhet, og det gjenværende residuum krystalliseres

fra kloroform-eter.

Utbytte: 4,5 g 85% av det teoretiske, sm.p. 190°.

Eksempel 2

15',16<1->etoksymetyliden-digitoksin:

5 g digitoksin og 5 ml trietylortoformiat omsettes med

1 g tørr ionebytter. "Dowex W 50" ca. 1 time i 100 ml dioksan.

. Efter avslutning av omsetningen foretas avsugning fra ionebytteren, det inndampes til tørrhet og omkrystalliseres fra kloroform-eter. Utbytte: 3,8 g 70% av det teoretiske, sm.p. 193-195°C.

Eksempel 3

15 *,16'-n-butoksy-metyliden-digitoksin:

I henhold til eksempel 1 omsettes 5 g, digitoksin med

5 ml tri-n-butyl-ortoformiat og 70 mg p-toluensulfonsyre i 100 ml

dioksan. Reaksjonsblandingen opparbeides på analog måte.. Residuet krystalliseres fra kloroform-eter.

Utbytte: 3,6 g = 65% av det teoretiske, sm.p. 195-198°C.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel hvor R betyr en n-alkylrest med 1-4 karbonatomer, ' karakterisert ved at digitoksin omsettes med et ortoformiat med formelen

hvor R har den ovenfor angitte betydning.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel II hvor R er metyl.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel II hvor R er etyl.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel II hvor R er n-butyl.