NO760955L - - Google Patents

Description

"Anordning for kontrollert avgivelse av et overflateaktivt middelJ'

Foreliggende oppfinnelse omfatter artikler egnet for å tilveiebringe en kontrollert frigivelse av overflateaktive forbindelser. Mer spesielt omfatter artiklene en mikroporbs membran som omslutter en opplosning av en mikrocelle-dannende overflateaktiv forbindelse, som kan frigjores gjennom membranen.

Det har lenge vært onskelig å tilveiebringe avmålte doseformer av biologiske aktive eller medisinske midler. Avmålte doser kan enten skje ved kontrollert frigjoring eller forsinket frigjoring av et gitt materiale. Forskjellen mellom "kontrollert frigivelse" og "forsinket eller forlenget frigjoring" er eksempelvis beskrevet av Cowsar, i "Advances in Experimental Medicine and Biology", Vol 49, "Controlled Release of Biolo-gically Active Agents", Ed. Tanquary and Lacey, Plenum Press,. New York 1974. Imidlertid, anvendes disse betegnelser om hverandre.

For det foreliggende formål er artikler som utviser "forsinket frigjorelse" definert som de som forlenger tidsperioden under hvilket et materiale frigjores til et eksternt miljo. Forsinket frigjoring kan erholdes ved å innarbeide en kinetisk barriere for frigjoring inne i artikkelen, eksempelvis diffusjon gjennom en polymer matrise. På den annen side er betegnelsen "kontrollert frigjorelse" ment å omfatte artikler hvor materialet frigjores. til det omliggende miljo som folge av et "behov". I det kontrollerte frigjoringssystem finnes det ingen vedvarende kinetisk barriere for frigjorelse fra artikkelen, isteden oppnås en raske initial frigjorelse til å gi en effektiv konsentrasjon og en ekstern parameter kontrol-

lerer denne frigjorelse.

F. eks. ved medisinsk anvendelse av de foreliggende artikler

vil konsentrasjonen av aktiv forbindelse i kroppsvæsker som om-skyller produktet være den kontrollerende parameter. Den vesentlige forskjell mellom de to systemtyper er at artikler basert på kontrollert frigjorelse-prinsippet virker ved en tilbake-kobling smekanisme som regulerer frigjbreisen, mens artikler som anvender forsinket frigjorelse-mekanismen gjor det ikke.

En parameter i det totale system er av betydning med hensyn

til hvorvidt kontrollert eller forsinket frigjorelse oppstår, nemlig volumet av den eksterne væske. Når forholdet mellom dette volum og det tilgjengelige membranarealet for diffusjon er for hoyt vil tilbakekoblingskontroll ikke oppstå, hvorved forsin-

ket istedenfor kontrollert frigjoring, finner sted.

Artiklene med kontrollert frigjoring i henhold til forelig-

gende type reagerer raskt på forandringer såsom uttynnings-effekter i miljoet som omgir artikkelen, eksempelvis ved for-^ andringer i kroppsvæsken, mens artikler med forsinket frigjoring gjor det ikke. Nettoresultatet er at artikler basert på prinsippet kontrollert frigjorelse er i stand til raskt å etablere et effektivt nivå eller konsentrasjon av et medi-kament eller annet middel i et valgt miljo og deretter av-

bryte frigjorelsen slik at konsentrasjonen holdes ved dette nivå. I motsetning vil artikler med forsinket frigjorelse kun avgi et middel med en konstant hastighet. Slike artikler vil derfor ikke utvise en tilbakekoblet regulering av frigjorelsen på samme måte som utvises av en artikkel med kontrollert frigjoring.

Det vil forstås at artikler som virker i henhold til den kontrollerte frigjdreisesmekanisme for visse formål utviser be-tydelige fordeler overfor artikler med forsinket frigjoring.

•v

F. eks. vil plassering av et egnet sammensatt, kontrollert frigjbreisemedikamentsystem i et dyrs kroppshulrom, i kon-

takt med kroppsvæsker raskt etablere en effektiv konsentra-

sjon av medikamentet i væskene. Denne konsentrasjon bibe-

holdes automatisk hvis medikamentet fortynnes eller avtar som folge av at ytterligere væsker utskilles, eller at medikamentet bindes til vev, absorberes eller lignende. Folgelig for

anvendelse i befruktningshindrende midler hvor det er ohskelig umiddelbart å tilveiebring en effektiv mengde

av det befruktningshindrende middel er et kontrollert frigivel-sessystem å foretrekke fremfor et system basert på forsinket frigjorelse.

Det er nå funnet at en opplosning av micelle-dannende overflateaktive forbindelser kan frigjbrende innesluttes i en beholder omfattende en mikroporbs membran. Artikler fremstilt på denne måte er stabile og vil ikke briste som folge av osmotisk over-trykk, når de innfores i et kroppshulrom i kontakt med kroppsvæsker. Isteden vil de stabile artikler tilveiebringe kontrollert frigjoring av det overflateaktive middel i kropps-væskene. Riktig valg av overflateaktivt middel tilveiebringer en mulighet for å oppnå- forskjellige biologiske effekter, eksempelvis antimikrobiell aktivitet, spermie id aktivitet og' lignende. Selv om det vil forstås at de foreliggende artikler kan anvendes i en hvilken som helst situasjon hvor kontrollert frigjoring av et overflateaktivt middel til et omgivende væskemedium er bnsket (så lenge som det tidligere nevnte volum til arealforhold er passende), er de foretrukne artikler spesielt tilpasset for anvendelse i kroppshulrom, såsom vagina.

Det er en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe stabile artikler som tilveiebringer kontrollert- frigjorelse av et micelle-dannende overflateaktivt middel.

En ytterligere hensikt er å tilveiebringe artikler tilpasset for anvendelse i kontakt med levende vev (menneske eller dyr) , og som tilveiebringer en kontrollert frigjorelse av biologisk aktive overflateaktive midler.

Det er en ytterligere hensikt å tilveiebringe artikler som er egnet for anvendelse som befruktningshindrende midler.

US patentskriftene nr. 3.828.777, nr. 3.618.604, nr. 3.416.530, nr. 3.832.252, nr. 3.598.122 og nr. 3.867.519 vedrbrer artikler som omfatter medisiner innelukket i permeable membraner. Generelt angir de ovenfornevnte patenter artikler med forsinket frigjoring istedenfor artikler med kontrollert frigjoring i henhold til foreliggende type. Eksempelvis angis i US patent nr. 3.832.252 anvendelse av indre barrierer i artikkelen for å oppnå forsinket medisinfrigjorelse på den ovenfor beskrevne måte..

Attwood og Florence, J. Pharm. Pharmac. , 1971, 2^3, Suppl.

242S béskriver kort dialyse av "Chlorpromazine" gjennom ,"Visking"-membraner og antyder at dette fenomen kan få anvendelse innen teknologien vedrorende forsinket frigjoring. Imidlertid antydes det ingenting om anvendelse av overflateaktive midler av foreliggende type i artikler med kontrollert fri<g>joring.

Lichtman, et al., Contraception 8 (4) 291-7 (1973) beskriver en befruktningshindrende anordning for anvendelse i vagina og som omfatter en opploselig film inneholdende et ikke-ionisk overflateaktivt middel som spermicid.

U.S. patentskrift nr. 3.694.364 vedrorer overflatemodifi-serte celluloseposer (eksempelvis "terry cloth") inneholdende vaskemidler og deres anvendelse i vaskebad.

I den videste forstand omfatter foreliggende oppfinnelse artikler med kontrollert frigjoring, spesielt tilpasset for å bibeholde en nyttig konsentrasjon av en overflateaktiv forbindelse i et miljo som omgir artiklene. Foreliggende artikler omfatter en opplosning bestående i det vesentlige av en micelle-dannende overflateaktiv forbindelse og et opplosningsmiddel, vanligvis vann, hvor oppløsningen har en konsentrasjon over den kritiske micelle-konsentrasjon for den.overflateaktive forbindelse. Opplosningen av den overflateaktiv forbindelse er frigjbrende innelukket i en uopplbselig beholder (eksempelvis en beholder som bibeholder sin fysikalske helhet når den er i kontakt med væsker, spesielt vann og biologiske væsker, såsom serum), og hvor i det minste en del av veggen i beholderen omfatter en mikroporbs membran. De overflateaktive midler som anvendes i de foretrukne artikler i henhold til foreliggende oppfinnelse er egnet for anvendelse i kroppshulrom i dyr og er kjennetegnet ved en "R"-verdi (som senere definert) som er stbrre enn ca. 1.

Mer spesielt er de foretrukne artikler påtenkt anvendt som befruktningshindrende middel mellom menstruasjonsperiodene. Slike artikler omfatter en omhylning fremstilt helt eller delvis av en mikroporos, polymer-diffusjonsmembran (fortrinnsvis cellulose) som inneslutter en opplesning av et spermicid overflateaktivt middel ved en konsentrasjon som er storre enn den kritiske micelle-konsentrasjon (cmc) for det overflateaktive

middel. Betegnelsen "spermicidel" er ment å omfatte overflateaktive midler som virkelig "dreper"•dyresperma, så vel som de som mobiliserer eller på annen måte inaktiverer sædcellene.

Artiklene med kontrollert frigjoring virker ved hjelp av diffusjon av overflateaktiv monomer gjennom opplosningsmediet (typisk vann eller biologiske fluida såsom serum) i porene i den mi.kroporose del av den omsluttende innhylning. Micelle-opplosningen av det overflateaktive middel som forblir i inn-hylningen tjener som reservoir som automatisk frigjbr ytterligere overflateaktiv monomer når den eksterne monomerkon se ntr a-sjonen avtar.

Artiklene av foreliggende type hvori anvendes overflateaktive opplbsriinger som den aktive bestanddel utviser flere viktige fordeler fremfor andre typer av utmålte doseringssystemer, og disse fordeler vil best forstås under hensyntagen til artik-lenes anvendelse som befruktningshindrende middel.

Anvendelse av micelle-dannende overflateaktive midler som den aktive bestanddel i artik.lene bibeholder også det indre osmotiske trykk ved et relativt lavt nivå. Fblgelig vil trykk-forskjellen over den innelukkede beholder være relativt liten og beholderen vil derfor være stabil og ikke sprekke. Dette fordelaktige trekk ved foreliggende artikler må sammenlignes med situasjonen som oppstår når en tilsvarende konsentrert opplbsning av en ikke-micelle-dannende opplost bestanddel med tilsvarende molekylvekt innelukkes i en diffusjonsmembran, idet det kan oppstå et osmostisk trykk på opptil flere hundrede atm. hvilket kan fore til at membranen sprekker.

Ytterligere vil de overflateaktive midler som anvendes som aktive bestanddeler i de befruktningshindrende artikler ifolge foreliggende oppfinnelse synes å virke ved en fullstendig lokal effekt på bevegelig sperma. Folgelig unngås uonskede sideeffekter som ofte assosieres med anvendelse av systemiske befruktningshindrende midler, såsom hormoner.

I tillegg vil anvendelse av sikre, effektive overflateaktive midler som spermicid tillate at det i artiklene kan anvendes et stort overskudd av spermicidet. Kontrollert frigjorelse tillater formulering av artikler som inneholder mer spermicid enn det det forventede behov skulle tilsi, men (1) nedsetter sannsynligheten for sideeffekter ved regulering av konsentrasjonen til ét maksimalnivå, og (2) muliggjor en uvanlig varia-sjonsmulighet i mengden av forbindelsen som er nodvendig eller i den tidsperiode i hvilket det vil være nodvendig. Folgelig kannen sikkerhetsfaktor på storrelseorden 1000 i forhold til den befruktningshindrende effektivitet tilveiebringes ved hjelp av artiklene.

Ytterligerej de befruktningshindrende midler ifolge foreliggende oppfinnelse er påtenkt anvendt i vagina. Folgelig kan artiklene innfores av brukeren og det er ikke behov for tilpas-ning fra en leges side, slik som er tilfelle for intraautrine anordninger. Artiklene kan forbli i vagina under hele tidsrommet mellom menstruasjonsperiodene for å tilveiebringe den onskede forlengede befruktningshindrende periode.

De foreliggende artikler omfatter et antall komponenter, som hver skal beskrives i detalj i det etterfolgende.

De overflateaktive midler som anvendes i foreliggende artikler og fremgangsmåter er kjennetegnet ved flere parametere

som kan variere noe, avhengig av den påtenkte anvendelse for artiklene. Generelt velges de overflateaktive artikler fra

de, som i kombinasjon med en mikroporos membran tilveiebringer et egnet forhold mellom frigjorelse og den påtenkte sluttanvend-else av artikkelen, eksempelvis spermicid aktivitet.

De anvendte overflateaktive midler er kjennetegnet ved deres evne til å opplbses i et opplosningsmiddel (vanligvis vann) og til å danne et åssosiasjonskolloid deri. De unormalt lave osmotiske trykk som utvises av de konsentrerte oppløsninger av de aktuelle overflateaktive midler tilskrives assosiasjonen av overflateaktive monomerer til micellestrukturer. Dette fenomen er av betydelig praktisk betydning ved at det muliggjor fremstilling av artikler inneholdende overflateaktive midler i usedvanlige hbye konsentrasjoner, sammenlignet med konsentrasjoner som tillates med andre, ikke-assosierende typer av opploste bestanddeler, uten osmotisk brudd av den omsluttende membran. For fullt å forstå de overflateaktive midlers fordeler i denne sammenheng, er det foretrukket å anvende de over--3 flateaktive midler som har en cmc som ikke er mer enn 1x10 molar (M) .

J

Når påtenkt for anvendelse som befruktningshindrende middel

for anvendelse mellom menstruasjonsperiodene eller for å gi andre onskede effekter, såsom kontrollert avgivelse av anti-mikrobielle overflateaktive midler, er det naturligvis nodvendig å velge de overflateaktive midler som gir den onskede biologiske respons. Ytterligere for å sikre fordelene ved kontrollert frigjorelse er det også nodvendig å velge overflateaktive midler hvis monomerer raskt transporteres gjennom diffusjonsmembranen for å etablere en effektiv konsentrasjon av.det overflateaktive midlet i mediet som omgir artikkelen.

Fra de ovenfor gitte betraktninger vil det forståes at den onskede biologiske respons for et overflateaktivt middel kan undersbkes in vitro i et medium (såsom en fysiologisk saltopplbsning, som i mange henseende ligner forskjellige kroppsvæsker) for å bestemme konsentrasjonen som må være tilstede

i et slikt medium for å tilveiebringe den onskede respons.. Overflateaktive midler,hvis monomerer transporteres gjennom membranen som omslutter artikkelen for å tilveiebringe i det

minste den ovenfornevnte effektive konsentrasjon i saltopplos-ningen,er nyttige for dette formål. Over en gitt tidsperiode gir foreliggende artikler med kontrollert frigjorelse en stabil maksimal (eller "plateau") konsentrasjon av det overflateaktive middel i de, omgivende væsker. Storrelsen av denne plateau-konsentrasjonen er avhengig av cmc for den overflateaktive forbindelse og er tilnærmet lik cmc.

Derfor folger det at for å oppnå den onskede effekt må forholdet R mellom det overflateaktive middels cmc-yerdi og dets biologisk effektive konsentrasjon, C^j^>i en fysiologisk saltopplos-ning, d.v.s.

være storre enn ca. 1. Tilsvarende betraktninger holder også for eksterne media andre enn en fysiologisk saltopplos-ning, eksempelvis væskemedia såsom kroppsvæsker, vann etc., i hvilke de foreliggende overflateaktive monomerer er oppløse-lige.. Folgelig har de foretrukne forbindelser.for anvendelse i foreliggende artikler verdier for R som er ) ca. 1, d.v.s.

Det vil forståes at et antall overflateaktive midler utviser

_3

en cmc-verdi mindre enn den krevede på ca. 10 M og tilfreds-.stiller dette kriterium for anvendelse i de foreliggende artikler med kontrollert frigjoring. Ytterligere flere overflateaktive midler som utviser den nodvendige cmc-verdi tilveiebringer den onskelige biologiske respons, d.v.s. mikrobioci-dal eller statisk aktivitet og/eller spermicidal effekt. Ytterligere flere overflateaktive midler utviser det onskede forhold nemlig, R > ca. 1 mellom cmc-verdien og biologisk aktivitet.

Basert kun på de foregående betraktninger vil representative eksempler på nyttige overflateaktive midler innbefatte ikke-ioniske overflateaktive midler såsom C10H21 (<O>CH2CH2^50H

(forkortet C1QE05) og C1QH21(OCH2CH2) 60H ^C10E°6) ' semiPolareoverf lateaktive midler såsom C^H^S (NH) oa- Ci2H25 ^3 ^ 2As0

og kationisk overf lateakti ve midler såsom C-^H-^N+tCH ) ,C1~

og ci5H33N C5H5,C1 . Disse overflateaktive midler er kjennetegnet ved R > 2 og cmc < 10~^M.

Det vil forstås at andre overflateaktive midler som utviser

den nodvendige.cmc-verdi på 10 -3M eller mindre, men som utviser en lavere biologisk aktivitet (spesielt som spermicide midler), d.v.s. overflateaktive midler hvor ca. 1<R< 2 kan anvendes i de foreliggende artikler. Imidlertid er den biologiske respons for de sistnevnte overflateaktive midler noe mindre enn den for den foretrukne gruppe og effektivitetsgrensen, d.v.s.

R-l er ikke så stor. Innbefattet i" denne gruppe overflateaktive midler er C12EOg, C16E01S04~ , Na+>ci2 (cH3) 2P0' C10E04 '. C12 (C2*V 2P0' C1 . c b ammoniopropansulf onat, (3-OHC 1 Z (CH - i ) ZPO og nonylfenol-nonaetoksylat.

Som det fremgår av det foregående er forskjellige overflate-

aktive typer nyttige i foreliggende artikler med kontrollert frigjorelse. Imidlertid ved fremstilling av disse artikler som er påtenkt anvendt som befruktningshindrende middel mel-

lom menstruasjonsperiodéne må ytterligere fysokjemiske egen-

skaper til de overflateaktive midler tas i betraktning. F.eks. borde overf lateaktive. midler være toksikologisk akseptable for anvendelse i kroppen over lengre tidsperioder. De overflateaktive midler bor også være ikke-irriterende med hensyn til sensible vev i vagina og uterus. De overflateaktive midler bor ikke i vesentlig grad binde serumproteiner som finnes i vaginalområdet mellom menstruasjonsperiodéne, fordi denbundne overflateaktive middel-proteinenheten vil ikke fungere som spermicid og vil akselere utarmingen av det overflateaktive middel fra reservoiret inne i artikkelen. Ytterligere bor

det overflateaktive middel velges fra de som ikke bindes til

ionisk ladede steder i den omsluttende diffusjonsmembran, da en slik binding forer til ikke-regulert transport gjennom membranen.

Basert på de forannevnte faktorer og under hensyntagen til den hbye spermicide aktivitet av forbindelsene er C^qEO^ og C^qEO^overflateaktive midler de mest foretrukne for anvendelse i de foreliggende befruktningshindrende artikler. Av de sistnevnte forbindelser utviser C^QEO^ fordelen ved den lavere molekylvekt og tilveiebringer derfor mer av monomeren pr. gitt vektenhet av forbindelsen. Folgelig er C^0E05 mest foretrukket for anvendelse i de kontrollerte frigivende befruktningshindrende artikler ifolge foreliggende oppfinnelse for anvendelse mellom menstrua-sj onsperiodéne . Det vil forstås at de ovenfornevnte overflate-akti ve midler alle er velkjente innen vasketeknikken og kan fremstilles ved forskjellige kjente fremgangsmåter.

Det må også forstås at blandinger av overflateaktive midler resulterer i dannelse av blandede miceller og en preferensiell migrering av den mer opploselige monomer. Monomerer frigitt fra blandede overflateaktive midler er derfor ikke fullstendig kontrollert og selv om slike blandinger er virksomme er de ikke foretrukket for anvendelse i foreliggende artikler.

Generelt sagt omfatter foreliggende artikler en overflateaktiv opplosning i en dertil egnet beholder. I det minste én del av beholderen omfatter en mikroporos membran som tillater en kontrollert frigjoring av overflateaktive monomerer til containerens omgivende miljo, men som forhindrer transport av storre overflateaktive miceller. Kort sagt virker membranen som en selektiv "sil" på kollodial /molekylær-nivå. .Beholdere som anvendes i de foreliggende artikler kan delvis fremstilles av ethvert stabilt materiale, såsom glass, plast etc. som ikke er permeable, selv ikke for de overflateaktive monomerer.

I det minste en del av en slik container må omfatte den mikroporose membran for å tillate kontrollert monomerfrigjbring. Foretrukne artikler er de hvori containeren omfatter en omhylning av membranen.

Membranene som er nyttig for anvendelse ved foreliggende opp finnelse er kjennetegnet av parametere som henspiller på mem-branens styrke, helhet og evne til å virke som en selektiv "sil" for overflateaktive monomerer.

Membranene bor være i det vesentlige vannuopplbselige slik at

de beholder sin styrke og helhet når de er i kontakt med kroppsvæsker. (Hvis artiklene skal anvendes i kontakt med andre væske-typer må tilsvarende opploselighetsforhold tas.i betraktning).

Membranene bor ha en tykkelse (våt) ikke mindre enn ca. 150 um og mer foretrukket 25-50 um i våt tilstand. Membraner tykkere enn 150 um (våt) vil ha en tendens til å forhindre frigjorelse av den overflateaktive monomer, mens tykkelser under ca. 5-10

um (våt) forårsaker at artikkelen utsettes for osmotisk sprekk-dannelse, til tross for de relativt, lave osmotiske trykk i de konsentrerte overflateaktive opplosninger som anvendes i artiklene.

Når artiklene anvendes i kontakt med kroppsvæsker og vev, slik som i foreliggende befruktningshindrende midler, bor membranene være toksikologisk akseptable. Ytterligere bor membranmaterialet fortrinnsvis være immunologisk akseptabelt og således ikke bli avvist av kroppens naturlige forsvarsmekanisme eller ha noen moteffekter med hensyn til dannelse av antilegemer, og lignende.

Ytterligere må membranen ha evnen til å virke som en sil for

de overflateaktive monomerer i den hensikt å tilveiebringe fordelen ved kontrollert frigjorelse hos den foreliggende artikkel. Av stor betydning i denne henseende er at det overflateaktive middel ikke må være opploselig i nevneverdig grad i membranmaterialet. Hvis det overflateaktive middel var opploselig i membranmaterialet ville ukontrollert frigjoring finne sted.

Membranene som anvendes i henhold til oppfinnelsen omfatter

et fast veggmaterial som har et antall gjennomgående mikro-porer, d.v.s. er mikroporost.Membranens porer er fylt eller

i det vesentlige fylt med opplosningsmiddel (eksempelvis

vann) for den overflateaktive monomer. Under bruk av gjenstanden i henhold til oppfinnelsen vil de overflateaktive monomerer mi-grere fra det indre reservoir av overflateaktiv opplbsning til det ytre miljo ved hjelp av diffusjon gjennom opplbsningsmidlet i de opplosningsmiddelfylte porer som utstrekker seg fra. den indre til den ytre overflate av artiklene.

En fagmann vil forstå at det ikke er mulig å spesifisere pore-diameterene i absolutt-verdier. Når det gjelder porestorrelser på det molekylare nivå (dv.s. dimensjonene til de overflateak-ti ve monomerer) kan måleteknikker kun indirkete og generelt utgjore en bestemmelse av hvilke molekyler (eller assosierte kolloider) som vil passere en gitt membran og hvilke som vil holdes tilbake, med den derav gitte•tilnærmelse for molekyl-dimensjonene for de molekyler som vil passere.

Basert på det foregående er porene i membranene som anvendes

i foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved diametere i storrelseorden med storrelsen av de overflateaktive' monomerer,

men er mindre enn de overf lateaktive miceller (d.v.s.. assosia-sjonskolloider omfattende 100-1000 monomere enheter).

En eksperimentell fremgangsmåte for å velge en egnet mikroporos membran med passende porestorrelse for anvendelse i henhold til foreliggende oppfinnelse er angitt nedenfor.

Egnede membraner for anvendelse som beholdere kan fremstil-

les fra et hvilket som helst materiale som utviser de oven-

for beskrevne karakteristika og egenskaper. F. eks. kan passende perforert polyetylen, polypropylen, polyvinylklorid etc. ark anvendes i de foreliggende artikler.

Meget foretrukne membraner fremstilles fra vannsvellbare polymerer, såsom polyvinylalkohol (passende modifisert for å gjore den vann-uopploselig) og cellulose. Cellulose er et meget foretrukket membranmateriale, særlig da dette.materialet i lang tid har vist seg sikkert ved anvendelse ved forlenget kontakt med animalsk vev. Slike svellbare poly-

merer (eller polymerforlopere) kan stbpes til membraner som.

sveller til 1,3-2 ganger deres tykkelse i torr tilstand ved kontakt med vann. Denne svellevirkning vil åpne porene i poly-mermembranen og disse porer er av passende storrelse for' å tillate passasje av de overflateaktive monomerer og til å forhindre passasje av cv erflateaktive miceller gjennom membranen.

Fremgangsmåte for å stope svellbare cellulosemembraner er vel-kjent ag utgjor ingen del av foreliggende oppfinnelse. Generelt sagt opploses et cellulosederivat (eksempelvis celluloseacetat)

i et egnet opplosningsmiddel (eksempelvis aceton) og oppløs-ningen spredes på en glatt overflate, hvorved opplosningsmid-

let fordamper og det etterlates en kontinuerlig film av cellulosederivatet. Filmen av cellulosederivatet kan deretter omdannes tilbake til cellulose (eksempelvis med vandig ammoniakk hvis materialet er celluloseacetat) og svelles med vann til å gi en membran som er egnet for anvendelse som beholder for foreliggende artikler.

Det vil fremgå: av det ovenforstående at et antall materia-

ler kan anvendes som den del av beholderen som utgjbres av membranen i artiklene med kontrollert frigjoring, pg hvor opplbs-ningsmiddel-svellbare polymerer er mest foretrukket som folge av deres iboværende submikroskopiske porbsite.t i svellet tilstand. En eksperimentell fremgangsmåte som kan anvendes for å velge membraner for anvendelse i foreliggende artikler er gitt i det etterfølgende.

En celle for å bestemme transporten av overflateaktive monomerer gjennom membraner utfores på fblgende måte. En 40 mm

(diameter) x 50 mm (lengde) poly-metyl-metakrylatstav halveres og hver halvpart bearbeides til å gi fordypninger 16 mm (diameter) x 10 mm (dybde), slik at fordypningene stbter mot hverandre når stavhalvdelene settes sammen igjen. Hver for-dypning forsynes med to innlbpshull for ifylling og prbve-tagning. En messingklemme anvendes for å holde de to cellehalvdeler fast sammen.

Undersøkelsen av transporten av det overflateaktive middel utfores på fblgende måte. En 4 cm x 4 cm kvadratisk prove av membranmateriaiet som skal undersbkes legges mellom de to cellehalvdeler, som hver har innesluttet en 3 mm glassperle på hver side av membranen for å tilveiebringe omrbring. Cellehul-rommene fylles méd saltopplbsning og tilfbrselshullene tettes med vanntett tape. Etter likevektshenstand over natten ved 37°C erstattes saltopplbsningen i den ene halvdelen av cellen med en opplbsning -med kjent konsentrasjon av radioaktivt merket overflateaktivt middel. Innlbpshullet tettes på ny og cellen innfores i et bad ved 37°C i en anordning som tillater at cellen roteres aksialt med en hastighet på 50 omdr./min. Periodisk lbftes cellen fra badet og opplbsningen i det onskede kammer prbvetas.

En typisk fremgangsmåte under anvendelse av en membran utskåret fra viskose-cellulose-dialyserbr (Matheson Scientific, lb970-20) er som folger. Etter likevektshenstand og innforing av det overflateaktive middel som angitt ovenfor, på den ene siden holdes cellen i badet med 37°C i forskjellige tidsperioder , etter hvilke tapen fjernes fra tilfbrselshullet og 10 ul prover f jer nes ved en injeksjonsnål. Provene utpresses under overflaten av lOOul destillert vann i et tellerpr. Den etter-følgende scintilliseringstelling tilfores hvert tellerbr 10

pl av en opplbsning av 0,8 % 2-difenyloksazol og 0,01 % 1,4-bis-[2-(4-metyl-5-fenyloksazolyl)]-benzen i en 1:1 etanol/ toluenblanding. Tellerbrene (en for hver tidsperiode) plasseres i et avkjblt kammer i et telleinstrument og avkjbles til 4°C for de telles i 5 min. hver. Telletallet pr. min. omdannes til ppm ved anvendelse av en faktor funnet ved å telle en eller flere standardprbver. Ved å ta prover med jevne intervaller kan det nedtegnes en kurve av overflatekonsentra-sjonen i den opprinnelige overflateaktive frie side av cellen mot prbvetagningstiden, hvilken kurve beskriver transporten av det overflateaktive middel gjennom membranen.

Ved utfbrelse av den ovenfornevnte fremgangsmåte vil det cellehulrom betegnet (A) fylles med den overflateaktive opplbsning og cellehulrommet betegnet (B) være fylt med fysi-kalsk saltopplbsning. Cellen hvis hulrom er adskilt av prbvemembranen^eksempelvis svellet, mikroporbs cellulose av dialysekvalitet (torr tykkelse 25 ura, svellet tykkelse 50 um) likevektsinnstilles som indikert ovenfor. Konsentrasjonen av det overflateaktive middel transportert til hulrommet (B) bestem-mes som tidligere angitt og det fremstilles en kurve av konsentrasjonen av overflateaktivt middel i (B) mot tiden.

En avsetning av konsentrasjonen (B) som ordinat og tiden (t) som abscisse beskriver monomertransportkurven, som stiger raskt til å begynne med og flates deretter gradvis ut. Gradienten til den skarpt stigende del av kurven (d.v.s. i lopet av de to fbrste timer for den overflateaktive monomers transport)

er den primære gradient, S1 og den for den utflatede del av kurven, (d.v.s. etter 20 timer eller lengre) er den sekundære gradient, S^-

For artikler med kontrollert frigjoring i henhold til foreliggende oppfinnelse bor kombinasjonen av overflateaktivt middel og membranen i en monomer tr ansportkur ve hvori S^ , d.v.s. er relativt stor og S^, d.v.s.

er relativt liten, idelt null. Skjæringspunktet ved null tid for de sekundære transportdata, med gradient S2bor være lik cmc-verdien for det overflateaktive middel som undersbkes. Forholdet S»/S, er fra 0 til ca. 0,1. S bor ikke være mindre

—6 —1 —1

enn ca. 50x10 mol 1 h , og fortrinnsvis bor den være i området 200xlO~<6>mol l"<1>h<-1>til 750xlO~<6>mol l"<1>h"<1>.

Basert på det foregående kan den overflateaktive/membrankombi-nasjon velges som vilgi artikler med kontrollert frigjoring i henhold til foreliggende oppfinnelse. En meget foretrukket artikkel som er speseielt nyttig som vaginalt befruktningshindrende middel omfatter 5-50 vekt-% av en vandig opplbsning av C10E0^innelukket i en mikroporbs, svellet cellulose- membran (torr tykkelse ca. 25 um, svellet tykkelse ca. 50 um).

De folgende eksempler illustrerer artiklene med kontrollert frigjorelse i henhold til foreliggende oppfinnelse og som er egnet for anvendelse som vaginalt befruktningshindrende middel og lignende. n

Eksempel I

Et flatt 17,8 x 25 cm ark av kommersiell celluloseacetat med en tykkelse på 75 um underkastes en termoformningsbehandling på kjent måte til å gi 6 halvkuleformede fordypninger med en diameter på 2,5 cm i arket. Disse fordypninger fylles til ca.

25% av deres totale volum med ren C^QEO^overflateaktivt middel (under anvendelse av ca. 1 ml overflateaktivt middel). Et andre flatt ark av celluloseacetatfilm opplosningsmiddelforseg-les over det opprinnelige ark og dekker fordypningene.

De individuelt, fylte og forseglede fordypninger kuttes deretter fra det sammensatte ark til å gi 6 artikler som nedsenkes i 7,4 M ammoniakkopplosning inneholdende 10 vekt-% natriumklorid i 96 timer ved 50°C. Denne ammoniakkbehandling regenererer cellulosen ved deacetylering av celluloseacetatet. Vann pas-serer gjennom membranen under innvirkning av osmotiske kref-ter under deacetyleringen og delvis fyller de forseglede artikler.

Etter ammoniakkbehandlingen nedsenkes artiklene i destillert vann hvorved de fylles fullstendig under påvirkning av osmose og innesluttet luft diffunderer ut av artikkelen til å gi en artikkel bestående av en lukket beholder av regenerert cellulose inneholdende en ca. 25%'ig opplbsning av C10E°5 over~flateaktivt middel.

En artikkel av denne type utviser en monomertransportkurve

med s2/sipå ca. 0.

Artikkelen av den nevnte type innfores i vagina for introitus. Artikkelen bæres i tidsrommet mellom menstruasjonsperiodéne

og avleverer sikkert en spermicid effektiv mengde C^QE0^i vaginaområdet.

I artikkelen i henhold til eksempel I erstattes C^EO,- med en tilsvarende mengde C^EOg og tilsvarende resultater erholdes.

I artikkelen i henhold til eksempel I erstattes den rene

C1QE05med en tilsvarende mengde 90:10 (pr. vekt) blanding av C-^qEO^og C-^0E0g og en god spermicidal effekt oppnås i lbp av

en 21 dagers periode.

Eksempel II

En artikkel som er spesielt egnet for å gi kontrollert frigjoring av en overflateaktiv forbindelse til et ytre miljo med relativt lite volum og fuktighetsinnhold er som folger.

Polyetylenslange ca. 2 mm diameter og lengde 5 cm dyppes i en opplbsning av celluloseacetat/aceton og trekkes opp hvorved det avsettes en film av celluloseacetatslangen. Acetone.t får fordampe hvorved celluloseacetatet på slangen stivner. Den sylindrisk celluloseacetatfilm (tykkelse ca. 25 pm) fjernes deretter fra polyetylenformen og en- ende forsegles ved dypping i en liten dråpe celluloseacetat/aceton.

Den således erholdte sylinder som er forseglet i en ende

fylles til ca. 75% av dens volum med en 50 vekt-% i vandig opplbsning av decyldimetylfosfinoksyd overflateaktivt middel, hvoretter den åpne ende av celluloseacetatet forsegles som ovenfor beskrevet.

Sylinderen inneholdende fosfinoksydopplbsningen deacetyleres under anvendelse av en 3,7 M vandig ammoniakkopplbsning inneholdende 10% natriumklorid ved romtemperatur i 46 timer. Deretter nedsenkes den fylte sylinder i vann i flere timer, hvorved det meste av gjenværende ammoniakk og natriumklorid diffunderer inn i vannbadet.

En artikkel fremstilt på denne måte er spesielt nyttig som

et glassavdugningsmiddel under betingelser med hby fuktighet.

F. eks. en artikkel av den nevnte type festes utenfor syns-feltet på innersiden av ansiktsplaten . i en dykkermaske. Når den plasseres over dykkerens ansikt vil den vanlige dugging på frontplaten, forårsaket av dannelse av små vanndråper på denne,unngås som folge av at det overflateaktive middel frigjores fra artikkelen.

Claims (11)

1. Artikkel med kontrollert frigjoring, spesielt egnet for å bibeholde en nyttig konsentrasjon av en overflateaktiv forbindelse i et miljo som omgir artikkelen, karakterisert ved (a) en opplbsning i det vesentlige bestående av: (i) en micelledannende overflateaktiv forbindelse, og (ii) et opplbsningsmidde1 for den overflateaktive forbindelse, og hvor opplesningen har en konsentrasjon over den kritiske micellekonsentrasjon for den overflateaktive forbindelse, og at oppløsningen er frigjbrende innelukket i (b) en stabil, uoppløselig beholder hvor minst en del av veggen i beholderen omfatter en mikroporbs membran.

2. Artikkel ifolge krav 1, karakterisert ved at op <p> lb snin <g> smidlet er vann.

3. Artikkel ifolge krav 2, karakterisert ved at den overflateaktive forbindelse er kjennetegnet ved en kritisk micellekonsentrasjon ikke overstigende ca. lxlO-3 Molar.

4. Artikkel ifolge krav 3, karakterisert ved at kombinasjonen av overflateaktivt middel og membranen utviser en monomer transportkurve hvor forholdet mellom gradientene S2/ S^ er i området 0-0,1.

5. Artikkel ifolge krav 4, karakterisert ved at det overflateaktive middel har en R-verdi stbrre enn 1.

6. Artikkel ifolge krav 5, karakterisert ved at det overflateaktive middel er et biocidalt eller biostatisk middel.

7. Artikkel ifolge krav 6, karakterisert ved at det overflateaktive middel er et spermicidalt overflateaktivt middel. B.

Artikkel ifolge krav 7, karakterisert ved at det overflateaktive middel er et.ikke-ionisk overflateaktivt middel på basis av etylenoksydkondensater med alifatiske alkoholer.

9. Artikkel ifolge krav 8, karakterisert ved at det ikke-ioniske overf lateaktive middel er C^E O,- .

10. Artikkel ifolge krav 8, karakterisert ved at det overflateaktive middel er C^ QE0^.

11. Artikkel ifolge krav 9, karakterisert ved at det overflateaktive middel er C._E0 -eller C._E0C 10 5 10 6 eller blandinger derav, opplosningsmidlet er vann og den mikroporose membran er vannsvellet cellulose med en torr tykkelse på 5-25 um og en svellet tykkelse på 10-50 um.