NO761649L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av kromon-2-karboksylsyrer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte til fremstilling av kromon-2-karboksylsyrer.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes således en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen:

hvor R^, RgjRy og Rg, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, hydroksy eller alkyl, samt farmasøytisk akseptable derivater derav, og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at man ringslutter en forbindelse med formelen: hvor Rp., Rg, R^ og Rg har den ovenfor angitte betydning, R er en -COOH-gruppe eller en gruppe som kan hydrolyseres til denne gruppe, og Hal er et halogenatom, og om ønsket eller nødvendig, hydrolyseres den resulterende forbindelse til en forbindelse med formel I og/eller forbindelsen med formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.

R-gruppen kan f.eks. være en estergruppe -CORx

hvor Rx er en C 1-6 alkoksygruppe. Gruppen Hal kan være et brom-, klor-, jod- eller fortrinnsvis et fluor-atom.

Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, fortrinnsvis et høytkokende polart oppløsningsmiddel, f.eks. pyridin, dimetylformamid eller heksametylfosforamid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under anvendelse av en sterk base som kan fjerne et proton fra -COCHgCOR-gruppen (eller dens enol-tautomer) i forbindelsen med formel II; f.eks. litium-, natrium- eller kalium-hydrid, et hydroksyd, alkoksyd (f.eks. etoksyd), aryloksyd (f.eks. fenoksyd), aryl (f.eks. fenyl) eller alkyl (f.eks. butyl). Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur fra ca. 80-200°C. Videre foretas reaksjonen fortrinnsvis i fravær av fritt oksygen,

f.eks. i en inert atmosfære slik som nitrogen.

Forbindelser med formel II kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen:

hvor R^, Rg, , Rg og Hal har den ovenfor angitte betydning, med et mono- eller di-alkyloksalat, f.eks. dietyloksalat eller kaliumetyloksalat, på i og for seg kjent måte.

Forbindelsene med formel I og mellomproduktene for oppnåelse av disse forbindelser kan innvinnes fra de reaksjons-media hvori de fremstilles under anvendelse av konvensjonelle teknikker.

Forbindelsene med formel III er enten kjente eller kan fremstilles fra kjente forbindelser under anvendelse av kjent teknikk.

Når en eller flere av R,-, Rg, R^ og Rg er alkyl, er det foretrukket at alkylgruppen inneholder 1-5 karbonatomer, inklusive, f.eks. er etyl eller t-butyl. Videre er det foretrukket at Rp- er hydrogen eller hydroksy, Rg og Rg er alkyl og at R 7 er hydrogen.

Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable derivater derav har farmakologisk aktivitet hos dyr, og de er spesielt nyttige fordi de inhiberer frigjøringen og/eller virk-ningen av farmakologiske mediatorer som resulterer fra kombinasjonen in vivo av visse typer antilegeme med spesifikk antigen, f.eks. kombinasjonen av reaginisk antilegeme med spesifikt antigen, slik som i passiv putan-anafylakseforsøket hos rotter. Forbindelsene og spesielt 5~hydroksy-6,8-dietylforbindelsen bru-kes derfor ved behandling av allergisk astma. 6,8-di-t-butyl-forbindelsen er også nyttig som et urikosurisk middel.

Farmasøytisk akseptable derivater av forbindelsene med formel I omfatter farmasøytisk akseptable salter, estere og amider derav, spesielt foretrukket er de'farmasøytisk akseptable salter, f.eks. natriumsaltet.

Oppfinnelsen skal i det følgende illustreres ytterligere under henvisning til de nedenstående eksempler.

Eksempel 1

Etyl- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 2- karboksylat

(a) Etyl- 4-( 2- bromfenyl)- 2, 4- dioksobutanoat

o-bromacetofenon (5 g) i tørr dimetylformamid (20 ml) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (2,4 g 50 % mineraloljedispersjon) i tørr dimetylformamid (100 ml) innehol-dende dietyloksalat (13,7 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under en tørr nitrogenatmosfære i 3 dager og deretter helt i fortynnet eddiksyre og ekstrahert med etylacetat. Etter vasking med natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble ekstrak-tene tørket og inndampet.

Den resterende olje ble underkastet fraksjonert destillasjon hvilket ga produktet som en gul olje (4,2 g), kp. 200°C (luftbad), 10,5 mm Hg, og produktet viste følgende karak-teristika :

Tynnsj iktkromatografi:

En flekk i 10 oppløsningsmiddelsystemer. Infrarød absorbsjon ( film):

Y maks.: 1735 (s), l600 (s) cm<-1.>

Ultrafiolett absorbsjon:

X etanol maks.: 320 nm. (e maks. 10,589)-

NMR spektrum (CDCl^):

t: 2,5 (4H,m)

3,1 (lH,s)

5,65 (2H,q)

8,6 (3H,t)

Mikroanalyse:

Funnet: C 48,6, H 3,7, Br 26,4. C-^H^BrO^ krever C 48,2, H 3,7, Br 26,8 %.

(b) Etyl- 4- okso- 4H- I- benzopyran- 2- karboksylat

Diketonproduktet fra trinn (a) (2,0 g) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (0,321 g 50 % mineraloljedispersjon) i tørr dimetylformamid (50 ml) og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 130°C i en nitrogenatmosfære i 3 timer.

Surgjøring av den avkjølte reaksjonsblanding med fortynnet saltsyre frigjorde produktet som ble ekstrahert med etylacetat og vasket med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter tørket.

Inndampning ga et fast stoff som krystalliserte fra petroleumeter (kp. 60-80°C) til et materiale (0,36 g) sm.p. 72-73°C.

Tynnsj iktskromatografi:

En flekk i 10 oppløsningsmiddelsystemer.

Infrarød absorbsjon (KBr-skive)

Y maks.: 1730 (s), 1640 (s) cm"<1>

Massespektrum:

m/e 218

NMR- spektrum (CDCl^)

t: 1.7-2.8 (4H,m)

2,9 (lH,s)

5.5 (2H,q)

8.6 (3H,t)

Mikroanalyse:

Funnet: C 66,3, H 4,8. Beregnet for C-^H-^O^ :

C 66,1, H 4,6 %.

Eksempel 2

4- okso- 4H'- l- benzopyr an- 2- karboksyl syre

(a) 4-( 2- bromfenyl)- 2, 4- dioksobutansyre

o-bromacetofenon (5 g) og etylkaliumoksalat (3,92 g) ble tilsatt til en suspensjon- av natriumhydrid (2,75 g 50 % mineraloljedispersjon) i tørr dimetylformamid (150 ml). Etter omrøring ved romtemperatur under tørr nitrogen i 65 timer ble blandingen fortynnet med vann, surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med vann tørket og inndampet.

Resten krystalliserte fra toluen i form av lysebrune nåler (1,5 g), sm.p. l48-l49°C (dekomp.).

Tynnsj iktkromatografi:

En flekk i 10 oppløsningsmiddelsystemer

Infrarød absorbsjon (KBr-skive):

Y maks.: 3100 (m), 1710 (s), 1610 (s), 1580 (m) cm<-1>. Ultrafiolett absorbsjon:

A EtOH maks.: 311 nm ( maks. 11249)

Massespektrum:

m/e 270, 272

NMR spektrum (DMSOdg)

t: -1,5 (lH,s)

3,5 (4H,m)

3,15 (lH,s)

(b) 4- okso- 4H- l- benzopyran- 2- karboksylsyre

Diketosyreproduktet fra trinn (a) (1,4 g) ble tilsatt til natriumhydrid (0,545 g 50 % mineraloljedispersjon) i tørr dimetylformamid (50 ml). Etter omrøring ved 150°C i nitrogenatmosfære og i 20 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt, fortynnet med vann og surgjort med saltsyre. Det urene produkt ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og tørket. Inndampning av oppløsningsmidlet resulterte i et fast stoff som krystalliserte fra vandig etanol.

Tynnsj iktkromatografi:

En flekk i 10 oppløsningsmiddelsystemer.

Infrarød absorbsjon (KBr-skive):

Y maks.: 1730 (s), 1620 (s) cm<-1>

Massespektrum:

m/e 190

NMR- spektrum (DMSOdg):

x : 2,4 (4H, m)

3,1 (1H, s)

Eksempel 3

6, 8- dietyl- 5- hydroksy- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 2- karboksylsyre

2-brom-3,5-dietyl-6-hydroksyacetofenon (5 g) og etylkaliumoksalat (3 g) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (2,5 g 50 % mineraloljedispersjon) i tørr dimetylformamid (150 ml). Etter.omrøring ved romtemperatur i tørr nitrogenatmosfære i 80 timer ble blandingen fortynnet med vann, surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrak-tene ble vasket med vann, tørket over MgSO^og inndampet, hvilket ga 4-(2-brom-3,5-dietyl-5~hydroksyfenyl)-2,4-dioksobutansyre.

Den resterende olje ble benyttet uten videre rensing og ble tilsatt til natriumhydrid (2,0 g 50 % mineraloljedispersjon) i tørr dimetylformamid (150 ml). Etter omrøring ved 150°C i en nitrogenatmosfære og i 20 timer, ble reaksjonsblandingen avkjølt, fortynnet med vann og surgjort med saltsyre. Det urene produkt ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og tørket over MgSO^. Inndampning ga et gult fast stoff som etter krystall lisering fra eddiksyre ga den ovenfor angitte ønskede forbindelse, sm.p. 220-221°C.

Eksempel 4

6, 8- di- t- butyl- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 2- karboksylsyre

2-brom-3,5-di-t-butylacetofenon (5 g) og etylkaliumoksalat (2,85 g) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (2,6 g 50 % mineraloljesuspensjon) i tørr dimetylformamid (150 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i en tørr nitrogenatmosfære i 80 timer, ble blandingen fortynnet med vann, surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over MgSO^og inndampet, og dette ga 4-(2-brom-3,5-di-t-butylfenyl)-2,4-dioksobutansyre.

Den resterende olje ble benyttet og uten ytterligere rensing tilsatt til natriumhydrid (2,2 g 50 % mineraloljedispersjon) i tørr dimetylformamid (150 ml). Etter omrøring ved 150°C i nitrogenatmosfære i 18 timer, ble reaksjonsblandingen avkjølt, fortynnet med vann og surgjort med saltsyre. Det urene produkt ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og tørket over MgSO^. Inndampning ga et fast stoff som etter krystallisering fra aceton ga den ønskede forbindelse, sm.p. 231-233°C.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen:

hvor R;-, Rg, R^ og Rg, som kan være like eller forskjellige, ( hver er hydrogen, hydroksy eller alkyl, samt farmasøytisk akseptable derivater derav, karakterisert ved at man ringslutter en forbindelse med formelen:

hvor R^ , Rg, R^ og Rg har den ovenfor angitte betydning, R er en -COOH-gruppe eller en gruppe som kan hydrolyseres til en slik gruppe, og Hal er et halogenatom, og, om ønsket eller nødvendig, hydrolyseres den resulterende forbindelse til en forbindelse med formel I og/eller forbindelsen med formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at gruppen R er gruppen -CORx hvor Rx er en C 1-6 alkoksygruppe.

3- Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at reaksjonen utføres i et høytkokende polart oppløsningsmiddel.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at oppløsnings-midlet er pyridin, dimetylformamid eller heksametylfosforamid.

5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at reaksjonen utføres under anvendelse av et litium-, natrium- eller kalium-hydridj -hydroksyd, -alkoksyd, -aryloksyd, -aryl eller -alkyl.

6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur på fra 80-200°C. 7• Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at reaksjonen utføres i fravær av fritt oksygen.