NO762708L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO762708L NO762708L NO762708A NO762708A NO762708L NO 762708 L NO762708 L NO 762708L NO 762708 A NO762708 A NO 762708A NO 762708 A NO762708 A NO 762708A NO 762708 L NO762708 L NO 762708L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- radical
- methyl
- formula
- alkyl
- trans
- Prior art date
Links
- -1 alkoxycarbonyl radical Chemical class 0.000 claims description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 25
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- WFPBWVIGMPXUGH-UHFFFAOYSA-N 4-triphenylphosphaniumylbutanoate Chemical class [O-]C(=O)CCC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 WFPBWVIGMPXUGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N silyl Chemical compound [SiH3] OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 17
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N deuterated acetone Substances [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 3-carboxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical class [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M sodium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical class [Na+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000130 luteolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- RQFBNQWDIHASJX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenoxy)-1-dimethoxyphosphoryl-3-methylbutan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC(Cl)=C1 RQFBNQWDIHASJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCC Chemical compound [CH2]CCCC BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- DABYZUWMLUGAGP-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound [CH]1CC=CC1 DABYZUWMLUGAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentenylidene Natural products C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001342 dinoprost Drugs 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- SDMCZCALYDCRBH-UHFFFAOYSA-N methoxymethyl(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SDMCZCALYDCRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N phenyl benzoate Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N prostaglandin F2alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical class Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
" Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive prostanderivater".
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye prostanderivater og vedrører spesielt nye 4-prostenderivater som har høy luteolytisk virkning. De nye forbindelser er derfor nyttige som svanger-skapshindrende midler eller for regulering av østruscyklusen hos dyr. Noen av forbindelsene har også høy virkning når det gjelder å hindre blodplateagglomereringen.Forbindelsene kan også anvendes for fremkalling av veer eller for tidlig avslutning av svanger-skap eller som hypotensiver, for lindring av bronkospasme eller hemning av mavesyreproduksjon.
Foreliggende oppfinnelse vedrører et prostanderivat av formelen:
eller et C 2_-L2-alkoksykarbonylradikal, e^er og R er et hydroksymetyl- eller C2_-L2-a-'-''cok;sy- 2 3 4
metylradikal, R ; R og R som kan være like eller forskjellige, er hver et hydrogenatom eller et C^_5-alkylradikal, X er et etylen-eller trans-vinylenradikal, Y 5er et C, ,,-alkylenoksyradikal hvor oksygenatomet er bu5ndet txl R , et C, ^"Sl^yle^a^kal eller en direkte binding, R er et fenyl- eller naftylradikal som er usubstituert eller er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, nitroradikaler ogc^_,--alkyl-, alkoksy- og
halogenalkylradikaler, og n er 1 til 4, og for de forbindelser hvor R^" er et karboksyradikal, de farmasøytisk eller veterinærmedisinsk godtagbare salter derav.
En egnet betydning forR^" lik et C2_^2-alkoksykarbonylradikal er ,f.eks. et metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, butoksy-karboriyl- eller decyloksykarbonylradikal, særlig et slikt radikal med 2-5 karbonatomer, og spesielt et metoksykarbonylradikalj og en egnet betydning for R*lik et C2_^2-alkoksymetylradikal er f.eks. et metoksymetyl-, etoksymetyl-, butoksymetyl- eller decyl-oksymetylradikal, særlig et slikt radikal med 2-5 karbonatomer.
2 3 4
En egnet betydning for R ,R og R lik et C^_g-alkyl-radikal er f.eks. et metyl-, etyl-, propyl-, butyl- eller pentyl-radikal, særlig et metyl- eller etylradikal og spesielt et metylradikal .
n er fortrinnsvis 1 eller 2.
En passende verdi for Y lik et C^_tj-alkylenoksyradikal er f.eks. et metylenoksy-, etylenoksy-, trimetylenoksy-, etyliden-oksy-, isopropylidenoksy-, C-C(CHg)20- ], propylidenoksy-, 1-metyl-propylidenoksy- [-C(CH3)(C2H5).0- ] eller 1-etylpropylidenoksy-[-C(C2Hg)2.0-] radikal, særlig et metylenoksy- eller isopropylidenoksyradikal, og en egnet betydning for Y lik et C^_g-alkylenradi-kal er f.eks. et metylen-, etylen-, metyletylen-, trimetylen-, etyliden-, propyliden-, isopropyliden-, 1-metylpropyliden- eller 1-etylpropylidenradikal, og særlig et metyletylenradikal (-CHMe.-
CH2-') hvoEr n -CpHa2s- sendede lehn aelor gbenunsudbet sttiitul eR nt 5<.>for R^ er f. eks. et klor-, fluor-, brom- eller joda tom, særlig et kloratom» en egnetC^__g-alkyl- eller alkoksysubstituent i R^ er f.eks. et metyl-, etyl-, metoksy- eller etoksyradikal % og en egnet C1_5-halogenalkylsubstii-tuent er f.eks. et kloralkyl- eller fluoralkylradikal slik som et
trifluormetylradikal. Foretrukne betydninger for R 5 inneholder ikke mer enn 2 substituenter og spesielle betydninger er fenyl,
klor fenyl, særlig 3-Oclorfenyl og trifluormetylfenyl, spesielt 4-trifluormetylfenylradikaler.
Et egnet farmasøytisk eller veterinærmedisinsk godtagbart salt er f.eks. et ammonium, alkylammonium som inneholder 1 til 4 C^_cj-alkylradikaler, alkanolammonium som inneholder 1-3, 2-hydroksy-etylradikaler eller alkalimetallsalt, f.eks. et ammonium-, tri-etylammonium-, etanolammonium-, dietanolammonium-, natrium- eller kaliumsalt.
Man vil legge merke til at de nye prostanderivater av ,formel I innehoider minst tre asymmetrisk substituerte karbonatomer, nemlig de to karbonatomene hvor sidekjeden er tilknyttet ringen (den relative stereokjemi av disse to stillinger er angitt i formel
•CC
I) og karbongruppen.i gruppen -CR (OR )- i den lavere sidekjeden.
I tillegg kan karbonatomene 2, 9 og 11 være asymmetrisk substituert, slik at det er klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksi-stere i racemisk eller i optisk virksom form. Det vil forstås at de nyttige biologiske egenskaper av en racemisk forbindelse, som består av i og speilbildet derav, kan være tilstede i forskjellig mengde i de optiske isomerer, og at foreliggende oppfinnelse omfatter racémater og en eventuell optisk virksom form som har de samme nyttige egenskaper, idet det er kjent hvordan de optisk virksomme former kan oppnås og deres biologiske egenskaper bestemmes. Det vil også forstås åt foreliggende oppfinnelse vedrører både C-15-epimerer, d.v.s. epimerer ved .-CR3 . (OR 4)-karbonatomet i den lavere sidekjeden.
En foretrukken gruppe av prostanderivater ifølge foreliggende oppfinnelse som har høy luteoiytisk virkning omfatter forbindelser av formel I', hvor R* er et karboksy-, metoksykarbonyl-V
2 3 etoksykarbonyl-, hydroksymetyl- eller metoksymetylradikal, R R og R 4, som kan være like eller forskjellige, er hver et hydrogen-
atom eller et metylradikal,
X er et trans-vinylenradikal, Y er et metylenoksy-, isopropylidenoksy- eller metyletylenradikal eller en'direkte binding, n er 1,
og R 5 har den ovenfor angitte betydning, særlig et fenylradikal, et halogenfenylradikal, f.eks. et klorfenylradikal eller et halogen-alkylfenylradikal, f.eks. et trifluormetylfenylradikal, qg spesielt
et fenyl-, 3-klorfenyl- eller 4-trifluormetylfenylradikal. Foretrukne forbindelser i denne gruppe er metyl-16-(3-klorfenoksy)-?a> lia,15a-trihydroksy-17,18,19, 20-tetranor-4-cis, 13-trans-prostadienoat , metyl-16- (3-klor f enoksy) -9a, Ila, 15/3-trihydroksy-17,18,19, 20-tetranor-4-cis ,13-trans-prostadienoat, 16-^ (3-klorf enoksy)-9a, lia, 15-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensyre, metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lia,15-trihydroksy-16-metyl-18, 19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadienoat og metyl-9a,lla,15a-trihydroksy-15-(4-trifluormetylfenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-4-cis,13-trans-prostadienoat.
En foretrukken gruppe av prostanderivater ifølge oppfinnelsen som har høy virkning når det gjelder hemning av blodplateagglomereringen omfatter de forbindelser hvor
særlig de forbindelser hvor R ér ét karboksy- eller metoksykarbo-
. 2 4 3
nylradxkal, R og R er hver et hydrogenatom, R er et hydrogenatom eller et metylradikal, h er 1, X er et transi-vinylenradikal,
' • .5 Y er et metylenoksy- eller et isopropylxdenoksyradikal, og R har den ovenfor angitte betydning, særlig et fenylradikal, et halogenfenylradikal slik som et klorfenylradikal eller et halogenalkyl-fenylradikal slik som ét trifluormetylfenylradikal, særlig ét fenyl-, 3-kloffenyl eller 4-trifluormetylfenylradikal. Forbindelser hvor 5 3- '• - • ., •
R er et klorfenylradikal er spesielt foretrukne. Foretrukne indi-viduelle forbindelser i denne gruppe er metyl-16-(3-klorfenoksy)-lia,15-dihydroksy-15-metyl-9-okso-17,18,19,20-tétranor-4-cis,13-trans-prostadiénoat, metyl-16-(3-klorfenoksy)-lid,15-dihydroksy-16-metyl-9-okso-18,19,20-trinor-4-cis,13-trahs-prostadienoat, metyl-16- (3-klor f enoksy ) -9a, 15-dihydroksy-15-metyl-ll-okso-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadienoat og metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,15-dihydroksy-16-metyl-ll-oksp-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadienoat, særlig de to første.
Forbindelser i gruppen som er beskrevet i avsnittet bvén-
for hvor
har også høy virkning når det gjelder hemning av mavesyreproduksjon i pattedyr og av disse er metyl-16-(3-klor f enoksy)-llcv, 15-dihydroksy-16-metyl-9-okso-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadienoat spesielt foretrukne for dette formål. De nye prostanderivater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles efter i og for seg kjente fremgangsmåter for fremstilling-en av kjemisk analoge forbindelser. De følgende fremgangsmåter kan 1 2 3 4 5 .
anvendes. R,R,R,R,R,n,X og Y har de ovenfor angitte betydninger, dersom intet annet er angitt: (a) for.de forbindelser hvor
og R 3 og R 4 hver er et hydrogenatom, reduksjon f.eks. med natriumborhydrid, sinkborhydrid, aluminium-tri-isopropoksyd eller di-isobornyloksyaluminiumisopropoksyd , av et enon av formelen:
hvor entenR<7>er et hydrogenatom og R<6>er et hydrogenatom eller et hydroksy-beskyttende radikal, f.eks. et aroylradikal med opptil 15 karbonatomer, slik som et benzoyl- eller 4-fenylbenzoylradikal, eller R 6 og R 7 er hver et hydroksy-beskyttende radikal som angitt ovenfor, hvorefter, når en av eller både R 6 og R "7 er et hydroksy-beskyttende radikal, det således erholdte produkt hydrolyseres, f.eks. under basiske betingelser; (b) for de forbindelser hvorR"<*>" er et alkoksykarbonylradikal, omsetning av det tilsvarende prostanderivat av formel I hvor R"*" er et karboksyradikal, med etC^_-^-diazoalkan, eller et salt derav med et C^_^-alkylhalogenid, f.eks. et alkyljodid eller alkylbromid; (c) for de forbindelser hvor R er et hydroksymetylradikal og
reduksjon, f.eks. med et komplekst
metallhydrid slik som litiumaluminiumhydrid av det tilsvarende prostanderivat av formel I hvor R"<*>" er et alkoksykarbonylradikal; (d) for de forbindelser hvor R"*" er et alkoksymetylradikal, og
betyr , hydrolyse, f.eks. med en syre, slik som eddiksyre, av en forbindelse av formelen: 1 8 9 hvor R er et C2 ^-alkoksymetylradikal, R og R er hver et tetra-hydropyran-2-yloksyradikal ogR<10>er et tetrahydropyran-2-yl-radikal og et C-^^-alkylradikal; (e) for de forbindelser hvor
betyr
og R 2 er et.alkylradikal, oksydasjon, f.eks. med kromtrioksyd/pyri-dinkompleks, eller Jones's reagens (kromsyre i aceton), av en forbindelse av formelen:
hvor R11 er etC~_,,_alkoksykarbonylradikal eller et tri-(C, K-
12 1-5 alkyl)-silyloksykarbonylradikal, og R er et C1_5alkyl- eller tri-(C1_5alkyl)-silylradikal, eller et tetrahydropyran-2-yl-radi-, kal, hvoretter om nødvendig de beskyttede silylgrupper hydrolyseres ved behandling av produktet med en syre; (f) for de forbindelser hvorR<4>er et alkylradikal, omsetning av det tilsvarende prostanderivat av formel I hvor R<4>er et hydrogenatom med et alkylhalogenid, f.eks. et alkyljodid, i nærvær av en molar mengde av en sterk base, f.eks. natriumhydrid; (g) for de forbindelser hvor
, dehydratisering av det tilsvarende prostanderivat av formel I hvor
, f.eks. med et substituert karbodi-
imid i nærvær av et kobbersalt som katalysator, f.eks. N,N'-di-cykloheksyl-karbodi-imid i nærvær av kupriklorid; (h) for de forbindelser hvor
et alkylradikal, hydrolyse, med en syre, av et silylderivat av formelen: 13 3 hvor R er et tri14-(C, c-alkyl)-silyloksyradikal, R er et C, t-alkylradikal og R er et tri-(C-^^alkyl)-silyloksykarbonyl-, tri-(C1_5~alkyl)-silyloksymetyl-, C2_12-alkoksykarbonyl- eller C2 12~ alkoksymetylradikal; (i) for de forbindelser hvor
4
R er hver et hydrogenatom, hydrolyse, med en syre, av en forbindelse med formelen:
hvorTHP er tetrahydropyran-2-yl,
og R 9har den ovenfor angitte betydning; eller
(j) for de forbindelser hvor R"*" er et karboksyradikal, og
, omsetning av et laktol av formelen:
med et (3-karboksypropyl)trifenylfosfoniumsalt av formelen Ph^^.(CH2)2CHR2.COOH.Z~, hvor Z~er et anion, f.eks. bromid, i nærvær av en sterk base.
Ved fremgangsmåte (a) vil det forstås at når det anvendes aluminium-tri-isopropoksyd eller di-isobornyloksyaluminium-isopropoksyd som reduksjonsmiddel vil man oppnå et prostanderivat av formel I, hvor X er et trans-vinylenradikal, og når det anvendes et borhydrid som reduksjonsmiddel, særlig natriumborhydrid, vil man oppnå en blanding av prostanderivatet av formel I, hvor X er et trans-vinylenradikal, og det tilsvarende derivat hvor X er et etylenradikal, og fra blandingene kan komponenten isoleres ved hjelp av konvensjonelle midler, f.eks. kromatografi.
Utgangsmateriale av formel II kan oppnås ved å omsette det kjente 4/3-dimetoksymetyl-2 , 3 , 3a/3 , 6a/?-tetrahydro-2-hydroksy-5a-(tetrahydropyran-2-yloksy)cyklopenten [b ]-furan VIII med metylen-tri fenylfos foran (Ph^P:CH2),og man får et olefin IX som behandles med 2,3-dihydropyran, og man får bis-eteren X.Bis-eteren X omsettes med diboran i nærvær av alkalisk hydrogenperoksyd, og man får alkoholen XI, som derefter oksyderes med kromtrioksyd/pyridin til aldehydet XII. Aldehydet XII behandles med et (3-karboksy- propyl)trifenylfosfoniumbromid-derivat, i nærvær av en sterk base, og man får syren XIII, og acetal- og tetrahydropyranyl-beskyttende grupper fjernes ved sur hydrolyse, og man får ét diol-alde-hyd XIV, som derefter behandles méd et fosfonat (C, ~alkoksy)-2PO.CH2.CO.YR eller et fosfonxumsalt Ph^P .CH2.CO.YR .Br , nærvær av en sterk base, og man får det ønskéde utgangsmateriale av
1 6 7
formel II, hvor R er et karboksyradikal, og R og R er hver et hydrogenatom.
Lignende utgangsmaterialer av formel II, hvor R^* er et alkoksykarboirylradikal, kan oppnås ved forestring av syren XIII på konvensjonell måte, og ved å anvende esteren istedenfor syren XIII . i den ovenfor angitte reaksjonssekvens.
Lignende utgangsmaterialer av formel II, hvor B^" er et hydroksymetylradikal, kan oppnås ved litiumaluminiumhydridreduksjon av esteren som er omtalt umiddelbart ovenfor, og man får en hyd-roksymetylanalog av syren XIII, som derefter anvendes istedenfor syren XIII i den ovenfor angitte reaksjonssekvens.
Lignende utgangsmaterialer av formel II, hvor R^ er et alkoksymetylradikal, kan oppnås ved alkylering av hydroksymetyl-analogen av syren XIII som er omtalt umiddelbart ovenfor, og man får en alkoksymetylanalog av syren XIII, som derefter anvendes istedenfor syren XIII i den ovenfor angitte reaksjonssekvens, eller de kan oppnås fra et derivat av formel I, hvor
, R"*" er et alkoksykarbonylradikal, og
R 4 er et hydrogenatom ved overføring til et tris(tetrahydropyranyl)-derivat, reduserer alkoksykarbonylradikalet til et hydroksymetylradikal, alkylerer hydroksymetylradikalet med et alkylhalogenid og hydrolyserer de beskyttede tetrahydropyranyl-radikaler.
Se tekst på side 10.
Utgangsmaterialet åv formel III kan oppnås fra et prostanderivat av formel I, hvorR^ er et alkoksykarbonylradikal, og
, ved omsetning med et overskudd av 2,3-dihydropyran, for å beskytte alle hydroksylradikaler som tetrahydropyranyletere , reduksjon av alkoksykarbonylradikalet til et hydroksymetylradikal, og alkylering av hydroksymetyl med et alkylbromid eller alkyljodid under basiske betingelser. Utgangsmaterialet av formel IV kan oppnås ved selektiv silylering av det tilsvarende prostanderivat ifølge oppfinnelsen hvor med f.eks. et tri(C^_,--alkyl)-silylamid, slik som dietylamin-dimetyl-t-butylsilan. Utgangsmaterialet av formel V kan oppnås fra den tilsvarende forbindelse av formel I hvor
og R 3 er et hydrogenatom, ved selektiv oksydasjon med en ekvivalent av Jones's reagens, og man får et keton XV, som behandles med et overskudd av et silyleringsmiddel, f.eks. et tri (C^_,--alkyl)silylamid, for å beskytte C-9 og C-ll hydroksyradikalene, og karboksyradikalet dersom det er tilstede, og man får silylderivatet XVI. Silylderivatet XVI behandles derefter med et ,--
alkylmagnesiumhalogenid, og man får det ønskede utgangsmaterialet V.
Utgangsmaterialet av formel VI kan oppnås fra olefiner
IX ved omsetning med 4-fenylbenzoylklorid, og man fårXVII, som omsettes med diboran i nærvær av alkalisk hydrogenperoksyd, og man får alkoholen XVIII. Alkoholen XVIII oksyderes med kromtrioksyd/- pyridin-kompleks til aldehydet XIX, som omsettes med et trifenyl-fosfoniumbromidderivat Phj -,pt(CH 2 ~) nCHR^.COOH.Br i nærvær av en sterk base, og man får syren XX. Syren XX overføres til esteren XXI med diazometan, og esteren XXI hydrolyseres selektivt til aldehydetXXII. Aldehydet XXII omsettes med et fosfonat (C^_o~alkoksy)2PO.CH2.CO.YR5 eller et fosfoniumsalt Ph3P<+>.CH2.CO.YR .Br<->, i nærvær av en sterk base, og man får et enon XXIII, som reduseres med et borhydrid, eller etMeerwein-Ponndorf-reduksjonsmiddel, til et diol XXIV. DiolenXXIV omsettes med 2,3-dihydropyran, og man får det beskyttede derivatXXV, som hydrolyseres med en base, og man får et utgangsmateriale VI
, r"*" = metoksykarbonyl) , som kan oksyderes med jones 1s reagens, og man får utgangsmaterialene VI (R"*" = metoksykarbonyl,
Andre utgangsmaterialer VI kan oppnås ved konvensjonelle kjemiske teknikker, og man får utgangsmaterialer hvor R"*" er karboksy-, hydroksymetyl- eller alkoksymetyl.
Utgangsmaterialet av formel VII kan oppnås fra kjente bis(tetrahydropyranyl)-derivater XXVI, ved omsetning med et (metoksymetyl)trifenylfosfoniumsalt i nærvær av en sterk base, og man får et olefinXXVII, som ved behandling ved pH 2 med saltsyre/- kaliumklorid-puffer i metanol gir en forbindelse XXVIII. Ytterligere behandling av forbindelsen XXVIII ved pH 1 med saltsyre/- kaliumklorid-puffer i tetrahydrofuran fjerner den beskyttende metylgruppen, og man får det ønskede laktol utgangsmateriale VII.
Det vil selvfølgelig forstås at et optisk virksomt prostanderivat ifølge oppfinnelsen kan oppnås enten ved å oppløse den tilsvarende racemat, eller ved å oppløse et egnet utgangsmateriale eller annet mellomprodukt under den preparative reaksjonssekvens.
Som angitt ovenfor har prostanderivatene ifølge oppfinnelsen luteolytiske egenskaper, og spesielt er de mer aktive som luteolytiske midler og mindre aktive som stimuleringsmidler av glatt muskulatur enn de naturlige forekommende prostaglandiner. Således er f.eks. metyl-16-(3-klorfenoksy)- 9a, lia,15a-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadienoat ca. 100ganger så virksomt som naturlig prostaglandin-F2 oi som et luteolytisk mid-del hos hamsterer (subkutan dosering) men av bare ca. halvparten av virkningen som stimuleringsmiddel for glatt muskulatur.
Når et prostanderivat ifølge oppfinnelsen anvendes for fremkalling av veer, anvendes det på samme måte som det er kjent å benytte de naturlig forekommende prostaglandin-E2/d.v.s. ved administrering av en steril, hovedsakelig vandig løsning som inneholder fra 0,01-10,ug/ml, fortrinnsvis fra 0 ,01-1- ug/ml av forbindelsen ved intravenøs infusjon eller ved transcervikal ekstra-amniotisk eller intra-amniotisk infusjon inntil veene begynner. Prostanderivatene ifølge oppfinnelsen kan også for dette formål anvendes i kombinasjon, eller samtidig med, et uterint stimuler-^ingsmiddel, f.eks. oksytocin, på samme måte som det er kjent å anvende det naturlige prostaglandin i kombinasjon, eller samtidig med, med oksytoksin for fremkalling av veer.
Når et prostanderivat ifølge oppfinnelsen anvendes for å regulere østruscykiusen hos dyr, f.eks. kyr eller hester, anvendes det på samme måte som det er kjent å anvende prostaglandinderivat-ené kjent som I.C.I. 80996 og I.CI 81008 for dette formål. Forbindelsene kan anvendes for dette formål i kombinasjon, eller samtidig med, med et gonadptrofin, f.eks. serumgonadotropin fra drektige hopper (PMSG) eller chorionisk gonadotropin fra mennesker (HCG) for å påskynde begynnelsen av neste cyklus.
Som det også er angitt ovenfor, er visse prostanderivater ifølge oppfinnelsen meget virksomme når det gjelder å hindre blod-plateagglomerering. således er f.eks. metyl-16-(3-klorfenoksy)-11a,15-dihydroksy-15-métyl-9-pkso-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadienoat dobbelt så virks<p>mt som prostaglandin-E, ved en konsentrasjon på 2 x 10 —8 M, i en in vitro test som måoler hemningen av blodplateagglomereringen som skyldes adenosindifosfat i blodplaterik menneskelig plasma.
Visse prostanderivater ifølge oppfinnelsen er også virk<-somme ved hemningen av produksjonen av mavesyre hos pattedyr;
Således hemmer f.eks. metyl-16-(3-klor f enoksy )r-lla, 15-dihydroksy-15-metyl>-9-okso-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadienoat mavesyre 90% ved en test hos bedøvet rotte ved en subkutan dose på 40 ug/kg i.v.
Ifølge et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse skaffes tilveie efc farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat som inneholder et prostanderivat av formel I sammen med et farma-søytisk eller veterinærmedisinsk godtagbart fortynningsmiddel eller bærer.
Preparatene kan være i en form som er egnet for oral administrering, f.eks. tabletter eller kapsler, i en form spra er egnet for inhalering, f.eks. en aeros<p>l eller en løsning som er egnet f<p>r påsprøytning, i en form som er egnet for infusjon, f.eks. sterile, hovedsakelige vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner, eller i form av en stikkpille eller pessar, som er egnet for anal eller vaginal anvendelse.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle midler og kan inneholde konvensjonelle ekscipi-enter.
Preparatet er fortrinnsvis i form av en tablett, kapsel eller en hovedsakelig vandig, steril løsning, og et spesielt fore-trukket preparat er en.hovedsakelig vandig, steril løsning som inneholder fra 25-150 ug/ml, fortrinnsvis fra 25-75 ug/ml.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I eksemp?-lene refererer Rp-verdier til silikagelplater som leveres av Merck, Darmstadt, og flekkene gjøres synlig enten ved fluorescens under
ultrafiolett bestråling, ved utsettelse for jod-damper, eller ved. påsprøytning av platene med én løsning av ceriumamméniumnitrat i svovelsyre og oppvarmning. Organiske løsninger ble tørket med vannfritt magnesiumsulfat.
Eksempel 1
Til en løsning av metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lla-dihydroksy-15-okso-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadienoat (27 mg) i tørr toluen (1 ral) ble tilsatt 1 ml av en 0,36M'løsning av di-isobornyloksyaluminium-isopropoksyd i toluen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, og deretter ble tilsatt mettet natriumhydrogentartratløsning. Det ble tilsatt etylacetat ( 10 ml), den organiske fasen ble adskilt, vasket med en 1:1 blanding av
mettet saltløsning og vann og tørket. Løsningsmidlene ble fordampr et, og man får en blanding av epimerer av metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lla, 15-trihydroksy^l7; 18,19,20-tetranor-^4-cis, 13-trans-prostadienoat. Tynnsjikts-rkromåtografi på silikagel ved anvendelse av 3% eddiksyre i etylacetat som fremkallingsmiddel, gav de rene isomerer ' RF_ = 0,45 og 0,5., Det kjernemagnetiske resonansspektrum i déuterisert aceton viser de følgende karakteristiske bånd'
( £ -verdier) s
6,9-7,4, bred multiplett, 4H, aromatiske protoner 5,25-5,75/brede multipletter, 4H, olefinprotoner 3,65/singlett, 3H, metylester,
Massespektret av tris(trimetylsilyl)-derivatet viste (M-3-klor- , fenoksymetyl)"1" = 513,2914 (beregnet for C25H4g05Si3= 513,2887). 9a,lla-dihydroksyforbindelsen som utgangsmateriale kan oppnås som'følger: Finpulverisert metyltrifenylfosfoniumbromid (6,42 g) ble tørket under vakuum i 1 time og deretter oppløst i dimetylsulfoksyd ( 18 ml) dg løsningen ble avkjølt til romtemperatur. Til denne løsning.ble tilsatt 7,5 ml av en 2M løsning av metansulfinylmetylnatrium i dimetylsulfoksyd, etterfulgt av en løsning av 4/3-di-metoksymetyl-2 ,3 , 3a]8, 6aØ-tetrahydro-2-hydroksy-5a!- (tetrahydropyran-2-yloksy)cyklppenteno [b ]furan i en blanding av dimetylsulfoksyd (30 ml) og toluen (10 ml). Løsningen ble omrørt i 2 timer og løs-ningsmidlet ble deretter fjernet ved fordampning under redusert trykk. Resten ble rystet med vann (lo ml) og eter (20 ml), den vandige fasen ble adskilt og ekstrahert igjen med eter (6 x 10 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet saltløsning og tørket^og løs-ningsmidlet ble fordampet. Resten ble kromatografert på silikagel (100 g), og eluering med 30% etylacetat i toluen gav allylderivatet é 2 a-allyl-3 /3-dimetoksymetyl-4o;- (tetrahydropyran-2-yloksy) cyklo-pentan-la-ol, RF_ = 0,5 (50% etylacetat i toluen).
Til en løsning av allylderivatet (1,31 g) i metylendiklorid (20 ml), under nitrogenatmosfære ble i rekkefølge tilsatt omdestillert 2,3-dihydropyran (4 ml) og en løsning av vannfri toluen-p-sulfonsyre i tetrahydrofuran (0,1 ml av en 1% løsning). Etter 10 minutter ble det tilsatt pyridin (5 dråper), etterfulgt av etylacetat((50 ml). Løsningen ble vasket i rekkefølge med mettet natriumbikarbonatløsning og mettet saltløsning og ble deretter tørket. Fordampning av løsningsmidlene gav bis(tetrahydropyranyl-eteren), 2a-allyi-3/3-dimetoksymetyl-la!,4a!-bis (tetrahydro-pyran-2-yloksy)cyklopentan som en klar olje.
Til en løsning av bis(tetrahydropyranyl-eter), (192 mg)
i tørr tetrahydrofuran (5 ml) under argonatmosfaere ved 0 C ble tilsatt 1 ml av en lM løsning av boran i tetrahydrofuran. Etter 20 minutter ble det tilsatt i rekkefølge vann ( i ml), lN natrium-hydroksyd (1 ml) og 30% vekt/volum hydrogenperoksyd (2,5 ml Jogg blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Reaksjonsblandihgen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat
I'I-Tl: i(4 x 15 ml). Etylacetatekstraktene ble vasket i rekkefølge med fortynnet natriumsulfittløsning, natriumbikarbonatløsning og salt-løsning, og ble deretter tørket og løsningsmidlene ble fordampet, pg man får den primære alkoholen 3-[2/3-dimetoksymetyl-3'o!, 5a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-cyklopent-lo-yl]propanol, R_ = 0,3
(50% etylacetat i toluen).
En løsning av den primære alkbholen (200 mg) i metylendiklorid (5 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av Collins' reagens, fremstilt fra kromtrioksyd (400 mg) og pyridin (0,646 ml) i metylendiklorid (10ml). Etter 15 minutter ved romtemperatur ble blandingen hellet ned i en kolonne av "Florisil" (handelsbetegnelse) magnesiumsilikat (lo g), og eluert med metylendiklorid, og man
får aldehydet 3- [2/3-dimetoksymetyl-3o;, 5o-bis (tetrahydropyran-2-yloksy)cyklopent-la-yi Ipropionaldehyd, som en olje,R_ =0,6 (50%etylacetat i toluen).
Finpulverisert (3-karboksypropyl)trifenylfosfoniumbromid (713 mg) ble oppvarmet til 100°C under vakuum i 1 time. Den evaku-erte beholderen ble fylt med tørr nitrogenatmosfære. Det faste stoffet ble oppløst i dimetylsulfoksyd (3 ml) og løsningen ble av-kjølt til romtemperatur. Til denne løsning ble tilsatt 1,25 ml av en 2M løsning av metansulfinylmetylnatrium i dimetylsulfoksyd, etterfulgt av en løsning av aldehydet som angitt ovenfor (200mg)
i én blanding av dimetylsulfoksyd (5 ml) og toluen (2 ml). Løse nirigen ble omrørt i 3 timer, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk ved en temperatur under 4o°C. Resten ble rystet med vann (3 ml) og ekstrahert med eter (5 x 5 ml) og ekstraktene ble kastet. Den vandige løsningen ble surgjort til pH 3-4 med 2N vandig bksalsyre, og ekstrahert med en blanding av like deler eter og petroleter (k.p. 40-60°C) (5 x 6 ml). Ekstraktene ble slått sammen, vasket med mettet saltløsning og tørket og fordampning av løsnings-midlene gav syren 7- [2/3-dimetoksymetyl-3a, 5a-bis (tetrahydropyran-2-yloksy)cyklopent-la-yl ]hept-4-cis-ensyre som en klar olje,
R_ r =0,3 (etylacetat).
Til en løsning av syren (167 mg) i eter (4 ml) ved 0°C ble tilsatt et overskudd av en løsning av diazometan i eter. Etter 10 minutter ble løsningsmidlene fordampet, og man får metylesteren, metyl 7- [2/3-dimetoksymetyl-3a!, 5a-bis (tetrahydropyran-2-yloksy)-cyklopent-lo-yl]hept-4-cis-enoat som en klar olje, = 0,8 (etylacetat.) .
Til en løsning av metylesteren (110 mg) i tetrahydrofuran (1 ml) ble tilsatt 0,5 N saltsyre (2,3 ml). Etter 1 1/2 timer ble reaksjonsblandingen nøytralisert med IN natriumhydroksydløsning, og til den nøytralis.érte blandingen ble i rekkefølge tilsatt toluen (5 ml), dimetyi-2-oksb-3-[(3-klorfenoksy)propyl ]fosfonat (103 mg) og lN ha.triumhydroksyd (0,28 ml). Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med etylacetat (30 ml), vasket med 50% mettet natrium-kloridløsning og tørket, og løsningsmidlene ble fordampet.
Resten ble kromatografert på silikagel (15 g), eluert méd 20% etylacetat i toluen for å fjerne biprodukter, og deretter med 75% etylacetat i toluen, og man får metyl-9a,lla-dihydroksy-15-okso-16-(3-klorfenoksy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadienoat ,Rp =0,5 (etylacetat).
Eksempel 2
Til en løsning av metyl-16-(3-klorfenoksy)-16,16,-dimetyl-15-hydroksyi-9Q!, lla-bis (4-fenylbenzoyloksy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadienoat (83 mg) i metanol (1 ml) ble tilsatt kaliumkarbonat (41 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer, surgjort til pH 7 med lN vandig hydrogenklorid, og fortynnet med etylacetat (90 ml). Blandingen ble vasket med saltløs-ning, den organiske fasen ble adskilt og tørket og løsningsmidlene ble fordampet, og man får en blanding av C-15-epimerer av metyl-16- (3-klorfenoksy)-16-metyl-9a,Ila,15-trihydroksy-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadienoat. Tynnsjikts-kromatografi på silikagelplater, fra Merck, Darmstadt, ved anvendelse av etylacetat som fremkallingsmiddel, gav de rene isomerer Rp = 0,2 og 0,25. Kjernemagnetisk^, resonansspektrum i deuterisert aceton viser de følgende karakteristiske bånd ( £-verdier): 6,9-7,4,brede multipletter, 4 aromatiske protoner
5,2-5,8,brede multipletter, 4 olefinprotoner 3,5-4,3, brede multipletter, 6H, IrCH-0- + utbytt-
bare protoner 3,62,singlett, 3H, -COOCHg 1,28 og 1,32, 2 singletter, 6H, 16,16-dimetyl-
protoner. Massespektret av tris(trimetylsilyl)-derivatet viste (M- [3-klorfenyl.OC(CH3)2)+ = 513,2874 (beregnet for c25H49°5Si3= 513,2886.
9a,lla-bis(4-fenylbenzoat) som anvendes som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: Til en løsning av 7-[2/3-dimetoksymetyl-3a, 5o-bis-(tetra-hydropyran-2-yloksy)cyklopent-la-yl]hept-4-cis-ensyre (fremstilt som angitt i eksempel 1) (2,35 g) i metanol (50 ml) ble tilsatt en løsning av vannfri toluen-p-sulfonsyre i tetrahydrofuran (50 ml av en 0,lM løsning).Etter, 27 timer ble tilsatt pyridin (0,25 ml), og fordampning av løsningsmidlet gav dihydroksy-esteren, metyl-7-(2/J-dimetoksymetyl-3a, 5a,-dihydroksycyklopent-la-yl)hept-4-cis-enoat, R_ =0,35 (etylacetat). Det kjernemagnetiske resonansspektrum i déut er oklor o form viste de følgende karakteristiske bånd (£-verdier): 5,3-5., 7, bred multiplett, 2 olef inprotoner 4,1^-4,3, bred multiplett, 3H, ^CH-b- protoner
3,65, singlett, 3H, -COOCH3
3,40, 2 singletter, 6H, metoksyprotoner.
Til en løsning av dihydroksyesteren (1,201 g) i tørr pyridin (19 ml) ble tilsatt 4-fenylbenzoylklorid (2,47 g). Etter 16 timer ble tilsatt vann (1 ml), og pyridinet ble fordampet og man får metyl-7- [2/3-dimetoksymetyl-3a, 5a-bis (4-fenylbenzoyloksy)cyklo-pent-la-yl]hept-4-cis-énoat, R_ f = 0,40 (20 voium% etylacetat i toluen)
Til en løsning av bis(4-fenylbenzoat) (1,082 g) i en blanding av aceton (40ml) og vann (16 ml) ble tilsatt toluen-p-sulfonsyre (304 mg).;. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i argonatmosfære i 3,timer,, og ble deretter nøytralisert med natriumbikarbonat. Etter fordampning av løsningsmidlene, ble resten ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). Ekstraktene ble slått sammen, vasket med én 1:1 volum/volum av mettet saltløsning og vann og ble deretter tørket. Fordampning av etylacetat gav metyl-7- [2/3-formyl-3a, 5a-bis (4-fenylbenzoyloksy)cyklopent-lo!-yl ]hept-4-cis-enoat, R E = 0,40 (20 volum% etylacetat i toluen). Det kjernemagnet-iské resonansspektrum i deuteroaceton viste de følgende karakteristiske bånd ('6<*>-verdier):
W 10,1, dublett, 1H, -CHO
7,2-8,2, brede multipletter, 18H, fenylbenzoat-protoner 5,15-5,75, brede multipletter, 4H, olefin- bg CH-0-protoner
3,5, singlett, 3H, -COOCH^.
Dimétyl-3-(3-klorfenoksy)-3-metyl-2-oksobutylfosfonat (308 mg) og metyl-7- [2/3-formyl-3o!, 5a-bis (4-fenylbenzoyloksy)cyklopent-la-yl ]-hept-4-cis-enoat (378 mg) ble oppløst i en blanding av toluen (10,8.ml) og t-butanol (1,2 ml). Vandig lM natriumhydroksyløsning (0,90 ml) ble -tilsatt, og.t-fase-blandingen ble omrørt kraftig i 18 timer. Den organiske fasen ble adsklit, vasket med saltløsning og tørket, og løsningsmidlet ble fordampet. Resten ble kromatografert på silisiumdioksyd ved anvendelse av etylacetat/toluen-blandinger for å eluere enonet, metyl-16-(3-klorfenoksy)-16-metyl-15-okso-9o!, llo-bis- (4-fenylbenzoyloksy) -18,19,20-trinor-4-cis, 13-trans-prostadienoat, R_ = 0,25 ( lb volum% etylacetat i toluen). Til en løsning av enonet (404 ing) i tørr toluen (2 ml) ble tilsatt 8,15 ml av en 0,36M løsning av di-isobornyloksy-alumin0
ium-isopropoksyd i toluen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, og deretter tilsatt mettet natriumhydrogentartrat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (90ml), den organiske fasen ble adskilt, vasket med saltløsning og tørket, og løsnings-midlene ble fordampet, og man får en blanding av C-15-epimerer av metyl-16-(3-klorfenoksy)-16-metyl-15-hydroksy-9o,llo-bis(4-fenyl-benzoyloksy)-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadienoat, Rp= 0,20 og0,25 (15f'voX% etylacetat i toluen).
Eksempel 3
Fremgangsmåten som er angitt i første del av eksempel 2 ble gjentatt ved anvendelse av metyl-15-hydroksy-9af,lla-di(4-fenylbenzoyloksy)-15-(4-trifluormetylfenyl)-16,17,18,19,20-penta-nor-4-cis,13-trans-prostadienoat som utgangsmateriale, og man får det adskilte C-15-epimerer av metyl-9a,lla,15-trihydroksy-15-(4-trifluormetylfenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-4-cis,13-trans-prostadienoat,Rp m 0,2 og 0,3 (2,5.:vol'% eddiksyre/etylacetat. Det kjernemagnetiske resonansspektrum av hver epimer i deuterisert aceton viser de følgende karakteristiske bånd (g -verdier): 7,6, singlett, 4H, aromatiske protoner 5,2-5,8, brede multipletter, 5H, C-15 og 4 olefinprotoner 3,2-4,7, brede multipletter, 5H, ^CH-O- og -0H protoner 3,6, singlett, 3H, -COOCHj.
Massespektret av tris(trimetylsilyl)-derivatet av den mer polare epimer visteM<+>* 658,3108 (beregnet for c32<H>53<F>3°5Si3
= 658,3149).
Bis(4-fenylbenzoat) som anvendes som utgangsmateriale ble fremstilt etter fremgangsmåten som er angitt i siste del av eksempel 2, ved anvendelse av det egnede fosfonat, og man får enonet, metyl-15-okso-9a,lla-bis(4-fenylbenzoyloksy)-15-(4-trifluormetyl-fenoksy)-16,17,18,19,20-pentanor-4-cis,13-trans-prostadienoat,
Rp as 0,30 (10" ivol% etylacetat i toluen).
Det kjernemagnetiske resonansspektrum i deuterokloroform viste de følgende karakteristiske bånd (6-verdier): 7,0-8,3, brede multipletter, 24H, aromatiske og trans-olefinprotoner
5,2-5,7, brede multipletter, 4H -CH-0- og cis-olefinprotoner 3,58, singlett, 3H, -COOCHg.
Enonet ble redusert til det ønskede utgangsmateriale, bis(4-fenylbenzoat), étter fremgangsmåten som er angitt i slutten av eksempel 2.
Eksempel 4
'Fremgangsmåten som er beskrevet i første del av eksempel 2 ble gjentatt ved anvendelse av métyl-16-benzylr-15-hydroksy-9a,lla-bis(4-feirylbenzoyloksy)-18,19,20-trinor-4-cis,13-tråns-prostadienoat som utgangsmateriale>og man får metyl-16-benzyl-9a,lia,15-trihydroksy-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadienoat, R• F_ = 0,20 og 0,30. Det kjernemagnetiske resonansspektrum i deuterisert aceton viser de følgende karakteristiske bånd (S-verdier):
7,3, singlett, 5H, aromatiske protoner
5,3-5,7, brede multipletter, 4H, olefinprotoner 3,65, singlett, 3H, -C00CH3
0,7-0,9, dobbel dublett, 3H, C-l7,protoner.
Massespéktret av tris(trimetylsilyl)-derivatet av den mer polare epimer.viste M<+>= 617,3494 (beregnet for C34H6o05Si3 = 617,3510. Bis(4-fenylbenzoat) som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt etter fremgangsmåten som er.angitt i siste del av eksempel 2, ved anvendelse av det egnede fosfonat, og man får enonet, metyl-16-benzyl-15-oksp-9a,lla-bis(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinor-4-cis, 13-trans-prostadienoat, R^= 0>2.5 (l0^yol%) etylacetat i toluen).
Det kjernemagnetiske resonansspektrum i deuterisert kloro-form viste dé følgende karakteristiske bånd (5 -verdier): 6,8-8,2, brede multipletter, 24H, C-13 og aromatiske protoner 6,22, dublett, 1H, C-14 proton'
5,2-5,6, brede multipletter, 4H, cis-olefin- og C9 og C 11 protoner
3,6, singlett, 3H, -C00CH3
1,0-1,1, dublett, 3H, C-17 protoner.
Eksempel 5
Fremgangsmåten som er angitt i eksempel 1 ble gjentatt ved anvendelse av metyl-16-(3-iklor f enoksy)-9a, llo-dihydroksy-15-okso-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-2a-homoprostadienoat som utgangsmateriale, og man får metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lia,15-tri-hydroksy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-2a-homoprostadienbat,
R = 0,4 (3[ vol'%] eddiksyre i etylacetat). Det kjernemagnetiske r^onansspektrum i deuterisert aceton viste de følgende karakterist-
iske bånd ( 6 -verdier):
6,9-7,5, brede multipletter, 4 aromatiske protoner 5,3-5,8, brede multipletter, 4 olefinprotoner 3,6, singlett, 3H, -COOCH^.
Massespektret av tris(trimetylsilyl)-derivatet viste (M-[3-klorfenoksymetyl ]) + = 527,3033, (beregnet for C26H51°5Si3= 527,3044).
9a,lla-dihydroksy-forbindelsen som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt etter fremgangsmåten som er angitt i annen del av eksempel 1, ved anvendelse av (4-karboksybutyl)trifenyl-fosfoniumbromid i stedet for (3-karboksypropyl)trifenylfosfonium-bromid, og man får metyl-8-[2/3-dimetoksymetyl-3a,5a-bis(tetra-hydropyran-2-yloksy)cyklopent-la-yl]okt-5-cis-enoat,Rp =0,3 (etylacetat).
Resten av fremgangsmåten som er angitt i siste del av eksempel 1 ble gjentatt, ved anvendelse av det ovenfor angitte bis(tetrahydropyranyl)-derivat, og man får det ønskede utgangsmateriale, metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lla-dihydroksy-15-okso-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-2a-homoprostadienoat,R^, = 0,5 (10?vol%-metanol i etylacetat).
Eksempel 6
Metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lia,15-trihydroksy-17,18,19, 20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadienoat (22 mg) ble omrørt ved romtemperatur under argon i en blanding av metanol (2,5 ml) og vann (0,5 ml) med lM kaliumhydroksyd i metanol((0,5 ml) i 16 timer. Det ble tilsatt iseddik for å justere pH av løsningen til 7, og løs-ningsmidlet ble fordampet vinder redusert trykk. Resten ble surgjort til pH 3-4 med oksalsyre og ble ekstrahért med etylacetat (3 x 15 ml). Ekstraktene ble vasket med saltløsning og tørket og løs-ningsmidlene ble fordampet, og man får en blanding av C-15-epimerer av 16-(3-klorfenoksy)-9a,lia,15-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensyre. De blandede epimerer ble adskilt ved tynnsjikts-kromatografi under anvendelse av 3r^o;l% eddiksyre i etylacetat, R_ = 0,10 og 0,15. Det kjernemagnetiske resonansspektrum i deuterisert aceton viste de følgende karakteristiske bånd
( 6 -verdier): 6,9-7,5, brede multipletter, 4 aromatiske protoner 5,3-5,8, brede multipletter, 4 olefinprotoner 3,8-5,0, brede multipletter, 9H, C-9,11,15 og 16,<p>g OH
protoner.
Massespektret av tetra(triraetylsilyl)-derivatet av den mer polare epimer viste (M-13-klorfenoksymetyl])4" 571,3111,
(beregnet for C27H55°5Si453 571,3127.)
Eksempel 7
Fremgangsmåten som er angitt i eksempel 6 ble gjentatt ved anvendelse av raetyl-16-benzyl-9a,lla,15-trihydroksy-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadienoat som utgangsmateriale, og man får 16-bénzyl-9a, lia, 15-trihydroksy-18,19,20-trinor-4-cis, 13-trans-prostadiensyre, R_ = 0,20 og 0,25 (2,5^0,1% eddiksyre i etylacetat. Det kjernemagnetiske resonansspektrum i deuterisert aceton viste
de følgende karakteristiske bånd ( 8 -verdier)t 7.1- 7,4, multiplett, 5H, aromatiske protoner, 5.2- 5,6, brede multipletter, 4H, olefinprotoner,
3.7- 4,6, brede multipletter, 7H, C-9,11 og 15, og OH protoner 2.8- 3,1, brede multipletter, 1H, C-16 proton,
0,75-0,9, dobbel dublett, 3H, 17metyl.
Massespektret av tetra(trimetylsilyl)-derivatet viste M+ = 690,3986, (beregnet for C36<Hg>6<0>5<Si>4<=><6>90,3929).
Eksempel 8
Fremgangsmåten som er angitt i første del av eksempel 2 ble gjentatt ved anvendelse av metyl-16-(3-klorfenoksy)-15-hydroksy-15-metyl-9a,lla-bis(4-fenylbenzoyloksy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-trans-prostadienoat som utgangsmateriale, og man får det blandede C-15-epimerer av metyl-16-(3-klorfenoksy)-15-metyl-9a,lia,15-tri-hydroksy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadienoat, Rp = 0,20 (3 {vol'% eddiksyre i etylacetat). Det kjernemagnetiske resonansspektrum i deuterisert aceton viste de følgende.karakteristiske bånd (tf -verdier): 6,8-7,3, brede multipletter, 4 aromatiske protoner
5.2- 5,8, brede multipletter, 4 olefinprotoner 3.3- 4,3, brede multipletter, metylester, C-9,11 og 16,og OH protoner 1,35i dublett, 3H, 15-metylprotoner.
Massespektret av tris(trimetylsiiyl)-derivatet viste (M-CH3)* = 653,2930(beregnet for C32H54Cl06Si3 = 653,2913.
9a,lla-bis(4-fenylbenzoat) som ble anvendt som utgangsmateriale kan oppnås som følger: Til en løsning av metyl-16-(3-klorfenoksy-15-okso-9a,lia-
bis(4-fenylbenzoyloksy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadienoat (244 mg) (fremstilt som i eksempel 2) i tetrahydrofuran (9,2 ml) ved -78°C ble tilsatt en 3,4m løsning av metylmagnesium-bromid i eter (0,90 ml). Etter 20 minutter ble tilsatt mettet, vandig ammoniumklorid (10 ml), etterfulgt av etylacetat (90 ml). Løs-ningen ble vasket med saltløsning og tørket, og fordampning av løs-ningsmidlene gav metyl-16-(3-klorfenoksy)-15-hydroksy-15-metyl-9a,-lla-bis(4-fenylbenzoyloksy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadienoat , Rr_ = 0,25 ( 20 volum% etylacetat i toluen).
Eksempel 9
Til en løsning av metyl-16-benzyl-9a,lia,15-trihydroksy-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadienoat (21 mg) i eter (6 ml) ble tilsatt litiumaluminiumhydrid (38 mg).Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1/2 time, overskudd av hydrid ble ødelagt ved tilsetning av vann (1 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket, løsningsmidlet ble fordampet, og man får 16-benzyl-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadien-l,9a,lia-15-tetraol,R_ =0,30og 0,35 ( 10volum% metanol i etylacetat). Det kjernemagnetiske resonansspektrum i deuterisert aceton viste de følgende karakteristiske bånd { £ -verdier):
7-15, singlett, 5H, aromatiske protoner
5.2- 5,7, brede multipletter, 4H, olefinprotoner 3.3- 4,3, brede multipletter, 9H, C-1,9,11 og 15, og OH
protoner 2,7-3,1, brede multipletter, 3H, Ph-CH2-CHC
0,75-0,95, dobbel dublett, 3H, C-17 metylprotoner.
Massespektret av tetra(trimetylsilyl)-derivatet viste M<+>= 676,4194 (beregnet for C36Hg9°4Si4 = 676,4229).
Eksempel 10
En løsning av en blanding av metyl-16-(3-klorfenoksy)-lla-hydroksy-9-okso-15-(tetrahydropyran-2-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis, 13-trans-prostadienoat og metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a-hydroksy-ll-okso-15-(tetrahydropyran-2-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadienoat (53 mg) i 2 ml av en 2:1 volum/volum blanding av eddiksyre og vann og 0,5 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved 50°C i 6 timer. Løsningsmidlene ble fordampet og resten ble kromatografert på silikagelplater under anvendelse av etylacetat som fremkallingsmiddel, og man får: metyl-16-(3-klorfenoksy)-lia,15-dihydroksy-9-okso-17,18,- 19,20-<t>etranor-4-cis,13-trans-prostadienoat,<R>f_ = 0,2 og 0,3 (etylacetat), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterisert aceton:
6.8- 7,46 , brede multipletter, 4 aromatiske protoner 5,3-5,9', brede multipletter, 4 ole f inprotoner 3.9- 4,7, brede multipletter, 6H, C-11,15 og 16, og OH
protoner 3,58, singlett, -C0OCH3.
Massespektret av 9-metoksim-rbis (trimetylsilyl)-derivatet,
M<+>= 609,2699, (beregnet for C3oH48ClN06Si2= 609,2706);
metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,15^dihydroksy-ll-okso-17,18, 19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadienoat, R^= 0,19 og 0,21 (5oTvoI%]etylacetat i toluen), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterisert aceton:
6,8-7,46? , brede multipletter, 4 aromatiske protoner 5,3-5,8, brede muMpletter, 4 olef inprotoner 3,8-4,6, brede multipletter, 6H, C-9,15 og 16, og OH protoner 3,60, singlett, 3H, -C00CH3. Massespektret av 11-metoksim-bis(trimetylsilyl)-derivatet,M<+>= 609,2651, (beregnet for C3oH48ClN06Si2= 609,2606).Blandingen av 9-okso og 11-okso-tetrahydropyranyl-derivatene som ble anvendt som utgangsmateriale for fremgangsmåten ovenfor ble oppnådd som følger: Til en løsning av metyl-16-(3-klorfenoksy)-15-hydroksy-9a, lla-bis(4-fenylbenzoyloksy)-17,18,19;20-tetranor-4-cis,13-trans-prosta« dienoat (199 mg) i metylendiklorid (2,5 ml) i en argonatomosfære ble i rekkefølge tilsatt omdestillert 2,3-dihydropyran (0,23 ml) og en løsning av vannfri toluen-p-sulfonsyre i tetrahydrofuran (0,1 ml av en O.lM løsning). Etter 10 minutter ble tilsatt pyridin ( 3 dråper), etterfulgt av etylacetat (90 ml). Løsningen ble vasket etter hverandre med mefitet natriumbikarbonatløsning, saltløsning og tørket. Fordampning av løsningsmidlene gav den tilsvarende tétra-hydropyranyleter som en klar olje, Rp 0,20 (10^ol% etylacetat i toluen.
Fremgangsmåten som beskrevet i første del av eksempel 2 ble gjentatt ved anvendelse av den ovenfor angitte tetrahydropyranyleter som utgangsmateriale, og man får metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lla-dihydroksy-15-(tetrahydropyran-2-yloksy)-17,18,19,20-tetra-nor-4-cis, 13-trans-prostadienoat, Rj, = 0,30 (etylacetat).
Til en løsning av metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lla-dihydroksy-15- (tetrahydropyran-2-yloksy) -17,18,19,20-tetranbr-4-cis, 13- trans-prostadienoat (106 mg) i aceton (40 ml) ved -4o°C, ble tilsatt jones's reagens (kromsyre i aceton) (50 ul,8N). Etter. 50 min. ble tilsatt isopropanol (1 ml) og løsningen ble nøytralisert til pH 7 med mettet, vandig natriumbikarbonat. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble oppløst i etylacetat (40 ml). Løsningen ble vasket med saltløsning og tørket og fordampning av løsningsmidlene gav den ønskede blanding av 9-okso-tetrahydropyranyleter, R_ =0,15 (50volum% etylacetat i toluen) og 11-okso-tetrahydropyranyleter, Rp = 0,25 (50 volum% etylacetat. i toluen).
Eksempel 11
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10 ble gjentatt, under anvendelse åv en blanding av metyl-16-(3-klorfenoksy)-11a-hydroksy-16-metyl-9-okso-15-(tetrahydropyran-2-yloksy)-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadienoat og metyl-16-(klorfenoksy)-9a-hydroksy-16-metyl-ll-okso-15-(tetrahydropyran-2-yloksy)-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadiehoat som utgangsmateriale, og man får: metyl-16-(3-klorfenoksy)-lia,15-dihydroksy-16-metyl-9-okso-18,19,20-trinbr-4-cis,13-trans-prostadienoat, R_ =0,3 og 0,4 (etylacetat), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterisert aceton: 6,9-7,46', brede multipletter, 4 aromatiske protoner 5,3-5,9, brede multipletter, 4 olefinprotoner i, 3,9-4,3, brede multipletter, 4H, C-ll og 15, og OH protoner 3,58, singlett, 3H, -C00CH31,24 og 1,28, 2 singletter, 6H, 16,16-dimetyl. Massespektret av bis(trimetylsilyl)-derivatet viste (M-CH3)<+>= 593,2496 (beregnet for C3()H46Cl06Si2 = 593,2522)»
og metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,15-dihydroksy-16-metyl-ll-okso-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadienoat, R^0,20 og 0,25 (50 volum% etylacetat i toluen), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterisert aceton: 6, 9- 7, 4$ , brede multipletter, aromatiske protoner
5,3-5,9, brede multipletter>olefinprotoner
3,9-4,6, brede multipletter, C-9 og 15, pg OH protoner 3,58, singlett, 3H, -C00CH3
1,22 og 1,28, 2 singletter, 6H, 16,16-dimetyl. Massespektret av 11-metoksim-bis(trimetylsilyl)-derivatet viste (M-CH3)<+>= 622,2734 (beregnet for C31H49ClN06si2 = 622,2787).
Blandingen av 9-okso- pg 11-okso-tetrahydropyranyl-deri-vatehe som anvendes sorti utgangsmateriaie ble fremstilt etter frem gangsmåten som er angitt i siste del av eksempel lo, ved å gå ut fra den tilsvarende 16-metyl-trinor-forbindelse, via metyl-16-(3-klorfenoksy)-16-metyl-9a, lla-bis (4-fenylbenzoyloksy) -15- (tetrah^rdro-pyran-2-yloksy)-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostandienoat,
R„ = 0,20 og 0,30 (10, vol%Jetylacetat i toluen), og metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lla-dihydroksy-16-metyl-15-(tetrahydropyran-2-yl-oksy)-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadienoat, R_ = 0,30 (etylacetat).
Eksempel 12
Oksydasjonen ved anvendelse av Jones's reagens som er angitt i siste del av eksempel 10, ved anvendelse av metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lia, 15-trihydroksy-15-métyl-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prdstadienoat som utgangsmateriale, og man får: metyl-16-(3-klorfenoksy)-Ila,15-dihydroksy-15-métyl-9-okso-17,18,19,20-tétranor-4-cis,13-trans-prostadienoat, = 0,25 (etylacetat)/ kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterisert aceton: 6,8-7,4, brede multipletteri 4 aromatiske protoner 5.2- 5,9, brede multipletter, 4 olefinprotoner 3,8-4,3, 'brede multipletter, 5H, C-ll og 16, OH protoner
-3,58, singlett, 3H, -C00CH3'
1,38, 2 singletter, 3H, 15-metyl.
Massespektret av 9-metoksim-bis(trimetylsilyl)-derivatet viste M = 623,2864, (beregnet for C3^H5oGlNQ6Si2 = 623,2862)?
og metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,15-dihydroksy-15-metyl-ll-okso-17,18,19,20-tetranor-4-cisrl3-trans-prostadienoat, Rr^ = 0/45 (etylacetat), kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterisert aceton: 6,8-7,4,' brede multipletter, 4 aromatiske protoner 5.3- 5,9,. brede multipletter, 4 olef inprotoner
3,8-4,6, brede multipletter, 5H, C-9 og 16, og OH protoner 3,58, singlett, 3H, -C00CH3
1,35, singlett, 3H, 15-metyl.'Massespektret'av 11-metoksim-bis(trimetylsilyl)-derivatet viste (M-CH3)<+>= 608,2650, (beregnet for C3()H47ClN06Si2 = 608,2627.
Utgangsmaterialet for fremgangsmåten ovenfor ble oppnådd ved å gjenta første del av eksempel 2 ved anvendelse av metyl-16-(3-rklor f enoksy )-15-hydroksy-15-metyl-9a, lla-bis (4-fenylbenzoyloksy)-17', 18 ,'19,20-tetranor-4-cis, 13-trans-prostadienoat som utgangsmateriale, og man får det ønskede metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lia,15-trihydroksy-15-metyl-17,18,19, 20-tetranor-r4-cis, 13-trans-proétadien-
oat, R f = 0,20 (3 volum% eddiksyre i etylacetat). ,
Eksempel 13
Fremgangsmåten som er angitt i første del av eksempel 2
ble gjentatt ved anvendelse av en blanding av metyl-16-benzyl-15-hydroksy-9a,lla-bis(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-tririor-4-cis-prostenoat og metyl-16-benzyl-15-hydroksy-9a,lla-bis(4-fenylbenzoyl-oksy) -18,19, 20-trinor-4-cis, 13-trans-prostadienoat som utgangsmateriale, og man får, etter rensning på tynnsjikts kromatografiplater som er impregnert med sølvnitrat, ved anvendelse av 5% volum/- volum eddiksyre i etylacetat som elueringsmiddel?
metyl-16-benzyl-9a,lia,15-trihydroksy-18,19,20-trinor-4-cis-pirostenoat, RF_ ,« 0,40 (5 volum% eddiksyre i etylacetat). Det kjernemagnetiske .resonansspektrum i deuterisert aceton viste de • følgende karakteristiske bånd (£-verdier):
7,30, singlétt, 5H, aromatiske protoner 5,3-5,7, bred multiplett, 2H, olefinprotoner 3,3-4,3, brede multipletter, ,9H, C-9,11 og 15,' og OH protoner + metylester ... < . • , ,. , 0,76-0,90, dobbel dublett, 3H, metyl.
Massespektret ' av tris(trimetylsilyl)-derivatet viste M + = 619,3662, (beregnet for C34H62°5S:'-3 = 619,3666). Blandingen av enol og mettet alkohol som ble anvendt som utgangsmateriale kan oppnås som følger: Til en løsning av metyl-16-benzyl-15-okso-9a,lla-bis(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadienoat (60 mg) i 1,2-dimetoksyetan (1 ml) ble tilsatt natriumbprhydrid (2>5 mg). Etter 3o minutter ved romtemperatur, ble løsningen justert til pH 4 med mettet natriumhydrogentartrat-løsning og ekstrahert med etylacetat (3 x 10 ml).Ekstraktene ble slått sammen, vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat og deretter med mettet saltløs-ning og tørket. Fordampning av løsningsmidlene gav den ønskede blanding av metyl-16-benzyl-15-hydroksy-9a,lla-bis(4-fenylbenzoyl-oksy)r-18,19,20-trinor-4-cis-prostenoat og metyl-16-benzyl-15-hydroksy-9a, lla-bis(4-fenylbenzoyloksy)-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadienoat, i' R. F_ = 0,45 ( 25 volum% etylacetat i toluen).
Eksempel 14
Én løsning av 16-benzyl-l-metoksy-9a,lia,15-tris-(tetra-hydropyran-2-yloksy)-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prostadien (43 mg) i:".en 2:1 volum/volum blanding av eddiksyre og vann (3 ml) ble omrørt ved 45°C i 3 timer. Løsningsmidlene ble fordampet, og resten
ble kromat<p>grafert på tynnsjikts-kromatografiplater ved anvendelse av 2,5 v<p>lum% eddiksyre i etylacetat som fremkallingsmiddel, og man får 16-bénzyl-l-met<p>ksy-18,19,20-trinor-4-cis,13-trans-prcstadien-9a,lla,15-triol som en klar olje, R_ r « 0,30 (2,5 volum% eddiksyre i etylacetat). Det kjernemagnetiske resonansspektrum viste de følgende karakteristiske bånd (tf-verdier):
7.1-<7>,3, dublett, 5H, aromatiske protoner
5.2- 5,6, brede multipletter, 4H, olefinprotoner
3,1-4,3, brede multipletter, 11H, C-1,9,11 og 15, og OH
protoner og 1-metoksy 0,75-0,9, dobbel dublett, metyl.
Massespektret av tris(trimetylsilyl)-derivatet viste M<+>.= 618,3955, (beregnet for C34H6204Si3 =<6>18,3921).
Tris(tetrahydropyranyleteren) som ble anvendt som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: Til en løsning av det mer polare C-15-epimer av metyl-16-benzyl-9a,lia,15-trihydroksy-18,19,207trinor-4-cis,13-trans-prostadienoat (33 mg) i metylendiklorid (3 ml) i en nitrogenatmosfære ble tilsatt etter hverandre omdestillert 2,3-dihydropyran (207 ul) og en løsning' av vannfritt toluen-p-sulfonsyre i tetrahydrofuran (57 pl av en 1% volum/volum løsning). Etter lo minutter ble tilsatt pyridin (3 dråper), etterfulgt av etylacetat (50 ml). Løsningen ble vasket etter hverandre med mettet natriumbikarbonatløsning og mettet saltløsning og tørket. Fordampning åv løsningsmidlene gav tris-(tetrahydropyranyleteren som en klar olje, = 0,7 ( 50 volum% etylacetat i toluen).
En løsning av tris(tetrahydropyranyleteren (50 mg) i tørr eter (3 ml) ble tilsatt,til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (57 mg) i eter (5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i
2 timer, overskudd av hydrad ble ødelagt ved tilsetning av vann
(1 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og man får 1-alkohoien, 16-bénzyl-9a,lia,15-tris(tétrahydropyran-2-yloksy)-18,19^20-trinor-4-cis,13-trahs-prostadién-l(i*Qli Rp = 0,3 ( 50 volum- etylacetat i toluen). ; .
Til en løsning av 1-alkohol (39 mg) i dimetoksyetan (1 ml) ble tilsatt etter.hverandre metyljodid (0,5, ml) pg natriumhydrid (4 mg av én 80% vekt/volum suspensj<p>n i plje). Blandingen,ble omrrørt ved romtemperatur i 18 timer, løsningsmidlene ble fjernet under
. redusert trykk og resten,ble rystet med en blanding av etylacetat (10 ml) og vann (2 ml). Den organiske fasen ble adskilt og tørket og løs-
ningsmidlene ble fordampet, og man får den ønskede tris(tetrahydropyranyleter), R„ F = 0,6 . (etylacetat).
Eksempel 15
Natriumfpsfat B.P. ble oppløst i ca. 80% vann, etterfulgt av prostadiensyrederivatet, og når dette var oppløst,surt natriumfosfat B.P. Løsningen ble innstillet til volum med injeksjonsvann, og pH ble innstillet til mellom 6,7 og 7,7. Løsningen ble filtrert for å fjerne partikkelf<p>rmet materiale, sterilisert ved filtrering, og fylt i pre-steriliserte nøytrale glassampuller under aseptiske betingelser; Umiddelbart før bruk*ble innholdet av en ampulle for-, tynnet i natriumkloridB.P. for administrering ved intravenøs infusjon.
Prostandiensyrederivatet kan selvfølgelig erstattes av en ekvivalent mengde av et annet prostansyrederivat ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 16
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14 ble gjentatt ved å utelate natriumfosfat B.P. og surt natriumf<p>sfat B.P., og man får ampuller som inneholder steril, vandig løsning av 16-(3-klorfen-oksy) -9a,lia,15-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensyre som kan anvendes på samme måte som angitt i eksempel 15.
Prostadiensyrederivatet kan erstattes av en ekvivalent mengde av en annen, prostadiensyre ifølge oppfinnelsen, og man får andre sterile, vandige løsninger.
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive prostanderivater med' formelen:
og R"*" er et karboksyradikal eller et C^ _^ -> alkoksy-karbonylradikal,
eller
, og R"*" er et hydroksymetyl- eller
2 3 4
^2-12 alkoksymetylradikal , r , r og R , som kan være like eller forskjellige, er hver et hydrogenatom eller et C, ,- alkylradikal,
X er et metylen- eller trans-vinylenradikal, Y er et C, ^ alkylenoksyradikal hvor oksygena tornet er bundet til R 5, et C, j- alkylen-radikal eller en direkte binding, R 5er et fenyl- eller naftylradikal som er usubstituert eller er substituert med én eller flere sub
stituenter valgt fra halogenatomer, nitroradikaler og Cj __5 alkyl-, alkoksy- og halogenalkylradikaler, og n er 1 til 4, og for de forbindelser hvor R" <*> " er et karboksyradikal, de farmasøytisk eller veterinærmedisinsk godtagbare salter derav,
karakterisert ved :a) for de forbindelser hvor
HO hver er et hydrogenatom, reduksjon av et enon med formelen:
hvor enten R^ er et hydrogenatom og R^ et hydrogenatom eller et hydroksy-beskyttende radikal, eller R 6 og R 7 er hver et hydroksy-beskyttende radikal, hvorefter, når en av eller både R 6 og R 7 er et hydroksy-beskyttende radikal, det således erholdte produkt hydrolyseres;
b) for de forbindelser hvor er et alkoksykarbonylradikal, omsetning av det tilsvarende prostanderivat med formel I hvor R"*" er et karboksyradikal, med et diazoalkan, eller av et salt derav med et C-^ -q alkylhalcgenid;
c) for de forbindelser hvor R"*" er et hvdroksvmetvlradikal oa
, reduksjon av det tilsvarende prostanderi-
vat med formel I-hvor R"*" er et alkokskarbonylradikal;d) for de forbindelser hvor R"*" er et alkoksymetylradikal, og
. hydrolyse av en forbindelse med formelen :
hvor R 1 er et C? _,, alkoksymetylradikal, R 8 og R 9 er hver et tetra-hydropyran-2-yloksyradikal, og R 10er et tetrahydropyran-2-yl radikal eller et C^_^ alkylradikal;e) for de forbindelser hvor og R er et alkylradikal, oksydasjon av en forbindelse med formelen:
hvor R"^ er et C alkoksykarbonylradikal eller et tri-(C ^ alkyl)-
£ j l 3_ 2
silyloksykarbonylradikal, og R er et C^ _^ alkyl- eller tri(C^_^ alkyl) silylradikal , eller et tetrahydropyran-2-yl-radikal, hvorefter eventuelt de beskyttende silylgrupper hydrolyseres ved behandling av det således erholdte produkt med en syre;
f) for de forbindelser hvor R <4>' er et alkylradikal, omsetning av det tilsvarende prostanderivat med formel I hvor R 4er et hydrogenatom, med et alkylhaloqenid i nærvær av en molar mengde av en sterk base;
g) for de forbindelser hvor i
dehydratisering
av det tilsvarende prostanderivat med formel I hvor
betyr
h) for de forbindelser hvor
3
og R er et
alkylradikal, hydrolyse, med en syre, av et silylderivat med formelen:
hvor R 13 er et tri(C,_, alkyl)silyloksyradikal, R 3 er et C, c alkyl-14 i-b radikal og R er et tri (C-L_5) alkyl)-silyloksykarbonyl-, tri(C1 _5 alkyl) silyloksymetyl-, £- 2-\ 2 alkoksY karbonyl- eller ^ 2-\ 2 <a> lkoksy~
i) for de forbindelser hvor
3 4
og R og R
er hver et hydrogenatom, hydrolyse, med en syre,av en forbindelse med formelen:
hvor
hvor THP er tetrahydropyran-2-yl, og
R 9har den ovenfor angitte betydning; eller j) for de forbindelser hvor R"*" er et karboksyradikal, og
omsetning av en laktol med formelen:'
med et (3-karboksypropyl)trifenylfosfoniumsalt med formelen
<+> 2
Ph3P.(CH2)2CHR .COOH.Z , hvor Z er et anion og Ph betyr fenyl, i nærvær av en sterk base.
2.. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I hvor R er et karboksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-,hydroksymetyl- eller .metoksymetylradikal, R 2 , R 3 og R 4, som kan være like eller forskjellige, er hver et hydrogenatom eller et metyl radikal,
X er et trans-vinylenradikal, Y er et
metylenoksyradikal, n er 1, og R <5> har den i krav 1 angitte betydning.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I hvor R"*" er et karboksy-
eller metoksykarbonylradikal,. R 2 og R 4 er hver et hydrogenatom, R <3> er et hydrogenatom eller et metylradikal, ri er 1, X er et' trans-vinylenradikal, Y er et metylenoksy- eller isopropylidenoksyradikal og 5
R har den krav 1 angitte betydning.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 og 3, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I hvor R^ er et fenyl-, halogenfenyl- eller halo-genalkylfehyl-radikal.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I hvor R er et fenyl-, klorfenyl- eller trifluormetylfenyl-radikal.
-•
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5,
karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I hvor R 5 er et fenyl-, 3-klorfenyl- eller 4-trifluormetylfenyl-radikal.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 3 til 6, for fremstilling av metyl-16-(3-klorfenoksy)-lia,15-dihydroksy-15-metyl-9-okso-17,18, 19,20-tetranor-4-cis, 13-trans-prostadienoat, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R <1> er metoksykarbonyl, R <2> er hydrogen, n er 1, X er trans-vinylen 3 4 5
R er metyl, R er hydrogen, !Y er metylenoksy, R er 3-klorfenyl, og
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 3 eller 6, for fremstilling av metyl-16-(3-klorfenoksy)-lia,15-dihydroksy-16-metyl-9-okso-18,19,
2 0-trinor-4-cis, 13-trans-prostadienoat,
karakterisert " ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R 1 er metoksykarbonyl, R 2 er hydrogen, n er 1, X er trans-vinyler 3 4 " 5 R er hydrogen, R er hydrogen, Y er isopropylidenoksy, R er 3-klor
fenyl, og
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB34969/75A GB1516414A (en) | 1975-08-22 | 1975-08-22 | Prostane derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO762708L true NO762708L (no) | 1977-02-23 |
Family
ID=10372250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO762708A NO762708L (no) | 1975-08-22 | 1976-08-04 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4241215A (no) |
| JP (1) | JPS5225746A (no) |
| AR (1) | AR211276A1 (no) |
| AT (1) | AT353431B (no) |
| AU (1) | AU510107B2 (no) |
| BE (1) | BE845404A (no) |
| CA (1) | CA1088932A (no) |
| DD (1) | DD125481A5 (no) |
| DE (1) | DE2637384A1 (no) |
| DK (1) | DK372376A (no) |
| ES (2) | ES450866A1 (no) |
| FI (1) | FI762386A7 (no) |
| FR (1) | FR2322587A1 (no) |
| GB (1) | GB1516414A (no) |
| IE (1) | IE43930B1 (no) |
| IL (1) | IL50213A0 (no) |
| IN (1) | IN144651B (no) |
| NL (1) | NL7609223A (no) |
| NO (1) | NO762708L (no) |
| SE (1) | SE424860B (no) |
| ZA (1) | ZA764646B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1582853A (en) * | 1977-06-16 | 1981-01-14 | Ici Ltd | Prostane derivatives |
| FR2399999A1 (fr) * | 1977-08-12 | 1979-03-09 | Ici Ltd | Carbamates ou esters de derives du 4-prostene-1-ol et composition pharmaceutique ou veterinaire les contenant |
| JPS5686083A (en) * | 1979-12-13 | 1981-07-13 | Trio Kenwood Corp | Controlling device for motor |
| JPS59148588A (ja) * | 1983-02-10 | 1984-08-25 | Fuji Photo Film Co Ltd | 電動機の速度制御装置 |
| EP0944593A2 (en) | 1996-11-12 | 1999-09-29 | Alcon Laboratories, Inc. | $i(CIS)-$g(D)?4 ANALOGS OF PROSTAGLANDINS AS OCULAR HYPOTENSIVES |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2317019A1 (de) * | 1972-04-27 | 1973-11-08 | Upjohn Co | Neue 4,5-didehydro-prostaglandine |
| DD118856A5 (no) * | 1972-11-08 | 1976-03-20 | ||
| US4032561A (en) * | 1975-05-27 | 1977-06-28 | The Upjohn Company | 17-Phenyl-18,19,20-trinor-cis-4,5-didehydro-PGF1.sub.α compounds |
-
1975
- 1975-08-22 GB GB34969/75A patent/GB1516414A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-07-30 IE IE1696/76A patent/IE43930B1/en unknown
- 1976-08-02 ZA ZA764646A patent/ZA764646B/xx unknown
- 1976-08-04 IN IN1390/CAL/76A patent/IN144651B/en unknown
- 1976-08-04 NO NO762708A patent/NO762708L/no unknown
- 1976-08-04 AU AU16545/76A patent/AU510107B2/en not_active Expired
- 1976-08-06 IL IL50213A patent/IL50213A0/xx unknown
- 1976-08-11 US US05/713,505 patent/US4241215A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-18 DK DK372376A patent/DK372376A/da unknown
- 1976-08-19 SE SE7609235A patent/SE424860B/xx unknown
- 1976-08-19 CA CA259,466A patent/CA1088932A/en not_active Expired
- 1976-08-19 DE DE19762637384 patent/DE2637384A1/de not_active Ceased
- 1976-08-19 NL NL7609223A patent/NL7609223A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-08-20 BE BE169985A patent/BE845404A/xx unknown
- 1976-08-20 FI FI762386A patent/FI762386A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-08-20 DD DD194423A patent/DD125481A5/xx unknown
- 1976-08-20 AT AT620076A patent/AT353431B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-20 FR FR7625397A patent/FR2322587A1/fr active Granted
- 1976-08-20 ES ES450866A patent/ES450866A1/es not_active Expired
- 1976-08-20 AR AR264397A patent/AR211276A1/es active
- 1976-08-23 JP JP51100474A patent/JPS5225746A/ja active Pending
-
1977
- 1977-08-23 ES ES461837A patent/ES461837A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-11-19 US US06/095,306 patent/US4306095A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE845404A (fr) | 1977-02-21 |
| ZA764646B (en) | 1977-07-27 |
| ES450866A1 (es) | 1977-12-01 |
| IE43930L (en) | 1977-02-22 |
| FI762386A7 (no) | 1977-02-23 |
| AT353431B (de) | 1979-11-12 |
| NL7609223A (nl) | 1977-02-24 |
| GB1516414A (en) | 1978-07-05 |
| US4306095A (en) | 1981-12-15 |
| IE43930B1 (en) | 1981-07-01 |
| ES461837A1 (es) | 1978-05-16 |
| FR2322587A1 (fr) | 1977-04-01 |
| AR211276A1 (es) | 1977-11-15 |
| SE7609235L (sv) | 1977-02-23 |
| JPS5225746A (en) | 1977-02-25 |
| IN144651B (no) | 1978-06-03 |
| FR2322587B1 (no) | 1980-03-28 |
| DE2637384A1 (de) | 1977-03-03 |
| AU510107B2 (en) | 1980-06-05 |
| ATA620076A (de) | 1979-04-15 |
| AU1654576A (en) | 1978-02-09 |
| US4241215A (en) | 1980-12-23 |
| DD125481A5 (no) | 1977-04-20 |
| IL50213A0 (en) | 1976-10-31 |
| CA1088932A (en) | 1980-11-04 |
| DK372376A (da) | 1977-02-23 |
| SE424860B (sv) | 1982-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170889B1 (da) | 9-halogen-prostanderivater og lægemidler indeholdende dem | |
| DK169815B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner | |
| IE45863B1 (en) | Prostanoic acid derivatives and process for their preparation | |
| NO742713L (no) | ||
| DE2517771A1 (de) | Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung | |
| NO139521B (no) | Prostansyrederivat for anvendelse som svangerskapsforebyggende middel, som svangerskapsavbrytende middel, for regulering av den oestrale periode og som tilsetning til saed ved inseminasjon | |
| JPS59167567A (ja) | ４，４，５，５―テトラデヒドロ ｐｇｅ↓１ | |
| DE2347630A1 (de) | Prostaglandin-analoge | |
| GB1601994A (en) | Esters of prostan-1-ol derivatives methods for their preparation and compositions containing them | |
| IE47549B1 (en) | Acetyleneprostaglandins and process for their production | |
| DE2434133C2 (de) | 15,15-Äthylendioxy-Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US4241215A (en) | Prostane derivatives | |
| NO143741B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien | |
| US3851052A (en) | Stabilized e-series prostaglandins | |
| DK152750B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater | |
| US4105854A (en) | Prostanoic acid derivatives | |
| CA1220471A (en) | Carbacyclines, process for their preparation and their use as medicaments | |
| CA1067490A (en) | Prostanoic acid derivatives | |
| US4115580A (en) | 3,4-Epoxy-cyclopenta-1,2-diyl prostanes | |
| CA1088929A (en) | Prostane derivatives | |
| DK156563B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater | |
| CA1040195A (en) | Cyclopentane derivatives | |
| WO1982001002A1 (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4204001A (en) | Prostane derivatives | |
| JPS6013035B2 (ja) | Ｐｇｄ型化合物 |