DK170889B1 - 9-halogen-prostanderivater og lægemidler indeholdende dem - Google Patents
9-halogen-prostanderivater og lægemidler indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK170889B1 DK170889B1 DK132789A DK132789A DK170889B1 DK 170889 B1 DK170889 B1 DK 170889B1 DK 132789 A DK132789 A DK 132789A DK 132789 A DK132789 A DK 132789A DK 170889 B1 DK170889 B1 DK 170889B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- tetrahydropyran
- yloxy
- solution
- cyclohexyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 3
- -1 hydroxymethylene group Chemical group 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZRAMDNBYGPZHL-JLJYCFMVSA-N (4ar,5r,6r,7as)-5-[(e,3r)-4,4-dimethyl-3-(oxan-2-yloxy)oct-1-enyl]-6-(oxan-2-yloxy)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydrocyclopenta[b]pyran-2-ol Chemical compound O([C@@H](C(C)(C)CCCC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CCC(O)O[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)C1CCCCO1 JZRAMDNBYGPZHL-JLJYCFMVSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-ol Chemical compound OC1OC=CC=C1 GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 3-carboxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJJNWEJOWXWBBX-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-oct-1-enylcyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCCCC=C[C@H]1CCC[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O NJJNWEJOWXWBBX-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001193938 Cavia magna Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N [C-][N+]#N Chemical compound [C-][N+]#N QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000029860 luteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003924 mental process Effects 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 170889 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 9-halogen-prostanderivater samt lægemidler indeholdende dem.
Fra den meget omfangsrige kendte teknik vedrørende prostaglan-diner og deres analoge ved man, at denne stofklasse på grund 5 af dens biologiske og farmakologiske egenskaber er egnet til behandling af pattedyr, herunder mennesket. Deres anvendelse som lægemiddel støder dog ofte på vanskeligheder. De fleste naturlige prostaglandiner har en til terapeutiske formål for kort varighed af virkningen, da de hurtigt nedbrydes metabolisk 10 af forskellige enzymatiske processer. Alle strukturforandringer har det formål at forøge varigheden af virkningen og selektiviteten af virkningen.
Fra W0 86/05488 kendes 9-halogenprostaglandiner, som har en dobbeltbinding i 5-stilling i den øvre kæde. De virker hæm- 15 mende på mavesyresekretionen og cytoprotektivt. Desuden virker de blodtrykssænkende og hæmmende på blodpladeaggregatio-nen. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har i sammenligning med (5Z,13E)-(9R,HR,15S)-9-chlor-15-cyklohexyl- 11,15-dihydroxy-16,17,18,19,20-pentano r-5,13-prostadiensyre 20 (kendt fra WO 86/05488) en mere end dobbelt så god blodtrykssænkende virkning.
Opfindelsen angår 9-halogen-prostaglandinderivater med formlen I
Hal (I)
J
HOx A-W-D-E-R5 hvor Z er resten , v u * 17 hvor DK 170889 B1 2
Rq_ er resten -C-OR2, hvor R2 betyder et hydrogen-0 atom eller en C1-C4-alkylrest, 5 Hal er et a- eller /3-stillet chlor- eller fluoratom, A er en t rans-CH= CH-gruppe, W er en hydroxymethylengruppe, idet -OH-gruppen er a- eller /J-stillet, D og E tilsammen er en direkte binding, og R5 er en C3-Cg-10 cykloalkylgruppe, og hvis R2 betyder et hydrogenatom, deres salte med fysiologisk anvendelige baser og deres cyklodextrinchlatrater.
Opfindelsen angår desuden et lægemiddel bestående af en eller flere forbindelser med formlen I og sædvanlige hjælpe- og 15 bærestoffer.
Som alkylgrupper R2 kan der vare tale om ligeksdede eller forgrenede alkylgrupper med 1-4 C-atomer, såsom f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert.butyl. Som foretrukne alkylgrupper R2 skal navnes f.eks. methyl, ethyl, propyl, isobu-20 tyl. butyl.
Cykloalkylgruppen R§ kan i ringen indeholde 3-6 carbonatomer. Som eksempler skal nævnes cyklopropyl, cy-klobutyl, cyklopentyl og cyklohexyl.
Til saltdannelse egner sig uorganiske og organiske baser, der er velkendt for fagmanden til dannelse af fysiologisk anvendelige salte. Som eksempler skal nævnes alkalihydroxider såsom natrium- og kaliumhydroxid, jordalkalihydroxider såsom calciumhydroxid, ammoniak, aminer såsom ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, morpholin, tris-(hydroxymethyl)-2Q methylamin etc.
9-halogen-prostanderivaterne ifølge opfindelsen med formlen I kan fremstilles ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter en forbindelse med formlen II
(II) 3 DK 170889 B1
OH
5 ^A-W-D-E-R5 hvor Zj er resten O r’ 10 9-OH-gruppen kan være a- eller Ø-stillet, og R'l er resten -C-OR2, hvor R2 betyder alkyl, og A, D, e og Rc Il ' y 5 o har den ovennævnte betydning, efter forudgående beskyttelse af 15 frie OH-grupper i 11-sti11 ingen og W,
a) via en intermediær sulfonsyreester med et halogenid med den almene formel III
20 r8x (111) hvor Rg betyder lithium, natrium, kalium eller tetraalkyl- eller trialkylbenzylammonium, hvor alkyl er en mættet C^-Cg-rest, og X har betydningen fluor eller chlor, eller 25 b) med reagenset diethylaminosvovltrifluorid (DAST) til forbindelser med formlen I, hvor Hal er et a- eller 3-stillet fluoratom, eller med tetrachlorkulstof eller hexachlorethan/ triphenylphosphin til forbindelser med formlen I, hvor Hal er et a- eller 3-stillet chloratom, og derpå i vilkårlig rækkefølge 30 frigør beskyttede hydroxygrupper og/eller forsæber en forestret 0
H
carboxyl gruppe (Rj = -C-0R2) og/eller omdanner en fri carbo-xyIgruppe (R2 * H) til et salt.
35 DK 170889 B1 4
Omsætningen af forbindelserne med formlen II til forbindelserne med formlen I sker først ved omdannelse med et sulfonsyre- chlorid eller sulfonsyreanhydrid til en sulfonsyreester på den for fagmanden velkendte måde og derefter omsætning med et halo-5 genid med formlen III i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, diethylether, tetrahydrofuran, methylenchlorid, acetonitril, dimethylformamid, ved temperaturer mellem 0°C og 100°C, fortrinsvis 20 - 70°C.
10 Omsætningen af forbindelserne med formlen II til forbindelserne med formlen I med tetrachlorkulstof og triphenylphosphin eller hexachlorethan/triphenylphosphin sker i et indifferent opløsningsmiddel, såsom f.eks. dimethylformamid, dimethylacetamid, acetonitril, methylenchlorid, ved temperaturer mellem 0°C og 15 80°C, fortrinsvis 20 - 45°C, i nærværelse af en base, f.eks.
pyridin, triethylamin etc.
Omsætningen af forbindelserne med formlen II til forbindelserne med formlen I, hvor Hal betyder et fluoratom, sker med diethyl- 20 aminosvovltrifluorid i et opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan, ved temperaturer mellem -120°C og 0°C, fortrinsvis ved -70°C, eventuelt i nærværelse af en tertiær base såsom pyridin.
Hvis man anvender en alkohol med formlen II med en 3-stillet 25 9-hydroxygruppe, får man forbindelser med formlen I med 9-a-stillet halogenatom, og anvender man en alkohol med en a-stillet hydroxygruppe, får man forbindelser med 9-3-stillet halogenatom.
Reduktionen til forbindelserne med formlen I, hvor R-i betyder 30 35 5 DK 170889 B1 en -CH2OH-gruppe, udføres med et til reduktion af estere eller carboxylsyrer egnet reduktionsmiddel, f.eks. lithiumaluminium-hydrid, diisobutylaluminiumhydrid etc. Som opløsningsmiddel kan der anvendes diethylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan,
5 toluen etc. Reduktionen foretages ved temperaturer på -30°C
til kogetemperaturen af det anvendte opløsningsmiddel, fortrins-0 - 30°C.
Frigørelsen af de funktionelt omdannede hydroxygrupper sker på kendte måder. For eksempel udføres fraspaltningen af hydroxy-10 beskyttelsesgrupper, såsom f.eks. tetrahydropyranylresten, i en vandig opløsning af en organisk syre, f.eks. oxalsyre, eddikesyre, propionsyre og andre, eller i en vandig opløsning af en uorganisk syre, f.eks. saltsyre. Til forbedring af opløseligheden tilsættes hensigtsmæssigt et med vand blandbart, indiffe-15 rent organisk opløsningsmiddel. Egnede organiske opløsningsmidler er f.eks. alkoholer såsom methanol og ethanol, og ethere såsom dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinsvis. Fraspaltningen udføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 20°C og 80°C.
20 Forsæbningen af acylgrupper sker f.eks. med alkali- eller jord-alkalicarbonater eller -hydroxider i en alkohol eller i en vandig opløsning af en alkohol. Som alkoholer kan der være tale om alifatiske alkoholer, såsom f.eks. methanol, ethanol, butanol etc., fortrinsvis methanol. Som alkalicarbonater og -hydroxider 25 skal nævnes kalium- og natriumsalte. Kaliumsalte foretrækkes.
Som jordalkalicarbonater og -hydroxider egner sig f.eks. calcium-carbonat, calciumhydroxid og bariumcarbonat. Omsætningen sker ved -10°C til +70°C, fortrinsvis ved +25°C.
O
II
Indføringen af estergruppen -C for R^, hvor R2 er en alkyl- or2 30 gruppe med 1-4 C-atomer, sker på måder, der er velkendt for fagmanden. 1-carboxyforbindelserne omsættes f.eks. med diazo- 6 DK 170889 B1 carboner på i og for sig kendt måde. Forestringen med diazo-kulbrinter sker f.eks. ved, at man blander en opløsning af diazokulbrinten i et indifferent opløsningemiddel, fortrinsvis i diethylether, med 1-carboxyforbindelsen i det samme eller et 5 andet indifferent opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid.
Efter endt opløsning på 1 - 30 minutter fjernes opløsningsmidlet, og esteren renses på sædvanlig måde. Diazoalkaner er enten kendt eller kan fremstilles på kendte måder [Org.Reactions, bind 8, side 389 - 394 (1954)].
Prostaglandinderivaterne med formlen I, hvor R2 betyder et hydrogenatom, kan under neutralisering omdannes til et salt 15 med egnede mængder af de ønskede uorganiske baser. For eksempel får man ved opløsning af den pågældende PG-syre i vand, som indeholder den støkiometriske mængde base, det faste uorganiske salt efter afdampning af vandet eller efter tilsætning af et med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks. alkohol eller ace-2o tone.
Til fremstilling af et aminsalt, der sker på sædvanlig måde, bliver PG-syren opløst f.eks. i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, acetone, diethylether, acetonitril eller benzen, og 25 mindst den støkiometriske mængde amin sættes til denne opløsning. Derved fremkommer saltet sædvanligvis i fast form eller isoleres på sædvanlig måde efter fordampning af opløsningsmidlet.
30 35 DK 170889 Bl 7
Hvis udgangsproduktet indeholder OH-grupper i prostanresten, bringes disse OH-grupper også til reaktion. Hvis der ønskes slutprodukter, der indeholder frie hydroxylgrupper i prostan- resten, går man hensigtsmæssigt ud fra udgangsprodukter, hvor 5 disse er intermediært beskyttet med fortrinsvis let fraspaltelige ether- eller acyIrester.
De som udgangsmaterialer tjenende forbindelser med formlen II
10 med en 9a-hydroxygruppe og som Ns'“*//VsV^SV1
kan f.eks. fremstilles ved, at man på i og for sig kendt måde omdanner en lacton med formlen V
15 0 t - W- D- E-R (V) I?', 20 * hvor A, D, E og R5 har de ovennævnte betydninger» og de i R4 og W værende OH-grupper er forsynet med en basisk resistent beskyttelsesgruppe, f.eks. ved forethring med dihydropyran, ved behandling med baser såsom f.eks. natriumhydroxid og påfølgende 2 5
forsigtig syrning til hydroxysyrerne med formlen VI
Ά0
No H
,A 2 (VI) 30 / ^ A-W-O-E-Rj 35 Efter forestring af syren med diazomethan og forethring af den frie OH-gruppe med dimethyl-tert.butylsilylchlorid bliver esteren på den for fagmanden velkendte måde enten direkte reduceret til 8 DK 170889 B1
aldehyderne med formlen VII
4—SiO
' Å
1*' ^CHO
(VII ) R^ A-W-D-E-Rj eller først reduceret til de tilsvarende alkoholer og derefter oxideret til aldehyderne med formlen VII.
Ved reaktion af disse aldehyder med tetrabrommethan/triphenyl-5 phosphin i nærværelse af zink og behandling af de herved fremkomne råprodukter med butyllithium når man til alkynerne med formlen VIII
4- SiO
(VIII) -s> R^ A-W-D-E-Rg
Efter metallering af alkynerne med formlen VIII, f.eks. med butyllithium, og omsætning med formaldehyd bliver de derved frem-10 komne propargylalkoholer under basiske betingelser forethret med bromeddikesyre-tert.butylester og giver esterne med formlen IX
—i— sip
; -X
Rfc A-W-D-E-Rg (IX) 9 DK 170889 Bl
Ved Lindlar-hydrering af alkynesterne med formlen IX og påfølgende selektiv fraspaltning af silylbeskyttelsesgruppen i 9-stillingen får man de som udgangsmaterialer tjenende forbindelser med formlen II med en 9a-hydroxygruppe.
5 Forbindelserne med formlen II med en 9β-hydroxygruppe får man af 9a-hydroxyforbindelserne ved en inversionsreaktion som f.eks. beskrevet i Synthesis, 292 - 294 (1980).
Sammenlignet med PGE-derivater udmærker de nye prostaglandin-analoge sig ved større stabilitet.
10 De hidtil ukendte prostaglandinanaloge med formlen I er værdifulde farmaka, da de med lignende virkningsspektrum udviser en væsentligt forbedret (højere specificitet) og især væsentligt længere virkning end de tilsvarende naturlige prostaglandiner.
De virksomme stoffer ifølge opfindelsen udviser en cytoprotektiv 15 og ulkushelende virkning, hæmmer mavesyresekretionen og modvirker dermed de uønskede følger af ikke-steroide betændelseshæmmende stoffer. De virker endvidere cytoprotektivt på leveren, nyrerne og ligeledes bugspytkirtelen.
De hidtil ukendte prostaglandinanaloge virker stærkt luteolytisk 20 dvs. at til udløsning af en luteolyse kræver man væsentligt mindre doseringer end med de tilsvarende naturlige prostaglandiner.
Også til udløsning af aborter, især efter oral eller intravaginal applikation, kræves der væsentligt mindre mængder af de hidtil ukendte prostaglandinanaloge sammenlignet med de naturlige pro-25 staglandiner.
Ved registreringen af den isotoniske uteruskontraktion på narkotiseret rotte og på isoleret rotteuterus viser det sig, at stofferne ifølge opfindelsen er væsentligt mere virksomme, og deres virkning holder længere end tilfældet er med de naturlige prosta-30 glandiner. De hidtil ukendte prostaglandinderivater er egnede DK 170889 B1 10 til, efter én enkelt enteral eller parenteral applikation, at inducere en menstruation eller afbryde et svangerskab. De egner sig endvidere til synkronisering af seksualcyklus hos hunpattedyr såsom kanin, kvæg, heste, svin etc. Endvidere egner 5 prostaglandinderivaterne ifølge opfindelsen sig til cervix- dilatation som forberedelse til diagnostiske eller terapeutiske indgreb.
Den gode vævsspecificitet af de antifertilt virksomme stoffer ifølge opfindelsen viser sig ved undersøgelse af andre glat-10 muskulære organer, såsom f.eks. marsvineileum eller isoleret kanintrakea, hvor der iagttages en væsentligt ringere stimulering end med de naturlige prostaglandiner. Stofferne ifølge opfindelsen virker også bronkospasmolytisk. Desuden bevirker de en svinding af næseslimhinden.
15 Forbindelserne virker blodtrykssænkende, regulerende ved hjerterytmeforstyrrelser og hæmmende på blodpladeaggregation med de deraf følgende anvendelsesmuligheder, såsom f.eks. til koronare hjertesygdomme og hjerteinfarkt. De hidtil ukendte prostaglandiner kan også anvendes i kombination med f.eks. S~ 20 blokkere, diuretika, phosphodiesterasehæmmere, calciumantagonister, thromboxanantagonister, thromboxansyntetase- og cyklooxy-genasehæmmere, størkningshæmmende stoffer samt fibrinolytika, leukotrienantagonister, leukotriensyntetasehæmmere og anti-gestagener.
25 I sammenligning med ^H-PGD2 viste (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-chlor- 3-oxa-15-cyklohexyl -11,15-dihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensyre (A) ved receptorprøven en kompetitionsfaktor på 0,5. Desuden sænkede forbindelsen A blodtrykket mere end dobbelt så godt efter i.v.-indgift sammenlignet med (5Z,13E)-30 (9R,11R,15S)-9-chlor-15-cyklohexy1-11,15-dihydroxy-16,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensyre fra WO 86/05488.
DK 170889 B1 n
Blodtrykssænkningen blev målt på følgende måde: a) Vågne, spontant hypertone hanrotter med kronisk implanterede arterie- og venekatetre. Antal dyr ved alle forsøg 5 n = 6.
b) Målemetodik ifølge J.R. Weeks, Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 104, 646 (I960), dvs. blodtrykket blev målt direkte via et kronisk implanteret kateter (Aorta abdominal is ).
10 c) Iagttagelsestidsrum 10 timer.
d) Forsøgene blev udført i sammenligning med (5Z,13E)-(9R, HR,15S)-9-chlor-15-cyklohexyl-11,15-di hydroxy-16,17,18, 15 19,20-pentano r-5,13-prostadiensyre (kendt fra W0 86/05488) og en opløsningsmiddelkontrolgruppe.
e) Forbindelserne blev indgivet ved i.v.infusion over 20 min.
20 f) Til den i.v.infusion blev stofferne opløst i en 0,9% NaCl-opløsning (med 0,125% NaHCOj).
Resultaterne fremgår af tabellen, hvor tallene er middelværdi-25 er angivet i forhold til udgangsværdien (s 100%).
TABEL
—— — $ udgangsværdi
Oosis diastolisk 30 _ uo/kg/mi n. blodtryk__H iertef rekvens
Forbindelse ifølge W0 86/05488 30 50 126
Forbindelse A 10 52 123 35
Som det fremgår af tabellen, giver forbindelse A ved anvendelse i en lavere dosis (1/3 af dosen af sammenligningsforbindelsen) omtrent den samme blodtrykssænkning som sammenligningsforbindelsen.
DK 170889 B1 12
De hidtil ukendte prostaglandinanaloge har en høj affinitet til receptorer i membranpræparater af hjerne og kan son følge af deres egenskaber tjene til påvirkning af psykiske processer som f.eks. søvn.
Dosen af forbindelserne er 1 - 1500 /ug/kg/dag, når de indgives 5 til menneskelige patienter.
Til den medicinske anvendelse kan de virksomme stoffer omdannes til en form, der er egnet til inhalation, til oral, parenteral eller lokal (f.eks. vaginal) applikation. Til inhalation fremstilles hensigtsmæssigt aerosolopløsninger.
10 Til oral applikation egner sig f.eks. tabletter, drageer eller kapsler.
Til parenteral indgift benyttes sterile, injicerbare, vandige eller olieagtige opløsninger.
Til vaginal applikation er f.eks. stikpiller egnede og sædvan-15 lige.
Opfindelsen angår derfor også lægemidler på basis af forbindelserne med formlen I og sædvanlige hjælpe- og bærerstoffer, inklusive cyklodextrinclathrater.
De virksomme stoffer ifølge opfindelsen skal i forbindelse med 20 de i galenikken kendte og sædvanlige hjælpestoffer tjene f.eks.
til fremstilling af præparater til udløsning af en abort, til cyklusstyring, til indledning af en fødsel, til behandling af hypertoni eller til behandling af gastrointestinale forstyrrelser, såsom f.eks. til heling af mave- og tolvfingertarmsbylder, 25 Til dette formål, men også til de øvrige anvendelser, kan præparaterne indeholde 0,01 - 100 mg aktiv forbindelse.
De følgende eksempler belyser nærmere opfindelsen.
DK 170889 B1 13 EKSEMPEL_A (belyser fremgangsmåde til fremstilling af forforbindelser ) .
(4Z, 13E) - (9R, 11R, 15R)-9-chlor-ll, 15-dihydroxy-16,16-dimethyl- 4,13-prostadiensyremethylester.
Til en opløsning af 1,00 g (4Z, 13E) - (9S,HR, 15R)-9-hydroxy- 16,16-dimethyl-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,13-prosta-5 diensyremethylester i 10 ml pyridin sætter man ved 0°C 319 mg methansulfonsyrechlorid. Man omrører i 4 timer ved 20°C og sætter så opløsningen til en suspension af 9,99 g tetrabutyl-ammoniumchlorid i 10 ml toluen. Efter 15 timers omrøring ved 0°C omrøres endnu i 7 timer ved 40°C. Derefter hælder man på 10 100 ml isvand og ekstraherer tre gange med hver 50 ml ether.
Efter at den organiske fase er vasket to gange med hver 20 ml soler, tørret over MgSO^, inddampes i vakuum, og man får en remanens, som man kromatograferer på kiselgel med hexan/0-40% ether. Man får 839 mg olieagtig (4Z, 13E) - (9R, HR, 15R)-9-chlor-15 16,16-dimethyl-ll,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,13-prosta diensyremethy lester . Med henblik på fraspaltning af beskyttelsesgrupperne omrører man den fremkomne ester med 31 ml af en blanding af eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65/35/10) i 24 timer ved 20°C. Efter tilsætning af toluen og inddampning af opløsnin-20 gen i vakuum kromatograferer man remanensen på kiselgel. Med toluen/0-10% isopropanol som elueringsmiddel får man 326 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR (CHC13): 3600, 3420, 2945, 1730, 1021, 977/cm.
Den som udgangsmateriale anvendte 9a-alkohol fås på følgende 25 måde: la) (5EZ, 13E)- (9S,HR, 15R) -9-hydroxy-5-methoxy-16,16-dimethyl-ll, 15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-1,2,3,4-tetranor-5,13-prosta-dien.
DK 170889 B1 14
Til en opløsning af 32,5 g (methoxymethyl)-triphenyl-phosphonium-chlorid i 135 ml af en blanding af dimethylsulfoxid og tetra-hydrofuran i forholdet 2:1 sætter man ved 0°C 10,6 g kalium-tert.butylat og omrører i 30 minutter ved 0°C. Derefter til-5 drypper man en opløsning af 7,15 g (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-l-octenyl]-5-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-perhydrocyklopenta[b]furan-2-ol i 56 ml tetrahydrofuran. Man omrører i 3,5 time ved 20°C og hælder så på 300 ml soler, ekstraherer tre gange med hver 200 ml ether, 10 tørrer over MgSO^ og inddamper i vakuum. Den olieagtige remanens kromatograferes på kiselgel med hexan/0-50% ethylacetat.
Man får 7,83 g af titelforbindelsen som en olie.
IR (CHC13): 3510, 2950, 1655, 1022, 977/cm.
lb) (5EZ, 13E) - (9S, HR, 15R) -9-acetoxy-5-methoxy-16,16-dimethyl-15 11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-1,2,3,4-tetranor-5, 13-prosta- dien.
Til en opløsning af 7,83 g (5EZ , 13E) - (9S, HR, 15R)-9-hydroxy-5-methoxy-16,16-dimethyl-ll,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)- 1.2.3.4- tetranor-5,13-prostadien i 9,6 ml pyridin sætter man ved 20 0°C 4,8 ml eddikesyreanhydrid og omrører i 20 timer ved 20°C.
Man inddamper så i vakuum og kromatograferer den olieagtige remanens på kiselgel med hexan/0-30% ethylacetat. Man får 7,72 g af titelforbindelsen som en olie.
IR (CHC13): 2945, 1730, 1657, 1022, 975/cm.
25 lc) (13EM9S,llR,15R)-9-acetoxy-ll, 15-dihy_droxy-16,16-dimethyl- 2.3.4.5- tetranor-13-prostenal.
En opløsning af 7,72 g (5EZ,13E)-(9S,11R,15R)-9-acetoxy-5-methoxy-16,16-dimethyl-ll,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)- 1,2,3,4-tetranor-5,13-prostadien i 345 ml af en blanding af 30 eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65/35/10) omrøres i 20 timer ved 40°C. Efter tilsætning af toluen og inddampning af opløsningen i vakuum kromatograferer man remanensen på kiselgel med hexan/ 15 DK 170889 B1 0-50% ethylacetat og får 4,98 g af titelforbindelen som en olie. IR (CHClj): 3605, 3425, 2963, 2935, 2233, 1728, 1020, 973/cm.
ld) (13E) - (9S, HR, 15R) -9-acetoxy-16,16-dimethyl-ll, 15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,3,4,5-tetranor-13-prostenal.
5 Til en opløsning af 4,98 g (13E) - (9S, HR, 15R)-9-acetoxy-ll, 15-dihydroxy-16,16-dimethyl-2,3,4,5-tetranor-13-prostenal i 145 ml methylenchlorid sætter man ved 0°C 5,14 ml dihydropyran og 46 mg p-toluensulfonsyre. Efter en times omrøring ved 20°C tilsætter man 0,1 ml triethylamin og omrører endnu i 15 minutter ved 20°C. 10 Efter inddampning af opløsningen i vakuum kromatograferer man remanensen på kiselgel med hexan/0-30% ethylacetat og får 5,43 g af titelforbindelsen som en olie.
IR (CHCl^): 2950, 2230, 1725, 1020, 975/cm.
le) (2RS, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5- [ (E)-(3R) -4,4-dimethyl-3- (tetrahydro-15 pyran-2-yloxy)-1-octenyl]-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydro- cyklopenta[b]pyran-2-ol.
Til en opløsning af 5,43 g (13E) - (9S, HR, 15R)-9-acetoxy-16,16-dimethyl-ll, 15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-2,3,4,5-tetranor- 13-prostenal i 120 ml methanol sætter man ved 20°C 2,13 g vand-20 fri kaliumcarbonat og omrører derpå i 20 timer ved denne temperatur. Derpå indstiller man med citronsyre pH-værdien på 6 og inddamper opløsningen i vakuum. Remanensen optager man i 200 ml methylenchlorid, vasker to gange med hver 30 ml soler og tørrer over MgSO^. Efter inddampning af opløsningen i vakuum 25 kromatograferer man remanensen på kiselgel med hexan/0-30% ethylacetat og får 4,43 g af titelforbindelsen som en olie.
IR (CHC13): 3600, 3420, 2945, 1020, 977/cm.
DK 170889 B1 16
If) (4 Z,13E)-(9S,HR,15R)-9-hydroxy-16,16-dimethyl-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,13-prostadiensyremethylester.
5
Til en opløsning af 23/7 g (3-carboxypropyl)-triphenyl-phosphoniumbromid i 81 ml af en blanding af dimethylsulfoxid og tetrahydrofuran i forholdet 2:1 sætter man ved 0°C 108 g kalium-tert.butylat og omrører i 30 minutter ved 0°C. Derefter 10 tildrypper man en opløsning af 4,43 g (2RS,4aR,5R,6R,7aS)-5- t(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-octenyl]~ 6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydropenta[b)pyran-2-ol i 33 ml tetrahydrofuran og omrører i 3 timer ved 20°C. Derefter hælder man på 500 ml isvand, syrner med citronsyre til pH 4 og ekstra-25 herer flere gange med methylenchlorid. De organiske ekstrakter vasker man derefter med soler, tørrer over MgSO^ og inddamper i vakuum. Remanensen opløses i 210 ml methylenchlorid, behandles i 15 minutter med overskud af etherisk diazomethan, og opløsningen inddampes til tørhed. Den olieagtige remanens kromatogra-20 feres på kiselgel med hexan/0-90% ether. Man får 4,61 g af titelforbindelsen som en olie.
IR (CHC13): 3600, 2950, 1735, 1022, 977/cm.
EKSEMPEL 1.
25 ----------- (5Z, 13E) - (9R, HR, 15S) -9-chlor-15-cyklohexyl-ll, 15-dihydroxy-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensyre-tert.butylester.
30 Af 2,54 g (5Z,13E)-(9S,HR,15S)-15-cyklohexyl-9-hydroxy-3-oxa-35 DK 170889 B1 17 11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensyre-tert.butylester og 773 mg methansulfonsyre-chlorid analogt med eksempel 1 får man 2,32 g olieagtig (5Z, 13E) - (9R, HR, 15S)-9-chlor-15-cyklohexyl-3-oxa-ll,15-bis-5 (tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prosta diensyre-tert .buty lester. Fraspaltningen af beskyttelsesgrupperne sker analogt med eksempel 1. Med methylenchlorid/O,5% acetone som elueringsmiddel får man 915 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
10 IR (CHC13): 3605, 3410, 2928, 1742, 1020, 974/cm.
Den som udgangsmateriale anvendte 9a-alkohol fås på følgende måde: 8a) (13E) - (9S, HR, 15S) -15-cyklohexyl-9- (tert.butyldimethylsilyl- oxy)-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,3,4,5,6,16,17,18,19,20-15 decanor-13-prostensyremethylester.
Til en opløsning af 6,45 g (3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E) — (3S)-3-cyklo-hexyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-propenyl]-5-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-perhydrocyklopentafb]furan-2-on i 56 ml methanol sætter man 56 ml af en 1 N vandig natronlud og omrører i 24 timer 20 ved 20°C. Derefter fjernes methanolen ved inddampning i vakuum, og den derved fremkomne vandige opløsning indstilles til pH 4,5 med kold 10% svovlsyre. Derpå ekstraherer men først med 400 ml methylenchlorid/ethylacetat (1/1) og derpå endnu to gange med hver 100 ml ethylacetat. De organiske ekstrakter vaskes 25 neutrale med soler, tørres over MgSO^ og inddampes i vakuum.
Remanensen opløses i 63 ml methylenchlorid, behandles i 15 minutter med overskud af etherisk diazomethan, og opløsningen inddampes til tørhed. Den olieagtige remanens opløses i 73 ml dimethylformamid, og efter tilsætning af 3,51 g imidazol og 30 3,88 g tert.butyldimethylsilylchlorid omrøres i 4 timer ved 20°C. Derefter fortynder man reaktionsblandingen med 600 ml DK 170889 B1 18 hexan/ether (1/1), vasker med 100 ml vand og derpå neutralt med soler. Man tørrer over MgSO^, inddamper i vakuum og kro-matograferer på kiselgel med hexan/0-30% ethylacetat. Man får 5,89 g af titelforbindelsen som en olie.
5 IR (CHC13): 2930, 1728, 1018, 975/cm.
8b) (13E) - (9S, HR, 15S)-15-cyklohexyl-9- (tert.butyldimethylsilyl- oxy)-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,3,4,5,6,16,17,18,19,20-decanor-13-prostenal.
Til en opløsning af 5,76 g (13E) - (9S, HR, 15S)-15-cyklohexyl-9-10 (tert.butyldimethylsilyloxy)-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)- 2,3,4,5,6,16,17,18,19,20-decanor-13-prostensyremethylester i 240 ml toluen drypper man ved -70°C 24,2 ml af en 1,2 molær DIBAH-opløsning i toluen og omrører i 2 timer ved denne temperatur. Derefter tilsætter man 3 ml isopropanol, omrører i 10 15 minutter og tildrypper så 12 ml vand. Efter fjernelse af kuldebadet bliver der efter 3 timers omrøring ved 20°C filtreret fra det opståede bundfald og eftervasket med ethylacetat. Filtratet inddampes til tørhed, og remanensen kromatograferes på kiselgel med hexan/0-40% ethylacetat. Man får 4,15 g af titelforbindel-20 sen som en olie.
IR (CHC13): 2930, 2725, 1718, 1020, 972/cm.
8c) (13E) - (9S, HR, 15S) -15-cyklohexyl-9- (tert.butyldimethyl silyloxy) -11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-1,2, 3,4,16,17,18, 18,2 0-nona-nor-13-pros ten-5-in.
25 Til en suspension af 9,09 g tetrabrommethan og 1,79 g zinkpulver i 180 ml methylenchlorid sætter man ved 20°C 7,20 g triphenyl-phosphin og omrører i 24 timer ved denne temperatur. Derefter tildrypper man 3,59 g (13E)-(9S,llR,15S)-15-cyklohexyl-9-(tert.butyldimethylsilyloxy) -11, 15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-30 2,3,4,5,6,16,17,18,19,20-decanor-13-prostenal i 37 ml methylen- 19 DK 170889 B1 chlorid og omrører i 1 1/2 time ved 20°C. Derpå sætter man blandingen under omrøring til 2 liter pentan, filtrerer og inddamper filtratet i vakuum. Den olieagtige remanens opløser man i 143 ml tetrahydrofuran, tildrypper ved -70°C 10,9 ml af 5 en 1,6 molær butyllithiumopløsning i hexan og omrører i en time ved denne temperatur. Derpå lader man opvarme til 20°C og omrører i endnu en time. Derpå inddampes i vakuum, fortyndes med 300 ml ether og vaskes neutralt med soler. Efter tørring over Na2S04 inddampes i vakuum. Den derved fremkomne remanens 10 kromatograferes med hexan/0-20% ethylacetat som elueringsmiddel på kiselgel, Man får 4,34 g af titelforbindelsen som en olie.
IR (CHC13): 3210, 2930, 970/cm.
8d) (13E)-(9S,11R,15S)-15-cyklohexyl-9-(tert.butyldimethylsilyl- oxy) -11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -2,3,4·, 16,17,18,19,20-15 octanor-13-prosten-5-inol.
Til en opløsning af 4,33 g (13E) - (9S, HR, 15S)-15-cyklohexyl-9-(tert.butyldimethylsilyloxy)-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)- 1,2,3,4,16,17,18,19,20-nonanor-13-prosten-5-in i 51 ml tetrahydrofuran drypper man ved -20°C 9,6 ml af en 1,6 molær butyl-20 lithiumopløsning i hexan og omrører i en time ved -20°C. Derpå tilsætter man 468 mg tør paraformaldehyd og omrører i 90 minutter ved 0°C. Derefter fortyndes med 50 ml vand og ekstraherea tre gange med hver 50 ml ether. De organiske ekstrakter vaskes to gange med hver 50 ml soler, tørres over Na2S04 og inddampes 25 i vakuum. Remanensen kromatograferes på kiselgel med hexan/ 0-30% ethylacetat. Man får 3,11 g af titelforbindelsen som en olie.
IR (CHC13): 3610, 3425, 2930, 1020, 977/cm.
20 DK 170889 B1 8e) (13E) - (9S, HR, 15S)-15-cyklohexyl-3-oxa-9- (tert.butyldimethyl- silyloxy)-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-13-prosten-5-insyre-tert.butylester.
Til en opløsning af 1,72 g (13E)- (9S,HR, 15S)-15-cyklohexyl-9-5 (tert.butyldimethylsilyloxy)-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)- 2,3,4,16,17,18,19,20-octanor-13-prosten-5-inol i 22 ml toluen sætter man 2,84 g bromeddikesyre-tert.butylester, 8,8 ml 25% natronlud og 42 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Efter 16 timers omrøring ved 20°C fortynder man med 100 ml ether og syr-10 ner med citronsyre til pH 6. Man ekstraherer tre gange med hver 50 ml ether, vasker de forenede organiske faser med soler og tørrer over MgSO^. Efter inddampning i vakuum kromatograferes remanensen på kiselgel med hexan/0-20% ethylacetat. Man får 1,65 g af titelforbindelsen som en olie.
15 IR (CHC13): 2937, 1745, 1020, 977/cm.
8f) (5Z, 13E) - (9S, HR, 15S) -15-cyklohexyl-3-oxa-9- (tert.butyldimethylsilyloxy) -11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19, 20-pentanor-5,13-prostadiensyre-tert.butylester.
En blanding af 1,73 g (13E)-(9S,HR,15S)-15-cyklohexyl-3-oxa-20 9-(tert.butyldimethylsilyloxy)-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yl- oxy)-16,17,18,19,20-pentanor-13-prosten-5-insyre-tert.butylester og 519 mg Lindlar-katalysator i 480 ml toluen omrøres i en hydrogenatmosfære. Efter optagelse af et ækvivalent hydrogen frafiltreres. Efter inddampning af filtratet i vakuum kromato-25 graferer man remanensen på kiselgel. Med hexan/0-20% ethylacetat som elueringsmiddel får man 1,74 g af titelforbindelsen som en olie.
IR (CHC13): 2930, 1745, 1020, 976/cm.
21 DK 170889 B1 8g) (5Z, 13E) - (9S, HR, 15S)-15-cyklohexyl-9-hydroxy-3-oxa-ll, 15- bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensyre-tert.butylester.
3,24 g (5Z,13E)-(9S, HR, 15S)-15-cyklohexyl-3-oxa-9- (tert.butyl-5 dimethylsilyloxy)-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18, 19,20-pentanor-5,13-prostadiensyre-tert.butylester sættes til 18,3 ml af en 1 molær tetrabutylammoniumfluoridopløsning i tetrahydrofuran, og der omrøres i 2 timer ved 20°C. Man tilsætter 150 ml vand og ekstraherer to gange med hver 100 ml methylen-10 chlorid. De organiske ekstrakter vaskes med soler, tørres over MgSO^ og inddampes i vakuum. Den fremkomne remanens kromatogra-feres på kiselgel med hexan/0-50% ethylacetat. Man får 2,54 g af titelforbindelsen som en olie.
IR (CHC13): 3600, 3480, 2930, 1743, 1020, 974/cm.
15 EKSEMPEL 2 (5Z , 13E) - (9R, HR, 15S) -9-chlor-15-cyklohexyl-ll, 15-dihydroxy-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensyre.
Til en opløsning af 857 mg (5Z,13E)- (9R,HR, 15S)-9-chlor-15-cyklohexy1-11,15-dihydroxy-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-20 prostadiensyre-tert.butylester i 7,7 ml methanol sætter man 7,7 ml af en 0,5 normal natronlud og omrører i 18 timer ved 20°C. Man fortynder med 50 ml vand og syrner med citronsyre til pH 5. Man ekstraherer tre gange med hver 50 ml methylenchlorid, tørrer over MgSO^ og inddamper i vakuum. Remanensen kromatograferes 25 på kiselgel med methylenchlorid/0-15% acetone. Man får 75 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR (CHC13): 3605, 3410, 2930, 1738, 1020, 973/cm.
DK 170889 B1 22 EKSEMPEL 3.
(5Zf13E)-(9S,11R,15S)-9-chlor-15-cyklohexyl-ll,15-dihydroxy-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensyre.
I analogi med eksempel 1 og 2 får man af (5Z,13E)-(9R,11R,15S)- 15-cyklohexyl-9-hydroxy-3-oxa-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensyre-tert.butylester titel forbindelsen som en olie.
IR (CHC13): 3605, 3420, 2930, 1740, 1022, 975/cm.
Den som udgangsmateriale anvendte 98-alkohol fås på følgende måde : 10 10a) (5Z, 13E) - (9R, HR, 15S)-15-cyklohexyl-9-hydroxy-3-oxa-ll, 15- bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensyre-tert.butylester.
Til en opløsning af 2,68 g (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-15-cyklohexyl-9-hydroxy-3-oxa-ll,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-15 pentanor-5,13-prostadiensyre-tert.butylester i 37 ml pyridin sætter man ved 0°C 1,71 g p-toluensulfonsyrechlorid. Efter en time fjerner man isbadet og lader henstå i 48 timer ved 20°C.
Man afkøler så igen til 0°C, tilsætter 0,2 ml vand og omrører i en time. Med henblik på oparbejdning fortynder man med iskold 20 ether, ryster efter hinanden med iskold 10% svovlsyre, natrium-bicarbonatopløsning og soler, tørrer over MgSO^ og inddamper i vakuum. Det derved fremkomne olieagtige 9-tosylat opløses i 120 ml dimethylsulfoxid, der tilsættes 9 g kaliumnitrit og opvarmes i 3 timer til 80°C. Man fortynder med vand, ekstraherer 25 med ether, vasker ekstrakten med soler, tørrer over MgSO^ og inddamper i vakuum. Remanensen renser man ved kromatografi på kiselgel med hexan/0-50%, hvorved fås titelforbindelsen som en olie.
23 DK 170889 B1 IR (CHC13): 3605, 3460, 2935, 1745, 1022, 975/cm.
EKSEMPEL 4 5 (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-15-cyklohexyl-9-fluor-11,15-dihydroxy- 3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensyre.
10 Til en opløsning af 1,31 g (5Z,13E)-(9S,HR,15S)-15-cyklohexyl- 9-hydroxy-3-oxa-ll,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19, 20-pentanor-5,13-prostadiensyre-tert.butylester i 20 ml methylen- chlorid og 0,5 ml pyridin sætter man ved -70°C 0,3 ml diethyl- aminosvovltrifluorid (DAST) og efter 15 minutter endnu 0,1 ml 15 DAST. Efter yderligere 15 minutter tilsættes 50 ml 5% natrium-bicarbonatopløsning, kuldebadet fjernes, der omrøres kraftigt i 10 minutter ved 20°C, ekstraheres så med methylenchlorid, og ekstrakten vaskes med soler, tørres over MgSO^ og inddampes i vakuum. Remanensen omrøres i 24 timer ved 20°C med 20 ml af 20 eri blanding af eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65/35/10), og efter tilsætning af toluen inddampes i vakuum, og råproduktet renses ved kromatografi på kiselgel med toluen/0-10% isopropanol. Man får (5Z,13E)-(9R,HR,15S)-15-cyklohexyl-9-fluor-11,15-25 dihydroxy-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensyre-tert .butylester, der forsæbes i analogi med eksempel 2 Man får 52 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR (CHC13): 3600, 3410, 2930, 1740, 1022, 977/cm.
30 35
Claims (2)
10 Hal er et ot- eller β-stillet chlor- eller fluoratom, A er en trans-CH=CH-gruppe, W er en hydroxymethylengruppe, idet -OH-gruppen er ot- eller jS-stillet, D og E tilsammen er en direkte binding, og 15 R5 er en Cj-Cg-cykloalkylgruppe, og hvis R2 betyder et hydrogenatom, deres salte med fysiologisk anvendelige baser og deres cyklodextrinchlatrater.
2. Lægemiddel bestående af en eller flere forbindelser ifølge krav 1 og sædvanlige hjælpe- og bærestoffer. 20
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3724189 | 1987-07-17 | ||
| DE19873724189 DE3724189A1 (de) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | 9-halogen-(z)-(delta)(pfeil hoch)4(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel |
| DE3724190 | 1987-07-17 | ||
| DE19873724190 DE3724190A1 (de) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | 9-halogen-3-oxa-(z)-(delta)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE8800452 | 1988-07-15 | ||
| PCT/DE1988/000452 WO1989000559A1 (fr) | 1987-07-17 | 1988-07-15 | Derives de 9-halogene-(z)-prostaglandine, leur procede de production et leur utilisation comme medicaments |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK132789D0 DK132789D0 (da) | 1989-03-17 |
| DK132789A DK132789A (da) | 1989-03-17 |
| DK170889B1 true DK170889B1 (da) | 1996-03-04 |
Family
ID=25857817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK132789A DK170889B1 (da) | 1987-07-17 | 1989-03-17 | 9-halogen-prostanderivater og lægemidler indeholdende dem |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6225347B1 (da) |
| EP (1) | EP0299914B2 (da) |
| JP (1) | JP2716986B2 (da) |
| CA (1) | CA1322197C (da) |
| DE (1) | DE3880034D1 (da) |
| DK (1) | DK170889B1 (da) |
| ES (1) | ES2054860T5 (da) |
| HU (1) | HU206084B (da) |
| IE (1) | IE62483B1 (da) |
| IL (1) | IL87116A (da) |
| NZ (1) | NZ225436A (da) |
| WO (1) | WO1989000559A1 (da) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3923797A1 (de) * | 1989-07-14 | 1991-01-24 | Schering Ag | 9-fluor-prostaglandin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| DE4008925A1 (de) * | 1990-03-16 | 1991-09-19 | Schering Ag | 9-halogenprostaglandin-clathrate und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE4024347A1 (de) * | 1990-07-27 | 1992-01-30 | Schering Ag | Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| DE4036140A1 (de) * | 1990-11-09 | 1992-05-14 | Schering Ag | 9-halogen-11ss-hydroxy-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| KR100266834B1 (ko) * | 1992-07-24 | 2000-09-15 | 우에하라 아끼라 | 프로스타글란딘 유도체 |
| DE59308617D1 (de) * | 1992-08-31 | 1998-07-02 | Schering Ag | 9-chlor-prostaglandin-ester und -amide und ihre verwendung für die herstellung von arzneimitteln |
| DE4229048A1 (de) * | 1992-08-31 | 1994-03-03 | Schering Ag | Ester von 9-Chlor-Prostaglandinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| DE4229050A1 (de) * | 1992-08-31 | 1994-03-03 | Schering Ag | Neue 9-Chlor-Prostaglandin-Ester und -amide |
| ES2105333T3 (es) * | 1992-10-13 | 1997-10-16 | Alcon Lab Inc | Combinaciones de prostaglandinas y derivados de clonidina para el tratamiento del glaucoma. |
| WO1994008959A1 (fr) * | 1992-10-20 | 1994-04-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de prostaglandine |
| US5721273A (en) | 1993-12-15 | 1998-02-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain 9-halo-13,14-dihydroprostaglandins to treat glaucoma and ocular hypertension |
| AU687906B2 (en) * | 1993-12-15 | 1998-03-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US5627209A (en) * | 1993-12-15 | 1997-05-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain 9-haloprostaglandins to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US5807892A (en) * | 1994-09-30 | 1998-09-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US6294563B1 (en) | 1994-10-27 | 2001-09-25 | Allergan Sales, Inc. | Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof |
| CA2237898A1 (en) * | 1995-11-17 | 1997-05-29 | Louis Desantis Jr. | Combination therapy for treating glaucoma |
| US6441047B2 (en) | 1995-11-17 | 2002-08-27 | Alcon Manufacturing Ltd.. | Combination therapy for treating glaucoma |
| AU7680096A (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-17 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop |
| US5700835A (en) * | 1995-12-22 | 1997-12-23 | Alcon Laboratories, Inc. | 3-Oxa-D-prostaglandins for lowering IOP |
| US5599838A (en) * | 1996-02-23 | 1997-02-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prostaglandin derivatives |
| CA2269853A1 (en) * | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Paul W. Zinke | Use of cis-.delta.4 analogs of prostaglandins as ocular hypotensives |
| US6015922A (en) * | 1997-12-19 | 2000-01-18 | Alcon Laboratories, Inc. | N-alkyl-N-alkoxycarboxamides and methods of use in prostaglandin synthesis |
| US6740679B1 (en) * | 1999-02-05 | 2004-05-25 | Baylor University Medical Center | Nutritional supplement or pharmaceutical preparation comprising triglycerides with seven-carbon fatty acid |
| US20030162833A1 (en) | 2001-08-01 | 2003-08-28 | Roe Charles R. | Fatty acid treatment for cardiac patients |
| HK1048302A1 (zh) | 1999-08-13 | 2003-03-28 | 大正制药株式会社 | 前列腺素衍生物 |
| ES2337981T3 (es) * | 1999-09-10 | 2010-05-03 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Derivados de prostaglandina. |
| GB0012249D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Chirotech Technology Ltd | Process for the preparation of 11-oxaprostaglandins |
| US20040266880A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-12-30 | Fumie Sato | Antipruritics |
| ATE401895T1 (de) * | 2002-08-09 | 2008-08-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Antipruritisches mittel |
| US7737182B2 (en) | 2002-08-09 | 2010-06-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceuticals for xerosis |
| WO2004043471A1 (ja) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 鎮痒剤 |
| CA2573054C (en) | 2004-07-02 | 2012-10-09 | Baylor Research Institute | Glycogen or polysaccharide storage disease treatment method |
| MY144968A (en) * | 2005-04-11 | 2011-11-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents |
| AR053710A1 (es) * | 2005-04-11 | 2007-05-16 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos |
| EP3205644A1 (en) | 2005-12-29 | 2017-08-16 | Celtaxsys Inc. | Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase |
| EP2073806B1 (en) | 2006-10-12 | 2012-02-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents |
| WO2008046049A1 (en) * | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3 ' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain |
| WO2010045197A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Xenon Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
| HRP20150882T1 (hr) * | 2008-10-17 | 2015-09-25 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spirooksindolski spojevi i njihova upotreba kao terapijska sredstva |
| AR077252A1 (es) | 2009-06-29 | 2011-08-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos |
| PE20170202A1 (es) | 2009-10-14 | 2017-03-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Metodos sinteticos para compuestos espiro-oxoindol |
| US20110086899A1 (en) * | 2009-10-14 | 2011-04-14 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for oral administration |
| RU2596488C2 (ru) | 2010-02-26 | 2016-09-10 | Ксенон Фармасьютикалз Инк. | Фармацевтические композиции спиро-оксиндольного соединения для местного введения и их применение в качестве терапевтических агентов |
| KR20150002794A (ko) | 2012-04-12 | 2015-01-07 | 제논 파마슈티칼스 인크. | 치료제로서 유용한 스파이로-옥시인돌 화합물을 위한 비대칭적 합성 |
| AU2014240042C1 (en) | 2013-03-14 | 2019-09-05 | Celltaxis, Llc | Inhibitors of leukotriene A4 hydrolase |
| AR103636A1 (es) | 2015-02-05 | 2017-05-24 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Métodos de tratamiento de neuralgia postherpética con una formulación tópica de un compuesto de espiro-oxindol |
| WO2017218920A1 (en) | 2016-06-16 | 2017-12-21 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Asymmetric synthesis of funapide |
| US10202362B2 (en) | 2016-12-09 | 2019-02-12 | Celtaxsys, Inc. | Inhibitors of leukotriene A4 hydrolase |
| CA3045887A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Celtaxsys, Inc. | Pendant amines and derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase |
| WO2018107158A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Celtaxsys, Inc. | Monamine and monoamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE754114A (fr) | 1969-07-29 | 1971-01-29 | Upjohn Co | Nouveaux composes de la classe des prostaglandines et leur procede de preparation |
| US3936487A (en) | 1970-06-17 | 1976-02-03 | The Upjohn Company | 3-Oxa prostaglandin Fα-type compounds |
| US3954835A (en) | 1972-04-27 | 1976-05-04 | The Upjohn Company | 4,5-Cis-didehydro-PGF1 compounds |
| US3980694A (en) | 1974-04-11 | 1976-09-14 | The Upjohn Company | 4-Oxa phenyl-substituted PGA compounds |
| DE2845770A1 (de) | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2950027A1 (de) * | 1979-12-10 | 1981-06-11 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 9-chlor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DE3048906A1 (de) | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3126924A1 (de) * | 1981-07-03 | 1983-01-20 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 9-fluor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel |
| US4579958A (en) | 1983-12-23 | 1986-04-01 | G. D. Searle & Co. | 5-fluoro-3-oxa-6,7-didehydro-PGI1 compounds |
| US4971987A (en) * | 1984-07-27 | 1990-11-20 | Schering Aktiengesellschaft | New carbacycline, process for their production and their use as a drug |
| DE3510978A1 (de) * | 1985-03-22 | 1986-09-25 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Neue 9-halogenprostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| KR100266834B1 (ko) | 1992-07-24 | 2000-09-15 | 우에하라 아끼라 | 프로스타글란딘 유도체 |
-
1988
- 1988-07-15 JP JP63505992A patent/JP2716986B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-15 IL IL87116A patent/IL87116A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 ES ES88730162T patent/ES2054860T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 WO PCT/DE1988/000452 patent/WO1989000559A1/de not_active Ceased
- 1988-07-15 HU HU884575A patent/HU206084B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 DE DE8888730162T patent/DE3880034D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-15 EP EP88730162A patent/EP0299914B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 CA CA000572235A patent/CA1322197C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-18 IE IE218988A patent/IE62483B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-18 NZ NZ225436A patent/NZ225436A/en unknown
-
1989
- 1989-03-17 DK DK132789A patent/DK170889B1/da not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-27 US US08/313,667 patent/US6225347B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1322197C (en) | 1993-09-14 |
| ES2054860T3 (es) | 1994-08-16 |
| NZ225436A (en) | 1991-04-26 |
| US6225347B1 (en) | 2001-05-01 |
| EP0299914B1 (de) | 1993-04-07 |
| IL87116A (en) | 1993-03-15 |
| HU206084B (en) | 1992-08-28 |
| IE62483B1 (en) | 1995-02-08 |
| ES2054860T5 (es) | 2003-11-01 |
| EP0299914A1 (de) | 1989-01-18 |
| WO1989000559A1 (fr) | 1989-01-26 |
| IE882189L (en) | 1989-01-17 |
| HUT51222A (en) | 1990-04-28 |
| DE3880034D1 (de) | 1993-05-13 |
| JPH02502009A (ja) | 1990-07-05 |
| IL87116A0 (en) | 1988-12-30 |
| EP0299914B2 (de) | 2003-04-23 |
| DK132789D0 (da) | 1989-03-17 |
| DK132789A (da) | 1989-03-17 |
| JP2716986B2 (ja) | 1998-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0299914B2 (de) | 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4692464A (en) | Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof | |
| DK169815B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner | |
| US4446147A (en) | Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
| JPS6259700B2 (da) | ||
| JPH068280B2 (ja) | ９―ハロゲン―δ２―プロスタン誘導体及びその製法 | |
| JPH0764808B2 (ja) | 新規９―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法 | |
| IE57233B1 (en) | Novel carbacyclins,process for their manufacture and their use as medicaments | |
| NO156524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
| US4315013A (en) | Certain pyrrole analogs of prostacyclin derivatives | |
| DK152750B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater | |
| DK153759B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostansyrederivater | |
| GB2048254A (en) | 19,20-didehydro, 19-hydroxy and 19-oxo-prostaglandin derivatives | |
| JPH0446256B2 (da) | ||
| US5891910A (en) | 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| IE51792B1 (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof | |
| DK151881B (da) | Analogifremgangmaade til fremstilling af 2-oxazoliner | |
| DE3428266A1 (de) | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| HU206317B (en) | Process for producing carbacyclines and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS252481B2 (en) | Method of new carbacyclines production | |
| DK160759B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater | |
| KR810000412B1 (ko) | 신규 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| HU196746B (en) | Process for producing in 6-position halogenated prostaglandins and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| HU191111B (en) | Process for producing 5-fluoro-carbacyclines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |