NO762723L - Hydrolytisk fremgangsm}te for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-thiepin-11-one-3-eddiksyre - Google Patents

Description

Hydrolysemetode for fremstilling a* 6,11-dihydrodibenzo-(b.e)tiepin-ll-on-3-eddiksyre. ;Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e)tiepin-ll-on-3-eddiksyre med formel ; ; og deres alkalimetallsalter (dvs. natrium-, kalium- og litium-salter) ved baéehydrolyse av forbindelsens amider. Disse forbindelser er egnet som antiinfl&mmatoriske, antipyretiske-og smertestillende midler, blodpropp-inhibitorer, fibrinolytiske midler og glattmuskelavslappende midler. De kan brukes både■ profylaktisk og terapeutisk. ;Derfor er preparater som inneholder disse forbindelser nyttige ved behandling av betennelser i det. muskulære skjelettsystem, ledd og andre vev, f.eks. ved behandling av betennelsestilstander som reumatisme, sjokk, opprivende sår, arthritis, benbrudd, post-traumatiske tilstander og giktfeber. ;I de tilfeller hvor ovenstående tilstander omfatter smerte og feber samt betennelse, vil de foreliggende forbindelser være egnet for opphevelse av disse, tilstander samt bet.ennelsen. ;Forbindelsen med formel A og deres salter er også muskelavslappende på de glatte muskler i livmoren og er derfor . egnet for å opprettholde svangerskapet hos gravide pattedyr til beste for både mor og/eller .foster inntil graviditetsperioden er avsluttet fra et medisinsk synspunkt eller er mer gunstig for moren eller fosteret. ;Den foreliggende fremgangsmåte kan illustreres ved følgende reaksjonsskjerna: ; hvor R betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe med 1-4 karbonatomer. ;Ved utførelse av ovenstående fremgangsmåte behandles et utgangsstoff med formel I, dvs. 3-diazoacetyl-6,11-dihydro-dibenzo-(b.e.)tiepin-ll-on med en vandig oppløsning av ammoniumhydroksyd eller lavere alkylprimæramin i nærvær av sølvnitrat i et egnet vann-"blandbart organisk inert oppløsningsmiddel med høyt kokepunkt for fremstilling av det tilsvarende ammo- eller substituert amino-derivat med formel (II). ;Reaksjonen utføres ved 90-120°C i løpet av fra 20 min. til 4 timer. ;Mengden reagenser er ikke avgjørende, det foretrek-kes imidlertid generelt å bruke 3-10 molekvivalenter av både ammoniumhydroksyd (eller amin) og sølvnitrat. ;Eksempler på egnede primære aminer er metylamin, etylamin, isopropylamin, n-butylamin, etc. Egnede organiske oppløsningsmidler som er blandbare med vann er slike med kokepunkt innenfor eller høyere enn ovenstående område, f..eks. dioksan, diglym, triglym og lignende. ;Ved en foretrukket utførelse utføres reaksjonen i vandig dioksan ved tilbakeløpstemperatur i ca. 30 min. når man bruker ammoniumhydroksyd og i 2-4 timer når man bruker et amin. ;Basehydrolyse av et amid med formel II gir det ønskede 6,11-dihydrodibenzo-(b.e)tiepin-ll-on-3-eddiksyre (A) via'et salt av denne. Hydrolysen skjer ved en sterk base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd som natriumhydroksyd, kalium- ;v ;hydroksyd, eller litiumhydroksyd i vandig høytkokende inert ;. oppløsningsmiddel som etylenglykol eller propylenglykol.og ved en temperatur på 120-220°C, fortrinnsvis ved. tilbakeløpskoking, over en '.periode som kan variere fra 30 min. til 5 timer. Reaksjonen gir saltet av den basen som brukes og dette kan lett overføres til den frie syre ved behandling med en kraftig syre som f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende. ;Utgangsstoffet med formel I kan fremstilles som beskrevet f.eks. i den parallelle US-søknad nr. 634.086/75 - f ra samme søker. ;I korthet består metoden i forestring avnitro-tereftalsyre med isopropanol i nærvær av en syrekatalysator under dannelse av diisopropylnitrotereftalat fulgt av behandling med benzylmerkaptan og natriumhydrid i et egnet organisk opp-løsningsmiddel for fremstilling av •iiisopropyl(benzyltio)-tereftalat som ved alkalisk hydrolyse gir (benzyltio)-teref tal-syre. • ;Sistnevnte forbindelse behandles med tionylklorid og det dannede (benzyltio)-tereftalylklorid ringsluttes igjen til 6 ,11-dihydrodi-benzo-(b . e . ) tiepin-ll-on-3-karbonylklorid ved behandling med nitrometan og alum^iiumklorid i egnet organisk oppløsningsmiddel. Omsetning av denne forbindelse med eterisk diazometan gir det ønskede 3~diazoacetyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.e. )tiepin-ll-on (I). ;De nedenstående eksempler skal illustrere foretrukne utførelser av oppfinnelsen men skal ikke begrense dens ramme. Produktutbytter kan variere avhengig av reagenser, betingelser og opparbeidelse. Generelt ligger imidlertid utbyttene i området 30-60 %. ;Prosess 1 ;En oppløsning av 200 g nitrotereftalsyre i 1 liter isopropanol mettes med hydrogenklorid og kokes med tilbakeløp i 3 dager. (I løpet av dette tidsrom tilsettes det med mellomrom ;hydrogenklorid til oppløsningen for å holde konsentrasjonen). Reaksjonsoppløsningen blir deretter avkjølt og isopropanolen ;• inndampet under nedsatt trykk, hvilket gir en rest som oppløses i 500 ml metylenklorid. Den dannede oppløsning vaskes med 10 % ;vandig natriumkarbonat og det organiske sjikt tørkes over magnesiumsulfat hvorpå man fjerner oppløsningsmidlet under ned- ;v ;satt trykk, .hvilket gir 2^5 g (utbytte 87,5..%) diisopropylnitrotereftalat, som en olje<*>I.R.: v^jb172<4,>1542, 1350 cm"<1.>N.M.R. «TMS<3>"3lj35(6H'd)'1>i|0(6H>d)'5>2k (1H'7 linJer)> 5,27 (1HV 7 linjer), 7,71 (1H, d), 8,24 (lH,.dd), 8,43 ppm (1H, d).

B. Til en avkjølt (-20°C) oppløsning av 23,5 ml benzylmerkaptan i 100 ml dimetylformamid setter man langsomt 5,1 g natriumhydrid. Den dannede oppløsning avkjøles til -30°C .og man tilsetter 53 g diisopropylnitrotereftalat i 100 ml dimetylformamid. Etter en time ved -30°C og 2 timer ved 0°C helles reaksjonsblandingen ut i vann, fellingen filtreres fra, vaskes med vann og tørkes og gir 77-92 % rå diisopropyl-(benzyltio)-tereftalat som ved omkrystallisasjon fra pentan smelter ved 70-7.1°C. C. Den rå diisopropyl-(berJÉyltio)-tereftalat som er fremstilt under del B kokes ved tilbakeløp med 500 ml metanol, 25 g kaliumhydroksyd og 50 ml vann i 2 timer. Reaksjonsblandingen blir derpå konsentrert til et lite volum, avkjølt, fortynnet med vann og filtrert gjennom diatomejord (celitt). Filtratet surgjøres med 4N saltsyre og den dannede felling filtreres fra og tørkes i ovn ved 90-100°C og gi? 45 g (87 %) (benzyltio)-'tereftalsyre med smp. 299-300°C.

D. En blanding av 10 g (benzyltio)-tereftalsyre og 10 ml tionylklorid kokes ved tilbakeløp i 4 timer. "Etter å ha fjernet overskudd av tionylklorid i vakuum oppslemmes inndampningsresten med heksan og det faste stoff filtreres fra og gir. 10,2 g (92 %)

(benzyltio)-tereftalylklorid med smp. 158°C.

E. En oppløsning av 10,2 g (benzyltio)-tereftalylklorid i 100 ml metylenklorid settes til en oppløsning av 14,75 g aluminiumklorid i 100 ml metylenklorid som inneholder 10,51 nil nitrometan. Etter 5 timer ved 25°C tilsettes 16,5 ml mettet vandig natriumklorid under kraftig røring. De uorganiske salter som utfelles.filtreres fra og filtratet avdampes til en fast rest som oppslemmes med eter. Eteroppslemmingen filtreres og gir 7,0 g (70,7 %) 6,ll-dihydrodibenzo(b.e.)tiepin-ll-on-3-karbonyl-klorid med smp. 119-120°C.

F. En oppløsning av 11 g 6,11-dihydrodibenzo(b.e.)- tiepin-ll-on-3-k-arbonylklorid i 100 ml metylenklorid settes langsomt til et overskudd av diazometan (fremstilt fra 20 g N-nitroso-N-metylurea) i 200 ml eteroppløsnlng. Etter 2 timer konsentreres reaksjonsblandingen til ca. 50 ml ved å koke bort oppløsningsmidlet og blandingen avkjøles. Den avkjølte reak-sjonsblanding filtreres og gir en rest på 9,5 g (85 %) 3_diazo-acetyl-6,11-dihydrodibenzo(b.e.)-tiepin-ll-on med smp. på 153°C (dekomp.).

Eksempel 1

A. En-oppløsning av 500 mg 3-diazoacetyl-6,11-dihydro-dibenzo- (b.e.)tiepin-ll-on i 20 ml destillert dioksan behandles med 7 ml vandig ammoniakkoppløsning (sp.v. 0,880) og 5 ml 10 % vandig sølvnitratoppløsning. Reaksjonsblandingen kokes ved tilbakeløp i 30 min., avkjøles, fortynnes med 30 ml mettet natriumkloridoppløsning og ekstraheres med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede ekstrakter vaskes ^.ed mettet natriumkloridopp-løsning, tørkes på, vannfri natriumsulfat og inndampes til tørr-het under nedsatt trykk, som gir et fast stoff som ved omkryst-allisering fra metylenklorid-heksan gir'380 mg 3_acetamido-6,11-dihydrodibenzo ( b . e .) tiepin-ll-on (II, R=H), med smp. l62°C.

B. En_. oppløsning av 170 mg 3-acetamido-6 ,11-dihydrodi-benzo- (b.e.)tiepin-ll-on i 10 ml egylenglykol behandles med én oppløsning av 50 mg kaliumhydroksyd i 10 ml vann. Reaksjonsblandingen kokes ved tilbakeløp i 1 time, avkjøles, surgjøres med 10 %ig vandig saltsyre, fortynnes med 50 ml vann og ekstraheres med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede ekstrakter vaskes med vann og ekstraheres med 10 ml 10 %ig vandig kaliumkarbonat. Surgj øring av det basiske vandige ekstrakt med' 10 % saltsyre gir en felling som filtreres fra og lufttørkes. På denne måten får man 117 mg 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)tiepin-ll-on-3-eddiksyre

(A) med smp. 152-153°C, identisk med en autentisk prøve.

På lignende måte kan andre sterke baser som natriumhydroksyd og andre sterke syrer som svovelsyre brukes under trinn B ovenfor.

Eksempel 2

En oppløsning av 200 mg 3-diazoacetyl-6,11-dihydro-dibenzo- ( b . e .) tiepin-ll-on i 8 ml destillert dioksan behandles med 5,6 ml 40 #ig vandig metylaminoppløsning og 2,0 ml 10 #ig vandig sølvnitratoppløsning. Reaksjonsblandingen kokes, ved tilbakeløp i 3 timer, avkjøles, fortynnes m,ed vann og ekstraheres med etylacetat. De samlede ekstrakter"vaskes, med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes på vannfri natriumsulfat og 'inndampes til tørrhet.under nedsatt trykk. Oljeresten kromato-graferes'■på 5,0 g silisiumdioksydgel, elueres med kloroform. Inndampning av eluatet og krystallisering av resten fra kloroform-heksan gir 130 mg N-metyl-6 ,11-dihydrodibenzo-(b . e ..) - tiepin-ll-on-3-acetamid (II, R = Me), med smp. l63-l65°C.

B. En oppløsning av 50 mg N-metyl-6,11-dihydrodibenzo-(b. e. )tiepin-ll-on-3-acetamid i 3 nil etylenglykol kokes ved tilbakeløp i 1 time med 140 mg kaliumhydroksyd i 3 nil vann. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med mettet natrium-kloridoppløsning, surgjøres med fortynnet vandig saltsyre og ekstraheres med etylacetat (2 x 25 ml). De samlede ekstrakter vaskes med vann og ekstraheres med 10 % vandig kaliumkarbonat-oppløsning. Det vandige basiske ekstrakt surgjøres med fortynnet saltsyre og fellingen filtreres fra, lufttørkes'og krystal-liseres fra metanol-vann til 28 mg 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre (A) med smp. 152-153°C, identisk med en autentisk prøve.

Man kan benytte etylam 9in eller isopropylamin i stedet for metylamin under del Ai dette eksempel, hvilket gir lignende utbytter av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)tiepin-ll-on-3-eddiksyre.

På lignende måte kan man benytte andre sterke baser som kaliumhydroksyd og andre sterke syrer som svovelsyre og fosforsyre under trinn B ovenfor.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for.fremstilling av 6,11-dihydro-dibenzo- (b.e.)tiepin-ll-on-3-eddiksyre,karakterisert vedat man hydrolyserer en forbindelse med formelen:

hvor R betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, med en sterk base, fulgt av behandling med en sterk syre.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat basehydrolysen foretas ved 120-220°C.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat den sterke basen er et alkalimetallhydroksyd.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,karakterisert vedat alkalimetallhydroksydet er kaliumhydroksyd .

5. Fremgangsmåte som angitc i krav 35karakterisert vedat den sterke_ syre er saltsyre.