NO762725L - Fremgangsm}te og nye mellomprodukter for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-thiepin-11-one-3-eddiksyre - Google Patents
Fremgangsm}te og nye mellomprodukter for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-thiepin-11-one-3-eddiksyreInfo
- Publication number
- NO762725L NO762725L NO762725A NO762725A NO762725L NO 762725 L NO762725 L NO 762725L NO 762725 A NO762725 A NO 762725A NO 762725 A NO762725 A NO 762725A NO 762725 L NO762725 L NO 762725L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thiepin
- acid
- stated
- dihydrodibenzo
- acetic acid
- Prior art date
Links
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- -1 sodium triacetoxyaluminum hydride Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000006670 Multiple fractures Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/12—[b,e]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte' og nytt mellomprodukt for fremstilling
av 6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre.
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre med formelen:
ved syre- eller base-hydrolyse av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-acetonitril, et nytt mellomprodukt.
Forbindelsen med formel (A) og dens estere og farma-søytiske salter er egnet som anti-inflammatoriske, antipyretiske og analgetiske midler, blodlevringshindrende middel, fibrino-lytiske midler og avslapningsmidler for glatte muskelvev. De kan brukes både.forebyggende og behandlende.
Derfor er preparater som inneholder disse forbindelser nyttige ved behandling av betennelser i det muskulære skjelettsystem, ledd og andre vev, f.eks. ved behandling av betennelsestilstander som reumatisme, sjokk, opprivende sår, arthritis, benbrudd, post-traumatiske tilstander og giktfeber.
I de tilfeller hvor ovenstående tilstander omfatter smerte og feber samt betennelse, vil de foreliggende forbindelser være egnet for opphevelse av disse tilstander samt betennelsen.
Forbindelsen med formel A og deres salter er også muskelavslappende på de glatte muskler i livmoren og er derfor egnet for å opprettholde svangerskapet hos gravide pattedyr til beste for både mor og/eller foster inntil graviditetsperioden er avsluttet fra et medisinsk synspunkt eller er mer gunstig for moren eller fosteret.
Den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved følgende reaksjonsskjema:
Ved utførelse av ovenstående fremgangsmåte blir utgangsstoffet med formel I, dvs. 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-aldehyd, beskrevet i den parallelle søknad nr.
(US-søknad PA-811), av samme dato som foreliggende, selektivt redusert i 3-stilling som gir 3-hydroksymetyl-6,11-dihydrodi-benzo- (b.e.)-tiepin-ll-on, forbindelsen med formel II. Den selektive reduksjon skjer med natriumtriacetoksyaluminiumhydrid som reagens (fremstilt fra natriumborhydrid og iseddik) i aprotisk oppløsningsmiddel som benzen, xylen, dimetoksyetan, N-metylpyrrolidon .og lignende ved ca. 0 -100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, over ca. 6-24 timer, under inert atmosfære som f.eks. nitrogen.
Ved omsetning av 3_hydroksymetyl-6,11-dihydrodi-benzo- ( b . e .) -tiepin-ll-on med tionylklorid, eventuelt i nærvær av et inert oppløsningsmiddel som metylenklorid, toluen, dietyl-eter og lignende, ved en temperatur på 0-100°C og fortrinnsvis romtemperatur, i løpet av 30 min. til ca. 4 timer, får man 3-klormetyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on, forbindelsen med formel III, som omdannes til 6,11-dihy^rodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-acetonitril, forbindelsen med formel (IV), hvilket er et nytt mellomprodukt, ved behandling med natriumcyanid i nærvær av et puffer som f.eks. vandig magnesiumsulfat. Omsetningen skjer i et inert organisk oppløsningsmiddel som er blandbart med vann, eksempelvis dimetylformamid, dimetylacet-amid, dimetylsulfoksyd, N-metylpyrrolidon og lignende, i inert atmosfære ved ca. 0°C til 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur og over 6-24 timer.
Den nye nitrilforbindelse (IV) omdannes til den ønskede 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3_eddiksyre
(A) ved syre- eller base-katalysert hydrolyse.
Syrekatalysert hydrolyse skjer ved omsetning med en
sterk syre som mineralsyre av typen fosforsyre, svovelsyre, saltsyre og lignende, i blanding med eddiksyre og ved en temperatur på ca. 60°C og opp til reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur, i løpet av ca. 45 min. til 6-timerhvor reaksjons-tiden avhenger av temperaturen.
Ved de foretrukne utførelser gjennomføres reaksjonen med en l:l-blanding av fosforsyre:eddiksyre ved tilbakeløps-temperatur i ca. 1 time.
Basekatalysert hydrolyse skjer ved hjelp av en sterk base som f.eks. et alkalimetallhydroksyd av typen natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller litiumhydroksyd i .vandig høyt-kokende inert. organisk oppløsningsmiddel som f.eks. etylenglykol eller propylenglykol, ved en temperatur på 120-220°C, fortrinnsvis' ved tilbakeløpstemperatur., i løpet av fra 30 min. til 5 timer. Reaksjonen gir til å begynne med salter som svarer til basen som er brukt, hvilket salt lett kan omdannes til den frie syre ved behandling med en sterk syre som f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller lignende.
Man forstår at isolering av de beskrevne forbindelser om ønsket kan skje ved hjelp av flere egnede rensemetoder, f.eks. ekstraksjon, filtrering, inndampning, destillasjon, krystallisasjon, tynnsjiktkromatografi eller kolonnekromatografi eller en kombinasjon av disse metoder. Eksempler på egnede separasjons- og isolasjonsmetoder kan finnes i nedenstående, preparat og eksempler. Imidlertid kan andre lignende
opparbeidelsesmetoder naturligvis' også brukes.
Med romtemperatur menes en temperatur mellom 18 og 25°C. "
Preparat A
A. Til 20 ml benzen settes under nitrogenatmosfære 1,2 g natriumborhydrid og 6 ml eddiksyre og blandingen kokes med tilbakeløp i 15 min. Den avkjøles deretter til romtemperatur og 1 g 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-aldehyd (I) tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 16 timer under nitrogen, helles ut. i vann og ekstraheres med etylacetat. De samlede ekstrakter vaskes med vann til nøytra-litet, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk, som gir 1 g rå 2-hydroksymetyl-6,11-dihydrodi-benzo- (b . e ,)-tiepin-ll-on (II), smp . 103-10il<o>C. . B. En oppløsning av 1 g av ovenstående rå hydroksy-metylforbindelse i 2 ml tionylklorid omrøres ved romtemperatur i 2,5.time og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Resten oppløses i metylenklorid og filtreres gjennom en kolonne "Florisil" (20 g) med metylenklorid:heksan (1:9) som eluerings-middel, som gir 1 g 3-klormetyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on (III), smp. ll8-119°C.
Eksempel 1
Til en oppløsning av 500 mg 3_klormetyl-6,11-di-hydrodibenzo- (b . e .) -tiepin-ll-on i 20 ml dimetylformamid setter man under nitrogenatmosfære en oppløsning av 20 mg magnesiumsulfat i 2 ml vann fulgt av 200 mg natriumcyanid. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur, helles ut i 200 ml natriumkloridoppløsning med is og den dannede felling frafiltreres. De utfelte krystaller omkrystalliseres fra metylenklorid-metanol, det krystallinske produkt kastes og moderluten inndampes til tørrhet under nedsatt trykk som gir 300 mg rå 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-acetonitril (IV), smp. 104-106°C.
Eksempel 2
En oppløsning av 100 mg 6 ,ll-dihydrodibenzo-.(b . e . )-tiepin-ll-on-3-acetonitril (IV) i 2 ml l:l-blanding av eddiksyre : fosfor syre kokes ved tilbakeløp i 1 time, avkjøles og helles opp i vann. Produktet ekstraheres med etylacetat (3x10
Claims (1)
- ml) og de samlede ekstrakter vaskes med 10 % natriumkarbonat-oppløsning. Den alkaliske fasen surgjøres med.fortynnet saltsyre og ekstraheres flere ganger med etylacetat..- De samlede ekstrakter tørkes på natriumsulfat og inndampes til tørrhet, hvilket gir 50 mg 6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre (A), smp;,' 152-153°C, identisk med en autentisk prøve. Lignende resultater får man ved å bruke svovelsyre eller saltsyre i stedet for fosforsyre ovenfor. Eksempel 3 Til en blanding av 3 ml etylenglykol, .2 ml vann og 50 mg kaliumhydroksyd setter man 100 mg 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-acetonitril (IV), og den dannede blanding omrøres ved tilbakeløp i 3 timer under nitrogenatmosfære. Deretter avkjøles den, 10 ml vann tilsettes og blandingen filtreres gjennom celitt (diatomejord). Filtratet . surgjøres med fortynnet saltsyre og den dannede felling filtreres fra til 30 mg 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre, smp. 152-153°C, identisk med en sikker prøve. På lignende måte kan man bruke andre sterke baser som natriumhydroksyd eller andre sterke syrer som svovelsyre og fosforsyre. 1. Fremgangsmåte for fremstilling av 6,11-dihydrodi-. benzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre, karakterisert ved at man hydrolyserer en forbindelse med formelen:i surt eller basisk miljø. 2. -Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at hydrolysen foretas med en sterk syre i nærvær av eddiksyre. 3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at den sterke syre er fosforsyre. 4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at hydrolysen foretas med en sterk base i et vandig, høytkokende, inert organisk oppløsnvingsmiddel fulgt av surgj-øring.. 5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at omsetningen skjer ved en temperatur på 120-220°C. 6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5>karakterisert ved at den sterke base er et alkalimetallhydroksyd. 7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at alkalimetallhydroksydet ér kaliumhydroksyd 8. Fremgangsmåte som angitt i krav 75karakterisert ved at det anvendte oppløsningsmiddel er vandig etylenglykol. 9. 6,11-dihydrodibenzo-(b .-e .)-tiepin-ll-on-3-aceto-nitril.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/697,651 US4051149A (en) | 1976-06-18 | 1976-06-18 | 6,11-Dihydrodibenzo-[b.e.]-thiepin-11-one-3-acetonitrile |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO762725L true NO762725L (no) | 1977-12-20 |
Family
ID=24801960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO762725A NO762725L (no) | 1976-06-18 | 1976-08-05 | Fremgangsm}te og nye mellomprodukter for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-thiepin-11-one-3-eddiksyre |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4051149A (no) |
| JP (1) | JPS52156881A (no) |
| DE (1) | DE2727148A1 (no) |
| DK (1) | DK351376A (no) |
| ES (1) | ES459898A1 (no) |
| FI (1) | FI762237A7 (no) |
| NO (1) | NO762725L (no) |
| SE (1) | SE7608721L (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4536507A (en) * | 1977-07-26 | 1985-08-20 | Merck & Co., Inc. | Prostaglandin antagonists |
| US4130654A (en) * | 1978-01-30 | 1978-12-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel 4-(8X-6,11-dihydrodibenzo-[b.e.]-thiepin-11-one-3-yl)-4-oxobutyric acids, methods of preparation, compositions and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3975437A (en) * | 1973-03-02 | 1976-08-17 | Rhone-Poulenc S.A. | Dibenzo (a,d) cycloheptene derivatives |
| US3979430A (en) * | 1975-09-08 | 1976-09-07 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Solvolytic process for the preparation of 2-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on-2-yl)acetic, propionic and butyric acids |
-
1976
- 1976-06-18 US US05/697,651 patent/US4051149A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-03 SE SE7608721A patent/SE7608721L/xx unknown
- 1976-08-04 DK DK351376A patent/DK351376A/da unknown
- 1976-08-04 FI FI762237A patent/FI762237A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-08-05 NO NO762725A patent/NO762725L/no unknown
-
1977
- 1977-06-13 JP JP6976477A patent/JPS52156881A/ja active Pending
- 1977-06-16 DE DE19772727148 patent/DE2727148A1/de active Pending
- 1977-06-17 ES ES459898A patent/ES459898A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2727148A1 (de) | 1977-12-29 |
| ES459898A1 (es) | 1978-11-16 |
| FI762237A7 (no) | 1977-12-19 |
| SE7608721L (sv) | 1977-12-19 |
| DK351376A (da) | 1977-12-19 |
| JPS52156881A (en) | 1977-12-27 |
| US4051149A (en) | 1977-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1151211A3 (ru) | Способ получени 5-ароил-1,2-дигидро-3 @ -пирроло @ 1,2- @ пиррол-1-карбоновой кислоты | |
| US4228299A (en) | Chemical process for preparing alkyl esters or the amide of 3-(β,.beta. | |
| US3953490A (en) | Preparation of (3-trifluoromethylphenoxy)(4-chlorophenyl)acetonitrile | |
| US4284797A (en) | Process for separating mixtures of 3- and 4-nitrophthalic acid | |
| NO762725L (no) | Fremgangsm}te og nye mellomprodukter for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-thiepin-11-one-3-eddiksyre | |
| US4304930A (en) | Process for the preparation of 2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid | |
| US5233082A (en) | Method of making 3-hydroxy-2,4,5-trifluorobenzoic acid | |
| KR870001315B1 (ko) | 2-클로로-3-트리플루오로 메틸벤즈알데하이드의 제조방법 | |
| SU502607A3 (ru) | Способ получени лактамов | |
| SU530642A3 (ru) | Способ получени производных индол-2-карбоновой кислоты или их солей | |
| US3965173A (en) | Process for preparing p-(5-chloro-2-methoxy-benzamidoethyl)-benzene sulfonamide | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| US4845279A (en) | Method of preparing 4-trifluoromethyl-2-nitrobenzoic acid and novel isomer | |
| JPS6075471A (ja) | ３，４−ジフエニルイソオキサゾ−ル−５−酢酸類の製造方法 | |
| JPH0522709B2 (no) | ||
| JPS6344746B2 (no) | ||
| US4288615A (en) | Process for recovering 3-nitrobenzoic acid | |
| FI71299C (fi) | Foerening anvaendbar saosom mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefull 2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra | |
| Frankel et al. | Preparation of aliphatic secondary nitramines | |
| NO762723L (no) | Hydrolytisk fremgangsm}te for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-thiepin-11-one-3-eddiksyre | |
| US4029664A (en) | Process for interconversion of heteroyohimbane alkaloids | |
| NO122649B (no) | ||
| SU786888A3 (ru) | Способ получени полизамещенных эфиров 4-алкиламинобензойной кислоты | |
| NO135938B (no) | ||
| EP0041576B1 (en) | 1-(2,6-dichlorophenyl)-2-quinolinoneimine-3-carboxylic acid, production process therefor and anti-inflammatory and analgesic composition containing the compound |