NO763566L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO763566L NO763566L NO763566A NO763566A NO763566L NO 763566 L NO763566 L NO 763566L NO 763566 A NO763566 A NO 763566A NO 763566 A NO763566 A NO 763566A NO 763566 L NO763566 L NO 763566L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- formula
- alkyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 157
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 46
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- -1 phenyl-C 3 -alkyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 5
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WDWFSABLPAHCPF-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)C(O)=O WDWFSABLPAHCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTBUUZMYOHEHAJ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxynonan-1-amine Chemical compound CCCCCCC(CCN)OCC1=CC=CC=C1 PTBUUZMYOHEHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 229940067597 azelate Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UPZGJLYTRBYTLM-UHFFFAOYSA-M lithium;iodide;dihydrate Chemical compound [Li+].O.O.[I-] UPZGJLYTRBYTLM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003218 pyrazolidines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører nye forbindelser som har farmakologisk aktivitet, fremgangsmåter for fremstilling av dem, mellomprodukter som er nyttige ved en slik fremgangsmåte, samt farmasøytiske preparater som inneholder dem.
Mer spesifikt vedrører oppfinnelsen nye 3,5-dion-4,4-dimetylpyrrolidiner og derivater derav, hvor nitrogenatomet er substituert med en alifatisk eller alifatisk-aromatisk gruppe og det frie a-karbonatom er substituert med en alifatisk gruppe.
Naturlige prostaglandiner og analoger av disse er kjent for å være i besittelse av en lang rekke farmakologiske aktiviteter.
BRD-Off.skrift nr. 2323193 åpenbarer at pyrasolidinderi- , vater av formelen
hvor A er CH=CHeller C=C; R er H, et alkalimetall, et aminsalt eller en ^ 12C hydrokarbon- eller klorhydrokarbonrest; m er 0 eller 1;n er 0-6; p er 0-6; og Y og z er 0 eller B.^ , med unntagelse av at Y og Z ikke begge er0; har lignende biologiske egenskaper som prostaglandinene eller er antagonister for prostaglandiner.
En publikasjon av Bolliger og Muchowski (Tet.Letters, 1975, 2931) beskriver fremstilling av ll-desoksy-8-azaprostaglan-din , men angir bare at én epimer derav var mer aktiv i flere biologiske undersøkelser enn den annen epimer.
Søkerens samtidige søknad nr. 75 3935 åpenbarer at forbindelser av formelen (I)":
hvor
X er CO, beskyttet CO, CROH hvor R er hydrogen eller C ^-alkyl og hvor OH-andelen kan være beskyttet; Y er CH2CH2eller CH=CH;
Z er CO eller CH2;-n er 1 - 8, m er 1, 2 eller 3, R, er hydrogen, CH2OH, CH2OH hvor OH-andelen er beskyttet, C02W hvor W er hydrogen eller C02W representerer en estergruppe i hvilken esterande-len inneholder 1-12 karbonatomer, eller CONH2; R er hydrogen, ^-alkyl , eller danner sammen med R^ og karbonatomet som den er knyttet til, en karbonylgruppe \ R^er hydrogen, hydroksy eller beskyttet hydroksy; R^er hydrogen eller C-^_g-alkyl; og salter derav; har nyttig farmakologisk aktivitet. Dette materiale ble først publisert i belgisk patentskrift nr. 835 989 den 26. mai 1976, dvs. på senere dato enn løpedagene for de to britiske søknader 43989/75 og 21279/76 som foreliggende søknad krever prioritet fra.
En ny klasse forbindelser som har nyttig farmakologisk aktivitet er nå oppdaget, idet disse forbindelser med hensyn til sin struktur er forskjellige fra teknikkens stand slik den er referert ovenfor.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse av formelen (I):
hvor
n er 4 - 8;
X er CO, beskyttet CO eller CROH hvor R er hydrogen eller C^_^-alkyl og hvor OH-andelen kan være beskyttet;
R-^er hydrogen, ellerC02R^representerer en estergruppe hvor
R-^-andelen inneholder 1-12 karbonatoraer;
R_ er hydroksy eller beskyttet hydroksy;
R2og R er separat hydrogen, C1_g-alkyl , C5_g-cykloalkyl, C5 g-cykloalkyl-C1_5-alkyl, fenyl, fenyl-C1_g-alkyl, naftyl, naftyl-C^_g-alkyl, idet hvilke som helst av fenyl- eller naftylandelene kan være substituert med en eller flere av gruppene halogen, trifluormetyl , C-^_g-alkyl , c^_g-alkoksy eller nitro; eller R2og R^kan sammen med karbonatomet som de er knyttet til, representereC5_g-cykloalkyl;
A er hydrogen eller en gruppeC02Bhvor B er hydrogen eller C.02B representerer en estergruppe i hvilken B-andelen inneholder 1-12 karbonatomer; eller metyl; og salter derav.
n er gjerne 5, 6 eller 7, fortrinnsvis 6.
Egnede beskyttede hydroksylgrupperCROHog R^inkluderer lett hydrolyserbare grupper, f.eks. acylerte hydroksygrupper i hvilke acylandelen inneholder 1-4 karbonatomer, for eksempel acetoksygruppen; og hydroksygrupper som er foretret med lett fjernbare inerte grupper, f.eks. benzylgrupper eller lignende.
R^er fortrinnsvis hydroksyl , og hydroksyandelen i CROH er fortrinnsvis ubeskyttet.
. Eksempler på egnede grupper X inkluderer CO, CHOH, C(CH3)OH og C(C2H5)OH. X er fortrinnsvis CO, CHOH eller
C(CH3)OH, og mest fortrinnsvis CO.
X kan også være en beskyttet CO-gruppe. Egnede eksempler på slike beskyttede CO-grupper X inkluderer grupper som er dannet ved konvensjonelle karbonyladditions- og kondensasjonsreaksjoner, f.eks. ketaler, tioketaler, hemitioketaler, oksimer, semikarbazoner, hydrazoner o.l. Av slike grupper vil derivatene av ketaltype ofte være de mest anvendelige, f.eks. når X er en
gruppe
R^ er hydrogen, ellerC02R^representerer en estergruppe i hvilken R^-andelen inneholder 1-12 karbonatomer. Eksempler på R^ inkluderer hydrogen, metyl, etyl, propyl,. butyl, fenyl, benzyl, toluyl og lignende, mens normalt hydrogen eller C^_^-alkylgrupper foretrekkes.
Egnede grupper R^nårR^er en alkylgruppe, inkluderer C^_g-alkylgrupper. Slike C^_g-alkylgrupper kan være rettkjedede alkylgrupper, f.eks. n-butyl, n-pentyl, n-heksyl og n-heptyl, eller kan være alkylgrupper som er forgrenet med en eller to metylgrupper (på det samme eller forskjellige karbonatomer). Således kan f.eks. være en'gruppe CH2R,- , CH(CH3)R5eller-C(CH3)2R5, hvor R5 er en rettkjedet alkylgruppe slik at karbon-innholdet i den resulterende gruppe er 4 - 9.
Generelt inkluderer foretrukne grupper R^når R^er
en alkylgruppe, rettkjedede pentyl-, heksyl-, og heptylgrupper. Av disse er rettkjedet heksyl ofte den mest anvendelige. Andre foretrukne grupper R^inkluderer grupper CHtCH-^Rc;og (C(CH3)2Rc; hvor R,, er rettkjedet butyl , pentyl og heksyl.
Når R^er eller inneholder C^_g-cykloalkylandel, så er andelen gjerne en cykloheksylandel. Eksempler på egnede g-ålkylandeler når R^er en C^_g-cykloalkyl-C^_g-alkylgruppe inkluderer metyl, etyl , propyl, butyl og amyl.
N^r R^ er en arylgruppe som tidligere definert , inkluderer egnede gruppér R^ fenyl , fenylmetyl , fenyletyl , fenyl-n-propyl, fenyl-n-butyl, naftyl , naftyl-metyl, naftyletyl, naftyl-n-propyl og naftyl-n-butyl, og slike grupper som er forgrenet i alkylandelen med en eller to metylgrupper (på det samme eller forskjellige karbonatomer). Disse grupper kan være substituert i fenyl- eller naftylandelen ved normalt en, to eller tre grupper som er utvalgt fra de substituentgrupper som er angitt ovenfor. Eksempler på egnede substituentgrupper inkluderer fluor-, klor-og bromatomer og CF^-, metyl-, etyl-, n- og iso-propyl-, metoksy- og etoksy-, n- og iso-propoksy- og nitrogrupper. Fortrinnsvis vil arylandelene når de er substituert med slike grupper, væ-re mono- eller disubstituert.
Spesielt egnede verdier for R2er hydrogen, C^_^-alkyl og fenyl, f.eks. hydrogen, metyl, etyl og fenyl. Av disse grupper inkluderer foretrukne grupper metyl og etyl.
Ellers kan R2gjerne representere grupper som dem
som er beskrevet ovenfor som egnede og foretrukne grupper for R^.
Videre kan R2og R^, sammen med karbonatomet som de er knyttet til, representere en Cc D-cykloalkylgruppe, f.eks.
D — O
cykloheksylgruppen.
A kan være hydrogen eller en gruppe C02B. Egnede eksempler på B inkluderer hydrogen og metyl, etyl, propyl, butyl, fenyl,. benzyl, toluyl og lignende, mens normalt hydrogen eller R^ ^-alkyl foretrekkes for B. Mens gruppene B og R-^kan være' forskjellige, foretrekkes det normalt at de begge er hydrogen eller de samme _^-alkylgrupper. Generelt er de mest anvendelige forbindelser av denne type slike hvor A er hydrogen.
En annen betydelig gruppe av forbindelser av formelen
(I) er slike hvor A er metyl.
Forbindelsene av formel (I) kan danne konvensjonelle syresalter når R^er hydrogen. Slike salter inkluderer salter med alkali- og jordalkalimetaller, gjerne natrium- og kalium- samt ammonium- og substituerte ammoniumsalter.
En gruppe forbindelser innenfor forbindelsene av formel (I) som definert er slike hvor X er CO eller CROH hvor R er hydrogen eller c^_^-alkyl og hvor OH-andelen kan være beskyttet; R^er hydrogen, C^ ^-alkyl eller fenyl; R^er hydrogen, C^. g-alkyl, fenyl, fenyl-C^^alkyl, naftyl , naftyl-C^^-alkyl, idet hvilken som helst av fenyl eller naftylandelene kan være substituert med en eller flere halogen-, trifluormetyl-, c^_g-alkyl-, C-^_g-alkoksy- eller nitrogrupper; og A er hydrogen eller en gruppe CO2B hvor B er hydrogen, eller CO2B representerer en estergruppe i hvilken B-andelen inneholder 1 - 12 karbonatomer; og salter derav.
Én spesielt egnet undergruppe av forbindelser innen
slike forbindelser av formel (I) inkluderer dem som har formel (II):
hvor:
p er 6 eller 8;
X<1>er CO, CHOH. eller C(CH3)OH;
R<1>^er hydrogen ellerC^^-alkyl;
<RX>o er hydrogen, metyl eller etyl;
R-^4er hydrogen eller C^ g-alkyl; og
A<1>er hydrogen eller en gruppeC02R<1>!; og salter derav.
I formel (II) er p helst 6,X<1>er helst CO, R-^2er helst metyl eller etyl, og A er helst hydrogen.
Selv omR<I>4kan være hydrogen eller en C-^_g-alkylgruppe , er den normalt enC4_g-alkylgruppe. I slike tilfeller inkluderer egnede og foretrukne rettkjedede og forgrenede grupperR"^ slike som tidligere er beskrevet som egnet og foretrukket for gruppen når R^er en C^_g-alkylgruppe. Slike foretrukne grupper R4inkluderer rettkjedet pentyl, heksyl og heptyl, og blant
■disse er normalt den mest anvendelige rettkjedet heksyl. Andre foretrukne grupperR^4inkluderer CH(GH3)R<1>5 og C (CH3) 2^5 hvor R-^5 er rettkjedet butyl, pentyl eller heksyl.
En annen undergruppe av interesse innen slike forbindelser av formel (I) inkluderer forbindelser av formel (III):
hvor:
p, X"*" , R<1>!»<R1>2 °9A^ er som definert for formel (II): og R 4 er en gruppe av formel (IV):
hvor S er en binding, eller en C^_g-alkylengruppe som kan være rettkjedet eller forgrenet med en eller to metylgrupper ved det samme eller forskjellige karbonatomer; og W, Y og z er hver hydrogen eller fluor, klor eller brom, eller CF,, metyl, etyl, n-eller iso-propyl, metoksy, etoksy, n- eller iso-propoksy eller nitro; og salter derav.
Ofte vil S være en gruppe -(CH„) - hvor q er 0 - 4.
I formel (III) er p helst 6, X er helst CO, R-^2 er helst metyl eller etyl, og A^ er helst hydrogen. w er også helst hydrogen.
En tredje undergruppe av forbindelser innen slike forbindelser av formel (I) av interesse inkluderer dem som har formel (V) :
Ill "3 hvor p, R , R 2°g A er som definert for formel (II), og R<J>4er en gruppe av formel (VI):
hvor S, W, Y og Z er som definert for formel (IV);.og salter derav.
Ofte vil S være en gruppe -(C^^ hvor q er 0 - 4.
I formel (VI foretrekkes det at p er 6. Helst er
X<1>lik CO, R"*"2 er metyl eller etyl, ogA<1>er hydrogen.
Alle undergrupper av formel (II) , (III) og (V) vedrø-rer forbindelser hvor R-^ er hydrogen, metyl eller etyl. Når r]-2 er fenyl, inkluderer spesielt interessante forbindelser innen formel (I) slike av formel (II), (III) og (V) som her definert, men hvor R^2er fenyl.
En ytterligere gruppe forbindelser av interesse er de som har formel (II), (III) eller (V) som her definert, men hvor A"^ er metyl .
En fjerde undergruppe av forbindelser innen formel (I) av interesse inkluderer slike av formel (VII):
hvor:
p, X1,R<1>!og R^2er som definert for formel (II); Aa er hydrogen, eller en gruppe C02R<1>1ellermetyl;
R<a>4er en gruppe av formel (VIII) :
hvor S er som definert .i formel (IV) og r er 0 - 3;
og salter derav.
Ofte vil S være en gruppe -(Ct^) hvor q er 0 - 6.
I formel (VII) foretrekkes det at p er 6. Helst er
X"*" lik CO, R2er metyl eller etyl, og Aa er hydrogen eller metyl.
En femte undertruppe av forbindelser innen formel (I) av interesse inkluderer dem av formel (IX):
hvor-.
.p, X1, og Aa er som definert for formel (VII);R<b>2°9R<b>4
er separat c^_g-alkyl eller grupper av formel (IV), (VI) eller (VIII) som definert; eller bJ°2°9R£>^ kan sammen med det karbonatom som de er knyttet til, representere C,- g-cykloalkyl; og salter derav.
I formel (IX) foretrekkes det at p er 6. Helst er X"*" lik CO, og Aa er hydrogen eller metyl.
Forbindelser som definert i de foran nevnte undergrupper, men hvorX"<*>"er en beskyttet C0-gruppe , er også av spesiell nytte.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor A er hydrogen eller CO2B, og fremgangsmåten omfatter metylering av en forbindelse av formel (X):
hvor n, , R,,, R^ og R^er som definert for formel (I), og A er hydrogen eller CO2B som vil gi en forbindelse av formel (I) hvor
X er CO; og deretter, om ønskes, beskyttelse av X, eller omdanning av X i den således dannede forbindelse til CROH ved reduksjon når R er hydrogen eller ved omsetning med et C-^_^-alkyl-Grignard-reagens eller^-alkyl-metallkompleks når R erC^_^-alkyl,) og deretter eventuelt beskytte CROH-hydroksyandelen.
Metyleringen utføres bekvemt ved omsetning av den valg-
te forbindelse av formel (X) med en sterk base og en kilde av CHt-ioner i et inert løsningsmiddel. Egnede sterke baser inkluderer natriumhydrid, egnede kilder forCH^-ioner inkluderer me-tallhalogenidene, f.eks. metyljodid, og egnede inerte løsningsmid-ler inkluderer benzen og lignende.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor A er metyl,
og fremgangsmåten omfatter metylering av en forbindelse av formel (I) hvor X-er CO og A er hydrogen; og deretter, om-ønskes, beskyttelse av X eller omdannelse av X i den således dannede forbindelse til CROH ved reduksjon når R er hydrogen eller ved omsetning med et c^_^-alkyl-Grignard-reagens eller c^_^-alkyl-metall-kompleks når R erC^_^-alkyl, og deretter eventuelt beskyttelse av CROH-hydroksyandelen.
Metyleringen utføres gjerne som for en forbindelse av formel (X) som beskrevet ovenfor, men i et mer polart løsnings-middel, f.eks. dimetylformamid.
Etter denne reaksjon kan R^varieres ved konvensjonelle deforestrings- og/eller forestringsreaksjoner. på lignende måte beskyttede CROH- og R^-hydroksyandeler kan avbeskyttes ved konvensjonelle metoder. Eksempelvis, når R^ er en benzyloksygruppe, kan benzylgruppen lett fjernes ved hydrogenolyse. Således kan det sees at "beskyttede hydroksy"-forbindelser av formel (I) er nyttige mellomprodukter ved fremstilling av de tilsvarende "frie hydroksy"-forbindelser av formel (I).
Omdannelsen av en forbindelse av formel (I) hvor X er
CO til den tilsvarende forbindelse hvor X er beskyttet CO, kan ut-føres under konvensjonelle reaksjonsbetingelser, f.eks. for karbo-nyladdisjons- og kondensasjonsreaksjoner.
Omdannelsen av en forbindelse av.formel (I) hvor X er CO til den tilsvarende forbindelse hvor X er CHOH kan utføres ved konvensjonelle metoder for reduksjon av et keton til en alkohol, f.eks. ved natriumborhydrid-reduksjon.
Omdannelsen av en forbindelse av formel (I) hvor
X er CO til den tilsvarende forbindelse hvor X er CROH hvor R er C-^^-alkyl kan utføres ved konvensjonelleGrignard- eller alkyl-metall (gjerne alkyl-lithium)-reaksjoner.
Når R^ er hydrogen, kan salter av forbindelser av formel (I) fremstilles på konvensjonell måte, f.eks. ved omsetning av den valge forbindelse av formel (I) med den aktuelle base.
Fremstilling av mellomprodukter for anvendelse ved fremstillingen av forbindelsene av formel (I) skal omtales i det føl-gende..
Når A er hydrogen i forbindelsen av formel (x), så kan denne forbindelse av formel (X) fremstilles ved monometylering av en forbindelse av formel (XI):
hvor n, R^, R^, R^ og R^er som definert for formel (X). Denne monometylering vil bli utført ved konvensjonelle metoder, f.eks. slike som er beskrevet ovenfor for monometylering av en forbindelse av formel (X). Etter monometyleringen vil det ofte være nødvendig å separere den ønskede monometylforbindelse av formel (X) fra biprodukter som er dannet ved reaksjonen , og dette kan gjøres på konvensjonell måte.
Det vil imidlertid normalt foretrekkes å utvikle den ønskede forbindelse av formel (I) hvor A er hydrogen eller metyl, direkte fra den tilsvarende forbindelse av formel (XI) ved omsetning av denne forbindelse av formel (XI) med overskudd av metyle-ringsmiddel under de aktuelle betingelser.
Når A er en gruppe CO2B som definert i forbindelsen av formel (X) så kan denne forbindelse av formel (X) fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter cyklisering av en forbindelse av
. formel (XII):
hvor n, R^ , R2, R^, R^ ogCO^B er som definert for formel (I), og Rg er en C^_-^2_(3ruPPe » slik at C02Rg er en estergruppe.
Rg er helst en C-^_^-alkylgruppe eller en benzylgruppe eller lignende, og gruppene R^, B og R^er den samme C-^_^-alkylgruppe som f.eks. metyl- eller etylgruppene. Generelt finner cykliseringsreaksjonen sted i et tørt organisk løsningsmiddel under anvendelse av en sterk base, f.eks. natriumhydrid eller natriumetoksyd (eller en annen 0Rg_ eller OB-gruppe) for å istandbringe den innledende proton-abstraksjon fra metingruppen. Det har vist seg at natriumetoksyd i benzen eller kalium-t-but-oksyd i toluen, benzen eller hekasmetylfosforamid gir gode resul-tater. Ofte vil det i denne cykliseringsreaksjon bli oppnådd, en blanding av produkter og den ønskede forbindelse av formel (X) hvor A er CO2B vil bli separert derfra ved konvensjonelle metoder .
Forbindelsene av formel (I) hvor A er COjB som definert kan også fremstilles direkte ved en fremgangsmåte som omfatter cyklisering av en forbindelse av formel (XIII):
hvor n, R^, R^, R^, R^, C02B og C02Rg er som definert for formel (XII) slik at det dannes en forbindelse av formel (I) hvor X er CO; og deretter, om ønskes, beskyttelse av X, eller omdannelse av X i den således dannede forbindelse til CROH ved reduksjon når R er hydrogen eller ved omsetning, med etC^_^-alkyl-Grignard-reagens eller c^_^-alkylmetallkompleks når R er C-^_^-alkyl , og deretter eventuelt beskyttelse av CROH-hydroksyandelen.
Cykliseringen utføres som beskrevet for cykliseringen av en forbindelse av formel (XII) med den forskjell at den ønskede forbindelse av formel (I) som dannes i cykliserings-reaks jonen, normalt er det eneste hovedprodukt ved reaksjonen. For denne reaksjon foretrekkes det ofte å fremstille forbindelser av formel (I) hvor A er CC^B som definert ved denne cykli-seringsprosess snarere enn ved den cyklisering/metyleringsprosess som er beskrevet tidligere.
Etter at forbindelsen av formel (XIII) er blitt cykli-sert , utføres de eventuelle trinn deretter for variering av X
i den resulterende forbindelse av formel (I) på den måte som er beskrevet tidligere i denne beskrivelse med hensyn til monometylering av forbindelse (X).
Forbindelsene av formlene (X) , (XI) , (XII) og (XIII) er nyttige mellomprodukter ved fremstilling av forbindelsene av formel (I), og utgjør som sådanne et betydelig aspekt ved denne oppfinnelse.
Forbindelsen av formel (XI) kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter dekarboksylering av en forbindelse av formel (XIV) :
hvor n, R^ , R^, R^og R^er som definert for formel (I).
Dekarboksyleringsreaksjonen kan istandbringes under basiske, sure eller nøytrale betingelser på konvensjonell måte. Eksempelvis kan reaksjonen bekvemt utføres ved oppvarmning av den valgte forbindelse av formel (XIV) i en egnet løsningsmiddel, f.eks. toluen eller xylen.
Det er imidlertid ofte bekvemt å produsere forbindelsen av formel (XI) direkte fra en ester av formel (XV) , og r?ette vil i virkeligheten være den foretrukne rute:
■hvor CC^Rg er en konvensjonell estergruppe som definert. I
et slikt tilfelle er Rg fortrinns/is en benzylgruppe eller en slik _^-alkylgruppe som metyl eller etyl eller lignende. Det har vist seg at det ofte er tilstrekkelig å istandbringe deforestring og påfølgende dekarboksylering i den valgte forbindelse av formel (XV) simpelthen ved å la forbindelsen av formel (XV)
henstå i et inert løsningsmiddel, f.eks. natten over. Ellers kan den ønskede deforestring og dekarboksylering i den valgte forbindelse av formel (XV) istandbringes ved behandling med lithiumjodid-dihydrat og kollidin i vannfrie løsningsmidler, f.eks., eller ved oppvarmning av den valgte forbindelse alene eller fortrinnsvis i et høytkokende løsningsmiddel, f.eks. toluen eller x-ylen.
Det vil forståes at forbindelser av formlene (XIV)
og (XV) er nyttige mellomprodukter og som sådanne utgjør et nyttig aspekt ved denne oppfinnelse.
Forbindelsene av formel (XV) kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter ringdannelse av en forbindelse av
formel (XVI) :
på en måte som er analog med ringdannelsen av en forbindelse av formel (XIII) som her beskrevet.
Forbindelsen av formel (XVI) er igjen et nyttig mellom-produkt og som sådan del av oppfinnelsen.
I de ovenfor beskrevne prosesser vil gruppen CC^R-^
i de aktuelle mellomprodukter normalt representere en estergruppe,og hvis syrer av formel (I) (hvorR^er hydrogen) kreves, vil de bli oppnådd ved deforestring av den tilsvarende forbindelse av formel (I) hvorCO^R-^er en estergruppe. Vanligvis vil gruppen CO2B i mellomproduktene være den samme estergruppe som CG^R^»
og for lettvinthets skyld vil estergruppenCC^Rg også normalt være den samme estergruppe som CC^R-^. Estergruppene CC^R^/B/Rg er gjerne C-^_^-alkylestere , f.eks. metyl- eller etylestere.
Det vil sees at mellomproduktene av formel (XVI), (XII) og (XIII) kan representeres av den generelle formel (XVII):
hvor p er - CB.^- (slik at man får forbindelsene (XVI) ) , eller
-CH(CH3)- (som vil gi forbindelsene (XII)), eller -C (CH^) 2~
(som vil gi forbindelsene XIII)) .
Disse forbindelser av formel(XVII) kan fremstilles ved forestring av en tilsvarende syre eller ved omsetning av en forbindelse av formelen (XVIII): med et reaktivt acyleringsderivat av en syre av formel (XIX):
eller en ester derav.
Egnede reaktive acyleringsderivater inkluderer (a) forbindelser av. formel (XX) :
hvor Z er en lett forskyvbar gruppe, f.eks. Cl, Br, OSC^CH^,
OSO-C^H.CH-, , OCO(CH_,) COnRc e.l., (b) forbindelser
2 6 4 3 2 m 26
av formel (XX) hvor z er OH i nærvær av dicykloheksylkarbodi-imid som kondenseringsmiddel.
Omsetningen av forbindelsen (XVIII) med forbindelse (XIX) eller (XX) foregår under konvensjonelle acyleringsbetingel-ser.
De nye substituerte aminosyrer (XVIII) er svært nyttige
mellomprodukter og utgjør et betydelig aspekt ved oppfinnelsen.
Forbindelsene (XVIII) kan -fremstilles ved omsetning
av et amin av formel (XXI):
med en forbindelse av.formel (XXII):
rivor Q er en gruppe som er lett forskyvbar ved en elektronrik gruppe.
Egnede grupper Q inkluderer I, Br,Cl, O.SC^CH^. CSG^CgH^CH-j og andre konvensjonelle grupper.
Forskyvningsreaksjonen inntreffer under konvensjonelle reaksjonsbetingelser, f.eks. i et alkoholisk løsningsmiddel i nærvær av vandigNa2C03eller pyridin.
Når R2er hydrogen eller lavere alkyl , så kan aminet (XXI) fremstilles ved konvensjonelle metoder. Imidlertid, når R2 og R^er høyere alkyl- eller cykliske grupper som definert i formel (I), så fremstilles aminet best ved det følgende reaksjons-skjerna eller et skjema som er kjemisk analogt med dette:
Det vil naturligvis forstås at forbindelsene av formel (I) har asymmetriske sentra og således er i stand til å eksistere i en rekke stereoisomere former. Oppfinnelsen strekker seg til hver av disse stereoisomere former, samt til blandinger av disse. De forskjellige stereoisomere former kan separeres fra hverandre ved de vanlige metoder.
Forbindelser innen formel (I) har nyttig farmakologisk aktivitet. Eksempelvis har forbindelser innen formel (I) anti-gastrisk sekresjonsaktivitet, kardiovaskulær aktivitet, f.eks. antihypertensiv aktivitet, blodplate-aggregeringsinhiberende aktivitet, de innvirker på luftveiene, har f.eks. bronkiodilator-aktivitet, og har antifertilitets- og glatt-muskelaktivitet.
Generelt kan det sies at forbindelser innen formel (I) har en rekke farmakologiske aktiviteter i likhet med dem som vises av de naturlige prostaglandiner, men at disse aktiviteter har tendens til å være mer selektive.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse av formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Det er tydelig åt sammensetningen av det farmasøytiske preparat vil være avhengig av naturen av den aktivitet som den valgte forbindelse av formel (I) viser, og av andre faktorer så
som en preferanse på et spesielt terapiområde for en spesiell administreringsmåte.
Preparatene kan være i form av tabletter, kapsler, pulvere, granulater, halspastiller eller flytende preparater, f.eks. orale eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner.
Tabletter og kapsler for oral administrering kan være
i enhetsdoseform og kan inneholde konvensjonelle legemiddelbærere, f.eks. bindemidler, f.eks. sirup, akasiegummi, gelatin, sorbitol , tragant eller polyvinylpyrollidon; fyllstoff, f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; tablettsmøremiddel, f.eks. magnesiumstearat, talk, polyetylen-glykol eller silisiumdioksyd; smuldremidler, f.eks. potetsstivel-se; eller akseptable fuktemidler, f.eks. natriumlaurylsulfat.Tablettene kan belegges i henhold til metoder som er velkjente i normal farmasøytisk praksis. Orale flytende preparater kan være i form av eksempelvis vandige eller oljeaktige suspensjoner, løs-ninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller de kan presenteres som et tørt produkt for rekonstitutering med vann eller en annen egnet bærer før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, f.eks. suspenderingsmidler, f.eks. sorbitol, sirup, metylcellulose, glukosesirup, gelatin, hydroksy-etylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenerte spiselige fett, emulgeringsmidler, f.eks. lecitin, sorbitan-monooleat eller akasiegummi; vannfrie bærere (som kan inkludere spiselige oljer), f.eks. mandelolje, fraksjonert kokos-nøttolje, oljeaktige estere f.eks. glycerol , propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og, om ønskes, konvensjonelle aroma- eller farvemidler. Forbindelsene av formel (I) kan også,
om ønskes, innarbeides i en matvare, f.eks. i form av en kjeks.
For parenteral administrering fremstilles flytende en-het sdosef ormer under anvendelse av forbindelsen av formel (I) og en steril bærer. Forbindelsen kan, avhengig av den bærer og kon-sentrasjon som anvendes, enten suspenderes eller oppløses i bæreren. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen oppløses for injeksjon og filtersteriliseres før fylling i en egnet glassbeholder eller ampulle og bli forseglet. Fordelaktig kan slike hjelpe-stoffer som et lokalt anestetikum, konserveringsmidler og pufrings-midler oppløses i bæreren. Parenterale suspensjoner fremstilles på i alt vesentlig samme måte med unntagelse av at forbindelsen suspenderes i bæreren istedenfor å bli oppløst, og sterilisering kan ikke utføres ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før suspendering i den sterile bærer. Det er fordelaktig å inkludere et overflateaktivt mid-
del eller fuktemiddel i preparatet for å forenkle ensartet forde-ling av forbindelsen.
Der hvor det er aktuelt , kan preparatene i henhold til oppfinnelsen presenteres som en aerosol for oral administrering, eller som et mikrofint pulver for innsnusing.
Som vanlig i praksis vil preparatene vanligvis være led-saget av skre.vne eller trykte veiledninger for bruk ved den aktu-. elle medisinske behandling.
Det har vist seg at en rekke av forbindelsene av formel (I) er kraftige inhibitorer for gastrisk sekresjon og derfor har kommersiell nytte som anti-ulcer-midler. Ved behandling av.denne type vil preparatet som inneholder formel (I) være sammensatt på en måte som tillater oral administrering. Normalt vil 0,01 mg/kg til 500mg/kg pr. dag, mest egnet0,1 til 100mg/kg pr. dag, av forbindelsen av formel (I) i preparatform bli administrert ved en slik behandling.
Også en rekke forbindelser av formel (I) har spesielt nyttig aktivitet på åndedrettsveiene og finner således anvendelse som f.eks. bronkiodilatorer. Normalt vil preparater som inneholder slike forbindelser av formel (I), bli tillaget for aerosol •eller oral administrering, eller som et mikrofint pulver for innsnusing, og behandlingen vil omfatte administrering av fra 0,001 mg/kg til 100 mg/kg pr. dag av forbindelsen i preparatform.
Det vil naturligvis forstås at den nøyaktige dose som anvendes ved behandlingen av noen av de ovenfor beskrevne forstyrrelser vil være avhengig av den aktuelle forbindelse av formel (I) som anvendes, og også av andre faktorer så som hvor alvorlig den forstyrrelse er som behandles.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av forstyrrelser hos mennesker som omfatter administrering til den lidende av en effektiv mengde av en forbindelse av formel (I).
Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelser av formel (I) og deres farmakologiske egenskaper.
EKSEMPEL 1
4, 4- dimetyl- 2- ( 6'- etoksykarbonyl- n- heksyl)- 1-( 3"- hydroksy- 3"-metyl- n- nonyl)- pyrrolidin- 3, 5- dion
Natriumhydrid (2,91 g, 80% dispersjon) ble vasket med heksan, blåst tørt under nitrogen og suspendert i 50 ml tørt benzen. En løsning av 10,0 g 2-(6'-etoksykarbonyl-n-heksyl)-1-(3"-hydroksy-3-metyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion i 60 ml tørt benzen ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 1 time.
Blandingen ble oppvarmet til 70°, og en løsning av
37,8 g metyljodid i 50 ml tørt benzen ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet ved 70° i 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 3,26 ml iseddik tilsatt. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum slik at man fikk en gul olje. produktet ble renset ved kolonnekromatografi og ga da 4,4-dimetyl-2-(6'-etoksykarbonyl-n-heksyl)-1-(3"-hydroksy-3"-metyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion i form av en gul olje (3,49 g, 33 % utbytte).
I .R.-spektrum - karbonyl-absorps joner ved 1760 cm , 1730 cm~l og 1680 cm-1.
bred OH-absorpsjon ved 3450 cm"
Forbindelsene som er vist i tabell 1 , ble fremstilt på lignende måte: I. hvert tilfelle viste I.R.-spektret karbonyl-absorpsjoner ved 1760 era" , 1730cm-"'" og 1680 cm- og en bred OH-absorpsjon ved 3400-3500 cm-1.
EKSEMPEL 2
4, 4- dimetyl- 2-( 6'- etoks ykarbonyl- n- heksyl)- 3- hydroksy- l-( 3"-hydroksy- 3 " - metyl- n-. nonyl) - pyrrolidin- 5- on
125 mg natriumborhydrid ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av 980 mg 4,4-dimetyl-2-(6'-etoksykarbonyl-n-heksyl)-1-3"-hydroksy-3"-metyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion i 25 ml tørr etanol. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer.
Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og resten ble tatt opp i eter. Eterløsningen ble vasket med svært fortynnet saltsyre og med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk en farveløs olje. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi slik at man fikk 4,4-dimetyl-2-(6'-etoksykarbonyl-n-heksyl)-3-hydroksy-l-(3"-hydroksy-3"-metyl-n-nonyl)-pyrrolidin-5-on som en farveløs olje (559 mg, 57 % utbytte).
I.R.-spektrum - karboriyl-absorpsjoner ved 1735 cm 1
og 1665 cm ^.
sterk, bred OH-absorpsjon ved 3450 cm ^. 4,4-dimetyl-2-(6'-etoksykarbonyl-n-heksyl)-3-hydroksy-(3"-hydroksy-3"-etyl-n-nony1)pyrrolidin-5-on ble fremstilt på lignende måte. I.R.-spektrum - karbonylabsorpsjoner ved 1720 cm og 1660 cm<-1>.
bred OH-absorpsjon ved 3450 cm-1.
EKSEMPEL 3
2-( 6- karboksy- n- heksyl)- 4, 4- dimetyl- 1-( 3"- hydroksy- 3"- metyl- n-nonyl)- pyrrolidin- 3, 5- dion
6,0 ml av en 10 % løsning av kaliumkarbonat ble tilsatt til en løsning av 900 mg 4,4-dimetyl-2-(6'-etoksykarbonyl-n-heksyl )-1-(3"-hydroksy-3"-metyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion i 20 ml etanol.Blandingen ble kokt forsiktig under tilbakeløsp-kjøling i 24 timer.
Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og resten ble tatt opp i vann. Den vandige løsning ble ekstrahert med eter og surgjort med fortynnet saltsyre. Den sure løsning ble ekstrahert med eter, og denne eterløsning ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk en farveløs olje. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi slik at man fikk 2-(6'-karboksy-n-heksyl)-4,4-dimetyl-l-(3"-hydroksy-3"-metyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion som en farveløs olje (586 mg 70 % utnytte . I.R.-spektrum - karbonyl-absorpsjoner ved 1760 cm , 1725 cm og 1670 cm ^.
bred OH-absorps jon rundt 3400 cm<->''".
EKSEMPEL 4
Dietyl- 2-( N- 3'- benzyloksy-n-nonyl)-aminoazelat
En løsning av 114 g dietyl-2-bromazelat i 200 ml tørr etanol ble tilsatt dråpevis til en tilbakeløpende løsning av 80 g 3-benzyloksy-n-nonylamin i 500 ml tørr etanol som inneholdt en suspensjon av 41 g vannfritt natriumkarbonat. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling med omrøring i 12 timer.
Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp i 500 ml eter, og eterløsningen ble vasket med mettet saltvann til nøytral reaksjon, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk dietyl-2-(N-3'-benzyloksy-n-nonyl)-amino-azelat i form av en gul olje (164 g) .
Analyse:
C29H49N05 krever: 70,84 % C, 10,04 % H, 2,85 % N
funnet: 71,20 % C, 10,14 % H, 2,74 % N
EKSEMPEL 5
Dietyl- 2-[ N-( 3'- benzyloksy- n- nonyl)- N-( 2", 2"- dimetyl- etoksykarbonyl- acetyl)]- aminoazelat
2,35 ml tionylklorid ble tilsatt dråpevis til en løs-ning av 4,71 g monoety1-2,2-dimetylmalonat i 40 ml tørt benzen, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer.
Den resulterende løsning av 2-etoksykarbonyl-2,2-dimetyl-etanolklorid ble tilsatt dråpevis til en løsning av 7,05 g dietyl-2-(N-3'-benzyloksy-n-nonyl)-aminoazelat i 40 ml tørt benzen som inneholdt en suspensjon av 18 g vannfritt natriumkarbonat..Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling natten over under omrøring.
Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp i eter og eterløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre, natriumbikarbonat og med vann, tør-ket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk en brun olje. produktet ble renset ved kolonnekromatografi slik at man fikk dietyl-2-[N-(3'-benzyloksy-n-nonyl-N-(2",2"-dimetyl-etoksykarbonyl-acetyl)]-aminoazelat i form av en gul olje (4,37 g, 48 % utbytte). I.R.-spektrum - karbonyl-absorpsjoner ved 1720 cm- og 1640 cm<-1>. NMR-spektrum - 5 proton-singlett ved 2,74 Z (C6H5CH2) 2 proton-singlett ved 5,53 % (CgHgCH^) 2 proton-kvartetter ved 5,873 og 5,92 ^
.7 = 12 eps (C02Cg2CH3)
EKSEMPEL 6
^^ X3'- benzyloksy- n- nonyl)- 4, 4- dimetyl- 2- etoksykarbonyl- 2-( 6"- etoksykarbonyl- n- heksyl)- pyrrolidin- 3, 5- dion
445 mg kalium-tert.-butoksyd ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 1 time til en tilbakeløpskjølende løsning av 2,3 g dietyl-2-[N-(3'-benzyloksy-n-nonyl)-N-(2",2"-dimetyl-etoksykarbonyl-acetyl)]-aminoazelat i 45 ml tørt toluen.Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling med omrøring under nitrogen i ytterligere 45 minutter.
Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten tatt opp i eter. Eterløsningen.ble vasket med fortynnet saltsyre, natriumkarbonatløsning og med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk en gul olje (1,38 g).
Råproduktet ble kombinert med produktet fra et lignende forsøk (2,13 g totalt) og renset ved kolonnekromatografi slik at man fikk N (3<1->benzyloksy-ri-nonyl)-4,4-dimetyl-2-etoksykarbonyl-2-(6"-etoksykarbonyl-n-heksyl)-pyrrolidin-3,5-dion som en nesten farveløs olje (1 ,03 g) .
I.R.-spektrum - karbonyl-absorpsjoner ved 1760 cm , 1730 cm-1 og 1690 cm<-1>.'
EKSEMPEL 7
4, 4- dimetyl- 2- etoksykarbonyl- 2-( 6'- etoksykarbonyl- n- heksyl)- N-( 3"- hydroksy- n- nonyl)- pyrrolidin- 3, 5- dion 10 % Pd/C(220 mg) ble tilsatt til en løsning av 450 mg N- (3'-benzyloksy-n-nonyl)-4,4-dimetyl-2-etoksykarbonyl-2-(6"-etoksykarbonyl-n-heksyl)-pyrrolidin-3,5-dion i 50ml etanol. Blandingen ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm^ og 50° natten over.
Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet inndampet i vakuum slik at man fikk 390 mg av en farveløs olje.
Råproduktet ble kombinert med produktet fra et lignende eksperiment (799 mg i alt).Kolonnekromatografering av dette materiale viste de to diastereoisomerer av 4,4-dimetyl-2-etoksykarbonyl-2-(6'-etoksykarbonyl-n-heksyl)-N-(3"-hydroksy-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion som stort sett var separert som blekgule oljer (henholdsvis 350og 235 mg).
Begge diastereoisomerer ga karbonyl-absorpsjoner ved 1760 cm-''" 1730 cm<-1>og 1685 cm<->"'" og en bred OH-absorps jon rundt 3400 cm iI.R.- spektret.
EKSEMPEL 8
1- ( 3'- hydroksy- 31- metyl- n- nonyl)- 2- ( 6"- metoksykarbonyl- n- heksyl)-2, 4, 4- trimetyl- pyrrolidin- 3, 5- dion
En løsning av 2,1 g 1-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-•2-(6"-metoksykarbonyl-n-heksyl)-pyrrolidin-3,5-dion i 10 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt til en oppslemming av natriumhydrid (640 mg, 80 % dispersjon) i 10 ml tørt benzen og 10 ml tørt di-metylf ormamid . Blandingen ble omrørt i 2 timer under nitrogen
ved romtemperatur.
En løsning av 5 g metyljodid i 5 ml tørt dimetylformamid ble kjørt inn dråpevis og røringen fortsatt i 2 timer. 5 g metyljodid ble tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 1 time.
Noen få dråper iseddik ble tilsatt , og løsningsmidlet
ble fjernet i vakuum. Resten ble tatt opp i eter, og eterløsningen ble vasket med vann , tørket over magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk en gul olje. produktet ble renset ved kolonnekromato-graf i slik at man fikk 1-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-2-(6"-metoksykarbonyl-n-heksyl)-2,4,4-trimetyl-pyrrolidin-3,5-dion i form av en gul olje (453 mg, 20 % utbytte).
Analyse:
C25H45N05krever: 68,30 % C, 10,32 % H, 3,19 % N
funnet: 67,95 % C, 10,07 % H, 3,30 % N. EKSEMPEL 9 2- ( 6'- karboksy- n- heksyl)- 1-( 3"- hydroksy- 3"- metyl- n- nonyl)- 2, 4, 4-trimetyl- pyrrolidin- 3, 5- dion 10 ml av en 10 % løsning av 'kaliumkarbonat ble tilsatt til en løsning av 1-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-2-^"-metoksykarbonyl-n-heksyl)-2 ,4 ,4-trimetyl-pyrrolidin-3 ,5-dion (1,35 g) i 25 ml etanol.Blandingen ble kokt forsiktig under tilbakeløpskjø-ling i 24 timer.
Løsningsmidlet ble fordampet i' vakuum og resten tatt opp
i vann. Den vandige løsning ble ekstrahert med eter og surgjort med fortynnet saltsyre. Syreløsningen ble ekstrahert med eter,
og denne eterløsning ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat
erg inndampet i vakuum slik at man fikk en tykk, blekgul olje. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi slik at man fikk 2- (61-karboksy-n-heksyl)-1-(3"-hydroksy-3"-metyl-n-nonyl)-2 ,4,4-trimetyl-pyrrolidin-3,5-dion i form av en farveløs olje (646 mg, 51 % utbytte. I.R.-spektrum - karbonyl-absorpsjoner ved 1760 cm<1>, 1720 cm<1>og 1665 cm<-1>.
bred OH-absorpsjon rundt 3400 cm-1.
FARMAKOLOGISKE DATA
Anti- sekretorisk aktivitet
Den anti-sekretoriske aktivitet for forbindelsene ble bestemt ved deres inhibering av pentagastrin-stimulert mavesyre-sekresjon i det gjennombløtte rottemavepreparat (Ghosh og Schild-preparat).
4,4-dimetyl-2-(6'-etoksykarbonyl-n-heksyl)-1-(3"-hydroksy-3"-metyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion inhiberte syre-sekresjon ved 500^ug/kg, intravenøst.
Bronkiodilas jonsaktivitet
Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på sin evne til å inhibere 5-hydroksy-tryptamin-indusert bronkiokonstriksjon i det bedøvede marsvin som fikk kunstig åndedrett (Konzett-Rossler-preparat).
4,4-dimetyl-2-(6'-etoksykarbonyl-n-heksyl)-1-(3"-. hydroksy-3"-metyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion inhiberte bronkio-konstriks jon med en IC^-verdi på tilnærmet lo^ug/kg, intravenøst.
Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på sin evne til
å beskytte bevisste marsvin mot en aerosol-administrert histamin-utfordring. Forbindelsene ble gitt 30 minutter før dyrene ble utfordret med en kontinuerlig aerosol av histamin.
2-(6'-karboksy-n-heksyl)-4,4-dimetyl-l-(3"-hydroksy-3"-metyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion forlenget signifikant den tid det tar for å fremkalle en pre-konvulsiv hoste hos forsøksdyr sammenlignet med kontrolldyr når de fikk 2,5 mg/kg, intraperito-nealt , eller når de fikk 10 mg/kg oralt.
Toksisitet
Det ble ikke observert noen toksiske symptomer ved dose-ring av 4,4-dimetyl-2-(6'-etoksy-karbonyl-n-heksyl)-1-^"-metyl-n-nonyl ) -pyrrolidin-3 , 5-dion i en mengde av opptil 900 mg/kg, sub-kutant, hos mus.
Claims (34)
1.F remgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I):
hvor
n er 4 - 8;
X er CO, beskyttet CO eller CROH hvor R er.hydrogen eller C-^ _^ -alkyl og hvor OH-andelen kan være beskyttet;
R-^ er hydrogen, eller C02R^ representerer en estergruppe hvor R^ -andelen inneholder 1-12 karbonatomer; R^ er hydroksy eller beskyttet hydroksy;
R2 og R^ er separat hydrogen , C^ g-alkyl, C^ g-cykloalkyl, C5_g-cykloalkyl-C^_g-alkyl , fenyl, f enyl-C^^-alkyl , naf tyl , naf tyl-C-^_g-alkyl , hvor hvilke som helst av fenyl- eller naftylandelene kan være substituert med en eller flere av gruppene halogen, trifluormetyl , C^_g-alkyl , C-^ _g-alkoksy- eller nitrogrupper; eller R^ og R^ kan sammen med karbonatomet som de er knyttet til, representere C5_g-cykloalkyl; A er hydrogen eller en gruppe C02 B hvor B er hydrogen, ellerC 02 B representerer en estergruppe hvor B-andelen inneholder 1-12 karbonatomer; eller metyl; eller et salt derav;
karakterisert ved enten:(i) monometylering av en forbindelse av formel (X)
hvor A er hydrogen eller C02 B slik at det dannes en tilsvarende forbindelse av formel (I) hvor A er hydrogen ellerC 02B ;(ii) cyklisering av en forbindelse av formel (XIII):
hvor Rg er en slik C^^-gruppe at CC^R^ er en estergruppe, slik at det dannes en forbindelse av formel (I) hvor A er CC^ B; eller (iii) metylering av en forbindelse av formel (I) hvor X er CO og A er hydrogen, slik at.det dannes den tilsvarende forbindelse hvor A er metyl;
og deretter, om ønskes, beskyttelse av X,eller omdannelse av X i den således dannede forbindelse til-CROH ved reduksjon når R er hydrogen eller ved omsetning med et C^^~ alkyl-Grignard-reagens eller C^ _^ -alkylmetallkompleks når R er
.C^ _^ -alkyl, og deretter eventuelt beskyttelse avC ROH-hydroksyandelen.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakteri sert ved at en forbindelse av formel (I) hvor A er hydrogen^ ller metyl, fremstilles ved di- eller tri-metylering av en forbindelse av formel (X I)
hvor R^ , R,,, R^°9 R4 er som definert i krav 1.
3.F remgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (I ) som definert i krav 1, men hvor X er CO, eller CROH hvor R .er hydrogen eller C^ _4 -alkyl og hvor OH-andelen kan være beskyttet; R2 er hydrogen' ,C^ _^ -alkyl eller fenyl; R^ er hydrogen, C^ g-alkyl ,
fenyl , fenyl-C-^^-alkyl , naftyl , naftyl-C-^^-alkyl , hvor hvilke som helst av fenyl- eller naftylandelene kan være substituert med en eller flere av gruppene halogen, trifluormetyl , C^ ^-alkyl, C^ ^-alkoksy eller nitro; og A er hydrogen eller en gruppe CG^ B hvor B er hydrogen, ellerC O^B representerer en estergruppe hvor B-andelen inneholder 1-12 karbonatomer; eller et salt derav.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2 eller 3, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor n er 6.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2, 3 eller 4, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor X er CO', beskyttet CO, CHOH eller C(CH3 )OH.
6. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 5, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor R,
er hydrogen eller en c^ ^-alkylgruppe.
7. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 6, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor R^ er hydrogen, C-^ ^-alkyl eller fenyl.
8. Fremgangsmåte som angitt i hqilket som helst av kravene 1 til 7, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor R^ er hydroksy.
9.. Fremgangsmåte som. angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 8, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor R^ erC4 _g-alkylgruppe.
10. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 9, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor R^ er fenyl eller en fenyl-C^ ^-alkylgruppe hvor hver fenylandel kan være substituert med halogen, trif luormetyl , C-^ ^-alkyl , C^ g-alkoksy eller nitro.
11. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 10, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor A er hydrogen.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller krav 2, tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (II):
hvor:
p er 6 eller 8;
X1 er CO, CHOH eller C(CH3 )OH;
er hydrogen ellerC1 _4 -alkyl;
R^2 er hydrogen, metyl eller etyl;
R <I>4 er hydrogen eller C^ _g-alkyl; og
A-L er hydrogen eller en gruppe C02R"'"1; eller et salt derav.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 12, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor p er 6.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 12 eller 13,
tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor X <1> er CO.
15. Fremgangsmåte som angitt i krav 12, 13 eller 14, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor R"^2 er metyl.
16.F remgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av kravene 12 til 15, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor R-^4 er n-pentyl , n-heksyl , eller n-heptyl .
17. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst.av kravene 12 til 16, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor R^ er n-heksyl.
18. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av kravene 12 til 17' , tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor r <!>4 er en gruppe CH(CH3 )R <1>5 eller CtCH^^R"^ hvorR<1>^ er n-butyl, n-pentyl eller n-heksyl.
19'..F remgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av kravene 12 til 18, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor A" ^ er hydrogen.
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (III):
hvor
p, X1, R^]_, R <1>2°9 A^ er som definert i krav 12; og R^ er en gruppe av formel (IV) :
hvor S er en binding, eller en _g-alkylengruppe som kan være rettkjedet eller forgrenet med en eller to metylgrupper ved det samme eller forskjellige karbonatomer; og W, Y og Z er hver hydrogen eller fluor, klor ellerjbrom, eller CF^, metyl, etyl, n- eller iso-propyl, metoksy, etoksy, n- eller iso-propoksy eller nitro;
eller et salt derav.
21. Fremgangsmåte som angitt i krav 20, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor p er 6.
22. Fremgangsmåte som angitt i krav 20 eller 21, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor X er CO.
23. Fremgangsmåte som angitt i krav 20, 21 eller 22, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor R12 er metyl.
24. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av kravene 20 til 23, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor A1 er hydrogen.
25. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av kravene 20 til 24, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor W og Y er hydrogen.
26. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av kravene 20 til 25, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor S er en gruppe -(Ct^ ) - hvor q er 0 til 4.
27. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (v):
hvor p, R , R 2 ol3 A er som definert i krav 12; og R 4 er en gruppe av formel (VI):.
hvor S, W, Y og Z er som definert i krav 20; eller et salt derav.
28. Fremgangsmåte som angitt i krav 27, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor S er en gruppe -(CI^) - hvor q er 0 til 4.
29. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av kravene 12 til 28, men tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvorR<1>2 er definert som en fenylgruppe.
30. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av kravene 12 til 29, men tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor A" <*> " er definert som en metylgruppe .
31. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (VII):
hvor
p, X <1> , r <1> j_ og R^2 er som definert i krav 12;
Aa er hydrogen eller en gruppe CO^^ , eller metyl; <Ra>4 er en gruppe av formel (VIII):
hvor S er som definert i krav 20 og r er 0 til 3; eller et
salt derav.
32. Fremgangsmåte som angitt i krav 31, tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor S er en gruppe -(CH~) q- hvor q er 0 til 6.
33. Fremgangsmåte som angitt i krav 1/eller 2, tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (IX ):
hvor:
p, X1, R1^ og A3 er sem definert i krav 31; R°2 °9^4 er separatC5 _g-alkyl eller grupper av formel (IV ), (V I) eller (VIII) som definert i henholdsvis krav 20, 27 og 31; eller
b h
R 2°9 R 4 kan sammen med det karbonatom som de er knyttet til representere C,-_g-cykloalkyl; eller et salt derav.
34. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 12 til 33, men tilpasset for fremstilling av en forbindelse hvor X1 er definert som en beskyttet karbonylgruppe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB43989/75A GB1560942A (en) | 1975-10-25 | 1975-10-25 | 10,10,-dimethyl-12-azaprostaglandins |
| GB2127976 | 1976-05-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO763566L true NO763566L (no) | 1977-04-26 |
Family
ID=26255242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO763566A NO763566L (no) | 1975-10-25 | 1976-10-19 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4136190A (no) |
| JP (1) | JPS5253856A (no) |
| AT (1) | AT364820B (no) |
| AU (1) | AU506442B2 (no) |
| CA (1) | CA1068716A (no) |
| DE (1) | DE2647968A1 (no) |
| DK (1) | DK479076A (no) |
| ES (2) | ES452648A1 (no) |
| FI (1) | FI762999A7 (no) |
| FR (1) | FR2328465A1 (no) |
| HU (1) | HU174538B (no) |
| IE (1) | IE44299B1 (no) |
| IL (1) | IL50643A (no) |
| NL (1) | NL7611760A (no) |
| NO (1) | NO763566L (no) |
| NZ (1) | NZ182263A (no) |
| SE (1) | SE417091B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1524818A (en) * | 1974-11-29 | 1978-09-13 | Beecham Group Ltd | 12-azaprostaglandins |
| US4187312A (en) * | 1975-10-25 | 1980-02-05 | Beecham Group Limited | 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-pyrrolidone derivatives |
| NZ182264A (en) * | 1975-10-25 | 1979-01-11 | Beecham Group Ltd | 2-carboxyalkyl-1-hydroxyalkyl-pyrrolidin-3,5-dione or-piperidin-3,6-dione derivatives prarmaceutical compostions |
| IL58384A0 (en) * | 1978-10-14 | 1980-01-31 | Beecham Group Ltd | 12-aza analogues of prostcyclin their preparation and pharmaceutical composition containing them |
| DE3212591A1 (de) * | 1982-04-03 | 1983-10-13 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 2-pyrrolin-3-carbonitril-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3975399A (en) * | 1974-08-06 | 1976-08-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones |
| US4003911A (en) * | 1975-09-26 | 1977-01-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Selected 3-pyrrolidinones and 2,4-pyrrolidindiones |
-
1976
- 1976-10-07 NZ NZ182263A patent/NZ182263A/xx unknown
- 1976-10-08 IL IL50643A patent/IL50643A/xx unknown
- 1976-10-14 AU AU18687/76A patent/AU506442B2/en not_active Expired
- 1976-10-15 US US05/732,989 patent/US4136190A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-19 NO NO763566A patent/NO763566L/no unknown
- 1976-10-20 FI FI762999A patent/FI762999A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-10-20 FR FR7631526A patent/FR2328465A1/fr active Granted
- 1976-10-22 AT AT0788676A patent/AT364820B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-22 HU HU76BE1276A patent/HU174538B/hu unknown
- 1976-10-22 DK DK479076A patent/DK479076A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-10-22 CA CA263,954A patent/CA1068716A/en not_active Expired
- 1976-10-22 DE DE19762647968 patent/DE2647968A1/de not_active Withdrawn
- 1976-10-22 SE SE7611774A patent/SE417091B/xx unknown
- 1976-10-22 ES ES452648A patent/ES452648A1/es not_active Expired
- 1976-10-22 NL NL7611760A patent/NL7611760A/xx unknown
- 1976-10-22 IE IE2329/76A patent/IE44299B1/en unknown
- 1976-10-23 JP JP51127730A patent/JPS5253856A/ja active Pending
-
1977
- 1977-10-01 ES ES462849A patent/ES462849A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ182263A (en) | 1979-01-11 |
| IE44299B1 (en) | 1981-10-07 |
| ES452648A1 (es) | 1978-03-16 |
| DK479076A (da) | 1977-04-26 |
| FR2328465A1 (fr) | 1977-05-20 |
| IL50643A0 (en) | 1976-12-31 |
| JPS5253856A (en) | 1977-04-30 |
| SE417091B (sv) | 1981-02-23 |
| AT364820B (de) | 1981-11-25 |
| IE44299L (en) | 1977-04-25 |
| AU1868776A (en) | 1978-04-20 |
| IL50643A (en) | 1980-02-29 |
| AU506442B2 (en) | 1980-01-03 |
| ES462849A1 (es) | 1978-06-01 |
| FI762999A7 (no) | 1977-04-26 |
| US4136190A (en) | 1979-01-23 |
| NL7611760A (nl) | 1977-04-27 |
| HU174538B (hu) | 1980-02-28 |
| DE2647968A1 (de) | 1977-05-05 |
| ATA788676A (de) | 1981-04-15 |
| FR2328465B1 (no) | 1978-11-17 |
| CA1068716A (en) | 1979-12-25 |
| SE7611774L (sv) | 1977-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO113242B1 (ro) | Derivati de indol, procedee de preparare, compozitie farmaceutica si metoda de tratament | |
| CA2315941A1 (en) | Novel substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors | |
| JPH02104526A (ja) | 高血圧症治療用組成物 | |
| JPH05501265A (ja) | 新規なキサンチン誘導体 | |
| JPH05501540A (ja) | Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびその用途 | |
| WO1998049167A1 (en) | Condensed pyridazine derivatives, their production and use | |
| AU1078297A (en) | Novel substituted aryl compounds useful as modulators of acetylcholine receptors | |
| EP0181793A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPH06505979A (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
| CZ199795A3 (en) | Novel pyrrolocarbazoles | |
| KR100196985B1 (ko) | 피페리딘 유도체 | |
| NO753935L (no) | ||
| EP0564650B1 (en) | Quinoline derivative | |
| GB1571781A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| CA1250582A (en) | Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation | |
| KR910009934B1 (ko) | 카르바모일-2-피롤리디논 화합물 | |
| JPH04247082A (ja) | 新スピロ〔４．５〕デカン化合物および医薬品組成物 | |
| NO763566L (no) | ||
| GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| NO763567L (no) | ||
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP0313288A1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists | |
| JP2008540368A (ja) | ５−ｈｔ２リガンドとしての四環式アザピラジノインドリン | |
| US4156730A (en) | Pharmaceutically active compounds, preparation thereof, intermediates useful in such preparation and compositions containing the compounds | |
| US5310750A (en) | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists |