NO770568L - Nye 5,6-dehydropenicilliner og fremgangsm}te for deres fremstilling. - Google Patents
Nye 5,6-dehydropenicilliner og fremgangsm}te for deres fremstilling.Info
- Publication number
- NO770568L NO770568L NO770568A NO770568A NO770568L NO 770568 L NO770568 L NO 770568L NO 770568 A NO770568 A NO 770568A NO 770568 A NO770568 A NO 770568A NO 770568 L NO770568 L NO 770568L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- stated
- carried out
- reaction
- product
- thioxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- -1 azetidinium ions Chemical class 0.000 claims description 11
- KDERTRJFUUMBKU-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylideneazetidin-2-one Chemical class O=C1CC(=S)N1 KDERTRJFUUMBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 4
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 3
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QABCDCRBWNTCGD-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroazete Chemical class C1NC=C1 QABCDCRBWNTCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004449 Halon® Polymers 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- MEJXDFQUPGDBSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-acetamido-2-oxo-4-sulfanylideneazetidin-1-yl)-3-methylbut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(=C(C)C)N1C(=O)C(NC(C)=O)C1=S MEJXDFQUPGDBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
Nye 5,6-dehydropenisiliner og fremgangsmåte for
deres fremstilling.
Foreliggende oppfinnelse vedrører 5,6-dehydropenisiliner
(i det følgende benevnt "dehydropenisiliner") og deres fremstilling.
Dehydropenisiliner er en ny tXlasse av penisilinderivater som
erkarakterisert vednærvær av en umettethet i (3— laktanring-strukturen og som hører til klassen av 2-azetin~4—on~forbindelser hvorav bare et fåtall forbindelser var tidligere kjent hvorav ingen var bicykllsk.
Strukturen av dehydropeni si linene illustreres ved den ftalgende genrelle formel:
hvori X er en amingruppe, også monosubstituert eller disubstituert, bi substituert, mens R er en karboksyl gruppe eller et salt, et amidl,
en ester eller en tioester derav.
Spesifik&t kan gruppen R være en karboksylsyreester eller tioester av et alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl), av et aralkyl (for eksempel benzyl eller substituert bensyl), av et aryl (for eksempel fenyl eller substituert fenyl) eller en 2,2,2-trikloretylester eller tioester av en karboksylsyre.
Seleksjon av en ester som kan spaltes under milde betingelser (f.eks. en benaylester eller 2,2,2-trikloretylester ) bør foretrføkkkes når det ønskes fra ekterne med den genrelle formel (I) å fremstille de tilsvarende fri karboksylsyrer hvorfra det i sin tur er mulig å fremstille andre karboksylderivater ved fremgangsmåter som vil være kjent for fagmannen.
Spesifikt kan gruppen R også være et mono- eller dialkyl-
(som f.eks. mono- eller dietylamid), mono- eller diaralkyl (f.eks. mono- eller dibensylamid) eller mono- eller diaryl (som f.eks. mono- eller difenylamid) - karboksylamid.
Både de basiske salter til karboksylgruppen og de sure salter
til amingruppen av dehydropenisilinene med den generelle formel (I) kan fremstilles ved hjelp av metoder som er kjent for fagmannen fra de tilsvarende foriopere.
I den gerøzelle formel (I) er spesielle eksempler på substituerte amingrupper som X aralkylamingrupper (f.eks. benzylamino*trifenylmetylamino), eller acylamingrupper (somtf .eks» dem som foreligger i naturlige penisiliner eller cefalosppriner, som f.eks. fenylacetamido eller f enoksylacete.tøtdo).
Et spesielt eksempel på amingruppen X, (disubstituert) er ftalimidogruppen.
Fremstillingen av disse forbindelser gjennomføres som vist 1 reaksjonsskjemaet I, ved bestråling av substituerte 4-acylmetyltio-2-azetidinoner av typen II eller Ila', til å gi, ved en fotokjemisk reaksjon av Norris II-typen det tilsvarende 4-tioksy-2-azetidlnon~derivat av typen III eller Illa som ved etterfølgende basisk beharidling (i tilfellet med III også en sur behandling eller bare en varmebehandling) gir anledning til dannelsen av dehydro-penisilinet Io
I det ovenfor gjengitte reaksjonsskjerna I har X og R samme betydning som ovenfor angitt og R<*>er et alkyl~aryl- eller aralkyl-radikal.
Det bemerkes at i syntesen vist ved reaksjonsskjamaet I må
naturen av gruppene X, eller R i utgangsforbindelsene II eller Ile» ikke nødvendigvis være som i sluttproduktet I som forventet,
i og med at det også ved hjelp av konvensjonelle metoder er mulig å gjennomføre en modifisering av disse grupper i forbindelse med mellomproduktet III eller Illa, eller etter ringslutning av dette mellomprodukt feilII.
Det bemerJctest videre at for en slik syntese er det mulig å
anvende utgangsforbindelsene II eller ila,både i cis- eller trans-formen i forhold til substituebtene på og i laktanringen.
Derivatene I som oppnåe ved fremgangsmåten vist i reaksjonsskj^aet
I er optisk inaktive kiral/produkter som kan spaltes til deres enantiomerer ved konvensjonelle metoder som kjent for fagmannen.
Et interessant aspekt ved denne fremgangsmåte er det forhold
at forløperne av dehydropenisilinene, forbindelsene III og Illa i skjema I, er nye produkter og ingen eksempler på noen 4-tiokso-2-azetidinoner er nevnt i litteraturen.
Utgangsforbindelsene II og Ila for denne syntese er i motsetning dertil en klasse av kjente produkter og kan fremstilles ved å gå
ut fra derivater av naturlige penlsiliner eller' ved total syntese, mer detaljert*
a) Forbindelsene II hvori X, R og R<*>har samme betydning som angitt ovenfor, kan fremstilles fra derivater av penisiliner, i henhold til tysk DOS 2.204.105 og 2.254.632, eller ved total syntese i henhdld til Lattrel, R, Liebigs Ann. Chem. 1974, 1361 og henvisninger angitt deri. b) Forbindelsene II eller Ila hvori X er en mcfoo- eller diacylamino-gruppe, R er en ester og R<*>har den ovennevnte betydning, kan fremstilles fra penisliner i henhold til Yashiraoto m, et al., Tetrahedron Letters, 1.972, 4387, eller fra penisilinsulfoksyder i henhold til tysk DOS 2.138.320 eller Lattrel R., Liebigs Ann.Chem. 1974, 1937« c) Forbindelsene Ila som bærer de andre grupper X og R og hvori R» har den ovennevnte betydning, kan fremstilles fra de
ovennevnte derivater hvori X er en mono- eller diacylamino-
gruppe, R er en ester og R<1>har den ovennevnte betydning, ved å anaende kjemiske og/eller enzymatiske metoder som kjent for fagmannen.
Endelig kan forbindelsene II hvori R' er aryl, X er en R"MH-
gruppe (hvori-R" er aralkyl) og R en COOR"<*->gruppe (hvori R"<*>er alkyl, aralkyl eller aryl) (V) kan også framstilles ved en orginal metode som er mer direkte enn dem som er angitt ovenfor, idet denne metode er vist ved reaksjonsskjerna II (hvori Y er halogen og Ar = aryl), ved å omsette 6-aralkyl-aminopenisilater (IV, hvori R" og R<Mf>har samme betydning som angitt ovenfor)-
med halonyetylarylketoner i nærvær av en sterk base.
Det er også fra forbindelsene V, med konvensjonelle metoder
kjent for fagmannen, i sin tur mulig å feemstille de andre
- derivater med R' •«= aryl som allerede nevnt tidligere»
Mer nøyaktig, for fremstilling av dehydropenis.ilinene I, underkastes utgangsf orbindelsene II eller Ila for bestråling med
en ultrafiolett lampe, foretrukket av typen med et gjennomsnittlig kvikksølvtrykk og utstyrt med et filter, foretrukket et filter av typen "Pyrex" eller'torex9»
Reaksjonenegjennomføres i e7\ atmosfære av en inert gass
(f.eks. nitrogen) i et inert løsningsmiddel (som f.eks. et aromatisk løsningsmiddel eller i acetonitril) under betingelser fri for fuktighet og oksygen og ved en temperatur i området fra -10 C til +40 C (foretrukket ved romtemperatur) til å gi derivatene III eller Illa med vanligvis høye utbytter.
Mellomproduktene III eller Illa behandles så i et vannfritt
inert løsningsmiddel (f.eks. et halogen-alifatisk løsningsmiddel eller et aromatisk løsningsmiddel) med en mengde, som også kan være katalytisk (når III eller Illa er et nøytralt molekyl)
av en organisk base (foretrukket trietylamin) ved en temperatur i området fra —10°C til +40°C (foretrukket ved romtemperatur)
til «ed vanligvis høye utbytter å gi dehydropenisilinene I.
Som et alternativ kan ringslutningen av III til I gjennomføres
i et inert vannfritt løsningsmiddel (som f.eks. et alifatisk eller aromatisk løsningsmiddel, også med en Brønsted eller en Lewis-syre, foretrukket silikagel, eller ;fAe nøytrale omgivelser ved enkel oppvarming til en temperatur mellom 50°C og 150°C Her detaljert, med hensyn til fremstilling av utgamjsproduktene med formel V ved angjeldende fremgansmåte, omsettes forbindelsene IV med et halometylarylketon (foretrukket brom- eller iodometykarylketon) i et inert vannfritt løsningsmiddel (som f eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran eller blandinger av det sistnevnte med t-buty.lalk.ohol, men foretrukket med tetrahydrofuran alene)
i nærvær av en sterk base som er i stand til å spalte tiazolidinringer i IV men ikke i stadd til å spalte laktanrfnngen i IV eller V
(som f.eks. et alkalimetallhydrid som^eks. natriumhydrid, eller
alkalimetallsaltet av en tertiær alkohol, foretrukket kalium-tert«butylat ) ved en temperatur mellom -80°C og +30°C (foretrukket ved -40°C).
Derivater av typen IV som er spesielt egnet som utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelsene V i henhold til reaksjonsskjerna II er dem hvori R" er en trifenylmetylgruppe og dette både
fra et synspunkt av utbytte ved reaksjonen og den letthet hvormed en slik gruppe kan fjernes fra produktet V til å gi det fri amin hvorfra det ved hjelp av konvensjonelle metoder er mulig å fremstille andre aminderivater.
Betydningen av dehydropenisilinene I og 4-tiokso-2-azetidinonene III og Illa ligger i det forhold at disse forbindelser er nyttige utgangsforbindelser for fremstilling av andre derivater av penis-tliner og cefalosporiner med farmasøytisk interesse..
I tillegg har noen av dehydropenisilinene 1 en mild antibakteriell virkning.
Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av cis- l-( l- metok3ykarbofo^| r- 2- rnetyl-- l-- propenyl- 3-trifemilmetylamino- 4- fengcyltio- 2- azetldinon ( VII) »
Til en løsning av 3,78 g (8 ramol) metyl -6(3-tr ifenylme ty lami no-penitilånat (.VT) og 1,75 g (8 mmol) fenacylbromid i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsettes i løpet av 30 min. under omrøring under nitrogenatmosfeere og ved en temperatur på -40°C 0,898 g (8 mmol) kalium-tert-butylat oppløst i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran.
Etter fullført tilsetning omrøres blandingen ytterligere i
5 timer ved samme temperatur og deretter gjennomføres nøytralisering, friamdeles under nitrogen, med noen få dråper iseddik fortynnet i vannfritt tetrahydrofuran, filtrering foretas og filtratet inndampes under vakuum.
Den således oppnådde rest kromatograferes på en silikagelkolonne
(3 x 60 cm) og elueres med benaen som inneholder 5% etylacetat.
Fra de første eluåter isoleres 1,71 g av utgangsforbindelsen(VI)
som ikke ble omsatt (gjenvinning 45,2%) og fra de etterfølgende
1,52 g av det rene produkt (utbytte 58,7% i forhold til omdannet VI) i form av et hvitt skum.
I R (CHC12)J^naks 3340 (NH), 3040 og 3020 (fanyl), 1760
(CO i p-laktan), 1720 (Co i esteren), 1673
(CO i fenacyl), 1625 (C * C), 1595, 1580 - og 1495 cm"<1>(fenyl).
NMR (CDC13) :§1»83 (3H, s) og 2.03 (3H,s) /~(Ca3>2C= C_7,
3,00 (1H, d, J a 8Hz, NH), 3,42 (211, q, Ja 14Hz, SCH2), 3,80 (3H,s, COOCH3), 4,60 (1H, q,J=4 og
8Hz, 3-H), 4,92 (lH,d,J= 4Hz, 4-H), 6,90 -
7.90 (20 H, m, aromater).
Masdsspektrum: m/e 590, 485, 347, 243, 228, 155, 105, 77, 68.
Analyse for Cg<gH>-^<NgO>^Ss
EKSEMPEL 2
Fremstilling av cis- l-( l- metoksykarbonyl^- metyl- l- propenyl)- 3-amino- »4- fengchyltio- 2- azetidinon-- hydroklorid ( VIII).
Til 0,673 g (1*14 mmol) av produktet VII, fremstilt i henhold til eksempel 1, oppløst i 10 ml vannfrittnetylenklorid tilsettes ved -20°C under omrøring og under vannfri atmosfære (nitrogen) 7,0 n$i av en 0,326 -normal oppløsning (2 ekvivalenter) gassformet hydrogenklorid i vannfritt metylenklorid»
Oppløsningen omrøres i 2 timer ved den samme temperatur under nitrogen, inndampes så til tørrhet under vakuum og den guramiaktige rest opptas i noen få ml av en blanSing av etyleter og petroleter (vannfri).
Bunnfallet samles ved filtrering under nitrogen og tørkes under vakuum til å gi 0,390 g av hydrokloridet VIII (utbytte 89%) av et hvitt faststoff som er-meget hydroskopisk, og er tilstrekkelig rent for anvendelse ved den følgende reaksjon (eksempel 3) og for spektrofotometrisk identifisering.
I R (CHC13) :\)maks 3060@g 3020 (fenyl), 1775 (CO i p-laktan
1720 (CO i ester),
1675 (CO i fenacyl), 1620 (C » C),
1595, 1580 og 1490 cm"<1>(fenyl).
NMR (CDCl3)t ^ 2.05 (3H,s) og 2.22 (3H,s) /~(CH3)2,C « c7,
3,80 (3H,s, COOCH3), 4.23 (2HjS, SCH2),
5,87 (1H, d bredt bånd, 4-H), 6,40 (1H, m bredt bånd, 3H), 7.00-7.90 j5H,m, aromater), 8,35 (3H, bredt bånd, NH3).
EKSEMPEL 3
Fremstilling av cis- l-( l- metoksykarbonyl~ 2- metyl- l-ftropenyl3- acetamido~ 4- f engityl tio- 2- azetidinon ( X).
Til 0,385 :gram (1 mmol) av hydrokloridet VIII,, fremst! t i henhold til eksempel, 2, oppløst i 5 ml vannfritt metylenklorld tilsettes ved 0°C under omrøring og vannfri atmosfære (nitrogen) 140 mikroliter (mmol) trietylamin.
Etter 30 min. avkjøles blandingen som inneholder det fri amin
Ifå videre til~20°C og tilsettes fremdeles under omrøxing og under en nitrogenatmosfære, 140 ytterligere mikroitter trietylamin etterfulgt av 71 mikroliter (1 mmol) acetylklocfcd oppløst i 2 ml vannfritt metylenklorid og det foretas omrøring i noen timer ved 0°C,j
Etter fortynning med ytterligere 10 ml metylenklorid vaskes blandingen med vann til nøytral reaksjon og den organiske fase, tørket over natriumsulfat inndampes til tørrhet under vakuum. e
Råproduktet renses ved kromatografering på et tynt preparatlag av sililgagel, deretter eluering med etyleter-etylacetat (2jl) og produktet ekstraheres fra silikagelen med kloroform.
Det oppnås 0,085 g av produktet X , rent (utbytte 22%) i form av et hvitt skum.
I R (film) . s maks 3320 (NH), 3050, 3020 (fenyl), .1760
(CO i p-laktan), 1720 (CO i ester), 1682 (skulder, CO i acetarnid), 1673 (CO i fenacyl) 1625 j/C-C), 1595°91585 (fenyl), 1523 (NH), 1500 cm"<1>(fenyl).
NMR(CDC13) S 1«86 (3H,s) og 2.13 (3H,s) /""(CH3)2C Cj ,
1,93 (3H,s, CH3CO), 3,75 (3H,s,COOCH3), 3.80 (2H,s, SCH2), 5.25 (1H, q,J » 8 og 4 Hz, 3-H), 5,40 (lH,d,J > 4Hs, 4-H-), 7,10-8,00 (6H, aromater og NH).
Massespektrum j m/e 390, 291, 271, 239, 105, 84, 77, 68.
EKSEMPEL 4.
Fremstilling av l-( l- metoksykarbonyl~ 2- metyl) 4- propenyl)~ 3- fenoksyacetamido- 4- tiokso- 2- azetidinon ( XII)..
Ved et konvensjonelt apparat for fotometriske reaksjoner med
en neddyknings-lampe med en kjølekappe av kvajkfes og vannkappe, utstyrt med et magnetisk røreverk, kapilar-rør for nitrogen nsÉrørt til bunnen og utløpet plassert på siden og forbundet med et kvikksølvlag, innføres under nitrogen 0,965 g (2 mmol) av produktet XI oppløst i 150 ml vannfritt og avgasset acetonitril.
Spyling gjennomføres i 5 min. under nitrogenstrøm, deretter, foretas bestrålingen ved romtemperatur og med omrøring i 45 rain., med en lampe av type "Hanovia" med gjennomsnittlig kvikksølvtrykk, 500 W, og med et glassfilter "Pyrex".
Oppløsningen overføres så i en kolbe og ved rom temper a tur avdampes først løsningsmidlet under et vakuum på 13 mm Mg og deretter den overveiende fraksjon av det dannede acetofenon med et vakuum på 0,1 mmHg i l&pet av noen timer. Den glassaktige rest på 0,645 g (utbytte 89%) utgjøres nesten utelukkende av produktet XII og .inneholder spor av acetofenon og meget lite (10% omtrent) av utgangsforbindelsen XI. Det produkt som ble oppnådd, som ikke kunne krystalliseres og er kromatografisk ustabilt, er rent nok for den neste reaEt^<p>n (eksempel 9) og for kromatograf isk identifisering.
I R (CHC13) : \)raaks 3340 (NH), 3060 og 3040 (skulder),
fenyl), 1820 (CO i p^laktan), 1720 (CO i ester), 1682 (CO av fenoksyacetamid), 1635 (skulder, C-C), 1595 og 1580 (skulder, fenyl), 1528 (NH), 1490 cm""1 (fenyl).
NMR (CDC13) (52.06 (3H,s) og 2.28 (3H,s) /~(CH3)2 C •=» C_7,
3,80 (3H,s, COOCH3), 4.36 (2H, s,0CH2CO), 4.91 (1H, S, J = 8Hz, 3~H), 6.60 - 7,60 (5H,m,, aromater), 7,94 (1H, d, J => 8Hz, NH).
EKSEMPEL 5.
Fremstilling av l-( l- benzyl3>ksykarbonyl- 2- metyi-- l-- propenyl )- 3-fenoksyacetamid«- 4- tiokso- 2- »azetidinon ( XIV).
Fremgangsmåten tilsvarer den som er omhandlet i eksempel 4
for fremstilling av XII ved å gå ut i fra XI, idet den initiale utgangsforbindelse er benzylesteren XIII.
Det derved oppnådde produkt (XIV) (utbytte 86%) i form av et glassaktig faststoff, er tilstrekkelig rent for den etterfølgende reaksjon (eksempel 10) og for spektrofotometrisk identifisering.
I R : tilsvarende som for XII.
NMR (CDC13)\^2.06 (3H,s) og 2.28 (3H,s) (CH3)2C = C,
4,36 (2H,s,OCH2CO), 4.91 (1H, d,J « 8Hz, 3-H), 5,17 (2H, s, COOCH2), 6,60 - 7,60 (10H,.m, aromater), 7,94 (lH,d,J 8Hz, NH).
EKSEMPEL g.
Fremstilling av 1~( l~ metoksykarbonyl- 2- metyl~ l-- propenyl)-3~ trifenYlmetylamino- 4- tiokso- 2- azetidinon- ( XV).
Fremgangsmåten tilsvarer den som er omhandlet i eksempel 4 ...for fremstilling av XII fra XI, ved å gå ut fra produktet yll fremstilt i henhold til ekstarøpel 1.
Det således oppnådde produkt XV (utbytte 81%) i form et homogent skum er tilstrekkelig rent for den neste reaksjon (eksempel 11) men kan renses på nytt, med lave utbytter, ved kromatografering på et tynt jSreparatlag av silikagel under el uer ing med benzen
>som inneholder 5% etylacetat og ekstrahering det rene ppodukt i form av et hvitt skum fra silika med kloroform.
IR (CHC13) : maks 3330 (NH)*3050 og 3020 (fenyl^er),
1810 (CO i. p-laktan), 1720 (CO i ester), 1620 (skulder, C=C), 1595, 1590 og 1490 cm"<1>(fenyller).
NMR (CDC13) : ^1.81 (3H,s) og 2.26 (3H,s), (CH3)2C=C,
2,80 (lH,d,J m 8Hz, NH), 3.67 (3H,s,C00CH3), 4,75 (1H, d,J m 8Hz, 3-H), 7.10-7,70 (15H,m, aromater).
Dreieevnei /"*<* *A25 - 1,4 (C = 1.00, CHC1,).
"* D
EKSEMPEL 7.
Fremstilling av l-( l- metoksykarbonyl- 2- metyl- l- propenyl)-3- acetamido- 4— tiokso- 2- azetidinon ( XVI).
a$ Fremgangsmåten tilsvarer deia som er omhandlet i eksempel 4, for fremstilling av XII fra XI, ved å gå ut fra produktet 8 fremstilt i henhold til eksempel 3.
Det således oppnådde produkt (XVI) (utbytte 84,5%) i form av
et glassaktig faststoff er tilstrekkelig rent for den neste reaksjon (eksempel 12a) og for spektrofotometrisk identifisering..
IR (CHC13):^maks 3320 (NH), 1820 (CO i (3-laktan), 1722
(CO i ester), 1675 (CO i acetamid), 1635 (C = C), 1530 cm<*1>(NH).
NMR (CDC13): ^2.00 (3H,s)og 2.32 (3H,s) (CH3>2C C_7,
2.08 (3H,s, CH3CO), 3,73 (3H,s,C00CH3), 4.93 (lH?é,J « 8Hz, 3-H), 7,53 (1H, d,J * 8Hz, NH)).
tø) Fremgangsmåten tilsvarer den som er omhandlet i eksempel 4 for fremstilling av XII fra XI, ved å gå ut fra produktet XVII ved
i stedet å anvende'et filter av type "Corex" og bestråling i 4 timer. I tillegg er inndamping ved 0,1 mmHg ved slutten av reaksjonen ikke nødvendig da i detfce tilfelle det dannede
-keton er aceton og ikke acetofenon.
Det gummiaktige råprodukt som oppnås kan ikke krystalliseres og er ustabilt overfor kromatografering og anvendes jjreit som det er for den neste reaksjon (eksempel 12a).
Fra IR og NMR spektra kan det sees at råproduktet inneholder omtrent 40% av produktet XVI og at utbyttet referert til det rå produkt er omtrent 37%.
Fra en delvis renseprøve av råmaterialet ved gjentatte oppløsninger i etyleter og utfellinger med petroleter oppnås med, meget lave utbytter et gumraiaktig produkt som er renere og med IR og NMR spektra sammenlignet med dem for produktet oppnådd fra X bekrefter strctø^uren XVI.
EKSEMPEL 8.
Fremstilling av l-( l- metoksokarbonyl-- 2- metyl- 2~ propenyl)~ 3- acetamido- 4- tiokso~ 2- azetidinon ( XIX).
Fremgangsmåten tilsvarer den som er omhandlet i eksempel 4 for fremstilling av XII fra XI, ved å gå ut fra produktet XVIII. Det produkt XIX< som oppnås (utbytte 78,5%) som et glasaaktig faststoff er tilstrekkelig rent for den neste reaksjon og
for å kunne identifiseres spektrofotometrisk.
I R (film) i ^maks 3300 (NH), 1818 (CO i p-laktan), 174S
(CO i ester i, 1670 (CO i acetamid), 1530 cm<*>"<1>(NH).
NMR (CDC13) :i$l,88 (3H,s,CH3~C = C), 2.07 (3H, s,CH3C0-),
3,80 (3H,s,COOH3) 4.90 - 5,25 (4H,m,CH2<= C, 3-H og CHCOO), 7,50 (1H, d,J = 8$s, NH).
EKSEMPEL 9.
Fremstilling av metyl- 6^- f enoksyacetamidodehydropenisilanat ( XX).
a) Til 0,645 g (1,78 mmol) av produktet XIIJ. fremstilt i. henhold til eksempel 4, opplost i 30 ml metylenkl&rid tilsettes
0,08 ml trietylamin og oppløsningen omrøres ved romtemperatur under en vannfri atmosfære,(nitrogen) inntil det iakttas ved IR
total fjernelse fra oppløsningen avbåndet ved 1820 cm som er
typisk for utgangsproduktet XII (omtrent 4 timer). Blandningen tørkes så under vakuum og råproduktet renses ved kromatografering på en silikagelkolonne (2 x 20 cm) under eluering med bensen og etylacetat (4: 1). Etter eluering av noen forurensninger isoleres fra rekken av eluatet 0,460 g av produktet XX (utbytte 71% fra XII og 63,5% fra XI) og deretter omtrent 0,05 g av utgangsproduktet XI ved den foregående reaksjon (eksempel 4).
Det dehydropenisilin XX som oppnås er et amorft hvitt faststoff som er rent ved kromatografering i tynt skikt og kan krystalliseres fra etyleter-petroleter , smeltepunkt 138- 139°C.
UV (EtOH) : A raaks (log E) 220 (3,88, 245 (3,87) og 328 mmikron
(4,41).
IR (CHC13) : 0 maks 3300 (NH), 3060 og 3020 (fenyl), 17#2
(CO i ester), 1720 (CO i fj^laktan), 1630 (CO i fenoksyacetaroid), 1595 og 1585 (skulder, fenyl, 1565 (NH) 1493 cm"1 (fenyl).
NMR (CDC13): (5^1,47 (3H,s) og 1,73 (3H,s) /^(CH3)2C"/,
3,80 (3H,S,COOCH3) 4,52 (lH,s,3-4), 4.80 (2H,
s,0CH2C0), 6,80 - 7,50 (5H, aromater), 7,85
(lH,s, bredt bånd, NH).
Massespektrum: m/e 362*269, 209, 199, 167, 139, 94, 66.
Analyse for C^<H>^<gN>^gS:
b) Til 0,100 g (0,28 mmol) av produktet XII, fremstilt i henhold til eksempel 4, oppløst i 100 ml kloroform tilsettes 5 g^ilikagel. Dispergsjonen omrøres over natten ved romtemperatur, filtreres idet silikao.jaskes gjentatte ganger med kloroform.
Filtratet, inndampet til tørrhet under vakuum viser ved IR fjernelse av båndet ved 1320 cm . Råproduktet renses ved kromatografering på et tynt preparatlag av silikagel ved eluering med benzen og etylacetat (7:3) og ekstrahering av produktet fra silika med kloroform. Det oppnås 0,038 g av produktet XX, identisk med det som oppnås under (a).
Utbytte 38% fra XII og 34% fra XI.
c) En oppløsning i 10 ml tetrakloretylen av 0,100 g (0,28 rnmol) av produktet XII, fremstilt i henhold til eksempel 4,
omrøres i 10 timer ved 90 til 100°C. Den avkjølte oppløsning viser ved IR fravær av båndet ffed 1820 cm —1og tørkes under vakuum og resten renses som angitt under ib). Det oppnås 0,036 g av produktet XX, identisk med det som oppnås undér (a).
Utbytte 36% fra XII og 32% fra XI.
EKSEMPEL 10.
Fremstilling av benzyl- 6- fenoksyacetamidédehydropeni& ilanat ( XXI)
Fremgangsmåten tilsvarer den som er beskrevet i eksempel 9a for fJEemstilling av XX fra XII med trietylamin, ved å gå ut fra benzylesteren XIV fremstilt i henhold til' eksempel 5» Produktet XXI som oppnås (utbytte 72,5%) er et hvitt, amorft faststoff, rent ved tynnskiktkromatografering, kan krystalliseres fra.... etyleter-petroleter, smeltepunkt 129 til 131°C.
IR (CHC13) : \>maks 3300 ( m\ l, 3040 og 3020 (fenyller),
1745 (CO i ester), 1720 (CO i f>-laktan), 1630 (CO i fenoksyacetamid), 1600 og 1590 (skulder, fenyler) 1564 (NH), 1495 cm"<1>(fenyler).
NMR (CDC13) :1^1,35 (3H,s) og 1,63 (3H,s) /"(CH3>2C_7 , 4,50
(H,s,3-4), 4.80 (2H,s,OCH2CO), 5.18 (2H,s,COOCH2), 6,70 - 7,50 (10H, m, aromater), 7,85 (lH,s, bredt bånd, NH).
Massespektrum: ra/e 439, 438, 345, 303, 209, 94, 91, 66.
Analyse for C23<H>22<N>2<0>5<S>
EKSEMPEL 11.
Fremstilling av metyl- 6— trifenylmetylamidodehydropenisilånat ( XXII).
Fremgangsmåten tilsvarer den som er omhandlet i eksempel 9a
for fremstilling av XX fra XI med trietylamin, ved å gå ut fra produktet XV fremstilt i henhold til eksempel 6.
I dette tilfelle bemerkes det at ved IR kreves det for fjernelsen av båndet ved 181G"c" m —1lenger tid (omtrent 24 ti mer) og det således oppnådde råmaterial renses på nøytralt aluminium-oksyd, under eluering med benzen.
Det produkt som nå oppnås (utbytte 23%) i form av et skum
er rent for kromatografering i tynnskikt, men er lite stabilt.
IR (CHC13) :\> maks 3320 (NH), 3060 og 3020 (fenyler),
1750 (CO i ester), 1730 (CO i p-laktan), 1595, 1580 (skulder), og 1490 cm (fenyler).
NMR (CDCl3): <5 1.35 (3H,s) og 1,72 (3H,s) ^"(CH^cT/ , 3.20
(1H,S., bredt bånd) NH), 3,80 (3Hr s,COOCH3), 4,58 (lH,s,3-4), 7,10 - 7,68 (l5H,m,aromater).
Analyse for C28<H>2<6>^2°3<Ss>
EKSEMPEL 12.
Fremstilling ay metyl- 6- acetamidodehydrppenisilanat ( XXIII).
a) Fremgangsmåten tilsvarer den som er omhandlet i eksempel 9a for fremstilling av XX fra XII med trietylamin, ved å gå ut fra
prodouktet XVI fremstilt 1 henhold til eksempel 7a eller 7b.
-Det produkt som oppnås renses i siet første tilfelle ved kol onn e-kromatografering som beskrevet i eksempel 9a og eluering men da med netyleter- etylacetat (2:1) (utbytte 50,5% fra XVI og 43% fra X) og i det annetttilfelle ved kromatograffiring på et tynt preparatlag av silikagel men ved eluering med etyleter-etylacetat (3:1) og ekstrahering fra silika med kloroform (utbytte 24% fra XVII). Det produkt som oppnås ee et glassaktig faststoff i begge tilfeller og er rent og kan krystalliseres fra etyleter-petroleter, smeltepunkt 98- 100°C.
IR (CHC1,) : 0 maks 3300 (NH), 1740 (CO i ester), 1715
(CO i B-laktan), 1630 (CO i acetaraid), 1570 cm"<*1>(NH)
NMR (CDC13) :$ 1, 47 (3H,s) og 1,75 (3H,s) (CH3>2 C, 2,20
(3H, .s,CH3CO), 3,80 (3H,s,COOCH3), 4.48 (lH,s,3-4), 7,60 (lH,s,COOCH3), 4.48 (lH,s,3-4), 7,60 (lH,s bredt bånd, NH).
Massespektrum : m/e 270, 238, 211, 199, 167, 139, 98, 39
Analyse for c11<H>-i4<N>2<0>4S
b) Fremgangsmåten tilsvarer den som er beskrevet i eksempel 9a for fremstilling av XX fra XII ved trietylamin, ved å gå ut fra
produktet XIX fremstilt i henhold til eksempel 8. Det produkt som oppnås (utbytte 32% fra XIX og 25% fra XVIII) som et amorft faststoff etter kromatografering på et tynt preparatlag som beskrevet i eksempel 12a er identisk med produktet fremstilt i henhold til eksempel 12a.
EKSEMPEL 13.
Fremstilling av kalium- 6- fenoksyagetamidodehydropenisilanat ( XXIV).
f
En oppløsning x 20 ral av en blanding av etanol-etylacetat
(4:1) av 0,438 g (1 mmol) av produktet XXI fremstilt i henhold
til eksempel 10, hydrogeneres i nærvær av 0,430 g 10% palladium
--på aktivert kull under atmosfæretrykk og romtemperatur i 30. min. Katalysatoren frafiltreres og til filtratet tilsettes på nytt 0,430 g frisk katalysator og hydrogenolysen fortsettes i ytterligere 40 min. under å$ samme betingelser. Katalysatoren frafiltreres
på nytt og oppløsningen bringes øyeblikkelig til pH 7,8 - 8,0
med en 5% vandig løsning av kaliumbikarbonat og avkjøling med et isbad. Blandingen inndampes til tørrhet under et vakusm ved
romtemperatur og den faste rest opptas i etylacetat, filtreres og produktet XXIV utfelles med etyleter fra oppløsningen. Det oppnås 0,330 g av XXIV (utbytte 85%).
IR (KBr) : ^maks 3400 (bredt bånd) H2-p, 3320 (skulder, NH),
3060 og 3040 (skulder, fenyl), 1703 (CO i p-laktan) , 1620 (CO i fenoksyawetamid), 1602 (bredt bånd, CO i
' karboksylat), 1590 (skulder, fenyl), 1555 (NH),
1493cm"<1>(fenyl).
NMR (CD30D);Ch.51 (3H,s) og 1,76 (3H,s) (CH3)2C, 4,38
(lH,s, 3-4), 4,86 (2H,S, OCH2CO), !?,85 - 7,40 (5H,m, aromater) .
Forbindelsen XXIV viser en lett antibakteriell virkning med
B. subtilis og Staph, aureus ved in vitro-dossering (aggarplate-diffusjonstest).
Claims (18)
1. Dehydropenisiliner med den generelle formel s
hvori X er en amingruppe, også mono- eller disubstituert,
R er en karboksylgruppe eller et salt, et amid, en ester eller en tioester derav.
2. Fremgangsmåte Por fremstilling av de dehydropenisiliner som er angitt i krav 1,
karakterisert ved en foregående bestråling av 4-acylmetyltio-2-azetidiKaoner som er blitt substituert og en etterfølgende ringslutning av det således oppnådde produkt.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at bestrålingen Jjennomføres ved temperatur mellom -1G°C og +40°C.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at bestrålingen gjennomføres i nærvcsr av et vannfritt inert løsningsmiddel som er oksygenfritt.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 til 5, karakterisert ved at bestrålingen gjennomføres i en inert gassatmosfære.
6. 4-tiokso-2~ azetidi3 rtoner oppnådd ved bestråling av 4-acylmetyl-tio-2-azetidif ioner i henhold til de foregående krav.
7. 4-tiokso-2-azetidirioner med formel:
hvori R og X har den ovennevnte betydning.
8. 4—tiokso-2-azetidinoner med formel:
hvori X og R har den ovennevnte betydning.
9.F remgangsmåte som angitt i krav 2,
karakterisert ved at ringslutningsreaksjonen gjennomføres ved å gå ut fra et 4-tiokso-2~ azetidinon med formel som angitt i krav 7.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert ved at bestrålingen gjennomføres ved behandling av 4~ tiokso-2—asetidinonet med en base eller en syre.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 10,
kara ktt erisert ved at reaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom -10°C og +40°C.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 10 eller 11, karakterisert ved at reaksjonen gjennomføres i nærvær av et vannfritt inert lossningsmiddel.
13. Eemgangsnufce. som angitt i krav 9,
karakterisert ved at reaksjonen gjennomføres ved oppvarming til temperaturer på mellom 50 og 150°C.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, karakterisert ved at reaksjonen gjennomføres i nærvær av et vannfritt inert løsningsmiddel.
15.F remgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at ringslutningen gjennomføres ved å gå ut fra et 4-tiokso-2-azetidinon med formel gjengitt i krav 8.
16. Fremgangsmåte som angitt i krav 15, karakterisert ved at reaksjonen gjennomføres i nærvær av en base.
17. Fremgangsmåte som angitt i krav 16, karakterisert ved at reaksjonen gjennomføres ved temperaturer mellom -10 og +40°C.
18. Fremgangsmåte som angitt i krav 10 og 16, karakterisert ved at det som base anvendes en organisk base.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20457/76A IT1058858B (it) | 1976-02-23 | 1976-02-23 | 5.6 deidropenicilline processo per la loro preparazione e intermdi ottenibili in detto processo |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO770568L true NO770568L (no) | 1977-08-24 |
Family
ID=11167232
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO770568A NO770568L (no) | 1976-02-23 | 1977-02-21 | Nye 5,6-dehydropenicilliner og fremgangsm}te for deres fremstilling. |
| NO773766A NO773766L (no) | 1976-02-23 | 1977-11-03 | Nye 4-tiokso-2-azetidinoner og fremgangsm}te for deres fremstilling |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO773766A NO773766L (no) | 1976-02-23 | 1977-11-03 | Nye 4-tiokso-2-azetidinoner og fremgangsm}te for deres fremstilling |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4133807A (no) |
| JP (1) | JPS52102267A (no) |
| AU (1) | AU514741B2 (no) |
| BE (1) | BE851751A (no) |
| CA (1) | CA1090290A (no) |
| CH (1) | CH631180A5 (no) |
| CS (1) | CS199662B2 (no) |
| DD (1) | DD128359A5 (no) |
| DE (1) | DE2707404C3 (no) |
| DK (2) | DK77177A (no) |
| FR (1) | FR2341582A1 (no) |
| GB (2) | GB1572140A (no) |
| HU (2) | HU183632B (no) |
| IT (1) | IT1058858B (no) |
| LU (1) | LU76816A1 (no) |
| NL (1) | NL171159C (no) |
| NO (2) | NO770568L (no) |
| SE (1) | SE438506B (no) |
| SU (3) | SU683626A3 (no) |
| YU (3) | YU49377A (no) |
| ZA (1) | ZA77890B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1058858B (it) * | 1976-02-23 | 1982-05-10 | Snam Progetti | 5.6 deidropenicilline processo per la loro preparazione e intermdi ottenibili in detto processo |
| JPS5398951A (en) * | 1977-02-08 | 1978-08-29 | Shionogi & Co Ltd | Azetidinone derivatives and process for their preparation |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4174318A (en) * | 1970-11-03 | 1979-11-13 | Glaxo Laboratories Ltd. | Alkylative cleavage of azetidinone disulfides |
| GB1368234A (en) | 1970-11-03 | 1974-09-25 | Glaxo Lab Ltd | Thiosubstituted szetidinones and other antibiotic precursors |
| BE791159A (fr) | 1972-01-03 | 1973-05-09 | Beecham Group Ltd | Procede pour la preparation de cephemes |
| BE791161A (fr) * | 1972-01-03 | 1973-05-09 | Beecham Group Ltd | Procede pour la preparation d'analogues des cephalosporines |
| DE2204105A1 (de) | 1972-01-28 | 1973-08-02 | Beecham Group Ltd | Seco-penicilline und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4089963A (en) * | 1972-03-13 | 1978-05-16 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Esters of amidinopenicillanic acids, pharmaceutical preparations and method for treating infectious diseases |
| US4219462A (en) * | 1974-07-29 | 1980-08-26 | Merck & Co., Inc. | 6-Methyl penicillins |
| IT1058858B (it) * | 1976-02-23 | 1982-05-10 | Snam Progetti | 5.6 deidropenicilline processo per la loro preparazione e intermdi ottenibili in detto processo |
| US4136096A (en) * | 1977-02-25 | 1979-01-23 | Pfizer Inc. | 6-amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam process and intermediates therefor |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4160091A (en) * | 1977-11-21 | 1979-07-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 3-halo-3-methylcephams |
-
1976
- 1976-02-23 IT IT20457/76A patent/IT1058858B/it active
-
1977
- 1977-02-15 ZA ZA770890A patent/ZA77890B/xx unknown
- 1977-02-17 US US05/769,527 patent/US4133807A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-02-18 AU AU22428/77A patent/AU514741B2/en not_active Ceased
- 1977-02-21 SE SE7701907A patent/SE438506B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-21 NO NO770568A patent/NO770568L/no unknown
- 1977-02-21 DE DE2707404A patent/DE2707404C3/de not_active Expired
- 1977-02-22 YU YU00493/77A patent/YU49377A/xx unknown
- 1977-02-22 DK DK77177A patent/DK77177A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-02-22 DD DD7700197507A patent/DD128359A5/xx unknown
- 1977-02-22 CH CH221077A patent/CH631180A5/it not_active IP Right Cessation
- 1977-02-22 HU HU813040A patent/HU183632B/hu unknown
- 1977-02-22 FR FR7705128A patent/FR2341582A1/fr active Granted
- 1977-02-22 CA CA272,330A patent/CA1090290A/en not_active Expired
- 1977-02-22 GB GB1747/79A patent/GB1572140A/en not_active Expired
- 1977-02-22 HU HU77SA3016A patent/HU179786B/hu unknown
- 1977-02-22 GB GB7500/77A patent/GB1572139A/en not_active Expired
- 1977-02-22 LU LU76816A patent/LU76816A1/xx unknown
- 1977-02-23 CS CS771196A patent/CS199662B2/cs unknown
- 1977-02-23 NL NLAANVRAGE7701962,A patent/NL171159C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-23 SU SU772455688A patent/SU683626A3/ru active
- 1977-02-23 BE BE175195A patent/BE851751A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-23 JP JP1825877A patent/JPS52102267A/ja active Pending
- 1977-11-03 NO NO773766A patent/NO773766L/no unknown
-
1978
- 1978-02-13 SU SU782580402A patent/SU712024A3/ru active
- 1978-02-13 SU SU782578098A patent/SU721004A3/ru active
-
1979
- 1979-07-19 US US06/058,945 patent/US4288366A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-02-19 US US06/236,029 patent/US4353825A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-16 DK DK558781A patent/DK558781A/da not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-09-27 YU YU02149/82A patent/YU214982A/xx unknown
- 1982-09-27 YU YU02148/82A patent/YU214882A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4778891A (en) | Certain pyrano (3,4-f)-indolizine derivatives | |
| Chida et al. | Synthesis of Optically Active Substituted Cyclohexenones from Carbohydrates by Catalytic Ferrier Rearrangement. | |
| Franco et al. | Novel syntheses of 5-aroyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo [1, 2-a] pyrrole-1-carboxylic acids | |
| US4237051A (en) | Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams | |
| Déziel et al. | Simple and highly diastereoselective synthesis of a 1β-methylcarbapenem key intermediate involving divalent tin enolates | |
| CA1185244A (en) | .beta.-LACTAM ACETIC ACID DERIVATIVES, THE PROCESS FOR PREPARING THEM, AND THEIR USE AS INTERMEDIATES FOR 1- AZABICYCLO¬3.2.0|HEPT-2-ENE ANTIBIOTICS | |
| Wasserman et al. | Reaction of singlet oxygen with enamino lactones. Conversion of lactones to. alpha.-keto lactones | |
| Dmitrienko et al. | A new approach to the bicyclic hydroxylamine hemiketal ring system of antitumour-antibiotic FR900482 via oxidative ring expansion of a tetrahydropyrrolo [1, 2-a] indole | |
| NO770568L (no) | Nye 5,6-dehydropenicilliner og fremgangsm}te for deres fremstilling. | |
| Ambrosini et al. | Total synthesis of the tylophora alkaloids rusplinone, 13aα-secoantofine, and antofine using a multicatalytic oxidative aminochlorocarbonylation/Friedel–Crafts reaction | |
| Rosati et al. | Cephalosporins to carbapenems: 1-oxygenated carbapenems and carbapenams | |
| Herdewijn et al. | Synthesis of. DELTA. 3-1-methylene-1-carbacephems | |
| Gu et al. | A convenient synthesis of 3-arylbutanolides and 3-arylbutenolides | |
| Kaji et al. | Synthesis of Pyrazolo [3, 4-d] pyridazines from 5-(1-Methylhydrazino)-pyridazines by Means of the Vilsmeier-Haack Reaction | |
| EP0006355A1 (en) | Mixed anhydride steroid intermediate and process for preparing steroid intermediates | |
| Gurjar et al. | 1β-Methylthienamycin: Some stereocontrolled approaches towards the key intermediate | |
| Arad-Yellin et al. | Photocyclization of 2, 6-dichlorocinnamic acid derivatives to 5-chlorocoumarin | |
| JPS63258455A (ja) | 対応する２−ヒドロキシアセテートの酸化によるアゼチジノン−１−オキソアセテートの製造方法 | |
| EP0133670A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren | |
| Balsamo et al. | Importance of the substituent on C (2) in the interconversion of the thiazine and thiazolidine system of. beta.-lactam antibiotics | |
| Cooper et al. | An Improved Process for the Preparation of Oxazolino-azetidinones and 1-Oxadethiacephams from Exomethylenecepham Sulfoxides | |
| CA1180340A (en) | Synthesis of dioxabicylo (3.2.1)octanes and oxepanes | |
| Capps et al. | Synthesis of tricyclic β-lactams related to cephalosporins 1 | |
| JPS6272660A (ja) | ３―アミノメチルピロリジン誘導体およびその塩 | |
| Torii et al. | Lactone Carboxylic Acids. VIII. 4 A Synthesis of y-Substituted a-Amino-butyrolactones from Ethyl/-Substituted a-Hydroxyaminoaconates |