NO770856L - Fremgangsm}te for fremstilling av 5-fluoruracilderivater - Google Patents

Fremgangsm}te for fremstilling av 5-fluoruracilderivater

Info

Publication number
NO770856L
NO770856L NO770856A NO770856A NO770856L NO 770856 L NO770856 L NO 770856L NO 770856 A NO770856 A NO 770856A NO 770856 A NO770856 A NO 770856A NO 770856 L NO770856 L NO 770856L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chloride
picoline
fluorouracil
mol
dihydrofuran
Prior art date
Application number
NO770856A
Other languages
English (en)
Inventor
Toshio Nakamura
Yasuo Hoshide
Yoshio Hashimoto
Kenichi Suzuki
Yohji Yoshida
Original Assignee
Nikken Chemicals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP7571376A external-priority patent/JPS532479A/ja
Priority claimed from JP10280076A external-priority patent/JPS5331673A/ja
Application filed by Nikken Chemicals Co Ltd filed Critical Nikken Chemicals Co Ltd
Publication of NO770856L publication Critical patent/NO770856L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Formation Of Insulating Films (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling
av 5-fluoruracilderivater"
Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av 5-fluoruracilderivater med formelen:
hvor R betyr et hydrogenatom eller en 2-tetrahydrofurylgruppe.
5-fluoruracilderivatene med formel I er anvendbare som medisiner og mellomprodukter for medisiner. Spesielt er N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (R = H i formel I) kjent som oralt antineoplastisk middel med lav toksisitet.
Hittil har følgende metoder for fremstilling av N-substituerte fluoruraciler vært kjent. 1)Fremgangsmåten ifølge hvilken kvikksølvsaltet av 5-fluoruracil omsettes med 2-klortetrahydrofuran. (Britisk patent 1.168.391 og Hiller et al., Dokl Akad. Nauk. (USSR) 176 (2) 332, 1967). 2) Fremgangsmåten ifølge hvilken 2,4-bis(trimetylsilyl)-5-fluoruracil omsettes med 2-klortetrahydrofuran (Britisk patent 1.168.391). 3) Fremgangsmåten ifølge hvilken 2,4-bis(trimetylsilyl)-5-fluoruracil omsettes med 2-acyloksytetrahydrofuran eller 2-alkoksytetrahydrofuran. (Ugranskede japanske patentpublika-sjoner nr. 50384/1975 og 105674/1975).
4) Fremgangsmåten ifølge hvilken 5-fluoruracil omsettes
med et alkalimetallhydrid og det resulterende alkalimetallsalt av 5-fluoruracil omsettes med 2-halogentetrahydrofuran.
(Ugransket japansk patentpublikasjon 8282/1976).
I disse konvensjonelle fremgangsmåter brukes imidlertid startmaterialer som f.eks. 2-klortetrahydrofuran som lett spaltes, og som fremstilles ved bruk av stimulusgass, og ut-
byttet er dårlig.
I de.andre fremgangsmåtene behøves 2-acyloksytetrahydrofuran eller 2-alkoksytetrahydrofuran, hvis fremstilling for-årsaker farlige, eksotermiske reaksjoner, eller det behøves.dyre utgangsmaterialer. som f.eks. heksametyldisilasan.
Fra et kostnads- og sikkerhets-synspunkt ved opera-sjonen er således disse konvensjonelle fremgangsmåter ikke til-fredsstillende.
I Dokl, Akad, Nauk, (USSR), er det beskrevet at det
ikke kan oppnås et kondensert produkt ved direkte reaksjon mellom det substituerte uracil og 2,3-dihydrofuran. Av C.W. Noell et al., J. Heterocyclic Chem. , 3_, 5, (1966) er lignende fakta beskrevet.
Det har derfor vært ansett umulig å omsette 5-fluoruracil direkte med 2., 3-dihydrof uran.
Oppfinnerne har imidlertid studert reaktiviteten for 5-halogen-substituerte uraciler i detalj og har funnet at reaksjonen mellom 5-halogen-substituert uracil og 2,3-dihydrofuran overraskende foregår vellykket i et polart, aprotisk løsnings-middel ved høyere enn spesifikk temperatur, og under trykk.
Enn videre har oppfinnerne funnet, at reaksjonen kan
fremmes med en katalysator.
Det er et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en
ny fremgangsmåte for fremstilling av 5-fluoruracilderivater ved en direkte reaksjon mellom 5-fluoruracil og 2,3-dihydrofuran uten de ovenfor nevnte ulemper...
Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 5-fluoruracilderivater som er økonomisk fordelaktig.
Andre formål med oppfinnelsen vil fremgå av den etter-følgende beskrivelse.
Formålene ved oppfinnelsen er oppnådd ved å fremstille 5-fluoruracilderivater med formel (I) ved å omsette 5-fluoruracil med mer enn ekvimolare mengder 2,3-dihydrofuran i et polart, organisk løsningsmiddel med en katalytisk effektiv mengde av en katalysator valgt blant metallhalogenider, ikke-metall-halogenider, uorganiske syrer og organiske syrer under nøytrale eller basiske betingelser, om nødvendig med et tertiært amin, ved 50 til 100°C under trykk i en forseglet reaktor i tilstrekkelig reaksjonstid, som f.eks. 0,5 til 50 timer.
De dipolare, aprotiske løsningsmidlene som brukes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis løsningsmidler som oppløser både 5-fluoruracil og 2,3-dihydrofuran.
Egnede polare, aprotiske løsningsmidler omfatter amider som f.eks.N,N-dimetylformamid,N,N-dimetylacetamid, tetrametylurea, heksametylfos foramid; tertiære aminer som f.eks. trialkyl-aminer så som trietylamin; substituert morfolin som f.eks. N-metyl-morfolin; substituerte eller usubstituerte pyridiner som f.eks. pyridin, a-pikolin,/3-pikolin, V-pikolin, lutidin;<p>g kinolin, isokinolin, pyrimidin, pyraziri, N,N-dimetylanilin, osv.
Det foretrekkes å bruke N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, pyridin, a-pikolin,/3-pikolin, y<->pikolin, etc.
Katalysatorene som brukes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan være alkalimetallhalogenider, jordalkalimetallhalogenider, Lewis-syrer av metall- eller ikke-metall-halogenider, eller uorganiske eller organiske syrer. Katalysatorene klassifi-seres avhengig av egenskapene som følger:
Gruppe. A:
Alkalimetallhalogenider og jordalkalimetallhalogenider: kalsiumhalogenider som f.eks. kalsiumklorid, kalsiumbromid og kalsiumjodid;
magnesiumhalogenider som f.eks. magnesiumklorid, magnesiumbromid og magnesiumjodid;
strontiumhalogenider som f.eks. strontiumklorid, strontiumbromid og strontiumjodid;
bariumhalogenider som f.eks. bariumklorid, bariumbromid og bariumjodid;
alkalimetallhalogenider som f.eks. litiumklorid, natriumklorid, kaliumklorid, litiumbromid, litiumjodid, kalium-bromid, kaliumjodid og natriumbromid.
Gruppe B: a) Metallhalogenider unntatt alkalimetall- og j ordalkalimetall- halogenider: jernhalogenider som f.eks. ferroklorid, ferriklorid; aluminiumhalogenider som f.eks. aluminiumklorid; sinkhalogenider som f.eks. sinkklorid; tinnhalogenider som f.eks. stannoklorid, stanniklorid, stannobromid, stannibromid; kobberhalogenider som f.eks. kuproklorid, kuprobromid, kuprojodid, kupriklorid; åntimonhalogenider som f.eks. antimonklorid; manganhalogenider som f.eks. manganklorid; kromhalogenider som f.eks. kromklorid; nikkelhalogenider som f.eks. nikkelklorid; kobolthalogenider som f.eks. koboltklorid; blyhalogenider som f.eks. blyklorid; titan-halogenider som f.eks. titantetraklorid; kadmiumhalogenider som f.eks. kadmiumklorid, kadmiumjodid; selenhalogenider som f.eks. selenklorid; og kvikksølvhalogenider som f.eks. merkuroklorid og merkuriklorid, osv.
b) Ikke- metall- halogenider:
silisiumtetraklorid; fosforhalogenider som f.eks.
fosfortriklorid, fosforpentaklorid, fosforoksyklorid; bor-halogenider som f.eks. bortriklorid, bortrifluorid og komplekser derav med eter, metanol, osv.
c) Organiske og uorganiske syrer:
p-toluensulfonsyre, benzosyre, trifluoreddiksyre,
hydrokinon, fosforsyre, fos forpentoksyd, saltsyre og svovelsyre.
Blant katalysatorene av gruppe A er litiumklorid, natriumklorid, kaliumklorid, magnesiumklorid, kalsiumklorid, strontiumklorid, bariumklorid, kalsiumbromid, kaliumjodid, natriumbromid, osv. de optimale.
Blant katalysatorene av gruppe B er antimontriklorid, bortrifluorid-eterat, stanniklorid, stannoklorid, ferriklorid, ferroklorid, kuprobromid, sinkklorid, kadmiumjodid, aluminiumklorid, fosforsyre, fosforpentoksyd, p-toluénsulfonsyre, osv. de optimale.
I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres reaksjonen ved et forhold på mer enn ekvimolart, vanligvis 1 til 10, fortrinnsvis 2 til 6, mol 2,3-dihydrofuran pr. mol 5-fluoruracil,
og 0,0001 til 5, fortrinnsvis 0,001 til 1, mol katalysator pr.
mol 5-fluoruracil.
Når det brukes et løsningsmiddel av amid-typen, brukes det 0,001 mol til et stort overskudd av en svak basisk forbindelse avhengig av type og mengde av katalysator.
I dette tilfelle foretrekkes det å bruke den svake basiske forbindelsen i en mengde som er større enn katalysatorens for å justere reaksjonssystemet til nøytral eller basisk tilstand.
Reaksjonen utføres ved 50 til 150, fortrinnsvis 90 til 150, spesielt 100 til 130, °C.
Reaksjonstiden avhenger av type og mengde katalysator og løsningsmiddel, og av reaksjonstemperaturen, og ligger vanligvis i området 30 minutter til 50 timer, fortrinnsvis 2 til 24 timer.
I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har 2,3-dihydrofuran et kokepunkt på 54,5°C og fordampes ved reaksjonstemperaturen. Reaksjonen utføres under trykk, fortrinnsvis et selv-fordampingstrykk eller høyere, i en autoklav eller et forseglet rør.
De optimale utførelsesformer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal illustreres.
I en autoklav tilsettes 5-fluoruracil og 2,3-dihydrofuran i et forhold på 1 til 10, spesielt 2 til 6, mol pr. mol 5-fluoruracil, og et polart, aprotisk løsningsmiddel så som pyridin, a-pikolin,/3-pikolin, V-pikolin, lutidin, pyrimidin eller pyrazin, spesielt pyridin, a-pikolin, /3-pikolin eller V-pikolin.
Så tilsettes katalysatoren av gruppe A eller gruppe B, spesielt litiumklorid, natriumklorid, kaliumklorid, natriumbromid, kaliumjodid, magnesiumklorid, kalsiumklorid, strontiumklorid, bariumklorid, kalsiumbromid, kalsiumjodid, ferroklorid, ferrikloridjkuproklorid, kuprobromid, kuprojodid, sinkklorid, kadmiumjodid, aluminiumklorid, bortrifluorid-kompleks, stannoklorid, stanniklorid, antimontriklorid, fosforsyre, fosforpentoksyd. eller p-toluensulfonat, til blandingen i en mengde på 0,0001 til 5, spesielt 0,001 til 1, mol pr. 1 mol 5-fluoruracil. Blandingen oppvarmes ved 50 til 150, fortrinnsvis 90 til 150, spesielt 100 til 130, °C i 0,5 til 50, spesielt 2 til 24, timer under selvfordampningstrykk.
Andre optimale utførelsesformer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil bli illustrert.
Til en autoklav tilsettes 5-fluoruracil og 2,3-dihydrofuran i et mengdeforhold på 1 til 10/ spesielt 2 til 6, mol pr. l.mol 5-fluoruracil og- et polart, aprotisk løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, tetrametylurea eller heksametylfosforamid, spesieit N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid.
Derefter tilsettes katalysatoren av gruppe A, spesielt litiumklorid, natriumklorid, kaliumklorid, natriumbromid, kaliumjodid, ma<g>nesiumklorid, kalsiumklorid, strontiumklorid, bariumklorid, kalsiumbromid eller kalsiumjodid til blandingen i et mengdeforhold på 0,0001- til 5, spesielt 0,001 til 1, mol pr.
1 mol 5-fluoruracil.
Blandingen oppvarmes ved 50 til 150, fortrinnsvis 90 til 150, spesielt 100 til 130, °C i 0,5 til 50, spesielt 2 til 24, timer under egenfordampningstrykk.
Andre optimale utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal illustreres.
Til en autoklav tilsettes 5-fluoruracil og 2,3-dihydrofuran i et mengdeforhold på 1 til 10, fortrinnsvis 2 til 6, mol pr. 1 mol 5-fluoruracil og et polart, aprotisk løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, tetrametylurea eller heksametyl-f os.f oramid, spesielt N , N-dimetylf ormamid eller N,N-dimetylacetamid.
Så tilsettes katalysatoren av gruppe B, spesielt ferroklorid, ferriklorid, kuproklorid, kuprobromid, kuprojodid, sinkklorid, kadmiumjodid, aluminiumklorid, bortrifluorid-kompleks, stannoklorid, stanniklorid, antimontriklorid, fosforsyre, fos forpentoksyd eller p-toluensulfonsyre til blandingen i et mengdeforhold på 0,0001 til 5, spesielt 0,001 til 1, mol pr. 1 mol 5-fluoruracil.
En svakt basisk forbindelse, spesielt et amin som f.eks. trietylamin, pyridin, a-pikolin, /3-pikolin, V-pikolin, lutidin, pyrazin, pyrimidin, kinolin, isokinolin, N-metylmorfolin eller N,N-dimetylanilin, tilsettes for å justere pH til fra nøytral til basisk tilstand.
Blandingen oppvarmes til 50 til 150, fortrinnsvis 90 til 150, spesielt 100 til 130, °C i 0,5 til 50, spesielt 2 til 24, timer under egenfordampningstrykk.
Overensstemmende med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen behandles ju ,N3-bis (2-tetrahydrofuryl)-5-f luoruracil (R = 2-tetrahydrofuryl i formel I) i et inert løsningsmiddel i nærvær av en syre ved romtemperatur i kort tid (lenger enn 5 minutter, fortrinnsvis lenger enn 15 minutter) slik at det lett omdannes til N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Egnede inerte løsningsmidler omfatter, toluen, benzen, diklormetan, metanol, etanol, osv.
Egnede syrer omfatter uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, og organiske syrer .som f.eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, osv. D.et foretrekkes å bruke saltsyre, eddiksyre eller trifluoreddiksyre.
De inerte løsningsmidlene skal være inerte overfor 5-fluoruracilderivater.
Det er mulig å utføre syrebehandlingen av reaksjonsblandingen uten å separere /N^-bis (2-tetrahydrofuryl) -5-f luoruracil fra reaksjonsblandingen. Separasjonen av N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil og Nl 'N3-t,i-s (2-tetrahydrofuryl) -5-fluoruracil foregår lett ved å anvende en av de kjente metodene som f.eks. løsningsmiddel-ekstraksjon, krystallisasjon eller kolonnekromatografi eller en kombinasjon derav.
Overensstemmende med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fordelaktig trinnene for fremstilling av 5-fluoruracilderivater, spesielt N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, forkortes betraktelig og det kan brukes økonomiske råmaterialer, reaksjons-betingelsene er relativt milde, utbyttet er bemerkelsesverdig høyt og kostnadene ved fremstillingen kan reduseres.
Oppfinnelsen skal illustreres ytterligere ved hjelp av følgende eksempler..
Eksempel 1
I et forseglet rør ble 780 mg (6 mmol) 5-fluoruracil,
5 ml pyridin, 100 mg (0,90 mmol) kalsiumklorid og 1,26 g (18 mmol)
2,3-dihydrofuran oppvarmet til 100°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble videre blandet med 800 mg (11,5 mmol) 2,3-dihydrofuran og blandingen ble oppvarmet i 17 timer. Efter at reaksjonen var avsluttet, ble det uløselige stoffet i reaksjonsblandingen adskilt ved filtrering. Pyridin ble avdestillert fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform og en liten mengde av det uløselige stoffet ble utskilt ved filtrering.
s
Kloroform ble avdestillert fra filtratet og residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi ved å bruke en silikagelkolonne (blanding av kloroform og aceton = 8:1 (volum/ volum) ble brukt som utviklingsmedium) slik at det ble oppnådd
1,11 g N-^ jN^-bis (2-tetrahydrofuryl)-5-f luoruracil (utbytte: 68,5%) og 2 ,83 g N^-(2-tetrahydrofuryl) -5-f luoruracil (utbytte: 23,6%).
Det førstnevnte produkt ble omkrystallisert fra eter slik at det ble oppnådd et renset produkt med smeltepunkt 99 til 101°C.
NMR T(CDC13, TMS, 60 Mz)
4,04 (1H), 3,35 (1H),
2,93 (lHd, J=7Hz).
Det sistnevnte produkt ble omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd et renset produkt med smeltepunkt på fra 166 til 168°c.
Elementæranalyse (C<g>H<g>^O^F)
NMR 1(CDC13, TMS, 60Mz)
3,98 (1H), 2,72 (lHd, J=7Hz) -0,15 (1H).
Eksempler 2 til 4
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1, bortsett fra at det' anvendes kaliumjodid, sinkklorid eller kadmiumjodid istedenfor kalsiumklorid, utføres reaksjonen mellom 5-fluoruracil og 2,3-dihydrofuran. Resultatene er vist i tabell 1.
Eksempel 5
I et forseglet rør ble 780 mg (6 mmol) 5-fluoruracil,
5 ml pyridin, 100 mg (0,44 mmol) antimontriklorid og 1,26 g
(18 mmol) 2,3-dihydrofuran oppvarmet til 100°C i 3 timer. Reak-sjonsblandingén ble blandet med ytterligere 800 mg (11,5 mmol) 2,3-dihydrofuran og blandingen ble oppvarmet i 17 timer..
Efter at reaksjonen var avsluttet ble pyridin avdestillert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i kloroform og uløselig stoff ble utskilt ved filtrering.
Kloroform ble avdestillert fra filtratet og residuet,
ble renset ved kolonnekromatografi ved å bruke en silikagelkolonne (blanding av kloroform og aceton = 8:1 (volum/volum) ble brukt som utviklingsmedium) slik at det ble oppnådd 1,10 g N1,H3~bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (utbytte: 68,0%) og
325 mg ^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (utbytte: 2 7%).
Det førstnevnte produkt ble omkrystallisert fra eter
slik at det ble oppnådd et renset produkt med smeltepunkt på 99
til 101°C. Det sistnevnte produkt ble omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd et renset produkt med smeltepunkt på
166 til 168°C.
Eksempler 6 til 9
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 5, men anvende bortrifluorid-eterat, ferriklorid, ferroklorid eller fosforsyre istedenfor antimonklorid, utføres reaksjonen mellom 5-fluoruracil og 2,3-dihydrofuran.
Resultatene vises i.tabell 2.
Eksempel 10
I et forseglet rør ble 780 mg (6 mmol) 5-fluoruracil, 5 ml pyridin, 100 mg (0,70 mmol) fosforpentoksyd og 1,2 6 g
(18 mmol) 2,3-dihydrofuran oppvarmet ved 100°C i 17 timer. Efter avsluttet reaksjon ble pyridin avdestillert fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform, og det uløselige, uomsatte 5-fluoruracil ble fraseparert ved filtrering og residuet ble renset ved. kolonnekromatografi på
en silikagelkolonne (en blanding av benzen, etylacetat og aceton = 2:1:1 (volum/volum) ble brukt som utviklingsmedium) slik at det ble oppnådd 200 mg ,N^-bis (2-tetrahydrofuryl) -5-f luoruracil (utbytte: 12,3%) og 757,6 mg N1~(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (utbytte: 63,0%).
Det førstnevnte produkt ble omkrystallisert fra eter slik at det ble oppnådd et renset produkt med smeltepunkt på 99 til 101°C. Det sistnevnte produkt ble omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd et renset produkt med et smeltepunkt på 166 til 168°C.
Eksempler 11 til 13
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 10, men anvende kuprobromid, aluminiumklorid eller p-toluensulfonsyre istedenfor fos forpentoksyd, ble reaksjonen mellom 5-fluoruracil og 2,3-dihydrofuran utført.
Resultatene er vist i tabell 3.
Eksempel 14
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1, men ved å anvende 100. mg (0,38 mmol) stanniklorid istedenfor kalsiumklorid, ble reaksjonen mellom 5-fluoruracil og 2,3-dihydrofuran utført. Efter.fullført reaksjon ble uløselig stoff i reaksjonsblandingen frafiltrert. Pyridin ble avdestillert fra filtratet under redusert trykk.
Residuet ble oppløst i kloroform og uløselig stoff
(liten mengde) ble frafiltrert.
Kloroform ble avdestillert fra filtratet og benzen ble . tilsatt til residuet og utfelte krystaller ble avfiltrert slik at det ble oppnådd 150 mg N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (utbytte: 12,5%).
Produktet ble omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd en ren forbindelse med smeltepunkt på 166 til 168°C.
En blanding av benzen og trifluoreddiksyre ble tilsatt til moderluten slik at forholdet mellom benzen og trifluoreddiksyre ble 2:1 (volum/volum).
Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og eter slik at det ble oppnådd 750 mg N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (utbytte: 62,5%).
Produktet ble omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd en ren forbindelse med et smeltepunkt på 166 til 168°C.
Eksempel 15
Reaksjonen mellom 5-fluoruracil og 2,3-dihydrofuran ble utført ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 5 og ved å anvende 100 mg stannoklorid istedenfor antimontriklorid..
Pyridin ble avdestillert fra reaksjonsblandingen under redusert trykk, og residuet ble oppløst i kloroform, det uløse- lige stoffet (liten mengde) ble frafiltrert, kloroform ble avdestillert og de resulterende krystaller ble vasket med eter slik at det ble oppnådd 919 mg1^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (utbytte: 76,6%). Produktet ble omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd en ren forbindelse med smeltepunkt 166 til 168°C.
Eter ble avdestillert fra etervaskevæsken, 4 ml benzen og 2 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til residuet, blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, benzen og trifluoreddiksyre ble avdestillert og residuet ble vasket med eter slik at det ble oppnådd 249 mg U^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (utbytte: 20,7%).
Produktet ble omkrystallisert fra etanol slik at det
ble oppnådd en ren forbindelse med smeltepunkt på 166 til 168°C.
Eksempel 16
Til en 2,5 liters autoklav ble det tilsatt 300 g
(2,31 mol) 5-fluoruracil, 720 ml pyridin, 1,84 g (0,017 mol) finpulverisert kalsiumklorid og 485 g (6,93 mol) 2 ,3-dihydrofuran,. og autoklaven ble rystet ved 105 til 110°C i 6,5 timer. Efter fullført reaksjon ble uløselig stoff i reaksjonsblandingen avfiltrert. Pyridin ble avdestillert fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble blandet med 700 ml toluen og 150 ml trifluoreddiksyre, blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en natt,
så ble toluen og trifluoreddiksyre avdestillert under redusert trykk og residuet ble vasket med eter slik at det ble oppnådd
430 g hvite krystaller av N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (utbytte: 93,2%, smeltepunkt: 157 til 160°C).
Produktet ble omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd 360 g av en ren forbindelse med smeltepunkt på 166
til 168°C. Det ønskede produkt ble renset fra moderluten slik at det ble oppnådd 35,6 g av den rene forbindelse med smeltepunkt på 166 til 168°C.
Eksempel 17
I en 200 ml autoklav ble det tilsatt 26,0 g 5-fluoruracil (200 mmol), 60 ml pyridin, 160 mg (1,44 mmol) finpulverisert kalsiumklorid og 28,0 g (400 mmol) 2,3-dihydrofuran, og autoklaven ble rystet ved 105 til 110°C i 6,5 timer.
Efter avsluttet reaksjon ble uløselige stoffer i reaksjonsblandingen frafiltrert. Pyridin ble avdestillert fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform og det uløselige, uomsatte 5-fluoruracil (0,24 g) ble frafil-
trert.
Kloroform ble avdestillert, residuet blandet med 130 ml toluen og 10 ml trifluoreddiksyre, blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en natt, toluen og trifluoreddiksyre ble avdestil-
lert og residuet ble vasket med eter slik at det ble oppnådd 33,5 g hvite krystaller av N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (utbytte: 83,8%, smeltepunkt: 157,5 til 160°C). Produktet ble omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd 30 g av den rene forbindelsen som hadde smeltepunkt på 166 til 168°C...
Eksempel 18
I et forseglet rør ble 780 mg (6 mmol) 5-fluoruracil,
100 mg (0,90 mmol) kalsiumklorid, 5 ml N,N-dimetylformamid. og 1,26 g (18 mmol) 2,3-dihydrofuran oppvarmet ved 100°C i 3 timer.
Reaksjonsblandingen ble blandet med ytterligere 800 mg (11,5 mmol) 2,3-dihydrofuran, og blandingen ble oppvarmet i 17 timer. Efter avsluttet reaksjon ble N,N-dimetylformamid avdestillert fra reaksjonsblandingen under redusert trykk.
Residuet ble oppløst i kloroform, og uløselige stoffer (liten mengde) fraseparert. Kloroform ble avdestillert fra filtratet og residuet ble blandet med 5 ml toluen og 0,9 ml trifluoreddiksyre, blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en natt, toluen og trifluoreddiksyre ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble vasket med eter slik at det ble oppnådd 1,0223 g hvite krystaller av N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
(utbytte: 85,2%, smeltepunkt: 155,5 til 158,5°C). Produktet
ble omkrystallisert fra etanol slik at det ble oppnådd 0,915 g av den rene forbindelsen med smeltepunkt på 166 til 168°C.
El ementær analy s e: (CgHgF^O^)
Eksempel 19
I et forseglet rør ble 780 mg (6 mmol) 5-fluoruracil, 100 mg (0,42 mmol) kalsiumbromid (CaBr2.2H20), 5 ml N,N-dimetyl-formamid og 1,26 g (18 mmol) 2,3-dihydrofuran oppvarmet ved 100°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble sammenblandet med ytterligere 800 mg (11,5 mmol) 2,3-dihydrofuran, og blandingen ble oppvarmet i 17 timer. Efter fullført reaksjon ble N,N-dimetylformamid avdestillert fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform, og uløselig stoff (liten mengde) ble frafiltrert.
Kloroform ble avdestillert fra filtratet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på en silikagelkolonne (blanding av kloroform og aceton = 8:1 (volum/volum) som utviklingsmedium) slik at det ble oppnådd 440 mg N^,N3~bis(2-tetrahydrofuryl ) -5-f luoruracil (utbytte: 27,1%) og 750 mg N1~(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (utbytte: 62,5%). Det førstnevnte produkt ble omkrystallisert fra eter slik at det ble oppnådd en ren forbindelse med smeltepunkt fra 99 til 101°c.
Elementæranalyse: (C-^H^ j-FN20^)
Det sistnevnte produkt ble omkrystallisert fra etanol slik at den rene forbindelse med smeltepunkt 166 til 168°C ble oppnådd.
Eksempler 20 til 24
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 19, men anvende natriumklorid, kaliumklorid, magnesiumklorid, bariumklorid eller kalsiumjodid istedenfor kalsiumbromid, ble reaksjonen mellom 5-fluoruracil og 2,3-dihydrofuran utført.
Resultatene er vist i tabell 4.
Eksempel 25
Til en 400 ml autoklav ble det tilsatt 52,0 g 5-fluoruracil (0,4 mol), 120 ml pyridin, 300 mg (2,7 mmol) finpulverisert kalsiumklorid og 84,0 g (1,2 mol) 2,3-dihydrofuran, og autoklaven ble rystet ved 120°C i 3 timer.
Efter fullført reaksjon ble uløselig stoff i reaksjonsblandingen frafiltrert. Pyridin ble avdestillert fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 56 ml metanol og ble tilsatt 475 mg HCl oppløst i 4 ml metanol og fikk stå over natten ved romtemperatur (20-30°C). Efter avkjøling ble utskilte krystaller frafiltrert og vasket med kald etanol. 71,96 g (utbytte: 90,0%) hvite krystaller av N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (smp. 166-168°C) ble oppnådd.

Claims (33)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 5-fluoruracilderivater med formelen:
hvor R betyr et hydrogenatom eller 2-tetrahydrofurylgruppen, karakterisert ved at mer enn ekvimolare mengder 2,3-dihydrofuran omsettes med 5-fluoruracil i et polart, aprotisk løsningsmiddel i.nærvær av en katalytisk effektiv mengde av en katalysator valgt blant metallhalogenider, ikke-metall-halogenider, tertiære aminsalter av uorganiske syrer og organiske syrer under nøytrale eller basiske betingelser ved 50 til 150°C under trykk.
2.F remgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at mer enn støkiometriske mengder 2,3-dihydrofuran omsettes med 5-fluoruracil i et polart, aprotisk løsningsmiddel med en katalysator valgt blant metallhalogenider, ikke-metall-halogenider, tertiære aminsalter av uorganiske syrer og organiske syrer i et mengdeforhold på 0,0001 til 5 mol pr. 1 mol 5-fluoruracil under nøytrale eller basiske betingelser ved 50 til 150°C under egenfordampningstrykk eller høyere trykk i 0,5 til 50 timer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 2,3-dihydrofuran omsettes i en mengde av 1 til 10 mol med 1 mol 5-fluoruracil i et tertiært amin med en katalysator valgt blant alkalimetallhalogenider og jordalkalimetallhalogenider i en mengde av 0,0001 til 5 mol pr. 1 mol 5-fluoruracil ved 90 til 150°C i 1 til 50 timer under egenfordampningstrykk eller høyere trykk i en autoklav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det anvendes en temperatur i området 100 til 130°C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det som tertiært amin anvendes pyridin, a-pikolin, /3-pikolin, V"-pikolin, lutidin, pyrimidin eller pyrazin.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det som halogenid anvendes litiumklorid, kaliumklorid, natriumbromid, kaliumjodid,. magnesiumklorid, kalsiumklorid, strontiumklorid, bariumklorid, kalsiumbromid eller kalsiumjodid.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det som tertiært amin anvendes pyridin, a-pikolin,/ 3-pikolin, f-pikolin, lutidin, pyrimidin eller pyrazin.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det.anvendes en mengde 2,3-dihydrofuran på 2 til 6 mol pr. mol 5-fluoruracil og som katalysator, kalsiumklorid eller kaliumjodid i en mengde av 0,001 til 1 mol pr. 1 mol 5-fluoruracil og som tertiært amin, pyridin, a-pikolin, /3-pikolin eller V"-pikolin ved en reaks j onstemperatur på 100 til 130°C, og reaksjonstid på 2 til 24 timer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 1 til 10 mol 2,3-dihydrofuran omsettes med 1 mol 5-f luoruracil i et løsningsmiddel av amid-typen med en kataly^ -sator valgt blant alkalimetallhalogenider og jordalkalimetallhalogenider i en mengde av 0,0001 til 1 mol pr. 1 mol 5-fluor uracil ved 90 til 150°C i 1 til 50 timer under egenfordampningstrykk eller høyere trykk i en autoklav.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at det anvendes en reaksjonstemperatur på 100 til 130°C.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at det som løsningsmiddel av amid-typen anvendes N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, tetrametylurea eller heksametylfos foramid.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av trietylamin, N-metylmorfolin, pyridin, a-pikolin,/ 3-pikolin, V-pikolin, lutidin, kinolin, isokinolin, pyrimidin, pyrazin eller N,N-dimetylanilin.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at det som halogenid anvendes litiumklorid, natriumklorid, kaliumklorid, natriumbromid, kaliumjodid, magnesiumklorid, kalsiumklorid, strontiumklorid, bariumklorid-, kalsiumbromid eller kalsiumjodid.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av trietylamin, N-metylmorfolin, pyridin, a-pikolin,/ 3-pikolin, T-pikolin, lutidin, kinolin, isokinolin, pyrimidin, pyrazin eller. N,N-dimetylanilin.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at det som løsningsmiddel av amid-typen anvendes N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, tetrametylurea eller heksametylfosforamid.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at 2 til 6 mol 2,3-dihydrofuran omsettes med 1 mol 5-fluoruracil i nærvær av en mengde katalysator på 0,001 til 1 mol pr. 1 mol 5-fluoruracil i et løsningsmiddel av amid-typen valgt blant N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid ved en reaksjonstemperatur på 100 til 130°C og i en reaksjonstid på 2 til 24 timer. .
17. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at 1 til 10 mol 2,3-dihydrofuran omsettes med 1 mol 5-fluoruracil i et tertiært amin med en katalysator i en mengde av 0,0001 til 5 mol pr. 1 mol 5-fluoruracil ved 90 til 150°C i 1 til 50 timer i en autoklav, og hvor katalysatoren er valgt blant titantetraklorid, kromklorid, magnesiumklorid, ferroklorid, ferriklorid, nikkelklorid, koboltklorid, kuproklorid, kuprobromid, kuprojodid, kupriklorid, sinkklorid, kadmiumjodid, merkuriklorid, merkuroklorid, kadmiumklorid, aluminiumklorid, bortrifluorid-kompleks, bortriklorid, stannoklorid, stanniklorid, stannobromid, stannibromid, blyklorid, silisiumtetraklorid, antimontriklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid, fosforoksyklorid, selenklorid, svovelmonoklorid, fosforsyre, fosforpentoksyd, hydrogenklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, benzosyre, trifluoreddiksyre eller hydrokinon.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at det som reaksjonstemperatur anvendes 100 til 130°C.
19,. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at det som tertiært amin anvendes pyridin, a-pikolin, /3-pikolin, Y-pikolin, lutidin, pyrimidin eller pyrazin.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at det som katalysator anvendes ferroklorid, ferriklorid, kuprobromid, sinkklorid, kadmiumjodid, aluminiumklorid, bortrifluorid-kompleks, stannoklorid, stanniklorid, antimontriklorid, fosforpentoksyd, fosforsyre eller p-toluensulfonsyre.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, karakterisert ved at det som tertiært amin anvendes pyridin, a-pikolin,/ 3-pikolin, Y-pikolin, lutidin, pyrimidin eller pyrazin.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 20, karakterisert ved at 2 til 6 mol 2,3-dihydrofuran omsettes med 1 mol 5-fluoruracil i nærvær av 0,0001 til 1 mol katalysator pr. 1 mol 5-fluoruracil, og hvor det tertiære amin er pyridin, a-pikolin,/ 3-pikolin eller Y-pikolin, og reaks j onstemperaturen er 100 til 130°C og reaksjonstiden er 2 til 24 timer..
23. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at reaksjonen utføres i et løsningsmiddel av amid-typen i nærvær av et tertiært amin.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert' ved at det anvendes en reaksjonstemperatur på 100 til 130°C.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at det som løsningsmiddel av amid-typen anvendes N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, tetrametylurea eller heksametylfosforamid og som tertiært amin anvendes trietylamin, pyridin, a-pikolin, /3-pikolin, Y-pikolin, lutidin, pyrimidin, pyrazin, kinolin, isokinolin, N-metylmorfclin eller dimetylanilin.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at det som katalysator anvendes ferroklorid, ferriklorid, kuprobromid, sinkklorid., kadmiumj odid, aluminiumklorid, bortrifluorid-kompleks, stannoklorid, stanniklorid, antimontriklorid, fos forpentoksyd, fosforsyre eller p-toluensulfonsyre.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakt, er i-s ert ved at det som løsningsmiddel av amid-typen anvendesN ,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, tetrametylurea eller heksametylfosfbramid, og som tertiært amin anvendes trietylamin, pyridin, a-pikolin, /3-pikolin, Y-pikolin, lutidin, pyrimidin, pyrazin, kinolin, isokinolin, N-metylmorforin eller dimetylanilin.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakterisert ved at 2 til 6 mol 2,3-dihydrofuran omsettes med 1 mol 5-fluoruracil i nærvær av 0,001 til 1 mol katalysator pr. 1 mol 5-fluoruracil i N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid som løsningsmiddel og ved en reaksjonstemperatur på 100 til 130°C og en reaksjonstid på 2 til 24 timer.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at reaksjonsblandingen behandles i et inert løs-ningsmiddel i nærvær av en syre.
30. Fremgangsmåte ifølge kr'av 9, karakterisert ved at reaksjonsblandingen behandles i et inert løs-ningsmiddel i nærvær av en syre.
31. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at reaksjonsblandingen behandles i et inert løs-ningsmiddel i nærvær av en syre.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at reaksjonsblandingen behandles i et inert løs-ningsmiddel i nærvær av en syre.
33. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at N^ ,N3~bis (2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil sepa-reres fra N^-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil og behandles i et inert løsningsmiddel i nærvær av en syre for å omdannes til N-^- (2-tetrahydrofuryl) -5-f luoruracil.
NO770856A 1976-06-26 1977-03-10 Fremgangsm}te for fremstilling av 5-fluoruracilderivater NO770856L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7571376A JPS532479A (en) 1976-06-26 1976-06-26 Synthesis of n-substituted uracils
JP10280076A JPS5331673A (en) 1976-08-28 1976-08-28 Synthesis of n-substituted-uracils

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO770856L true NO770856L (no) 1977-12-28

Family

ID=26416868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO770856A NO770856L (no) 1976-06-26 1977-03-10 Fremgangsm}te for fremstilling av 5-fluoruracilderivater

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4121037A (no)
DE (1) DE2709838A1 (no)
DK (1) DK107877A (no)
FI (1) FI770742A7 (no)
FR (1) FR2360589A1 (no)
GB (1) GB1577527A (no)
NL (1) NL7702515A (no)
NO (1) NO770856L (no)
SE (1) SE7702796L (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4159378A (en) * 1977-09-19 1979-06-26 Toshin Chemical Co., Ltd. Method for the preparation of derivatives of uracil
US4929723A (en) * 1987-07-21 1990-05-29 Ethyl Corporation Process for preparing 2-deoxynucleosides
CN103159746B (zh) * 2011-12-12 2015-09-02 山东新时代药业有限公司 一种工业法合成替加氟的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4039546A (en) * 1975-04-28 1977-08-02 Solomon Aronovich Giller Method of preparing N1 -(2'-furanidyl)-5-substituted uracils

Also Published As

Publication number Publication date
DE2709838A1 (de) 1978-01-05
FI770742A7 (no) 1977-12-27
NL7702515A (nl) 1977-12-28
SE7702796L (sv) 1977-12-27
DK107877A (da) 1977-12-27
GB1577527A (en) 1980-10-22
FR2360589A1 (fr) 1978-03-03
US4121037A (en) 1978-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US2734904A (en) Xcxnhxc-nh
JPS6114148B2 (no)
US3644380A (en) Preparation of 3-cyanopyridine
NO770856L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av 5-fluoruracilderivater
JPS601308B2 (ja) ２，３，５―トリクロロピリジンの製造方法
US3714164A (en) Process for the manufacture of tetrachloropyrimidine
JPH0378395B2 (no)
EP0110559B1 (en) Process for the preparation of 4-chloro-2-nitrobenzonitrile
JPH0632779A (ja) ２−クロロ−５−クロロメチル−ピリジンの製造方法
US3956340A (en) Process for the production of polyhalogenated nicotinic acids
NO770855L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av 5-fluoruracilderivater
US2859217A (en) Acetylcholine esterase inhibitors
Ammon et al. Syntheses of 1, 3-bis (1'-alkylpyridinium) cyclopentadienides and the x-ray crystal structures of 1, 3-bis (1'-methyl-2'-pyridinium) indenide bromide and 1-(1'-methyl-2'-pyridinium)-3-(1"-methyl-4''-pyridinium) cyclopentadienide bromide
JPH0692959A (ja) ベンゾキノン誘導体の陰イオンラジカルの塩
KR790000869B1 (ko) 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실의 제조법
JPH075554B2 (ja) ５−ブロモピリドン−３−カルボキサミド化合物の製法
KR860000591B1 (ko) 피리딘 카복실산 유도체의 제조방법
US3627765A (en) Method for the production of 2-substituted-4-amino-5-acylamidomethylpyrimidine
JPH0217549B2 (no)
JPS60228468A (ja) １，２−ビス（２−オキソ−３−ベンゾチアゾリニル）エタノン類及びその製造法
JPS5814438B2 (ja) ピラゾロピリジンユウドウタイノ セイゾウホウホウ
JPS6029397B2 (ja) １，３−ビス（テトラハイドロ−２−フラニル）−５−フルオロウラシルの製造方法
JPH07258234A (ja) １，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−チオン類の製造法
JPS5943470B2 (ja) ピリミジン誘導体の製造方法
JPS634546B2 (no)