NO774285L - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indanderivaterInfo
- Publication number
- NO774285L NO774285L NO774285A NO774285A NO774285L NO 774285 L NO774285 L NO 774285L NO 774285 A NO774285 A NO 774285A NO 774285 A NO774285 A NO 774285A NO 774285 L NO774285 L NO 774285L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- ppm
- protons
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- -1 chlorosulfonylphenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N benzocyclopentane Natural products C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- JBQMFBWTKWOSQX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)CCC2=C1 JBQMFBWTKWOSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BODTUSQBETVWIB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-1-carbonyl chloride Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)Cl)CCC2=C1 BODTUSQBETVWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=CSC=1C(O)=O IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUAYTFRCWMRPCA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminobenzoyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(C2)C(O)=O)C2=C1 GUAYTFRCWMRPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYMSNCHUHPSGTR-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(dimethylamino)benzoyl]-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(C2)C(O)=O)C2=C1 QYMSNCHUHPSGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- RMOPJLIMRSAIMD-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)OC)CC2=C1 RMOPJLIMRSAIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)CC2=C1 XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUOJDXAHZOFCA-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propanamide Chemical class CCN(CC)CCC(N)=O KTUOJDXAHZOFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMCNMIOZHLTSTI-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dichlorobenzoyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=C2CC(C(=O)Cl)CC2=CC=C1C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl AMCNMIOZHLTSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGBJNYFXPDFXNU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-acetamidobenzoyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(C2)C(O)=O)C2=C1 SGBJNYFXPDFXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZNWHRZVBVEHD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylsulfonylbenzoyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(C2)C(O)=O)C2=C1 STZNWHRZVBVEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCGOVHRPHZEYDO-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(dimethylsulfamoyl)benzoyl]-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(C2)C(O)=O)C2=C1 GCGOVHRPHZEYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEFWPAIUPVVVNE-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2,3-dihydro-1h-indene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=C2CC(C(=O)Cl)CC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OEFWPAIUPVVVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZURUVZFDEVKNCE-UHFFFAOYSA-N 5-methylfuran-2-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)O1 ZURUVZFDEVKNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical group CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk
aktive indanderivater.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med anti-inflammatorisk, analgetisk og mot aggregering av blodplater virkende aktivt middel som danner syrer og derivater av forbindelse med den generelle formel (I)
hvor R er en fenylgruppe substituert med minst en substituent valgt fra halogener og gruppene acetamido, dialkylamino, alkylsulfonyl, dialkylaminosulfpnyl og sulfamido,
en tienylgruppe substituert med minst en substituent valgt blant halogenene og en lavere alkylgruppe, eller en furylgruppe substituert med en lavere alkylgruppe.
Når R er en fenylgruppe er den fortrinnsvis substituert med minst en substituent valgt fra klor og gruppene acetamido, dimetylamino, metylsulfonyl, dimetylsulfonyl og sulfamido.
Når R er en substituert tienylgruppe er den substituert med minst en substituent valgt fra klor og en metylgruppe. Når R er en furylgruppe er den substituert med en metylgruppe.
De nye syrene er særlig 5-(para-dimetylamino-benzoyl)-indan-karboksylsyre, 5-(para-metylsulfonyl-benzoyl)-indan-i 2-karboksylsyre, 3-(para-sulfamido-benzoyl)-indan-2-karboksyl syre, 5-(para-dimetyl-aminosulfonyl-benzoyl)-indan-2-karboksylsyre, 5-(4'-acetamido-3<1->klor-benzoyl)-indan-2-karboksylsyre, 5-(3'-metyl-2'-tenoyl)-indan-2-karboksylsyre, 5-(4<1>,5<1->diklor-2'-tenoyl)-indan-2-karboksylsyre, 5-(5'-metyl-2'-furoyl)-indan-2-karboksylsyre.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også fremstilling av amino-estere som lavere dialkyl-amio-lavere alkylestere. Disse aminoesteré er derivater av karboksylsyrene med den generelle formel (I) der R er en tienyl- eller furylgruppe. Amino-esterne er særlig N,N-dietylamino-2<1->etylester av 5-(2'-tenoyl)-indan-2-karboksylsyre og N,N-dietylamino-2'-etylester av 5-(2'-furoyl)-indan-2-karboksylsyre.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også fremstilling av amider som lavere alkylamino-lavere alkylamidderivater av karboksylsyrene med den generelle formel (I) der R er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med to halogener eller en tienylgruppe- Karboksamidene er særlig dietylaminoetylkarboks-amider som 5-benzoyl-N-[2 ' - (N ' ,N 1-dietylamino)-etyl]-indan-2-karboksamid, 5-(21-tenoyl)-N-[2'-(N1,N'-dietylamino)-etyl] - indan-2-karboksamid og 5-(2',5'-diklor-benzoyl)-N-[21 -(N, N-di.etylamino) -etyl] -indan-2-karboksamid.
Man kan fremstille de nye derivatene ifølge oppfinnelsen ved alkalisk hydrolyse av en ester med formel (II) der R' fortrinnsvis er en lavere alkylgruppe:
Den foregående forbindelsen bringes til reaksjon under samme betingelser som Friedel-Crafts-reaksjonen med et aroylhalogen
I med formel (III): i hvor R har samme betydning som ovenfor angitt og X betegner et halogen.
Reaksjonen kan eksempelvis utføres med eller uten løsning-middel, men fortrinnsvis med et egnet løsningsmiddel som metylenklorid, karbondisulfid etc. ved temperaturer fra 0°C til løsningsmiddelets kokepunkt, fortrinnsvis ved løsningsmiddelets tilbakeløpstempuratur. Blant anvendelige Lewis-syrer foretrekkes aluminiumklorid. De anvendte for-skjellige reagensene kan foreligge i støkiometriske mengder eller i overskudd hvorunder overskudd foretrekkes med hensyn til aroylhalogenet og aluminiumkloridet og overskuddet kan være opp til 400%.
Med hensyn til forbindelsene hvor R er en fenylgruppe substituert med en sulfamidogruppe eller dimetylsulfamidogruppe går man ut fra en ester med formelen (IV):
i
hvor R' er en lavere alkylgruppe og R er en fenylgruppe substituert med en aminogruppe.
Forbindelsen (IV) hvor R og R<1>har ovenfor angitte betydning diazoteres på i og for seg kjent måte hvoretter det erholdte aryldiazoniumsaltet behandles med en løsning av svoveldioksyd i eddiksyre i nærvær av et kobbersalt, fortrinnsvis kobberklorid, på en slik måte at man erholder en forbindelse med formel (IV):
hvor R' er som ovenfor angitt og R er en fenylgruppe som er egnet substituert med en klorsulfonylgruppe.
Foregående forbindelse behandles med ammoniakkgass eller en ammoniakløsning i vann eller.i en lavere alkanol hvilket gir forbindelsene med formel (IV) hvor R er en fenylgruppe som er substituert med en sulfamidogruppe. Om man erstatter ammoniakken med dimetylamin erholder man en forbindelse med formel (IV), hvor R er en fenylgruppe substituert med en dimetylsulfamidogruppe.
Med hensyn til forbindelsene hvor R er en fenylgruppe substituert med en dimetylaminogruppe, behandler man en forbindelse med formel (IV), hvor R' er en lavere alkylgruppe og R ér en fenylgruppe substituert med en aminogruppe med formaldehyd for å danne dens monomerer, ren eller i vandig løsning i nærvær av hydrogen og en hydrogeneringskatalysator, fortrinnsvis palladium-på-karbon ved en passende temperatur.
Således får man forbindelsene med formel (IV) hvor R er en fenylgruppe substituert med en dimetylaminogruppe og R<1>er som tidligere angitt.
Endlig når R er en gruppe substituert med minst et halogen får man disse forbindelser ved behandling av en forbindelse med formel (IV) hvor R er en monosubstituert fenyl-, tienyl-eller furylgruppe og R' er som tidligere angitt, med en løsning av halogen i eddiksyre, hvorved denne løsningen enten er mettet eller ikke og -reaksjonen skjer ved temperaturer fra omgivelsestemperaturen.til dens tilbakeløpstem-
I peratur.
I
Foreliggende forbindelses farmakologiske virkninger, dvs. i antiinflammatorisk og analgetisk virkning samt virkning mot aggregering av blodplater er vist på.dyr.
A. Produktene er generelt lite toksiske; LDj-q ble bestemt på rotte.
B. Den analgetisk aktiviteten ble bestemt på rotte ifølge metoden til Koster et al (Fed. Proe. 1959, 18, 412). Man fån produktets aktive dose 50 ad den pr. oralt administrete dose minsker med 50% kontraksjonssmerter som fremkalles ved intraperitoneal injeksjon av en løsning av eddiksyre. C. Den anti-inflammatoriske aktiviteten vises ved karra-geninødemforsøket ifølge Winter et al (Proe. Exp. Biol. Med. 111, 544-47). Man undersøker beskyttelsen som oppstår ved behandling da produktene ble administrert pr. oralt til rotte sammenliknet med et ødem som ble fremkalt ved injeksjon under fothulen av en suspensjon av karragen. Den aktive dosen AD3Qer den som inhiberer 3 0% av ødemet. D. Den beskyttende virkningen med hensyn til tidlig utviklet inflammasjon ble bestemt av albino marsvin ifølge metoden til Winder et al. (Arch. Inv. Pharmacodyn. 1958,
116, 261). Man undersøkte AD^q for den pr. oralt til dyret administrerte produktet som med 50% reduserte den rødflam-ming som oppstod ved at marsvinets ved hårfjerning blottede ble eksponert for ultrafiolett bestråling.
E. Virkning mot aggregering av blodplater ble bestemt
"in vitro" ved aggregering fremkalt med kollagen ifølge Borns metode.
Resultatene er sammenstilt i nedenstående tabell. De aktive dosene er uttrykt i mg pr. kg med unntakelse for aggregering av blodplater der de minste aktive konsentrasjoner er angitt i Y pr. ml.
I
De terapeutiske komposisjonene inneholder som aktiv bestand-del minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et farma-søytisk bæremiddel eller et fortynningsmiddel i fast eller væskeform for dannelse av tabletter, injiserbare løsninger, suppositorer og liknende.
EKSEMPEL PÅ TILBEREDNING
De terapeutiske komposisjonene inneholder som aktiv bestand-del et indanderivat ifølge oppfinnelsen i en slik anti-inflammatorisk, analgetisk og mot blodplåteaggregering virkende dose som omfatter fra 50 til 500 mg pr. enhets-dose. Posologin skal reguleres for å gi terapeutisk op-timale effekt.
Nedenfor gis eksempler på fremstilling av forbindelsene
som illustrerer med ikke begrenser oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1 I
5- ( 3'- metyl- 2'- tenoyl)- indan- 2- karboksylsyre
a) Metylester av 5-( 3'- metyl- 2'- tenoyl)- indan- 2- karboksylsyre
I en 250 ml reaktor som var utstyrt med rører, kjøler og et kalsiumkloridrør, en bromampulle og et termometer ble 18,5 g (0,13 9 mol) aluminiumklorid og 14,1 g (0,08 mol) metyl-indan-2-karboksylat tilsatt dråpevis f ra bronampulle.n. Ved slutten av tilsetningen nådde temperaturen 35°C. Man varmet lett for å homogenisere. Når temperaturen nærmet seg 20°C ble 12,8 g (0,08 mol) av kloridet av 3-metyl-2-tiofen-kar boksylsyre tilsatt dråpevis. Man oppvarmet siden opp til 70 - 80°C. Derpå ble denne temperaturen holdt i 30 minutter, hvoretter den fikk synke til 40°C. Deretter ble metylenklorid tilsatt og siden ble den erholdte løsning helt i isvann som inneholdt saltsyre. Den organiske fasen ble dekantert, vasket med natriumhydroksyd og deretter med vann. Så ble den organiske fasen tørket over natriumsul-
fat og filtrert, hvoretter filtratet ble konsentrert og resten destillert. Således fikk man en tykk oljeaktig fraksjon.
kP 7 Torr: 180 - 200°C
IR-spektrum: V CO : 1 740 V CO = 1 64 0. cm
NMR-spektrum:
- flere topper av 5 aromatiske protoner ble sentrert ved
7,4 ppm
I - topp av 3 protoner OCH^ ved 3,4 ppm
- topp av 3 protoner CH^ved 2,4 ppm
I b) Omdannelse til 5-( 3'- metyl- 2'- teonyl)- indan- 2- karboksylsyre
I en 250 ml reaktor utstyrt med rører og kjøler innførtes
i rekkefølge 6,7 g (0,0223 mol) av den under punkt a) erholdte ester i løsning i 30 ml metanol, 2,8 g (0,05 mol) pottaske i løsning i 30 ml metanol. Så oppvarmet man ved tilbakeløp i 1 time. Deretter ble konsentrert til tørrhet, gjennoppløst i vann og vasket med eter i alkalisk miljø. Vannfasen ble surgjort under kjøling med saltsyre og en felling oppstod. Fellingen ble lufttørket, vakset med vann og tørket. Ved omkrystallisasjonen fra etylacetat fikk man et fast stoff som smeltet ved 136 - 138°C (kapil-larrør) .
IR-spektrum: V CO : 1 700 cm"<1>VCO : 1 635 cm"<1>NMR-spektrum:
- flere topper av 5 aromtiske protoner sentrert ved 7,32 ppm
- topp av 5 protoner indan ved 3,4 ppm
- topp av 3 protoner ved 2,4 7 ppm
- topp av 1 proton OH ved 10,7 ppm
Surhetsgrad: funnet: 195, beregnet: 1,9 0
Elementæranalyse
EKSEMPEL 2 5-( 5'- metyl- 2'- furoyl)- indan- 2- karboksylsyre
' a) Metylester av 5-( 5'- metyl- 2'- furoyl)- indan- 2- karboksylsyre<C>17<H>16°4
I en 250 ml reaktor utstyrt med rører, kjøler forsynt med kalsiumkloridrører, en bromampulle og et termometer ble tilsatt 11,4 g (0,086 mol) aluminiumklorid i en suspensjon i 30 ml metylenklorid samt 5,5 g (0,0382 mol) av 5-metyl-furan-2-karboksylsyreklorid i en løsning i 30 ml metylenklorid. Deretter ble omrørt langsomt ved en temperatur på 20°C og deretter dråepvis tilsatt en løsning av 5,6 g (0,0318 mol) metyl-indan-2-karboksylati 50 ml etylenklorid. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt 2 timer ved romtemperatur hvoretter den ble oppvarmet 3 timer ved tilbake-løp. Så fikk blandingen stå natten over, hvorpå den bie helt i et beger med surgjort isvann. Så fulgte ekstrak-
sjon med metylenklorid, vask av ekstraktet med natriumhydroksyd, med vann, tørking over natriumsulfat, filtra-
sjon, konsentrering av filtratet og destillering av resten. Således fikk man en fraksjon kp, , ^ : 195 - 205°C
_, 1 torr _^
IR-spektrum: V CO : 1 740 cm V CO : 1-645 cm
NMR-spektrum:
- flere topper av 4 aromatiske protoner ved 7,3 3 ppm
- 1 aromatisk proton ved 6,2 ppm
- topp av 5-protoner indan ved 3,3 ppm
topp av 3 protoner OCH^ved 3,7 ppm
- topp av 3 protoner CH^ ved 2,47 ppm
b) Omdannelse til 5-( 5'- metyl- 2'- furoyl)- indan- 2- karboksylsyre
I en 50 ml reaktor ble innført i rekkefølge 2,7 g (0,0095
mol) av den under punkt a) erholdte ester i løsning i 16,5
ml metanol og 1,16 g (0,0208 mol) pottaske i løsning i 16,5 ml vann. Reaksjonsblandingen fikk stå ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Deretter ble den konsentrert til tørrhet, tatt opp i vann, vakset med eter i alkalisk miljø hvoretter vannfasen ble surgjort. Den surgjorte vannfasen ble ekstrahert med eter, tørket på natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert. Resten som erholdes etter omkrystallisasjon fra en blanding av etylacetat-heksan smeltet
med 128-130°C (kapillarrør).
IR-spektrum: V CO : 1 700 cm"1 V CO : 1 635 cm"1 NMR-spektrum:
- 1 proton OH ved 10,6 ppm
- flere topper av 4 aromatiske protoner sentrert ved 7,5 ppm
- 1 aromatisk proton ved 6,8 ppm
- 5 protoner indan ved 3,3 6 ppm
- 3 protoner CH^ ved 2,47 ppm
EKSEMPEL 3
5-( 4'- dimetylamino- benzoyl)- indan- 2- karboksylsyre
a) Metylesteren av 5-( 4'- dimetylamino- benzoyl)- indan- karboksylsyre
Forbindelsen fremstilles på følgende måte:
a) I en 250 ml autoklav ble innført 5 g (0,017 mol) av metylesteren av 5-(4'-amino-benzoyl)-indan-2-karboksylsyre, 100
ml etanol,-2 6 ml formaldehyd i 3 6% i vann i nærvær av 2 g Pd/C i 5%. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved ca. 4 0°C under røring hvorunder autoklaven ble fylt med hydrogengass. Etter absorpsjon av den teoretiske mengden ble blandingen filtrert for å fjerne katalysatoren. Etanolen ble konsentrert under vakuum, blandet med vann og ekstrahert med eter. Deretter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert. Den erholdte rest etter omkrystal-\ lisasjon fra en blanding av etylacetat-diisopropylester
1 smeltet, ved 87 - 89°C (kapillarør).
IR-spektrum: V CO : 1 740 cm"1 v> CO : 1 640 cm"1
forskyvning av Nl^-båndet
NMR-spektrum:
- doblet 2 aromatiske protoner: 7,85'ppm
- mulgiplett 1 aromatisk proton: 7,25 ppm
- multiplett 2 aromatiske protoner: 7,55 ppm
- doblet 2 aromatiske protoner: 6,7 ppm
- topp 3 protoner CH^: 3,8 ppm
- flere topper 5 protoner indan: 3,3 5 ppm
- topp 6 protoner CH^: 3,1 ppm
E lementæranalyse
b) I en 125 ml autoklav ble innført 9,6 g (0,068 mol) metyl-jodid, 4,9 g (0,034 mol + 5%) K2C03, 30 ml dimetylformamid
og 5 g (0,017 mol) av metylesteren av 5-(4'-amino-benzoyl)-indan-2-karboksylsyre. Blandingen fikk stå under røring i 24 timer. Dimetylformamidet ble avdampet under vakuum hvoretter blandingen ble blandet med vann og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket over sulfat og filtrert hvoretter filtratet ble konsentrert. Den erholdte reste ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat-diisopropylester. På denne måten fikk man et produkt hvis fysikalske karakteristikka og spektra var identiske med dem for den i punkt a) erholdte produkt.
b) Omdannelse til 5-( 4'- dimetylamino- benzoyl)- indan- 2- karboksylsyre
I likhet med eksempel 1 b) og ut fra 5,6 g (0,017 mol) av metylesteren av 5-(4<1->dimetylamino-benzoyl)-indan-karboksylsyre og 1,95 g (0,0348 mol) pottaske i 60 ml metanol bie den ovenfor angitte karboksylsyre fremstilt. Etter omkrystallisasjon fra etylacetat fikk man et fast stoff som smeltet ved \ 164 - 165°C (kapillarrør).
I IR-spektrum: v CO : 1 730 cm V CO : 1 620 cm NMR-spektrum: - flere topper av 7 aromatiske protoner sentrerte ved 7,23 ppm
- topp av 5 protoner indan ved 3,3 ppm
- topp av 6 protoner CH^ved 3,1 ppm
Elementæranalyse
EKSEMPEL 4.
5-( para- metylsulf onyl- benzoyl)- indan- 2- karboksylsyre
a) I likhet med eksempel 1 a) ble metylesteren av 5-(para-metylsulf onyl-benzoyl ) -indan-karboksylsyre fremstilt ut fra 14,5 g (0,107 mol) aluminiumklorid og 11 g (0,0475 mol) parametylsulfonylbenzosyreklorid. Dette ble tilsatt 60 ml metylenklorid samt 7 g (0,03 97 mol) metylester av indan-2-karboksylsyre i 30 ml metylenklorid. Etter konsentrering og opptak av resten i heksan fikk man et fast stoff som ble anvendt som sådant. b) I likhet med eksempel 1 b) ble syren fremstilt ut fra 3 g (0,0084 mol) av den under punkt a) erholdte ester og 1,1 g (0,02 mol) pottaske i 50 ml metanol. Ved omkrystallisasjon fra etanol fikk man et fast stoff som smeltet ved 187 - 190°C (karillarrør). 1 -1 ■
IR-spektrum: vCO : 1 710 cm V CO : 1 670
NMR-spektrum:
- flere topper av 7 aromatiske protoner sentrert ved 7,8 ppm topp av 5 protoner indan ved 3,3 3 ppm
- topp av 3 protoner CH3ved 3,17 ppm
Surhetsgrad: Funnet: 155 beregnet: 163
Elementæranalyse
EKSEMPEL 5 5-( parasulfamido- benzoyl)- indan- 2- karboksylsvre
a) Metylester av 5-( para- klorsulfonyl- benzoyl)- indan- 2-karboksylsyre
C18H15C105S
I en 250 ml reaktor med rør ing-/"•termometer og bromampulle' ble 14,7 g (0,05 mol) metylester av 5-(4<1->amino-benzoyl)-indan-2-karboksylsyre innført. Ved en temperatur mellom 0 og 10°C ble tilsatt 40 ml hydrogenklorid på 24% og deretter mellom 0 og 5°C en løsning av 3,8 g natriumnitrit i 10 ml vann. Det derved dannede diazoniumsalt sattes så ved 15°C til en rørt blanding av 80 ml eddiksyre mettet med svoveldioksyd og 2,8 g kopperklorid oppløst i 5 ml vann.Blandingen fikk i nå omgivelsestemperatur og ble så varmet til 4 0°C for å avslutte reaksjonen og fikk så stå natten over. Følgende dag ble blandingen satt i isvann og fellingen som dannet ble lufttørket. Det erholdte produktet ble fastslått gjennom NMR-spektrum og'IR-spektrum.
b) Omdannelse til metylester av 5-( para- sulfamido- benzoyl)-indan- 2- karboksylsyre
I en 500 ml reaktor med røring, kjøling og bromampuller
ble innført 15,6 g (0,041 mol) av det under punkt a) erholdte derivat samt 150 ml kloroform. Derpå ble under god omrøring 100 ml ammoniakk tilsatt. Blandi Jigen ble rørt 1,5 time ved omgivelsestemperatur. Deretter ble vann og kloroform tilsatt. Kloroformfasen ble dekantert, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Ved krystallisasjon av resten f ra en blanding av etylacet at - diisopropylester f ikk man et fast stoff som smeltet ved 147-149°C.
IR-spektrum: V NH : 3 400 - 3 320 cm"<1>, v<>>CO : 1 745 cm"<1>
yCO : 1 660 cm"<1>
NMR-spektrum:
- flere topper av 7 aromatiske protoner ved 7,66 ppm
- topp av 2 protoner Nf^ ved 6,1 p<p>m
- topp av 3 protoner OCH^ved 3,7 ppm
- topp av 5 protoner indan ved 3,3 ppm
c) Omdannelse til syre:
Man arbeider i likhet med eksempel lb) men gikk ut fra 11 g
(0,0306 mol) av den under punkt b) erholdte ester i løsning
i 100 ml etanol samt 3,4 g (0,06. mol) pottaske i en løsning i 100 ml vann. Slik fikk man etter omkrystallisasjon av J
jdet erholdte produktet fra en blanding av eddiksyre-vann et fast stoff som smeltet ved 157 - 158°C (kapillarrør).
IR-spektrum: V NH : 3 320 cm"1 V CO : 1 72 0 cm"<1>
V CO : 1 650 cm"<1>
NMR-spektrum:
- flere topper av 7 aromatiske protoner ved 7,6 ppm
- topp av 2 protoner NH2ved 6,6 ppm
- 1 proton OH ved 10,5 ppm
- 5 protoner indan ved 3,4 ppm
Elementæranalyse
EKSEMPEL 6 5-( para- metylamino- sulfonyl- benzoyl)- indan- 2- karboksylsyre a) Metylester av 5-( para- dimetylamino- sulfonyl- benzoyl)- indan-2- karboksylsyre
Forbindelsen ble fremstilt i likhet med eksempel 5 b) men ut fra 28 g (0,074 mol) av metylesteren av 5-(para-klorsulf-nyl-benzoyl)-indan-2-karboksylsyre i 90 ml kloroform, 34 ml (0,148 mol) av en løsning av dimetylamin på 40% i vann.
i
' b) Omdannelse til syren
I likhet med eksempel 5 c), men ut fra 21 g (0,0545 mol) av den under punkt a) erholdte rå ester i 200 ml vann og 6,15 g (0,11 mol) pottaske i 200 ml etanol. Etter omkrystallisasjon fra en blanding av etylacetat - heksan fikk man et fast stoff som smeltet ved 144 - 145°C (kapillarrør).
IR-spektrum: V CO : 1 700 cm"<1>V CO : 1 660.cm"<1>NMR-spektrum:
- topp av 4 aromatiske protoner 7,97 ppm
- flere topper av 3 aromatisek protoner ved 7,53 ppm
- topp av 5 protoner indan ved 3,3 ppm
- toppp av 6 protoner CH^ ved 2,8 ppm Elementæranalyse
EKSEMPEL 7
Etylester av 5-( 4'- acetamido- 3'- klor- benzoyl)- indan- 2- karboksylsyre
I en 250 ml reaktor med røring, kjøling, bromampulle og termometer ble 8,8 g (0,025 mol) av etylesteren av 5-(para-acetamido-benzoyl)-indan-2-karboksylsyre og 30 ml eddiksyre innført.
Ved en temperatur nær 10°C tilsattes dertil 40 ml eddiksyre mettet med klor dråpevis. Den opprinnelige suspensjonen forsvant etterhvert. Blandingen fikk stå en time ved omgivel- ji sestemperatur hvoretter eddiksyren ble fordampet i vakuum. Således fikk man en olje som ved omkrystallisasjon fra en blanding av etylacetat-heksan ga et fast stoff som smeltet ved 126 - 127°C (kapillarrør).
IR-spektrum: V NH:3 350 cm"<1>, \PC0 : 1 740 cm"<1>
V CO : 1 690 cm"<1>, V CO : 1 650 cm"<1>NMR-spektrum:
- 1 aromatisk proton ved 8,6 ppm
- flere topper av 6 atomatiske protoner sentrert ved 7,5 ppm
- kvartett 2 protoner CH2ved 4,2 ppm
- 5 protoner indan ved 3,33 ppm
- topp av 3 protoner CH^ved 2,2 3 ppm
- topp av 3 protoner CH^ ved 1,2 ppm Elementæranalyse EKSEMPEL 8 5-( 4', 5'- diklor- 2'- tenoyl)- indan- 2- karboksylsyre I en 250 ml reaktor som var utstyrt med rører, kjøler, bromampulle og et rør som tillot gassavgang fra rekasjonsblandin-gens midte ble 5,2 g (0,017 mol) av 5-(5<1->klor-2'-tenoyl)-indan-2-karboksy lsyre innført / Dette ble brakt til en tem-
■ peratur på 15°C hvoretter 28 ml eddiksyre mettet med klor ml ble tilsatt. Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet i et vannbad til 7 5°C hvilket ga kloravgang fra midten av reaksjonsblandingen. Etter nedkjøling ble et fast stoff isolert ved lufttørking. Det siste ble omkrystallisert fra etylacetat og dets smeltepunkt faststlås til 190 - 192°C
(kapillarrør).
IR-spektrum: v> CO : 1 720 cm"1 VCO : 1 650 cm"1 NMR-spektrum: - flere topper av 3 protoner indan pluss 1 proton tiofen sentrert ved 7,5 ppm
- topp av 5 protoner indan ved 3,33 ppm
Elementær analyse, -
EKSEMPEL 9 2'-( N, N- dietylamino)- etylester av 5 —( 2'- tenoyl)- indan- 2-karboksylsyre
a) i en 500 ml reaktor utstyrt med røring, kjøling og en bromampulle ble i rekkefølge innført 27,1 g (0,1 mol). 5-(2<1->tenoyl)-indan-2-karboksylsyre, 200 ml isopropanol, 16,6 g (0,1 mol + 2 0%) kaliumkarbonat, 17,2 g (0,1 mol) av hydrokloridet av klor-etyldietylamin og 150 ml isopropanol. Blandingen ble oppvarmet 15 timer ved tilbakeløp. Deretter ble
i den konsentrert til tørrhet, blandet med vann og fortynnet
saltsyre og vasket med eter i surt miljø, Vannfasen ble gjort alkalisk og ekstrahert med eter. Eterskiktet ble tørket over natriumsulfat og filtrert hvoretter filtratet ble konsentrert. Resten ble destillert og en fraksjon kp^ torr: 230 -240 oppsamlet.
IR-spektrum: VCO : 1 740 cm<-1>v>CO : 1 650 cm"<1>NMR-spektrum:
- flere topper av 6 aromatiske protoner ved 7,47 ppm
- triplett av 2 protoner CH2 ved 4,2 ppm
- topp av 5 protoner indan ved.. 3,3 3 ppm
- flere topper av 6-protoner CH2ved 2,7 ppm
- triplett av 6 protoner CH^ ved 1,07 ppm
b) Omdannelse til hydroklorid:
C01H„,C1N00S M = 407,94
2.1A. b j
Ved kjent teknikk erholdes etter omkrystallisasjon fra etanol et fast stoff som smelter ved 157 - 158°C.(kapillarrør).
Surhetsgrad: Funnet: 132 Beregnet: 137 IR-spektrum: VCO : 1 745 cm"<1>V CO : 1 630 cm Elementæranalyse
EKSEMPEL 10 2'-( N, N- dietylamino) etylester av 5-( 2'- furoyl)- indan- 2- kar-boksylat
Forbindelsen ble fremstilt i likhet med eksempel 9, men ut fra 21,4 g (0,0835 mol) 5-(2'-furoyl)-indan-2-karboksylsyre, 14,2 g (0,0835 mol + 20%) kaliumkarbonat og 14,4 g (0,0835 mol) av hydrokloridet av klorétyldietylamin. Ved destilla-sjon fikk man en fraksjon kp^5o 4 torr<:><2>0°~2^^°c
IR-spektrum: V CO : 1 740 cm v> CO : 1 650 cm"1
MNR-spektrum:
- flere topper av 3 aromatiske protoner ved 7,83 ppm
- flere topper av 2 aromatiske protoner ved 7,3 ppm
- 1 aromtisk proton ved 6,53 ppm
- flere topp av 2 protoner CH2ved 4,1 ppm
- topp av 5 protoner indan ved 3,3 3 ppm
- flere topper av 6 protoner CH2ved 2,7 ppm
- flere topper av 6 protoner CH, ved 1,07 ppm
Overføring til hydroklorid
C21H25C1N04
Etter omkrystallisasjon fra en blanding fra etylacetet - etanol fikk man et fast stoff som smeltet ved 165 - 166,5°C (kapillar-rør) .
Surhetsgrad: Funnet: 14 2 Beregnet: 14 3
Elementæranalyse ( hydroklorid)
EKSEMPEL 11
5- benzoyl- N-[ 2'-( N', N'- dietylamino) etyl]- indan- 2- karboksamid
I I
I en 250 ml reaktor utstyrt med rører, kjøler, en bromampulle og et termometer ble 25,5 g (0,2 mol + 10%) 2-(N',N<1->dietylamino)etylamin i 50 ml dioksan innført. En temperatur mellom 10° og 20°C beholdes under tilsetning av en løsning av 30,2 g (0,1 mol) 5-benzoyl-indan-2-karboksylsyreklorid i 50 ml dioksan. Blandingen fikk deretter gjeninnta romtemperatur, hvoretter den ble rørt en time ved denne temperaturen. Dioksan ble avdampet under vakuum, resten satt i isvann og ekstrahert med eter i alkalisk miljø. Eterekstraktet ble tørket over sulfat, filtrert og filtratet konsentrert.
Således fikk man en olje hvorav et oksalat ble fremstilt.
Etter omkrystallisasjon fra en blanding av aceton-alkohol
fikk man et smeltepunkt på 153-154°C (kapillarrør).
Surhetsgrad: Funnet: 226 Beregnet: 246
IR-spektrum: V CO : 1 660 cm"<1>
Elementæranalys<e>^<H>25<H>30<N>2°6^
EKSEMPEL 12 5-( 21- tenoyl)- N-[ 2'-( N', N'- dietylamino) etyl]- indan- 2-karboksamid
Forbindelsene ble fremstilt i likhet med eksempel 11, men ut fra 9,4 g (0,03 mol) 5-(2<1->tenoyl)-indan-2-karboksylsyreklorid, 7,7 g (0,066 mol) 2-(N'-N'-dietylamino)etylamin og 120 ml dioksan. Ved overføring til oksalatet fikk man etter omkrystallisasjon fra aceton et fast stoff som smeltet ved 110,5 - 112°C (kapillarrør).
Surhetsgrad: Funnet: 247 Beregnet: 243
IR-spektrum: V CO : 1 630 cm"<1>
NMR-spektrum:
- flere topper av 6 aromatiske protoner ved 7,4 ppm
- flere topper av 5-protoner indan +8 protoner CH2ved 3,3 3 ppm - triplett av 6 protoner CH3ved 1,27 ppm
Elementæranalys<e>^23H28N2^6^^
EKSEMPEL 13 5-( 2', 5'- diklorbenzoyl)- N-( 2'-( N', N'- dietylamino) etyl]- indan-2- karboks amid i
Forbindelsene ble fremstilt i likhet med eksempel 11, men ut
fra 17,6 g (0,048 mol) av 5-(2',5'-diklor-benzoyl)-indan-2 karboksylsyreklorid, 13,9 g (0,12 mol) 2-(N',N'-dietylamino) etylamin og 80 ml dioksan. Ved omdannelse til oksalatet og etter omkrystallisasjon fra aceton fikk man et fast stoff som smeltet ved 103 - 104°C (kapillarrør).
Surhetsgrad: Funnet: 206 Beregnet: 216
IR-spektrum: V CO : 1 670 cm"1
NMR-spektrum:
- flere topper av 6 aromatisek protoner sentrert ved 7,4 6 ppm
- flere topper av 5 protoner indan + 8 protoner CH2ved 3,43 ppm
-. triplett av 6 protoner CH2ved 1,33 ppm
- 1 proton NH ved 8,3 ppm
Elementæranalyse (C2^H2gCl2N20g)
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen med antiinflammatorisk, analgetisk og mot aggregering av blodplater virkende aktivitet med formel
R-CO COOH hvor R er en fenylgruppe substituert med minst en substituent valgt blant halogenene og gruppene acetamido, dialkylamino, alkylsulfonyl, dialkylaminosulfonyl og sulfamido, en tionyl-gruppe substituert med minst en substituent valgt blant halogenene og en lavere alkylgruppe, eller en furylgruppe substituert med en lavere alkylgruppe, som kan være fri syre eller salt eller estere derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel R-COf ^^xl COOR' hvor R har samme betydning som ovenfor og R' betegner en lavere alkylgruppe hvilken forbindelsen erholdes ved reaksjon av en halogenforbindelse med formel R - COX hvor R har samme betydning som ovenfor og X betegner et halogen ifølge Friedel-Craft-reaksjonen, hydrolyseres alkalisk.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelsen med formel R-CO ^^^^^^^^^^COOR' hvor R har samme betydning som ovenfor og R <1> betegner en lavere i
alkylgruppe, hvilken forbindelse erholdes ved reaksjon mellom en forbindelsen med formel
hvor R <1> har samme betydning som ovenfor og en aroylhalogen-forbindelse med formel R - COX, hvor R har samme betydning som ovenfor og X betegner et halogen ifølge Friedel-Craft-reaksjon, hydrolyseres alkalisk.
3. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 hvor R er en fenylgruppe substituert med en sulfamidogruppe eller en dimetylsulfamidogruppe, k a r a k-
tertisert ved at en forbindelse med formel
hvor R er en fenylgruppe substituert med en aminogruppe og R' er samme som ovenfor angitt diazoteres hvoretter det erholdte aryldiazoniumsaltet settes til en løsning av svoveldioksyd i eddiksyre i nærvær av et kobbersalt og den erholdte forbindelsen hvor substituenten R i formelen betegner en klorsulfonylfenylgruppe behandles med ammoniakk eller dimetylamin.
4. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 hvor R er en dimetylaminofenyl-gruppe, karakterisert ved at formaldehyd omsettes i nærvær av hydrogen og en hydrogeneringskatalysator med en forbindelse med formel
I
hvor R er en fenylgruppe substituert med en aminogruppe og R' er som ovenfor angitt.
5. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 hvor R er en gruppe substituert med minst et halogen, karakterisert ved at en for-
bindelse med formel
hvor R er en monosubstituert fenylgruppe, tienylgruppe eller furylgruppe og <Rl> er som ovenfor angitte, behandles med et
halogen i eddiksyreløsning.
6. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av indankarboksyl-syrederivatens aminosyreestere som har antiinflammatorisk, analgetisk og mot aggregering av blodplater virkende aktivitet og som representeres av lavere dialkylamino-lavere alkylestere, karakterisert ved at ved tilbakeløpstem-peraturen kondenserer man et indansyrederivat hvor R i formelen er en tienylgruppe eller furylgruppe med et halogen-alkyldialkylamin i alkoholholdig løsningsmiddel.
7. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av indankarboksyl-syrederivatenes karboksamider som har antiinflammatorj.sk, analgetisk og mot aggregering av blodplater virkende aktivitet og som representeres av de lavere-alkylamino-lavere alkyl- i amidene, karakterisert ved at ved en temperatur mellom +10 og +20°c kondenseres et indansyreklorid-derivat hvor R i formelen er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med to halogener eller en tienylgruppe sammen med et dialkylaminoalkylamin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7637574A FR2374032A2 (fr) | 1976-12-14 | 1976-12-14 | Nouveaux acides carboxyliques derives de l'indane |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO774285L true NO774285L (no) | 1978-06-15 |
Family
ID=9181028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO774285A NO774285L (no) | 1976-12-14 | 1977-12-13 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5373548A (no) |
| AT (1) | AT355559B (no) |
| AU (1) | AU515268B2 (no) |
| BE (1) | BE861826R (no) |
| CA (1) | CA1088554A (no) |
| CH (1) | CH627728A5 (no) |
| DD (1) | DD133323A6 (no) |
| DE (1) | DE2753315A1 (no) |
| DK (1) | DK144640C (no) |
| ES (1) | ES465056A2 (no) |
| FR (1) | FR2374032A2 (no) |
| GB (1) | GB1584298A (no) |
| HU (1) | HU177226B (no) |
| IE (1) | IE46013B1 (no) |
| IL (2) | IL60599A0 (no) |
| MX (1) | MX4954E (no) |
| NL (1) | NL7713876A (no) |
| NO (1) | NO774285L (no) |
| SE (1) | SE436740B (no) |
| SU (1) | SU799646A3 (no) |
| ZA (1) | ZA777438B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2526124T3 (es) * | 2010-06-16 | 2015-01-07 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Agonistas del receptor GPR120 y sus usos |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4980053A (no) * | 1972-12-05 | 1974-08-02 | ||
| JPS5838416B2 (ja) * | 1974-05-31 | 1983-08-23 | 武田薬品工業株式会社 | カンジヨウカゴウブツノセイゾウホウ |
| JPS5335944B2 (no) * | 1974-05-21 | 1978-09-29 |
-
1976
- 1976-12-14 FR FR7637574A patent/FR2374032A2/fr active Granted
-
1977
- 1977-11-30 DE DE19772753315 patent/DE2753315A1/de not_active Ceased
- 1977-12-12 GB GB51699/77A patent/GB1584298A/en not_active Expired
- 1977-12-13 NO NO774285A patent/NO774285L/no unknown
- 1977-12-13 HU HU77LI316A patent/HU177226B/hu unknown
- 1977-12-13 SE SE7714110A patent/SE436740B/sv unknown
- 1977-12-13 IE IE2520/77A patent/IE46013B1/en unknown
- 1977-12-13 DD DD7700202588A patent/DD133323A6/xx unknown
- 1977-12-13 MX MX776686U patent/MX4954E/es unknown
- 1977-12-13 DK DK554677A patent/DK144640C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 BE BE183429A patent/BE861826R/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 CA CA293,076A patent/CA1088554A/fr not_active Expired
- 1977-12-14 CH CH1541077A patent/CH627728A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 AU AU31530/77A patent/AU515268B2/en not_active Expired
- 1977-12-14 AT AT892577A patent/AT355559B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 ES ES465056A patent/ES465056A2/es not_active Expired
- 1977-12-14 ZA ZA00777438A patent/ZA777438B/xx unknown
- 1977-12-14 NL NL7713876A patent/NL7713876A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-14 JP JP14943377A patent/JPS5373548A/ja active Pending
-
1979
- 1979-04-06 SU SU792746906A patent/SU799646A3/ru active
-
1980
- 1980-07-15 IL IL60599A patent/IL60599A0/xx unknown
- 1980-07-15 IL IL60598A patent/IL60598A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX4954E (es) | 1983-01-13 |
| ZA777438B (en) | 1979-05-30 |
| SU799646A3 (ru) | 1981-01-23 |
| GB1584298A (en) | 1981-02-11 |
| AU515268B2 (en) | 1981-03-26 |
| IE46013L (en) | 1978-06-14 |
| FR2374032B2 (no) | 1979-03-30 |
| AU3153077A (en) | 1979-06-21 |
| AT355559B (de) | 1980-03-10 |
| SE7714110L (sv) | 1978-06-15 |
| DK144640C (da) | 1982-10-04 |
| FR2374032A2 (fr) | 1978-07-13 |
| DD133323A6 (de) | 1978-12-27 |
| CH627728A5 (en) | 1982-01-29 |
| DE2753315A1 (de) | 1978-06-15 |
| NL7713876A (nl) | 1978-06-16 |
| HU177226B (en) | 1981-08-28 |
| CA1088554A (fr) | 1980-10-28 |
| IE46013B1 (en) | 1983-01-26 |
| DK554677A (da) | 1978-06-15 |
| ATA892577A (de) | 1979-08-15 |
| JPS5373548A (en) | 1978-06-30 |
| IL60599A0 (en) | 1980-09-16 |
| SE436740B (sv) | 1985-01-21 |
| ES465056A2 (es) | 1979-01-16 |
| BE861826R (fr) | 1978-06-14 |
| IL60598A0 (en) | 1980-09-16 |
| DK144640B (da) | 1982-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4070539A (en) | [1-Oxo-2-halo(or hydrogen) indanyloxy]-alkanoic acid | |
| US4096267A (en) | (1-Oxo-2-aryl or thienyl-2-substituted-5-indanyloxy (or thio) alkanoic acids, and derivatives thereof | |
| IE73223B1 (en) | 2-thienylglycidic acid derivative process for its preparation and its use as synthetic intermediate | |
| US4182764A (en) | Tetrazole derivatives of [1-oxo-2-aryl or thienyl-2-substituted-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids | |
| US3665011A (en) | Substituted phenylacetic acids and esters thereof | |
| US4177285A (en) | [1-Oxo-2-thienyl-2-substituted-5-indanyloxy (or thio)]alkanoic acids and derivatives thereof | |
| DE2435613B2 (de) | Dibenzoxepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CA1127165A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same | |
| CA1055948A (en) | Methods for the preparation of phenyl-benzoic acid derivatives | |
| Gilman et al. | The Correlation of Some Aromatic Types with Physiological Action. Local Anesthetics Containing the Furan, Thiophene and Pyrrole NUCLEI1 | |
| US3257420A (en) | Carboxylic acids alpha-substituted by at least one cyclic radical | |
| NO774285L (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater | |
| US4473583A (en) | Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them | |
| US3506658A (en) | 2-(10-methyl-2-phenoxazinyl)propionic acid | |
| US4116972A (en) | Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation | |
| KR870000034B1 (ko) | 〔1-옥소-2-아릴 또는 티에닐-2-치환-5-인다닐옥시〕알칸산의 제조방법 | |
| NO171499B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6-dihydro-4h-cyklo-penta(b)tiofen-6-karboksylsyre-derivater | |
| US4122091A (en) | Cyclopenta[B]thiophene derivatives | |
| US4269848A (en) | 5-Substituted indan-2-carboxylic acid and functional derivatives | |
| NO146136B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater. | |
| US3337623A (en) | Cyanamide derivatives of tetrahydrodibenzo[a, d]cyclooctene | |
| US4195093A (en) | Furoyl- and thenoyl-aryloxyalkyl carboxylic acid derivatives, their preparation and their use in therapy | |
| US3586676A (en) | 1,2-oxazinyl phenyl alkanoic acids | |
| US4156000A (en) | Cyclopenta[b]thiophene derivatives | |
| Schildknecht et al. | The Preparation and Structural Proof of Thiophene Amidone and Isoamidone |