CH627728A5 - Preparation of carboxylic acids derived from indane - Google Patents

Description

627728

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule:

dans laquelle R4 est un radical phényle substitué par un ou deux atomes d'halogène, ou un radical thiényle, A est un groupement alkylène inférieur et Q est un groupe alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule:

(I)

cooh dans laquelle R est un radical phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les halogènes et les groupements acétamido, dialkylamino, alkylsulfonyle, dialkylaminosulfonyle et sulfamido; un radical thiényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les halogènes et les radicaux alkyle inférieur; ou un radical furyle substitué par un groupe alkyle inférieur, et de ses sels thérapeutique-ment acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir, selon la réaction de Friedel et Crafts, un composé de formule:

cooh par le procédé selon la revendication 1, on le transforme en son chlorure d'acide, et qu'on fait réagir ce dernier avec une dialkylaminoalkylamine de formule H2N—A—N(Q)2, à une tempé-15 rature comprise entre 10 et 20° C.

20

di)

COOfi»

L'invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule:

R -

dans laquelle R' est un radical alkyle inférieur, avec un halogénure d'acyle de formule:

r-c-x

(III)

X étant un atome d'halogène, et qu'on soumet le composé intermédiaire de formule:

(IV)

coor"

à une hydrolyse alcaline.

2. Procédé de préparation d'un composé de formule:

coor2

dans laquelle R2 est un radical di(alkyl inférieur)aminoalkyl inférieur et R3 est un radical thiényle ou furyle, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule:

cooh par le procédé de la revendication 1 et qu'on le condense avec une halogénoalkyldialkylamine correspondante, en milieu solvant alcoolique.

3. Procédé de préparation d'un composé de formule:

(I)

cooh

30 dans laquelle R est un radical phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les halogènes et les radicaux acétamido, dialkylamino, alkylsulfonyle, dialkylaminosulfonyle et sulfamido; un radical thiényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les halogènes et un radical alkyle inférieur, ou un radical furyle 35 substitué par un radical alkyle inférieur.

En particulier quand R est un radical phényle, il est substitué par au moins un substituant choisi parmi le chlore et les radicaux acétamido, diméthylamino, méthylsulfonyle, diméthylsulfonyle et sulfamido; quand R est un radical thiényle substitué, il est substitué 40 par au moins un substituant choisi parmi le chlore et le radical méthyle; quand R est un radical furyle, il est substitué par un radical méthyle.

Les nouveaux acides sont notamment les acides p-(diméthyl-amino)benzoyl-5 indane-2 carboxylique, p-(méthylsulfonyl)benzoyl-45 5 indane-2 carboxylique, (parasulfamidobenzoyl)-3 indane-2 carboxylique, (paradiméthylaminosulfonyl)benzoyl-5 indane-2 carboxylique, (acétamido-4' chloro-3') benzoyl-5 indane-2 carboxylique, [(méthyl-3' thénoyl)-2'] -5 indane-2 carboxylique, [(dichloro-4,5' thénoyl)-2/] -5 indane-2 carboxylique, [(méthyl-5' furoyl)-2'] -5 so indane-2 carboxylique.

La présente invention a aussi pour objet la préparation des aminoesters, tels les esters dialkyl inférieurs aminoalkyl inférieurs. Ces aminoesters sont dérivés des acides carboxyliques représentés par la formule générale I dans laquelle R est un radical thiényle ou furyle. 55 Les aminoesters sont notamment les (thénoyl-2')-5 indane-2 carboxy-late de N,N-diéthylamino-2' éthyle, (furoyl-2')-5 indane-2 carboxy-late de N,N diéthylamino-2 éthyle.

La présente invention a aussi pour objet la préparation des amides alkyl inférieurs aminoalkyl inférieurs dérivés des acides 60 carboxyliques, représentés par la formule:

conh-a-n(q)

conhan(q)

dans laquelle A est un groupement alkylène inférieur, Q est un groupe alkyle inférieur et R4 est un radical phényle substitué par un

3

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ou deux halogènes, ou un radical thiényle. Les carboxamides sont notamment les diéthylaminoéthylcarboxamides, tels les benzoyl-5 N (N',N'-diéthylamino-2' éthyl)indane-2 carboxamide, (thénoyl-2')-5N (N',N' diéthylamino-2 éthyl)indane-2 carboxamide et (dichloro-2', 5' benzoyl-)5 N (N'N' diéthylamino-2' éthyl)indane-2 carboxamide. s

On prépare les nouveaux dérivés à partir d'un ester de formule (II) dans laquelle R' est un groupe alkyle inférieur:

(ii)

On fait réagir sur ce dernier, selon les conditions de la réaction de 15 Friedel et Crafts, un halogène d'aroyle de formule (II):

R4-COX (III)

dans laquelle R4 a la signification précédemment citée et X représente un halogène. Ensuite, on soumet le composé obtenu à une 20 hydrolyse alcaline.

La réaction d'acylation peut être conduite avec ou sans solvant,

mais de préférence avec un solvant convenable comme le chlorure de méthylène, le sulfure de carbone, etc., à des températures s'échelon-nant de 0° C à la température d'ébullition du solvant, de préférence à 25 la température de reflux du solvant. Parmi les acides de Lewis utilisables, on préfère le chlorure d'aluminium, les différents réactifs pourront être présents en quantités stœchiométriques ou en excès, de préférence en excès en ce qui concerne l'halogénure d'aroyle et le chlorure d'aluminium, cet excès pouvant aller jusqu'à 400%. 30

En ce qui concerne en particulier les composés dans lesquels R est un groupe phényle substitué par un radical sulfamido ou diméthyl-sulfamido, on part d'un ester de formule (IV), obtenu par la première étape ci-dessus:

r - co ^ (iv) 35

40

coor1

dans laquelle R' est un groupe alkyle inférieur et R un groupe phényle substitué par un radical amino.

Le composé (IV) dans lequel R et R' ont les significations précédemment citées est soumis à une diazotation selon les techniques connues en soi, puis le sel d'aryldiazonium obtenu est traité par 45 une solution d'anhydride sulfureux dans l'acide acétique en présence d'un sel de cuivre, de préférence le chlorure cuivrique, de façon à obtenir un composé de formule (IV):

l'eau, en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation, de préférence le palladium sur carbone et à une température appropriée.

On obtient ainsi les composés de formule (IV) pour lesquels R est un groupe phényle substitué par un radical dimêthylamino, R' ayant la signification précédemment citée.

Enfin, quand R est un radical substitué par au moins un halogène, on obtient ces composés en traitant un composé de formule (IV) dans lequel R est un radical phényle, thiényle ou furyle monosubstitué et R' a la signification précédemment citée, par une solution de l'halogène dans l'acide acétique, cette solution pouvant être saturée ou non, et la réaction ayant lieu à des températures s'échelonnant de la température ambiante à celle du reflux.

L'activité pharmacologique anti-inflammatoire, analgésique et antiagrégeante plaquettaire des composés selon l'invention a été démontrée sur l'animal.

A. Les produits sont en général peu toxiques. La DL 50 est déterminée chez la souris.

B. L'activité analgésique a été déterminée chez la souris par la méthode de Koster et coll. («Fed. Proc.», 1959,18,412). On cherche la dose active 50 du produit qui, administré per os, diminue de 50% les contractions douloureuses provoquées par l'injection intrapérito-néale d'une solution d'acide acétique.

C. L'activité anti-inflammatoire a été montrée par le test à l'œdème à la carragénine selon Winter et coll. («Proc. Exp. Biol. Med.», 111, 544-47). On recherche la protection que confère le traitement par le produit administré per os au rat vis-à-vis d'un œdème déclenché par injection sous la voûte plantaire d'une suspension de carragénine. La dose active DA 30 est celle qui inhibe 30% de l'œdème.

D. L'activité protectrice vis-à-vis de l'inflammation précoce a été déterminée sur le cobaye albinos selon la méthode de Winder et coll. («Arch. Inv. Pharmacodyn.», 1958,116,261). On recherche la DA 50 du produit qui, administré per os à l'animal, diminue de 50% l'érythème produit par l'exposition à un rayonnement ultraviolet de la surface dorsale épilée du cobaye.

E. L'efficacité antiagrégeante plaquettaire est déterminée in vitro par agrégation provoquée au collagène selon la méthode de Börn.

Les résultats sont consignés dans le tableau suivant. Les doses actives sont exprimées en mg/kg, à l'exception de l'agrégation plaquettaire où il s'agit de la concentration minimale active en y/ml.

(Tableau en tête de la page suivante)

Les compositions thérapeutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon le perfectionnement et un support ou diluant pharmaceutique solide ou liquide peuvent être sous forme de comprimés, de solutions injectables, de suppositoires et analogues.

r -

(IV) 50

Exemple de formulation Principe actif ....

200 mg coor"

dans laquelle R' a la même signification que précédemment et R est un radical phényle convenablement substitué par un radical chlorosulfonyle.

En traitant ce dernier par l'ammoniac gazeux ou en solution dans l'eau ou dans un alkanol inférieur, on obtient le composé de formule (IV), dans lequel R est un radical phényle substitué par un radical sulfamido. Si on remplace l'ammoniac par la diméthylamine, on obtient un composé de formule (IV) dans lequel R est un radical phényle substitué par un radical diméthylsulfamido.

En ce qui concerne les composés dans lesquels R est un radical phényle substitué par un radical dimêthylamino, on traite un composé de formule (IV) dans lequel R' est un groupe alkyle inférieur et R un radical phényle substitué par un radical amino, par le formaldéhyde sous sa forme monomère, pur ou en solution dans

Excipients

Lactose 30 mg

55 Amidon de blé. : 29 mg

Talc 10 mg

Gélatine 5 mg

Acide alginique 20 mg

Fécule 5 mg

Stéarate de magnésium 1 mg

Pour un comprimé de 300 mg

Les compositions thérapeutiques contenant comme principe actif un dérivé de l'indane selon le perfectionnement sont efficaces en tant 65 qu'anti-inflammatoires, antalgiques et antiagrégeantes plaquettaires à des doses comprises entre 50 et 500 mg par dose unitaire, la posologie pouvant être réglée pour obtenir la réponse thérapeutique optimale.

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4

DL 50

Acide acétique DA 50

Carragénine DA 30

UV DA 50

Agrégation au collagène

Acide [(méthyl-3' thénoyl)-2']-5 indane-2 carboxylique

1200

37

26

25

10

Acide [(méthyl-5' furoyl)-2']-5 indane-2 carboxylique

2400

8

10

16

1

Acide [paradiméthylaminobenzoyl]-5 indane-2 carboxylique

960

3

14

20

0,5

Acide (paraméthylsulfonylbenzoyl)-5 indane-2 carboxylique

2800

35

40

10

1

Acide (parasulfamidobenzoyl)-5 indane-2 carboxylique

>3200

25

43

90

5

Acide (paradiméthylaminosulfonylbenzoyl)-5 indane-2 carboxylique

2600

80

160

>300

10

f(Acétamido-4'chloro-3')benzoyl]-5 indane-2 carboxylate d'éthyle

3200

35

60

80

5

Acide [(dichloro-4',5' thénoyl)-2]-5 indane-2 carboxylique

180

30

42

90

7,5

(Thénoyl-2')-5 indane-2 carboxylate de N,N diéthylamino-2 éthyle, chlorhydrate

2160

4

8

10

0,25

(Furoyl-2')-5 indane-2 carboxylate de N,N diéthylamino-2 éthyle, chlorhydrate

1200

8

18

20

1

Benzoyl-5 N-(N'N' diéthylamino-2' éthyl)indane-2 carboxamide, Oxalate

1100

30

9

25

2,5

(Thénoyl-2')-5 N-(N'N' diéthylamino-2' éthyl)indane-2 carboxamide, Oxalate

660

2,5

8

10

0,25

(Dichloro-2',5' benzoyl)-5N(N'N' diéthyl-amino-2' éthyl)indane-2 carboxamide, Oxalate

720

15

25

50

2,5

(Diméthylamino-4' benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle

1450

2,5

12

24

0,25

Il est donné ci-après des exemples de préparation des composés qui illustrent le perfectionnement à titre non limitatif.

Exemple 1 :

Acide [(méthyl-3' thénoyl)-2'] -5 indane-2 carboxylique CHo

Ci6H1403S P.M. = 286,33

a) [ !Méthyl-3' thénoyl)-2'J -5 indane-2 carboxylate de méthyle: C17Hl603S.

Dans un réacteur de 250 ml équipé d'une agitation, d'un réfrigérant muni d'une garde à chlorure de calcium, d'une ampoule à

brome et d'un thermomètre, on introduit 18,5 g (0,139 mol) de chlorure d'aluminium et 14,1 g (0,08 mol) d'indane-2 carboxylate de 50 méthyle goutte à goutte par l'ampoule à brome. La température atteint 35° C en fin d'addition. On chauffe légèrement pour homogénéiser. Puis, à une température voisine de 20° C, on additionne goutte à goutte 12,8 g (0,08 mol) de chlorure d'acide méthyl-3 thiophène-2 carboxylique. On chauffe ensuite progressivement jusque vers 55 70-80° C. On maintient cette température pendant 30 min, puis laisse revenir vers 40°C. On additionne, à ce moment-là, du chlorure de méthylène puis verse la solution obtenue dans l'eau glacée additionnée d'acide chlorhydrique. La phase organique est décantée, lavée à l'eau sodée puis à l'eau. On sèche sur sulfate de sodium, filtre, 60 concentre le filtrat et distille le résidu. On recueille une fraction huileuse épaisse Ebo,7 torr: 180-200°C.

Spectre infrarouge:

vCO:1740 cm_1vCO:1640 cm-1.

Spectre RMN:

65 — massif de 5 protons aromatiques centré vers 7,4 ppm;

— pic de 3 protons OCH3 à 3,4 ppm;

— pic de 5 protons indane à 3,33 ppm;

— pic de 3 protons CH3 à 2,4 ppm.

5

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b) Passage à l'acide [-(méthyl-3' thénoyl)-2'] -5 indane-2 carboxylique:

Dans un réacteur de 250 ml équipé d'une agitation et d'un réfrigérant, on introduit successivement 6,7 g (0,0223 mol) d'ester obtenu sous a en solution dans 30 ml de méthanol, 2,8 g (0,05 mol) de s potasse en solution dans 30 cm3 de méthanol. On chauffe à reflux 1 h. On concentre à sec, reprend par l'eau, fait un lavage à l'éther en milieu alcalin. La phase aqueuse est acidifiée à froid par l'acide chlorhydrique; un solide précipite. On l'essore, le lave à l'eau, le sèche. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient un io solide fondant à 136-138°C (tube capillaire).

Spectre infrarouge:

vCO: 1700 cm_1vCO:1635 cm"1.

Spectre RMN: 15

— massif de 5 protons aromatiques centré vers 7,32 ppm;

— pic de 5 protons indane vers 3,4 ppm;

— pic de 3 protons méthyle à 2,47 ppm;

— pic de 1 proton OH vers 10,7 ppm.

Indice d'acidité: 20

Trouvé: 195. Calculé: 190.

Analyse centésimale:

Calculé: C 67,13 H 4,93 S 11,20%

Trouvé: C 67,06 H 4,99 S 11,24% 25

Exemple 2:

Acide [(méthyl-5' furoyl)-2'] -5 indane-2 carboxylique.

a) [(Méthyl-5' furoyl)-2'] -5 indane-2 carboxylate de méthyle:

CnHl60A. ^

Dans un réacteur de 250 ml, équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant muni d'une garde à chlorure de calcium, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre, on introduit 11,4 g (0,086 mol) de chlorure d'aluminium en suspension dans 30 ml de chlorure de méthylène et 5,5 g (0,0382 mol) de chlorure d'acide méthyl-5 furanne carboxylique-2 en solution dans 30 ml de chlorure de méthylène. On amène le mélange à une température de 20° C puis additionne goutte à goutte une solution de 5,6 g (0,0318 mol) d'indane-2 carboxylate de méthyle dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse sous agitation 2 h à température ambiante, puis chauffe 3 h à reflux. On laisse une nuit au repos, puis verse dans un bain d'eau glacée acidulée. On extrait au chlorure de méthylène, lave l'extrait à l'eau sodée, à l'eau, le sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre le filtrat et distille le résidu. On recueille une fraction Ebi ton-: 195-205°C.

Spectre infrarouge: 55

vCO:1740 cm_1vCO:1645 cm-1.

Spectre RMN:

— massif de 4 protons aromatiques vers 7,33 ppm;

— 1 proton aromatique vers 6,2 ppm;

— pic de 5 protons indane à 3,3 ppm;

— pic de 3 protons OCH3 à 3,7 ppm;

— pic de 3 protons CH3 à 2,47 ppm.

b) Passage à l'acide [(méthyl-5' furoyl)-2'] -5 indane-2 carboxylique:

Dans un réacteur de 50 ml, on introduit successivement 2,7 g 65 (0,0095 mol) d'ester obtenu sous a en solution dans 16,5 cm3 de méthanol et 1,16 g (0,0208 mol) de potasse en solution dans 16,5 cm3 d'eau. On laisse à température ambiante pendant 48 h. On concentre à sec, reprend par l'eau, fait un lavage à l'éther en milieu alcalin, puis acidifie la phase aqueuse. On extrait à l'éther, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre le filtrat. Le résidu obtenu après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/ hexane fond à 128-130°C (tube capillaire).

Spectre infrarouge:

vCOnOOcm-SCOilôSS cm"1.

Spectre RMN:

— 1 proton OH vers 10,6 ppm;

— massif de 4 protons aromatiques centré vers 7,5 ppm;

— 1 proton aromatique vers 6,8 ppm;

— 5 protons indane à 3,36 ppm;

— 3 protons CH3 à 2,47 ppm.

Analyse centésimale:

Calculé: C 71,10 H 5,22%

Trouvé: C 70,99 H 5,16%

Exemple 3:

Acide (dimêthylamino-4' benzoyl)-5 indane-2 carboxylique.

a) (Diméthylamino-4' benzoyl) -5 indane-2 carboxylate de méthyle:

C20H21NO3.

On peut procéder ainsi:

a) Dans un autoclave de 250 cm3, on introduit 5 g (0,017 mol) d'(amino-4' benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle, 100 cm3 d'éthanol, 26 cm3 d'aldéhyde formique à 36% dans l'eau, en présence de 2 g de Pd/C à 5%. On chauffe à environ 40°C avec agitation après avoir chargé l'autoclave avec de l'hydrogène. Après absorption de la quantité théorique, on filtre pour éliminer le catalyseur. On concentre l'éthanol sous vide, reprend par de l'eau et extrait à l'éther. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre le filtrat. Le résidu après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/diisopropyléther fond à 87-89° C (tube capillaire).

Spectre infrarouge:

vCO:1740 cm"1 vCO: 1640 cm-1.

Disparition des bandes NH2.

Spectre RMN:

— doublet de 2 protons aromatiques: 7,85 ppm;

— multiplet de 2 protons aromatiques: 7,55 ppm;

— multiplet de 1 proton aromatique: 7,25 ppm;

— doublet de 2 protons aromatiques: 6,7 ppm;

— pic de 3 protons CH3: 3,8 ppm;

— massif de 5 protons indane: 3,35 ppm;

— pic de 6 protons CH3 : 3,1 ppm.

Analyse centésimale:

Calculé: C 74,29 H 6,55 N4,33%

Trouvé: C 74,41 H 6,60 N4,42%

b) Dans un autoclave de 125 cm3, on introduit 9,6 g (0,068 mol) d'iodure de méthyle, 4,9 g (0,034 mol + 5%) de K2C03, 30 cm3 de diméthylformamide et 5 g (0,017 mol) d'(amino-4' benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle. On laisse sous agitation 24 h. On évapore le diméthylformamide sous vide, reprend par de l'eau, extrait à l'éther. On sèche sur sulfate, filtre et concentre le filtrat. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange acétate d'éthylediisopropyl-éther. On obtient un produit dont les caractéristiques physiques et spectrales sont identiques à celles du produit obtenu selon a.

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c) Passage à l'acide (dimèthylamino-4' benzoyl)-5 indane-2 carboxylique:

Selon l'exemple lb, à partir de 5,6 g (0,017 mol) de (diméthyl-amino-4' benzoyl)-5 indane carboxylate de méthyle et 1,95 g (0,0348 mol) de potasse dans 60 ml de méthanol. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient un solide fondant à 164-165°C (tube capillaire).

Spectre infrarouge:

vCO:173ö cm-1 vCO:1620 cm-1.

Spectre RMN:

— massif de 7 protons aromatiques centré vers 7,23 ppm;

— pic de 5 protons indane à 3,3 ppm;

— pic de 6 protons CH3 à 3,1 ppm.

a) Selon l'exemple 1 a, on prépare le (paraniéthylsulfonyl) benzoyl-5 indanecarboxylate de méthyle à partir de 14,5 g

(0,107 mol) de chlorure d'aluminium et 11 g (0,0475 mol) de chlorure d'acide paraméthylsulfonylbenzoïque, le tout dans 60 ml de chlorure s de méthylène, et 7 g (0,0397 mol) d'indane-2 carboxylate de méthyle dans 30 ml de chlorure de méthylène. Après concentration et reprise du résidu par l'hexane, on obtient un solide que l'on utilise brut.

b) Selon l'exemple 1 b, on prépare l'acide à partir de 3 g (0,0084 mol) d'ester obtenu sous a, 1,1 g (0,02 mol) de potasse dans 50 ml de méthanol. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient un solide fondant à 187-190°C (tube capillaire).

Analyse centésimale:

Calculé: C 73,77 H 6,19 N4,53%

Trouvé: C 73,90 H 6,05 N4,53%

Exemple 4:

Acide (paraméthylsulfonyl) benzoyl-5 indane-2 carboxylique.

ch3-s02

c18h16o5s

P.M. = 344,37

Spectre infrarouge:

vCO:1710 cm-1vCO:1670 cm"1.

15 Spectre RMN:

— massif de 7 protons aromatiques centré vers 7,8 ppm;

— pic de 5 protons indane à 3,33 ppm;

— pic de 3 protons CH3 à 3,17 ppm.

20 Indice d'acidité:

Calculé: 163. Trouvé: 155.

Analyse centésimale:

Calculé: C 62,78 H 4,68 S 9,31% 25 Trouvé: C 62,90 H 5,01 S 9,17%

Exemple 5:

. 30 Acide (parasulfamidobenzoyl)-S indane-2 carboxylique.

h2n - s02.

C17H15N05S P.M. = 345,36

a) (ParachlorosulfonylbenzoylJ-5 indane-2 carboxylate de méthyle: 40 C1BHlsClOsS

Dans un réacteur de 250 ml avec agitation, thermomètre et ampoule à brome, on introduit 14,7 g (0,05 mol) d'(amino-4'

benzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle. A température comprise entre 0 et 10° C, on additionne 40 ml d'acide chlorhydrique à 24% 45 puis, entre 0 et 5"JC, une solution de 3,8 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau. Le sel de diazonium ainsi formé est ajouté ensuite vers

cooh

15°C à un mélange agité de 80 ml d'acide acétique saturé d'anhydride sulfureux et 2,8 g de chlorure cuivrique dissous dans 5 ml d'eau. On laisse revenir à température ambiante, tiédit vers 40° C pour finir la réaction, laisse au repos une nuit. Le lendemain, on reprend par l'eau glacée, essore le solide qui précipite. On s'assure du produit obtenu par spectrographie RMN et infrarouge.

b) Passage au (parasulfamidobenzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle:

h2n - s02

c18h17no5s

P.M. = 359,40

Dans un réacteur de 500 ml avec agitation, réfrigérant, ampoule à brome, on introduit 15,6 g (0,041 mol) du dérivé obtenu sous a, 150 ml de chloroforme. Puis, avec une bonne agitation, on additionne 100 ml d'ammoniaque à 15%. On laisse agiter l'A h à température ambiante. On reprend par l'eau et le chloroforme. La phase chloroformique est décantée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Par recristallisation du résidu dans un mélange acétate d'éthyle/éther diisopropylique, on obtient un solide fondant à 147-149°C (tube capillaire).

Spectre infrarouge:

vNH:3400-3320 cm"NCO:1745 cm"1 vCO:1660 cm-1.

CO

cooch

3

Spectre RMN:

— massif de 7 protons aromatiques vers 7,66 ppm;

— pic de 2 protons NH2 à 6,1 ppm;

— pic de 3 protons OCH3 à 3,7 ppm;

— pic de 5 protons indane à 3,3 ppm.

c) Passage à l'acide:

En opérant selon l'exemple 1 b à partir de 11 g (0,0306 mol) 65 d'ester obtenu sous b en solution dans 100 ml d'éthanol et 3,4 g (0,06 mol) de potasse en solution dans 100 ml d'eau, on obtient, après recristallisation du produit obtenu dans un mélange acide acétique/eau, un solide fondant à 157-158°C (tube capillaire).

7

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Spectre infrarouge:

vNH:3320 cm"1 vCO: 1720 cm"1 vCO: 1650 cm-1.

Spectre RMN:

— massif de 7 protons aromatiques vers 7,6 ppm;

— pic de 2 protons NH2 vers 6,6 ppm;

— 1 proton OH vers 10,5 ppm;

— 5 protons indane à 3,4 ppm.

Analyse centésimale:

Calculé: C 59,12 H 4,38 N4,06 S 9,28% Trouvé: C 59,38 H 4,14 N4,09 S 9,24%

Exemple 6:

Acide (paradiméthylaminosulfonyl) benzoyl-5 indane-2 carboxylique:

ch

3\

n-so,

ch

3

c19h19no5s

P.M. = 373,41

a) (Paradiméthylaminosulfonyl) benzoyl-5 indane-2 carboxylate de méthyle: CZ0H21NOsS:

On le prépare selon l'exemple 5 b à partir de 28 g (0,074 mol) de (parachlorosulfonylbenzoyl)-5 indane-2 carboxylate de méthyle dans 90 cm3 de chloroforme, 34 ml (0,148 mol) d'une solution de diméthylamine à 40% dans l'eau.

b) Passage à l'acide:

Selon l'exemple 5 c, à partir de 21 g (0,0545 mol) d'ester brut obtenu à a dans 200 ml d'eau, 6,15 g (0,11 mol) de potasse dans 200 ml d'éthanol. Après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyl/hexane, on obtient un solide fondant à 144-145°C (tube capillaire).

Spectre infrarouge:

vCO:1700 cm ~1 mCO : 1660 cm ~1.

cooh

Spectre RMN:

■— pic de 4 protons aromatiques à 7,97 ppm;

— massif de 3 protons aromatiques à 7,53 ppm;

— pic de 5 protons indane à 3,3 ppm;

— pic de 6 protons CH3 à 2,8 ppm.

Analyse centésimale:

Calculé: Trouvé:

C 61,11 C 61,09

H 5,13 H 5,19

N 3,75 N 3,71

S 8,57% S 8,64%

Exemple 7:

35 [(Acétamido-4' chloro-3') benzoyl] -5 indane-2 carboxylate d'éthyle:

ch3-co-nh c21h20cino4

P.M. = 385,8

co.

cooc2h5

Dans un réacteur de 250 ml avec agitation, réfrigérant, ampoule à • brome et thermomètre, on introduit 8,8 g (0,025 mol) de (para-acétamidobenzoyl)-5 indane-2 carboxylate d'éthyle, 30 ml d'acide acétique. A une température voisine de 10°C, on rajoute goutte à goutte 40 ml d'acide acétique saturé de chlore. La suspension initiale disparaît progressivement. On laisse revenir 1 h à température ambiante, puis concentre l'acide acétique sous vide. On obtient une huile qui, par recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/ hexane, donne un solide fondant à 126-127°C (tube capillaire).

Spectre infrarouge:

vNH:3350 cm"1 vCO:1740 cm"1 vCO:1690 cm "SCO: 1650 cm"1.

Spectre RMN:

— 1 proton aromatique vers 8,6 ppm;

— massif de 6 protons aromatiques centré vers 7,5 ppm;

— quadruplet de 2 protons CH2 vers 4,2 ppm;

— 5 protons indane à 3,33 ppm;

— pic de 3 protons CH3 à 2,23 ppm;

— pic de 3 protons CH3 à 1,3 ppm.

Analyse centésimale:

Calculé: C 65,37 H 5,23 Cl 9,19 N3,63% Trouvé: C 65,50 H 5,22 Cl 9,15 N3,63%

Exemple 8:

Acide [(dichloro-4', 5' thénoyl)-2'J -5 indane-2 carboxylique:

627728

Dans un réacteur de 250 ml équipé d'une agitation, d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome et d'un tube permettant un barbotage gazeux au sein du mélange réactionnel, on introduit 5,2 g (0,017 mol) d'acide [(chloro-5' thénoyl)-2']-5 indane-2 carboxylique. On y ajoute vers 15°C 27 ml d'acide acétique saturé de chlore. On chauffe ensuite au bain-marie vers 75°C tout en faisant barboter du chlore au sein du mélange réactionnel. Après refroidissement, on isole un solide par essorage. Ce dernier, recristallisé dans l'acétate d'éthyle, voit son point de fusion se stabiliser à 190-192°C (tube capillaire).

Spectre infrarouge:

vCO:1720 cm" SCO: 1650 cm"1.

Spectre RMN:

— massif de 3 protons indane plus 1 proton thiophène centré vers 7,5 ppm;

— pic de 5 protons indane à 3,33 ppm.

Analyse centésimale:

Calculé: C 52,80 H 2,95 Cl 20,78 S 9,40%

Trouvé: C 52,86 H 2,98 Cl 20,82 S 9,48%

Exemple 9:

(Thénoyl-2')-5 indane-2 carboxylate de N,N diéthylamino-2' éthyle:

C21H25N03S P.M. = 371,48

a) Dans un réacteur de 500 ml équipé d'une agitation, d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome, on introduit successivement 27,1 g (0,1 mol) d'acide (thénoyl-2')-5 indane-2 carboxylique, 200 ml d'isopropanol, 16,6 g (0,1 mol + 20%) de carbonate de potassium, 17,2 g (0,1 mol) de chlorhydrate de chloroéthyldiéthylamine, 150 ml d'isopropanol. On chauffe 15 h à reflux. On concentre à sec, reprend par l'eau et l'acide chlorhydrique dilué, fait un lavage à l'éther en milieu acide. On passe en milieu alcalin sur la phase aqueuse et extrait à l'éther. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre le filtrat. On distille le résidu et recueille une fraction Eb0 7_0 8 toir 230-240°C.

Spectre infrarouge:

vCO:1740 cm-1 vCO:1650 cm-1.

Spectre RMN:

— massif de 6 protons aromatiques vers 7,47 ppm;

— triplet de 2 protons CH2 vers 4,2 ppm;

— pic de 5 protons indane à 3,33 ppm;

35

— massif de 6 protons CH2 vers 2,7 ppm;

— triplet de 6 protons CH3 vers 1,07 ppm.

b) Passage au chlorhydrate:

C21H26C1N03S. P.M. = 407,94.

Selon les techniques connues, on obtient, après recristallisation dans l'éthanol, un solide fondant à 157-158°C (tube capillaire).

Indice d'acidité:

Trouvé: 132. Calculé: 137.

Spectre infrarouge:

vCO:1745 cm_1vCO:1630 cm-1.

Analyse centésimale (chlorhydrate) :

Calculé: C 61,83 H 6,43 Cl 8,69 N3,43 S 7,86%

Trouvé: C 61,86 H 6,57 Cl 8,56 N3,40 S 7,89%

Exemple 10:

(Furoyl-2') -5 indane-2 carboxylate de N,N diéthylamino-2' éthyle:

C2iH25N04 P.M. = 355,42

cooch2-ch2-n

c2h5

C2H5

Préparé selon l'exemple 9 à partir de 21,4 g (0,0835 mol) d'acide (furoyl-2')-5 indane-2 carboxylique, 14,2 g (0,0835 mol 4- 20%) de carbonate de potassium et 14,4 g (0,0835 mol) de chlorhydrate de chloroéthyldiéthylamine. Par distillation, on recueille une fraction Ebo,5-0,4 torr* 200-220°C.

Spectre infrarouge:

vCO:1740 cm-1vCO:1650 cm"1.

Spectre RMN:

— massif de 3 protons aromatiques vers 7,83 ppm;

— massif de 2 protons aromatiques vers 7,3 ppm;

— 1 proton aromatique vers 6,53 ppm;

— massif de 2 protons CH2 vers 4,1 ppm;

— pic de 5 protons indane à 3,33 ppm;

55 —• massif de 6 protons CH2 vers 2,7 ppm;

— massif de 6 protons CH3 vers 1,07 ppm.

Passage au chlorhydrate:

60 C21H26ClNO+.

Après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/éthanol, on obtient un solide fondant à 165-166,5°C (tube capillaire).

Indice d'acidité:

Calculé: 142. Trouvé: 143.

65

Analyse centésimale (chlorhydrate) :

Calculé: C 64,36 H 6,69 Cl 9,05 N3,57%

Trouvé: C 64,44 H 6,49 Cl 8,98 N3,53%

627728

Exemple 11:

Benzoyl-5 N(N',N' diéthylamino-2' éthyl) indane-2 carboxamide:

P.M. = 364,47

c2h5

o-nh-ch2-ch2-n

c?.h5

Dans un réacteur de 250 ml équipé d'une agitation, d'un réfrigérant d'une ampoule à brome et d'un thermomètre, on introduit 25,5 g (0,2 mol + 10%) de (N'N' diéthylamino)-2 éthylamine dans 50 ml de dioxanne. A une température comprise entre 10 et 20°C, on additionne une solution de 30,2 g (0,1 mol) de chlorure d'acide benzoyl-5 indane-2 carboxylique dans 50 ml de dioxanne. On laisse ensuite revenir à température ambiante puis tourner 1 h à cette température. On concentre le dioxanne sous vide, reprend par de l'eau glacée et extrait à l'éther en milieu alcalin. L'extrait éthéré est séché sur sulfate, filtré et le filtrat concentré. On obtient une huile sur laquelle on fait un Oxalate. Après recristallisation dans un mélange acétone/alcool, on obtient un point de fusion de 153-154°C (tube capillaire).

Indice d'acidité:

Calculé: 246. Trouvé: 226.

Spectre infrarouge:

vCO:1660 cm-1.

Analyse centésimale pour C25H30N2O6:

Calculé: Trouvé:

C 66,07 C 66,10

H 6,65 H 6,50

N 6,17% N 6,18%

Exemple 12:

(Thénoyl-2')-5 N(N',N' diéthylamino-2' éthyl)indane-2 carboxamide:

\s co

C21H26N202

P.M. = 370,51

Préparé selon l'exemple 11 à partir de 9,4 g (0,03 mol) de chlorure d'acide (thénoyl-2')-5 indane-2 carboxylique, 7,7 g (0,066 mol) de (N',N' diéthylamino)-2 éthylamine, 120 ml de dioxanne. Par passage à l'oxalate, on obtient, après recristallisation dans l'acétone, un solide fondant à 110,5-112°C (tube capillaire). 40

Indice d'acidité:

Calculé: 243. Trouvé: 247.

co-nh-ch2-n^

-c2h5

c2h5

Spectre RMN:

— massif de 6 protons aromatiques vers 7,4 ppm;

— massif de 5 protons indane + 8 protons CH2 vers 3,33 ppm;

— triplet de 6 protons CH3 vers 1,27 ppm.

Analyse centésimale pour C23H28N206S:

Calculé: C 59,98 H 6,13 N6,09 S 6,96%

Trouvé: C 59,95 H 6,26 N 5,96 S 7,06%

Spectre infrarouge: vCO: 1630 cm-1.

45

Exemple 13:

(Dichloro-2',5')-5 N(N',N' diéthylamino-2' éthyl) indane-2 carboxamide:

Cl co

C23H26C12N202 P.M. = 433,38

Préparé selon l'exemple 11 à partir de 17,6 g (0,048 mol) de chlorure d'acide (dichloro-2',-5') benzoyl-5 indane-2 carboxylique, 13,9 g (0,12 mol) de (N'N' diéthylamino)-2 éthylamine, 80 ml de dioxanne. Par passage à l'oxalate et après recristallisation dans l'acétone, on obtient un solide fondant à 103-104°C (tube capillaire).

Indice d'acidité:

Calculé: 216. Trouvé: 206.

Spectre infrarouge:

vCO:1670 cm-1.

c0-nk-ch2-ch2-n c2h5

c2h5

Spectre RMN:

— massif de 6 protons aromatiques centré vers 7,46 ppm; 60 — massif de 5 protons indane 4- 8 protons CH2 vers 3,43 ppm;

— triplet de 6 protons CH3 vers 1,33 ppm;

— 1 proton NH vers 8,3 ppm.

6J Analyse centésimale pour C25H28C12N206:

Calculé: C 57,37 H 5,39 N5,35 Cl 13,55% Trouvé: C 57,38 H 5,48 N5,39 Cl 13,56%

R