NO783932L - Fremgangsmaate for fremstilling av tiazolderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av tiazolderivaterInfo
- Publication number
- NO783932L NO783932L NO783932A NO783932A NO783932L NO 783932 L NO783932 L NO 783932L NO 783932 A NO783932 A NO 783932A NO 783932 A NO783932 A NO 783932A NO 783932 L NO783932 L NO 783932L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mol
- water
- compounds
- compound
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- -1 CF^ Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKRYSXRTNXOSCD-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1CN2C(CCl)=CSC2=N1 UKRYSXRTNXOSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJIAMFHSAAEUKR-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HJIAMFHSAAEUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDQAZBWRQCGBEV-UHFFFAOYSA-N Ethylenethiourea Chemical compound S=C1NCCN1 PDQAZBWRQCGBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K gallamine triethiodide Chemical compound [I-].[I-].[I-].CC[N+](CC)(CC)CCOC1=CC=CC(OCC[N+](CC)(CC)CC)=C1OCC[N+](CC)(CC)CC REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N (5-oxooxolan-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC(=O)CC1 MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDUYCVWBLGEWSY-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine Chemical compound C1C=CN=C2SC=CN12 CDUYCVWBLGEWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005271 gallamine triethiodide Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolderivater med formel I
hvori
n er 1 eller 2,
y står for 0, S eller S02,
og Ar er fenyl, naftyl eller fenyl som bærer en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, NC^, CF-3/fenyl, alkyl, alkoksy, alkyltio, hydroksyalkyl, alkenyl, acyl, benzoyl og benzyloksy, idet acyl og alkyl kan være rett eller forgrenet med 1 til 4 karbonatomer,
og alkenylradikalene har 2.til 4 karbonatomer, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en forbindelse (II)
hvori
n har den ovennevnte forbindelse, omsettes med en forbindelse
(III)
hvori
Ar og Y har den ovennevnte betydning.
De forbindelser som foretrekkes er dem hvori n = 1 og radikalet Ar er en fenylgruppe eller fenylgruppe som bærer en substituent i orto-stillingen.
Forbindelsene med formel (II) hvori n = 1 er nye forbindelser og oppnås fordelaktig ved reaksjon mellom imidazolin-2-tion og 1,3-dikloraceton ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna:
Forbindelsene hvori Y = SC^ kan oppnås ved oksydasjon av den tilsvarende forbindelse hvori Y = S. Oksydasjonen kan gjennom-føres ved hjelp av oksygenholdig vann. Kondensasjonen mellom forbindelsene II og III gjennomføres i nærvær av en base som NaOH og i et passende løsningsmiddel. Aprotiske dipolare løs-ningsmidler som dimetylsulfoksyd (DMSO) er spesielt fordelaktige.
Temperaturen er vanlig romtemperatur eller en forhøyet temperatur.
Forbindelsene (III) kan anvendes i overskudd på fra 1 til 10 i forhold til forbindelsen (II).
De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er psykotrope forbindelser.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Analyser og spektra IR og RMN bekrefter strukturen av forbindelsene .
Fremstilling av utgangsforbindelser.
1. Hydrokloridet av 3-klormetyl-5,6-dihydro-imidazo [2,1-b] tiazol (II).
På en gang tilsettes 102 g (1 mol) imidazolin-2-tion til en løsning av 127 g (1 mol) 1,3-dikloraceton i 200 ml N-butanol, hvoretter suspensjonen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen. Det oppnås en klar løsning. Et hvitt bunnfall dannes i løpet
av omtrent 3 0 minutter. Etter 4 timers tilbakeløp avkjøles reaksjonsblandingen, bunnfallet frafiltreres og vaskes i rekke-følge med etanol, dimetylketon og etyloksyd.
De oppnådde hvite krystaller smelter ved 229 - 231°C under spaltning .
2. Hydrokloridet av 3-klormetyl-6,7-dihydro-[5H]-tiazolo-
[3 /• 2a] pyr imidin.
Under tilbakeløp oppvarmes i 2 timer en løsning av 1,3-dikloraceton (12,7 g - 0,1 mol) og 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-tiol (11,6 g - 0,1 mol) i n-butanol (50 ml). Det beige bunnfall som dannes ved avkjøling frafiltreres og omkrystalliseres i etanol.
Den oppnådde forbindelse smelter ved 219 - 221°C med spaltning.
EKSEMPEL 1; Hydrokloridet av 3-fenoksymetyl-5,6-dihydro-imidazo [2,1-b] tiazol [Y=0, n=l, Ar=CgH5]
Under avkjøling og omrøring tilsettes porsjonsvis i løpet av 10 minutter 42,2 g (0,2 mol) av forbindelsen (II) oppnådd tidligere til en avkjølt løsning av natriumfenoksyd [oppløsning fremstilt ved å gå ut fra 37,6 g (0,4 mol) fenol og 24 g (0,6 mol) NaOH]
i en blanding av 250 ml DMSO og 50 ml vann.
Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur,
helles ut i vann (500 ml) og ekstraheres 4 ganger med 250 ml etylacetat. Ekstraktene vaskes med 1 1 av en løsning av ^
NH^OH og 4 ganger med 1 1 vann hvoretter de tørkes over MgSO^. Etter inndamping oppnås en brun olje som størkner. Faststoffet løses i en blanding etanol/kloroform og behandles med en blanding eter/saltsyre. Det dannede bunnfall filtreres, vaskes med aceton og eter og omkrystalliseres fra en blanding av etanol/ heptan. Den i overskriften nevnte forbindelse oppnås i form av hvite krystaller som smelter ved 203 - 204°C.
EKSEMPEL 2: Hydrokloridet av 3-fenyltiometyl-5,6-dihydro-imidazo [2,1-b] tiazol [Y=S, n=l, Ar=C6H5"J
En oppløsning av hydrokloridet av 3-klormetyl-5,6-dihydro-imidazo [2,1-b] tiazol (10,55 g - 0,05 mol) i en blanding 50/50 av DMSO og vann tilsettes til en avkjølt løsning av tiofenol (5,5 g - 0,05 mol), DMSO (75 ml), vann (15 ml) og NaOH (4 g -
0,1 mol). Reaksjonsblandingen omrøres over natten under nitro-gena tmosf ære, helles ut i vann og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene vaskes med vann, tørkes over MgS04, filtereres og inndampes. Den orangefargede olje opptas i etanol og behandles med en blanding Et20/HCl.
Det ønskede hydroklorid oppnås ved omkrystallisering fra iso-propylalkohol. Det oppnås hvite krystaller. Smp. = 196 - 197°C.
EKSEMPEL 3; Hydrokloridet av 3- (^^etylf enoksymetyl) -5, 6-dihydro-imidazo- [2,1-b] tiazol [Y=0, n=l, Ar=2-CH3-C6-C6H4]
Hydrokloridet av 3-klormetyl-5,6-dihydro-imidazo-[2,1-b] tiazol (5,28 g - 0,025 mol) tilsettes porsjonsvis til en oppløsning av o-kresol (5,4 g - 0,05 mol) i en blanding 75/15 av DMSO/vann inne-holdende NaOH (3,0 g - 0,075 mol) i løpet av 5 - 10 minutter under avkjøling. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur over natten og gjøres basisk ved hjelp av NH^OH og ekstraheres med EtOAc. Ekstraktene vaskes med NH^OH og vann, og tørkes over MgSO^og inndampes. Den oppnådde olje opptas i etanol og behandles med Et20/HCl. De oppnådde hvite krystaller omkrystalliseres fra en blanding EtOH/EtOAc.
Smp. = 215 - 217°C (spalting).
EKSEMPEL 4: Hydrokloridet av 3-(2-benzoyl-fenoksymetyl)-5,6-dihydro-imidazo [2,1-b} tiazol [<y>=0, n=l, Ar= 2r
C6H5CO-C6H4]
En oppløsning av hydrokloridet av 3-klormetyl-5,6-dihydro-imidazo- [2,1-b] tiazol (5,28 g - 0,025 mol) i en blanding 50/10
av DMSO/vann tilsettes dråpevis i løpet av 40 minutter til en løsning av NaOH (3,0 g - 0,075 mol) og orto-hydroksy-benzofenon (9,98 g - 0,05 mol) i en blanding 25/15 av DMSO/vann ved 75 -
80°C. Denne temperatur opprettholdes i en halv time etter av-, sluttet tilsetning av den klorholdige forbindelse. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene vaskes med fortynnet ammoniakk og vann og tørkes
over MgSO^. Det inndampes og resten behandles med en blanding eter/HCl. Det oppnås et gult faststoff som omkrystalliseres.
Smp. = 205 - 206°C.
EKSEMPEL 5: 3-fenylsulfonylmetyl-5,6-dihydro-imidazo [2,1-b]
tiazol [Y=S0o, n=l, Ar=C,Hc]
Z6 5-
Hydrogen peroksyd (18,4 ml oksygenert vann til 110 volumenheter - 0,09 mol) tilsettes til en oppløsning av forbindelsen fra eksempel 1 (4,5 g - 0,018 mol) i eddiksyre (50 ml) under omrøring og av-kjøling på isbad. Den klare løsning omrøres i 16 timer ved romtemperatur og bringes til tilbakeløp i 4 timer. Det avkjøles og inndampes under redusert trykk. Oppløsningen fortynnes med vann, gjøres alkalisk med KOH og ekstraheres med CHCl^. De tørre ekstrakter inndampes over. MgSO^. Det oppnås et visst fast stoff som omkrystalliseres fra aceton. Smp. = 168 - 169,5°C.
EKSEMPEL 6; Hydrokloridet av 3-fenoksymetyl-6,7-dihydro-[5h]
tiazolo [3,2-a] pyrimidin [<y>=0, n=2, Ar=C^ E^\
I porsjoner tilsettes hydrokloridet av 3-klormetyl-6,7-dihydro-[ 5e\ tiazolo Q3,2-aJ pyrimidin (4,5 g - 0,02 mol) til en blanding av fenol (3,76 g - 0,04 mol), NaOH (1,76 g - 0,044 mol), DMSO
(60 ml) og vann (12 ml) under omrøring. Etter 24 timer ved romtemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med vann, gjøres alkalisk og ekstraheres medEtOAc.Ekstraktene vaskes med vandig KOH og med vann.
Det tørkes over MgSO^og inndampes. Det oppnås en gul olje som oppløses i etanol og behandles med en blanding eter/HCl. Det oppnås et gult faststoff som omkrystalliseres fra en blanding isopropylalkohol/petroleter. Smp. = 203 - 205°C.
I den etterfølgende tabell I vises forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen samt angis fremstillingsmåten.
Forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold
til oppfinnelsen ble underkastet farmakologiske forsøk som viste deres psykotrope egenskaper.
Giftigheten av forbindelsene ble bestemt med mus, ved intra-peritoneal tilførsel. LD 50 var fra omtrent 10 til omtrent 100 mg/kg.
Man undersøkte også innvirkningen av forbindelsene på ponto-geniculo-occipitalpunktene ved reserpinsyndrom i curariserte katter, for å vise de anti-depresive egenskaper av forbindelsene.
I kattene ble det registrert en spesifik virkning i nivået for pont, den laterale knekjerne og occipitale cortex som kalles ponto-geniculo-occipitale punkter (P.G.O.).
Denne spontane aktivitet (punkter P.G.O.) som viser seg ved våken-søvnsyklusen, kan innføres av reserpin, et farmakologisk middel som nedsetter innholdet av serebrale monoaminer.
Denne elektroencefalografiske aktivitet, modulert av nevron-mekanismene under syring av de synaptiske nevrotransmitorer, utgjør da en farmakologisk test for studium av den sentrale virkning av medisinene.
Alle forsøk ble gjennomført på den viste måte med katter av begge kjønn med vekt 2 - 3 kg.
Før den kirurgiske forberedelse gjennomført under eternarkose fikk dyret en intraperitonial injeksjon på 0,75 mg/kg i.p. reserpin.
Katten får tilkobling for kunstig åndedrett.
Et lokalbedøvelsesmiddel (xylocain 2%) injiseres i området for punktene for trykk og innskjæring.
Kanylene anbringes i området ved femoralvenen for injeksjon
av produktene og infusjon av et curariserende middel, nemlig gallamin trietiodid ("Flaxedil") og femoralarterien for regi-strering av arterietrykket.
De monopolare elektroder er festet i kortikalområdet og de koaksiale bipolare elektroder er anbragt stereotaxisk i området for side-knekjernen.
Det curariserte dyr gis kunstig åndedrett og holdes ved kon-stant temperatur under hele forsøket.
Elektroencefalogrammet, elektrokardiogrammet og arterietrykket registreres ved hjelp av en polygraf, nemlig av typen "Grass" modell 79 D.
De økende doser (0,1, 0,3, 1, 3, 10 og 30 mg/kg) av produktene som undersøkes injiseres intravenøst hver 3 0 minutter, 4 timer og 30 minutter etter tilførselen av reserpinet.
Antallet av punkter P.G.O. opptelles automatisk i perioder på
10 minutter og uttrykkes i prosent av perioder på 3 0 minutter ved å ta verdien oppnådd ved 30 minutters kontroll som referanse (100%).
Den effektive dose som reduserer antallet av punkter P.G.O.
med 50% (DE 50) beregnes ved hjelp av en halvlogaritmisk regresjonskurve.
De oppnådde resultater er gjengitt i den etterfølgende tabell
II.
Resultatene av de foregående forsøk viser at de ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser virker på sentralnervesystemet og kan anvendes for behandling av psykiske lidelser som f.eks. depresjoner og de dermed for-bundne symptomer.
Forbindelsene kan tilføres i enhver form egnet for oral, parent-eral, endorektal tilførsel, f.eks. i form av tabletter, drageer, geler, oppløsninger for drikking eller injeksjon, etc. med ethvert vanlig tilsetningsmiddel.
Daglig dose kan oppgå til 10 til 100 mg.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av nye tiazolderivater med formel Ihvori n er 1 eller 2, Y står for 0, S eller SC>2 , og Ar er fenyl, naftyl eller fenyl som bærer en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, N02 , CF^ , fenyl, alkyl, alkoksy, alkyltio, hydroksyalkyl, alkenyl, acyl, benzoyl og benzyloksy, idet acyl- og alkyl-radikalene kan være rette eller forgrenet med 1 til 4 karbonatomer , alkenyl med 2 til 4 karbonatomer, samt deres addisjonssalter med farmakologisk tålbare syrer, karakterisert ved at en forbindelse (II)hvori n har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse ArYH (III), hvori Ar og Y har den ovennevnte betydning.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7735305A FR2410001A1 (fr) | 1977-11-24 | 1977-11-24 | Derives bicycliques de thiazole et leur application en therapeutique |
| FR7829414A FR2439203A2 (fr) | 1978-10-16 | 1978-10-16 | Derives bicycliques de thiazole et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO783932L true NO783932L (no) | 1979-05-28 |
Family
ID=26220311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO783932A NO783932L (no) | 1977-11-24 | 1978-11-22 | Fremgangsmaate for fremstilling av tiazolderivater |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0002400A1 (no) |
| JP (1) | JPS5481293A (no) |
| AU (1) | AU4188378A (no) |
| DK (1) | DK519778A (no) |
| ES (1) | ES475298A1 (no) |
| FI (1) | FI783585A7 (no) |
| IL (1) | IL56020A0 (no) |
| IT (1) | IT1101421B (no) |
| NO (1) | NO783932L (no) |
| NZ (1) | NZ188983A (no) |
| PT (1) | PT68820A (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0794185A4 (en) * | 1994-11-25 | 1998-03-25 | Meiji Seika Co | BICYCLIC THIAZOLE COMPOUND |
| GB9513467D0 (en) * | 1995-07-01 | 1995-09-06 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE797547A (fr) * | 1973-03-29 | 1973-10-01 | Ici Ltd | Composes, compositions et procedes antibacteriens |
| CH621126A5 (no) * | 1974-02-07 | 1981-01-15 | Plantex Ltd |
-
1978
- 1978-11-10 EP EP78400172A patent/EP0002400A1/fr not_active Withdrawn
- 1978-11-21 DK DK519778A patent/DK519778A/da unknown
- 1978-11-22 NO NO783932A patent/NO783932L/no unknown
- 1978-11-22 NZ NZ188983A patent/NZ188983A/xx unknown
- 1978-11-22 IT IT30062/78A patent/IT1101421B/it active
- 1978-11-22 JP JP14490078A patent/JPS5481293A/ja active Pending
- 1978-11-22 IL IL56020A patent/IL56020A0/xx unknown
- 1978-11-22 ES ES475298A patent/ES475298A1/es not_active Expired
- 1978-11-23 PT PT68820A patent/PT68820A/pt unknown
- 1978-11-23 FI FI783585A patent/FI783585A7/fi unknown
- 1978-11-23 AU AU41883/78A patent/AU4188378A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4188378A (en) | 1980-05-29 |
| IT7830062A0 (it) | 1978-11-22 |
| DK519778A (da) | 1979-05-25 |
| PT68820A (fr) | 1978-12-01 |
| JPS5481293A (en) | 1979-06-28 |
| ES475298A1 (es) | 1979-11-01 |
| EP0002400A1 (fr) | 1979-06-13 |
| IT1101421B (it) | 1985-09-28 |
| FI783585A7 (fi) | 1979-05-25 |
| IL56020A0 (en) | 1979-01-31 |
| NZ188983A (en) | 1980-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| RU2615136C2 (ru) | Соединения для лечения метаболического синдрома | |
| CY1201A (en) | Substituted orthoanisamides methods of preparing them compositions containing them and their application as psychotropic agents | |
| EP0163965A2 (de) | Pyridazinone, ihre Herstellung und Verwendung, Pyridazinone enthaltende Arzeimittel | |
| IL29569A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and their production | |
| EP0077372A1 (de) | NEUE PYRAZOLO(3,4-d)PYRIMIDINE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL | |
| US4128649A (en) | 4-Hydroxy-pyrido[2,3-b]pyridine-2(1H)-one-3-carboxylic acids and esters | |
| DK149025B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid | |
| DE2306605A1 (de) | Substituierte tricycloazaindole | |
| KR20030024710A (ko) | 항경련성 약물로서의 치환된 프탈리드 | |
| US4104390A (en) | Thieno [2,3-c] and [3,2-c] pyridines | |
| PL137200B1 (en) | Method of obtaining derrivatives of pyridazine | |
| PT99264A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirrolo {2,3-d}-pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0001115A2 (de) | 2-Bromergosin und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Heilmittel | |
| US4034113A (en) | Treatment of senile geriatric patients to restore performance | |
| NO783932L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av tiazolderivater | |
| Rice et al. | Spiranes. III. 1a, b Azaspiranes and Intermediates1c | |
| US4088647A (en) | Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same | |
| EP0005559B1 (de) | Phenylaminothiophenessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| US4187309A (en) | 4-Hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof | |
| DE2812950A1 (de) | Thieno(2,3-c) und -(3,2-c)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2740836A1 (de) | Anellierte indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| US4124587A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones | |
| US3488424A (en) | Derivatives of thiachromane as diuretics | |
| US4528299A (en) | 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof |