NO791707L

NO791707L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolderivater

Info

Publication number: NO791707L
Application number: NO791707A
Authority: NO
Inventors: Ulrich Niedballa; Irmgard Boettcher
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1978-05-24
Filing date: 1979-05-23
Publication date: 1979-11-27
Also published as: FR2426682A1; JPH0336834B2; IE791000L; US4440776A; PL215774A1; ZA792522B; DE2823197A1; EP0005545A2; FI791639A7; GR72243B; GB2023600B; US4269847A; IL57384A0; DE2967513D1; CA1177836A; PT69618A; ATE15662T1; EG14365A; US4355039A; RO77293A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye imidazolderivater

Foreliggende oppfinnelse angår nye imidazolderivater

av generell formel I ifølge krav 1, en fremgangsmåte for fremstilling av disse, og farmasøytiske preparater som inneholder disse imidazolderivater som aktive bestanddeler.

Substituentene AR^ og AR 2 i imidazolderivatene betegner blant annet en fenylrest som eventuelt er substituert med halogen-atom, alkylrest, alkoxyrest eller dialkylaminorest, en pyridylrest, en furylrest eller en tienylrest. Fenylrester AR^og AR2 som er substituert med halogenatomer er eksempelvis mono- eller difluorfenylrester eller mono- eller diklorfenylrester og særdeleshet para-fluorfenylrest eller para-klorfenylrest. Alkylsubstuerte fenylrester er fortrinnsvis slike hvori alkylgruppen inneholder 1-4 carbonatomer (for eksempel methyl-, ethyl-, propyl- eller isopropylgrupper). Fenylrester som er substituert med alkoxygrupper er fortrinnsvis slike hvor alkoxygruppen inneholder 1-4 carbonåtomer (methoxy-, ethoxy-, propyloxy- eller isopropyloxy-grupper). Blant fenylgrupper som er substituert med dialkyl-aminogrupper skal fortrinnsvis forstås en gruppe hvori dialkyl-aminoresten har 2-6 carbonåtomer, slik som for eksempel dimethyl-amino, methylethylamino eller diethylamino.

Substituentene AR^og AR2kan være like eller forskjellige, med det forbehold at ikke begge substituentene betegner, en usubstituert fenylrest.

Substituentene R2 i imidazol-derivatet av generell formel I ifølge krav 1, betegner et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-4 carbonåtomer som eventuelt kan være substituert med hydroxygrupper, alkoxygrupper eller acyloxygrupper. Fortrinnsvis betegner substituenten R-^ en alkylgruppe som er usubstituert eller substituert i 2-stillingen med en hydroxygruppe, en alkoxygruppe med 1-4 carbonåtomer (for eksempel methoxy, ethoxy, propyloxy eller Isopropyloxy) eller en acyloxygruppe med 1-6 carbonåtomer -(for eksempel en formyloxygruppe, en acetoxygruppe, en propionyl-1,..

oxygruppe eller en butyryloxygruppe). I særdeleshet betegner et.hydrogenatom eller en methylgruppe.

Substituenten Z i imidazolderivatet av generell formel

I ifølge krav 1 er en fortrinnsvis alicyklisk hydrocarbonrest med 2-6 carbonatom er umettet eller fortrinnsvis mettet, og som er substituert med en eller to hydroxygrupper, alkoxygrupper, alkylendioxygrupper, acyloxygrupper eller med en alkoxycarbonylgruppe. Alkoxygruppene i substituenten Z har fortrinnsvis 1-4 carbonåtomer, slik som for eksempel methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, eller tertiær butyloxy. Alkylendioxy-gruppene i substituenten Z er fortrinnsvis alkylendioxygrupper med 2-6 carbonåtomer, slik som for eksempel 1,2-ethylendioxy,

1,3-propylendioxy eller 2,2-dimethylpropylendioxy. Blant alkoxygrupper i substituenten Z skal fortrinnsvis forstås slike grupper som er avledet fra en alifatisk, fortrinnsvis mettet carboxylsyre med 1-6 carbonåtomer (maursyre, eddiksyre, propionsyre, smør-syre, isosmørsyre, trimethyleddiksyre, valeriansyre etc.) eller benzoesyre. Substituenten i resten (Z) befinner seg fortrinnsvis i 2- eller 3-stilling i hydrocarbonresten. Oppfinnelsen angår i særdeleshet slike imidazolderivater av generell formel I ifølge krav 1, i hvilke substituenten Z har de i krav 6-9 angitte betydninger.

Fysiologisk akseptable salter av imidazolderivatene av generell formel I er eksempelvis salter av hydrogenklorid, hydro-genbromid eller hydrogenjodid, svovelsyre, fosforsyre eller salter av organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, vinsyre eller sitronsyre.

Imidazolderivatet av generell formel I ifølge krav 1 utviser en utpreget antiinflammatorisk og antiallergisk aktivitet. Denne virkning er i særdeleshet utpreget hos imidazolderivatene av generell formel I i hvilken substituentene AR^og AR2har de i krav 2 og 3 angitte betydninger og/eller hvor substituenten Z har de i krav 6-9 angitte betydninger.

Envidere utmerker imidazolderivatene av generell formel I seg ved en meget gunstig dissosiasjon mellom ønsket farmakolo-gisk aktivitet og uønsket - i særdeleshet ulcerogen - bivirknin-ger. Denne dissosiasjon er i særdeleshet utpreget ved slike imidazolderivater av generell formel I i hvilke n betegner 1 eller 2.

Den antiinflammatoriske aktivitet av de nye substanser kan fastslås ved hjelp av den kjente provoserte arthritistest som ble gjennomført som følger: Det ble anvendt hunn- og hannrotter fra stammen Lewis (LEW) med vekt mellom 110 og 19 0 g. Dyrene mottok drikkevann og altromin-pressf6r ad libitum.

For hver dpsegruppe ble'det anvendt 10 rotter.

Mycobacterium butyricum fra Firma Difko, Detroit ble anvendt som provoseringsmiddel. En suspensjon av 0,5 mg Mycobacterium butyricum i 0,1 ml tyntflytende paraffin (DAB 7) ble injisert subplantant i høyre bakpote.

Testsubstansen ble fra 11. forsøksdag daglig gitt oralt i 4 dager. Substansen ble forarbeidet som klar vandig løsning eller som krystallsuspensjon under tilsetning av "Myrj 53"

(85 mg I) i isotonisk natriumkloridløsning.

Forsøksoppstilling:

Rottene ble på basis av deres kroppsvekt mest mulig inndelt i forskjellige grupper. Etter plethysmografisk volum-måling av den høyre bakpote ble 0,1 ml provoseringsmiddel injisert i denne subplantant. Den høyre bakpote ble målt fra den 14. forsøksdag til ut forsøket. Forsøksvarigheten var 3 uker.

Legningen av bakpoten som ble oppnådd med den gitte dose ble bestemt.

En hyppig komplikasjon ved behandling med ikke-steroide antiinflammasjonsmidler er magesår. Denne bivirkning kan i dyre-forsøk fastslås ved å observere antall lesjoner og deres total-overflate. Ulkustesten utføres som følger:

Det anvendes Wistar-hannrotter (SPF). Dyrene veier

130 + 10 g. 16 timer før start av forsøket ble dyrene berøvet mat, men mottok vann ad libitum.

Pr. dose ble det anvendt 5 dyr. Substanten ble administrert oralt i en dose, løst i natriumklorid eller som krystall-suspens jon under tilsetning av 85 mg % Myri 53. 3 timer etter administrering av substansen ble det injisert intravenøst 1 ml av en 3 %-ig løsning av farvestoffet difenylblått, hvoretter dyret ble avlivet. Magen ble fjernet og undersøkt mikroskopisk med hensyn til antall og størrelse av epitellesjoner og sår fremkommet på grunn av fargeanrikning. Fak-toren for antall lesjoner og overflate i forhold til lesjoner i tilsvarende behandlede kontrolldyr ble bestemt.

Den etterfølgende tabell viser de erholdte resultater i disse tester for forbindelser ifølge oppfinnelsen i sammenligning med indomethazin (forbindelse 1) dg i strukturanaloge forbindelser 2 og 3 kjent fra tysk offentliggjørelsesskrift 26 35 876.

Ganske overraskende viser de nye forbindelser i til-legg til antiinflammatorisk aktivitet, også en utpreget anti-ulcerogen og tumorhemmende aktivitet.

Således utviser rotter som ved siden av 8 mg/kg kroppsvekt indomethacin også ble administrert 50 mg/kg kroppsvekt 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxyethylsulfinyl)-imidazol betyde-lig magelesjoner, både etter antall og overflate, enn den tilsvarende kontrollgruppe som bare mottok indomethacin.

På den annen side vil en dose av 50 mg/kg tyr av bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxyethylsulfinyl)-imidazol undertrykke tumordannelsen i rotter infisert med 100 000 Erlich-tumorceller.

Således er de nye forbindelser i kombinasjon med de innen den galeniske farmasi vanlige bærere egnet til behandling av for eksempel akutt og kronisk Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, høyfeber og lignende.

Fremstillingen av legemiddelpreparatene skjer på vanlig måte idet den aktive bestanddel overføres med egnede tilsatsstof-fer, bærere og smakskorrigerende stoffer til den ønskede admini-streringsform slik som tabletter, dragéer, kapsler, løsninger, inhallasjonsmidler osv.

For oral administrering er i særdeleshet tabletter, dragéer og kapsler egnet som eksempelvis inneholder 1 - 250 mg aktiv bestanddel og 50 mg til 2 g farmaskologisk uvirksom bærer, slik som for eksempel lactose, amylose, talkum, gelatin, magnesium-stearat og lignende.

De nye imidazolderivater av generell formel I ifølge krav 1 kan fremstilles på i og for seg kjente måter. En egnet fremstillingsmåte er eksempelvis den i krav.57 beskrevne syntese som kan gjennomføres under kjente betingelser, (Liebigs Annalen 284, 1894, s. 9, f., J. Chem. Soc. 1931, s. 3043 f., J.Med Chem. 20, 1977, s. 563 f., Liebigs Annalen 214, 1882, s. 257, f., J. Chem. Soc. 1942, s. 232 f., J. Chem. Soc. 1963. S. 2195 f., Houben Weyl: Methoden der organischen Chemie Band IX, s. 229 f., Bull. Soc. France 1977, s. 271 f., Deutsche Offenlegungsskrift 26 35 876) .

Etter syntesen kan de racemiske inimidazolderivater av generell formel I ifølge krav 1 på i og for seg kjent måte spaltes i deres optiske antipoder, eksempelvis ved at disse kromatogra-feres ved søylekromatografi på optisk aktive bærere (f.eks. Sephadex).

Utgangsforbindelsene for fremgangsmåten er kjente eller , kan fremstilles på i og for seg kjent måte (Synthesis 1976, s. 733 f. og Zhur. Obsch. Khim 31, 1961, s. 1039 f.). I det etter-følgende beksrives fremstilling av enkelte typiske utgangsfor-bindelser:

Til en løsning av 20,43.g 4-dimethylaminobenzoin i

250 ml dimethylformamid ble tilsatt 12,18 g ammoniumthiocyanat, og blandingen ble oppvarmet i 14 timer ved 80° C. Etter avkjø-ling ble løsningen rørt inn i isvann, de utfelte krystaller ble fraskilt og omkrystallisert fra varm ethanol. Det ble erholdt 14,62 g 4-(4-dimethylamino)-5-fenyl-2-mercaptoimidazol med sm.p. 277 - 280° C.

Til en løsning av 4,04 g 2-pyridoin i 50 ml dimethylformamid ble tilsatt 3,04 ammoniumthiocyanat og løsningen ble oppvarmet i 12 timer ved 80° C. Etter avkjøling ble løsningen innrørt i isvann, de utfelte krystaller ble fraskilt og omkrystallisert fra varm ethanol. Det ble erholdt 4,70 g 4,5-bis-(2-pyridyl)-2-mercaptoimidazol med sm.p. 285 - 287° C.

Til en løsning av 11,2 g 2-thiofenoin i 150 ml dimethylformamid ble tilsatt 7,6 g ammoniumthiocyanat og løsningen ble oppvarmet i 8 timer ved 80° C. Etter avkjølingen ble løsningen ble rørt inn i isvann, det utfelte produkt ble fraskilt og omkrystallisert fra varm ethanol. Det ble erholdt 7,23 f 4,5-di-(2-thienyl)-2-mercaptoimidazol med sm.p. 300 - 301° C.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

En blanding av 6,24 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercap-toimidazol og 3,0 g 2-bromethanol i 100 ml absolutt ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer under fravær av fuktighet og nærvær av argonatmosfære. Den til 5° avkjølte løsning ble nøytralisert ved tilsetning av 2 n natronlut, ;he.lt over i 900 ml isvann og fikk stå ved isbadtemperatur til endt krystallisering. Etter .45 minutter ble krystallene fraskilt, vasket med vann og _tørket_yed 70° C i vakuum. Det urene produkt ble omkrystalli sert fra 200 ml eddikester under tilsetning av litt aktivt carbon, og det ble erholdt 5,38 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxy-ethylthio)-imidazol som farveløse krystaller med sm.p. 182° C.

Eksempel 2

Til løsningen av 5,34 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxyéthylthio)-imidazol i 1,25 liter diklormethan ble dråpevis tilsatt 3,30 g 3-klorperbenzoesyre løst i 150 ml diklormethan. Løsningen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur og ble deretter vasket med mettet natriumhydrogencarbonatløsning. Den organiske løsning ble fraskilt og tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra 30 ml dioxan ved tilsetning av litt aktivt carbon, og det ble erholdt 3,01 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxyethylsulfinyl)-imidazol med sm.p. 184°C.

Eksempel 3

Til en løsning av 2,14 g 4 , 5-bis--( 4-methoxyf enyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol i 459 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt 2,70 g 3-klorperbenzoesyre løst i 120 ml. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, vasket med mettet natriumhydrogencarbonatløsning hvoretter den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble omkrystallisert fra 150 ml cyclohexan/ ether 1:1, og det ble erholdt 1,68 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxyethylsulfonyl)-imidazol med sm.p. 168° C.

E ksempel 4

Til en løsning av 7,13 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol i 100 ml absolutt ethanol i hvilket det ble løst 600 mg natrium, ble tilsatt 3,73 g methyljodid i 20 ml absolutt ethanol. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpstem-peraturen i 20 minutter under argon. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i 1500 ml isvann, nøytralisert med 2 n saltsyre og ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble tør-ket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det urene produkt ble omkrystallisert fra 100 ml ethanol under tilsetning av litt aktivt carbon, og fra 1000 ml diisopropylether, og det ble erholdt 4,29 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-1-methyl-imidaztol med sm.p. 127° C.

Eksempel 5

Til en løsning av 3,57 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol i 100 ml absolutt tetrahydrofuran ble under fravær av fuktighet og ved 10° C dråpevis tilsatt en løs-ning av 1,43 g acetoxyacethylklorid i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum til tørrhet, residuet ble omkrystallisert fra absolutt ethanol, de utfelte krystaller ble vasket med alkohol og absolutt ether og inndampet i vakuum ved 50° C til tørrhet. Det ble erholdt 3,27 g 0-acetylglycolsyre-{2-[4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imidazolylthio]-ethyl}-ester, hydroklorid med smeltepunkt 148 - 150° C.

Eksempel 6

3,13 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol ble oppvarmet i 2 timer ved tilbakeløpskjøling i blanding av 10 ml iseddik og 20 ml acetanhydrid. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble ved kodestillasjon med ethanol fjernet for rester av acetanhydrid. Reaksjonsblandingen ble på nytt tilsatt ethanol, avfarvet med aktivt carbon hvoretter løsningsmidlet på nytt ble fjernet, under dannelse av 2,95 g 4,5-bis-(4-methoxy-fenyl)-2-(2-acetoxyethylthio)-imidazol som farveløs olje.

C21H22N2°4S <398'484) Beregnet: C 63,30 H 5,57 N 7,03 S 8,05

Funnet : C 63,42 H 5,69 N 6,90 S 7,92

Eksempel 7

En blanding av 8,65 g 4,5-bis-(4-fluorfenyl)-2-mercapto-imidazol og 4,97 g 2-bromethanol i 150 ml absolutt ethanol ble oppvarmet i 4 timer under tilbakeløpskjøling og under argonatmosfære. Den avkjølte løsning ble nøytralisert med 2 n natronlut, helt over i 8 00 ml isvann og fikk stå i 4 5 minutter ved isbadtemperatur . Det urene produkt ble fraskilt, vasket med vann og tør-ket i vakuum ved 70° C. Det urene produkt ble omkrystallisert fra 175 ml eddikester under tilsetning av litt aktivt carbon, og det ble erholdt 6,76 g 4,5-bis-(4-fluorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl-thio)-imidazol med sm.p. 192° C.

Eksempel 8

Under de i eksempel 2 angitte betingelser ble 0,5 g 4,5-bis-(4-fluorfenyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol oxydert under dannelse av 0,24 g 4,5-bis-(4-fluorfenyl)-2-(2-hydroxyethylsulf inyl) -imidazol med sm.p. 182° C.

Eksempel 9

Under de i eksempel 3.angitte betingelser ble 0,6 g 4,5-bis-(4-fluorfenyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol oxydert under dannelse av 4,5-bis-(4-fluorfenyl)-2-(2-hydroxyethylsulfo-nyl)-imidazol med sm.p. 167° C.

Eksempel 10

En blanding av 8,03 g 4 5-bis- (4-klorf enyl)-2-mercapto-imidazol og 4,14 g 2-bromethanol i 125 ml absolutt ethanol ble oppvarmet i 4 timer under tilbakeløpskjøling og under argon. Den avkjølte løsning ble nøytralisert med 2 n natronlut, helt over i 1200 ml isvann og fikk stå i 45 minutter ved isbadtemperatur. Krystallene ble fraskilt, vasket med vann og tørket i vakuum ved 60° C. Det urene produkt ble omkrystallisert fra 500 ml acetonitril under tilsetning av litt aktivt carbon, og det ble erholdt 8,76 g 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol med sm.p. 202° C.

Eksempel 11

Under de i eksempel 2 beskrevne betingelser ble 0,5 g 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol oxydert under dannelse av 0,38 g 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-(2-hydroxyethylsulf inyl ) -imidazol med sm.p. 186° C.

Eksempel 12

Under de i eksempel 3 angitte betingelser ble 0,5 g 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol oxydert under dannelse av 0,41 g 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-(2-hydroxyethylsulfo-nyl)-imidazol med sm.p. 191° C.

Eksempel 13

En blanding av 4,20 g 4,5-bis-(p-tolyl)-2-mercapto-imidazol og 2,49 g 2-bromethanol i 75 ml absolutt ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4,5 timer under argon. Den til 5° C avkjølte løsning ble nøytralisert ved tilsetning av 2 n natronlut, helt over i 800 ml isvann og fikk stå i 45 minutter ved isbadtemperatur. De dannede krystaller ble fraskilt, vasket med vann og tørket i vakuum ved 60° C. Det urene produkt ble omkrystallisert

fra 200 ml acetonitril under tilsetning av litt aktivt carbon,

og det ble erholdt 3,95 g 4 , 5-bis- (p-tolyl)-2-(2-hydroxyethylthio) - imidazol med sm.p. 182° C.

Eksempel 14

Under de i eksempel 2 angitte betingelser ble 0,5 g 4,5-bis-(p-tolyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol oxydert under dannelse av 0,33 g 4,5-bis-(p-tolyl)-2-(2-hydroxyethylsulfinyl)-imidazol med sm.p. 169° C.

Eksempel 15

Under de i eksempel 3 beskrevne betingelser ble 0,6 g 4,5-bis-(p-tolyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol oxydert under dannelse av 0,50 g 4,5-bis-(p-tolyl)-2-(2-hydroxyethylsulfonyl)-imidazol med sm.p. 166° C.

. Eksempel 16

Til en løsning av 1,25 g 4,5-bis-_( 2-pyridyl)-2-mercapto-imidazol i 50 ml absolutt ethanol ble det tilsatt 0,69 g 2-bromethanol i 5 mi absolutt ethanol og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer under argon. Deretter ble løsnings-midlet fjernet i vakuum, det krystallinske residuum ble fraskilt og vasket med absolutt ether. Etter omkrystallisering fra eddikester/hexan ble det erholdt 1,58 g 4,5-bis-(2-pyridyl)-2-(2-. hydroxyethylthio)-imidazol-hydrobromid med sm.p. 249 - 25o° C.

Eksempel 17

Under de i eksempel 2 angitte betingelsér ble 0,6 g 4,5-bis-(2-pyridyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol oxydert under dannelse av 0,42 g 4,5-bis-(2-pyridyl)-2-(2-hydroxyethylsulfinyl)-imidazol med sm.p. 215 - 217° C.

Eksempel 18

Under de i eksempel 3 angitte betingelser ble 3,5 g 4,5-bis-(2-pyridyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol oxydert under dannelse av 0,43 g 4,5-bis-(2-pyridyl)-2-(2-hydroxyethylsulfonyl)-imidazol med sm.p. 216° C.

Eksempel 19

Til en suspensjon av 2,64 g 4,5-bis-(2-thienyl)-2-mercaptoimidazol i 50 absolutt ethanol ble tilsatt 1,38 g 2-brom ethanol i 10 ml absolutt ethanol og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer under argon. Den avkjølte løsning ble nøytralisert med 2 n natronlut og helt over i 600 ml vann. Den utfelte olje ble tatt opp i eddikester. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra eddikester, og det ble erholdt 2,29 g 4,5-di-(2-thienyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol med sm.p. 125° C.

Eksempel 20

Under de i eksempel 2 angitte betingelser ble 0,5 g 4,5-di-(2-thienyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol oxydert under dannelse av 0,29 g 4,5-di-(2-thienyl)-2-(2-hydroxyethylsulfinyl)-imidazol med sm.p. 98° C.

Eksempel 21

Under de i eksempel 3 angitte betingelser ble 0,5 g 4,5-di-(2-thienyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol oxydert under dannelse av 0,42 g 4,5-di-(2-thienyl)-2-(2-hydroxyethylsulfonyl)-imidazol med sm.p. 101 - 103° C.

Eksempel 22

En blanding av 6,25 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mer-captoimidazol og 3,66 g 2-brompropionsyreethylester i 100 ml absolutt ethanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer under argon. Den avkjølte løsning ble nøytralisert med 2 n natronlut og helt over i 1000 ml isvann. Den utfelte olje ble tatt opp i eddikester, løsningen ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 7,12 g [4,5-bis-(4-methoxy-fenyl)-2-imidazolyl]-2-thiopropionsyre-ethylester som farveløs ol je.

Blementæranalyse:

C22<H>24<N>2°4S (412'52) Beregnet C 66,64 H 6,10 N 7,06 S 8,09 %

Funnet 66,41 6,23 7,15 8,21

Eksempel 23

Til en løsning av 8,25 g [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imidazolyl]-2-thio-propionsyreethylester i 150 ml absolutt tetrahydrofuran ble porsjonsvis tilsatt 0,607 g lithiumaluminiumhydrid.

Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur,

ble tilsatt mettet ammoniumkloridløsning og ble ekstrahert med eddikester. Ettet tørking av den organiske løsning over natrium-sulf at ble denne inndampet i vakuum til tørrhet. Det krystallinske residuum ble krystallisert fra toluen under dannelse av 5,07 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)]-2-(2-hydroxy-l-methylethylthio)-imidazol med sm.p. 141° C.

Eksempel 24

Til en løsning av 3,71 g [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)]-2-(2-hydroxy-l-methylethylthio)-imidazol i 200 ml kloroform ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt en løsning av 2,16 g 3-klorperbenzoesyre i 150 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, og vasket med mettet natriumhydro-gencarbonatløsning. Den organiske løsning ble tørket over atriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på 200 g kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. Ved fjerning av løsningsmidlet ble det erholdt 2,67 g [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)]-2-(2-hydroxy-l-methyl-ethylsulfinyl)-imidazol som amorft skum.

<C>20H22N2°4S (386'47 ) Beregnet C 62,16 H 5,74 N 7,25 S 8,30

Funnet 62,40 5,82 7,19 8,22

Eksempel 25

Til en løsning av 3,71 g [ 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)]-2-(2-hydroxy-l-methyl-ethylthio)-imidazol i 200 ml kloroform ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt en løsning av 5,20 g 3-klorperbenzoesyre i 250 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, vasket med mettet natriumbicarbonat-løsning, hvoretter den organiske løsning ble tørket over natrium-sulf at og inndampet til tørrhet i vakuum. Det ble erholdt 3,70 g [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)]-2-(2-hydroxy-l-methyl-ethylsulfonyl)-imidazol som amorft skum med sm.p. 68° C.

C20<H>22N2°5S (402'47) Beregnet C 59,69 H 5,51 N 6,96 S 7,97

Funnet 59,51 5,61 7,08 7,88

Eksempel 2 6

En blanding av 9,3 6 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mer-capto.imdidazol og 9,13 g 2-bromisosmørsyreethylester i 150 ml

1 1 ethanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer under argon. Den avkjølte løsning ble nøytralisert med 2 n natronlut, helt over i 600 ml isvann hvoretter det ureneprodukt ble ekstrra-hert med diklormethan. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra diklormethan/diethylether under dannelse av 11,29 g [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imidazolyl]-2-methyl-2-thio-propionsyreethylester med sm.p. 115° C.

Eksempel 27

8,53 g [4,5-bis-(4-methbxyfenyl)-2-imidazolyl]-2-methyl-2-thiopropionsyreethylester ble løst i en blanding av 75 ml absolutt tetrahydrofuran og 75 ml diethylester, og porsjonsvis tilsatt tilsammen 570 mg lithiumaluminiumhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 0 minutter ved romtemperatur, ble tilsatt mettet ammoniumkloridløsning og ekstrahert med eddikester. Etter tørking av den organiske løsning over natriumsulfat ble denne inndampet til tørrhet i vakuum. Ved omkrystal-lisering fra toluen ble det erholdt 6,33 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethylthio)-imidazol med sm.p. 195° C.

Eksempel 28

Under de i eksempel 2 angitte betingelser ble 3,81 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethylthio)-imidazol oxydert under dannelse av 2,67 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethylsulfinyl)-imidazol med sm.p. 215° C.

Eksempel 29

Under de i eksempel 3 angitte betingelser ble 3,81 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethylthio)-imidazol oxydert under dannelse av 3,22 g 4,5-bis-(4-methoxy-fenyl)-2-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethylsulfonyl)-imidazol med sm.p. 187° C.

Eksempel 3 0

Til en løsning av 3,95 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol i 100 ml absolutt methanol hvori det var oppløst 320 mg natrium, ble tilsatt 2,14 g 2-brombutyrolacton i 30 ml absolutt methanol, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-kjøling i 2,5 timer under argon. Etter avkjøling ble løsningen helt over i 500 ml isvann og nøytralisert med 2 n svovelsyre. Produktet ble ekstrahert med eddikester, denkorganiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Den gjenværende olje ble krystallisert fra tetrahydrofuran/hexan. Det ble erholdt 1,23 g [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imidazolyl]-2-thiobutyrolacton med sm.p. 140 - 142° C.

Eksempel 31

En løsning av 3,96 g [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imida-zolyl] -2-thiobutyrolacton i 100 ml absolutt tetrahydrofuran ble tilsatt 300 mg lithiumaluminiumhydrid. Blandingen ble omrørt i

3 0 minutter ved romtemperatur, ble tilsatt mettet ammoniumklorid-løsning og ekstrahert med eddikester. Etter tørking av den organiske løsning over natriumsulfat ble denne inndampet til tørrhet i vakuum, og det ble erholdt 3,26 g [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imidazolyl]-2-thio-l,4-butandiol i form av en viskøs olje.

Eksempel 32

Til en løsning av 6,25 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol i 50 ml absolutt dimethylformamid ble tilsatt 0,96 g 50 %-ig natriumhydrid og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 60° C. Deretter ble 2,74 g kloracetaldehyddimethylacetal i 20 ml absolutt dimethylformamid tilsatt, og blandingen ble om-rørt i 4 timer under argon ved 80° C. Den avkjølte løsning ble helt over i 70 0 ml vann og ekstrahert med kloroform. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat, inndampet til tørrhet i vakuum, og det mørke brune residuum ble renset ved kromatografi på 500 g kiselgel. Produktet ble eluert med eddikester/hexan i for-holdet 1:3 og det ble erholdt 5,01 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2-dimethoxyethylthio)-imidazol som en lysegul olje.

Eksempel 33

Til en løsning av 2,0 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2-dimethoxyethylthio)-imidazol i '150 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt 1,19 g 3-klorperbenzoesyre løst i 100 ml diklormethan, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Løsningen ble deretter vasket med natriumbicarbonatløsning, den organiske løs-ning ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra eddikester/hexan. Etter omkrystallisering fra eddikester/ethanol ble det erholdt 1,52 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2-dimethoxyethylsulfinyl)-imidazol med sm.p. 127 - 128° C.

Eksempel 3 4

Til en løsning av 2,5 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2-dimethoxyethylthio)-imidazol i 150 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,97 g 3-klorperbenzoesyre i 100 ml diklormethan, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med natriumbicarbonatløs-ning, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra eddikester/hexan. Etter omkrystallisering fra ethanol/ether ble det erholdt 1,96 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2-dimethoxyethyl-sulf onyl ) -imidazol med sm.p. 78 - 80° C.

Eksempel 35

Til en løsning av 12,48 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol i 150 ml absolutt dimethylformamid bie tilsatt 1,92 g 50 %-ig natriumhydrid. Etter 30 minutters omrøring ved 60° C ble løsningen tilsatt 7,35 g bromacetaldehydethylenketal i 4 0 ml absolutt dimethylformamid, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 90° C under argon. Den avkjølte løsning ble helt over 1000 ml vann, den utskilte olje ble tatt opp i eddikester, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra eddikester. Det ble således erholdt 11,65 g [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imidazolyl]-(1,3-dioxolan-2-yl-methyl)-sulfid med sm.p. 118 - 119° C.

Eksempel 3 6

Til en løsning av 1,99 g [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imidazolyl]-(1,3-dioxolan-2-yl-methyl)-sulfid i 150 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt 1,19 g (80 %) 3-klorperbénzoesyre i 100 ml diklormethan. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, deretter vasket med natriumbicarbonatløsning hvoretter den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra eddikester/hexan.

Etter omkrystallisering fra eddikester/hexan ble det erholdt 1,43

g [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imidazolyl]-(1,3-dioxolan-2-yl-methyl)-sulfoxyd med sm.p. 203 - 204° C.

Eksempel 37

Til en løsning av 1,99 g [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imidazolyl]-(1,3-dioxolan-2-yl-methyl)-sulfid i 150 ml diklormethan ble en løsning av 2,38 g (80 %) 3-klorperbenzoesyre i 150

ml diklormethan dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, vasket med natriumbicarbonatløs-ning, hvoretter den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra eddikester/ethanol. Etter omkrystallisering fra eddikester/ethanol ble det erholdt 1,71 g [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imidazolyl]-(1,3-dioxolan-2-yl-methyl)-sulfon med sm.p. 150° C.

Eksempel 3 8

Til en løsning av 320 mg natrium i 100 ml absolutt methanol ble under omrøring tilsatt 3,95 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol. Den klare gule løsning ble tilsatt en løsning av 2,53 g bromacetaldehyddiethylacetal i 30 ml absolutt methanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 48 timer under argon og under tilbakeløpskjøling, fikk avkjøles og ble deretter helt over i 600 ml isvann. Produktet ble ekstrahert med eddikester. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Ved krystallisasjon fra aceton/héxan ble uomsatt imidazol fjernet. Moderluten ble deretter innrørt i hexan. Den utfelte olje ble fråskilt og tørket i oljepumpevakuum ved 50° C

Det ble erholdt 2,93 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2-diethoxy-ethylthio)-imidazol som en gulaktig viskøs olje.

Eksempel 39

Til en løsning av 6,24 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol i 100 ml absolutt dimethylformamid ble tilsatt 0,96 g 50 %-ig natriumhydrid, og blandingen ble oppvarmet i 30 minutter ved 60 o C. Deretter ble tilsatt en løsning av 4,33 g

•v-

bromacetaldehyddiethylacetal i 20 ml absolutt dimethylformamid, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 80° C under argon. Blandingen ble avkjølt, helt over i 800 ml isvann og ekstrahert med kloroform. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble behandlet som beskrevet i eksempel 39, og det ble erholdt 6,53 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2-diethoxyethylthio)-imidazol som en gul olje.

Eksempel 4 0

Til en løsning av 4,29 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2-diethoxyethylthio)-imidazol i 150 ml methylenklorid ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt 2,38 g (80 %) 3-klorperbenzoesyre i 150 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og vasket med natriumhydrogencarbonatløs-ning. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat, og inndampet i vakuum. Den gjenværende olje ble tatt opp i diethyl-ether og krystallisert ved tilsetning av diisopropylether. Det ble erholdt 3,49 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2-diethoxyethyl-sulfinyl)-imidazol med sm.p. 173 - 174° C.

Eksempel 41

Til en løsning av 4,29 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2-diethoxyethylthio)-imidazol i 150 ml methylenklorid ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt 4,76 g (80 %) 3-klorperbenzoesyre i 150 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur og ble vasket med natriumhydrogencarbonat-løsning. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Den gjenværende olje ble som beskrevet i eksempel 41 behandlet under dannelse av 3,09 g 4,5-bis-(4-methoxy-fenyl)-2-(2,2-diéthoxyethylsulfonyl)-imidazol med sm.p. 149 - 150° C.

Eksempel 42

Til en løsning av 3,95 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mércaptoimidazol i 100 ml absolutt methanol i hvilken 320 mg natrium var oppløst, ble tilsatt 2,53 g 3-klorpropanol og blandingen ble oppvarmet i 24 timer under tilbakeløpskjøling og

-"argona Den avkjølte løsning ble helt over i 500 ml vann, nøytra-

lisert med 2 n svovelsyre og ekstrahert med kloroform. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat, inndampet til tørr-het i vakuum hvoretter residuet ble krystallisert fra ethanol.

Det ble erholdt 2,98 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-hydroxy-propylthio)-imidazol med sm.p. 163° C.

Eksempel 43

Til en løsning av 506 mg natrium i 150 ml absolutt ethanol ble under omrøring tilsatt 6,24 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol. Den klare gule løsning ble deretter tilsatt en løsning av 1,24 g propylenoxyd i 40 ml absolutt ethanol. Blandingen ble omrørt i 2 timer under argon ved romtemperatur og ble deretter helt over i 600 ml isvann, de utfelte krystaller ble fraskilt, vasket med vann og tørket i vakuum ved 70° C. Det ble erholdt 5,89 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydrpxypropylthio)-imidazol med sm.p. 163° C.

Eksempel 4 4

Til en løsning av 483 mg natrium i 100 ml absolutt ethanol ble under omrøring tilsatt 6,24 g 4,5-bis-(4-methoxy-fenyl)-2-mercaptoimidazol. Den klare gule løsning ble deretter tilsatt en løsning av 1,59 g isobutenoxyd i 30 ml absolutt ethanol og blandingen ble omrørt i 3 timer under argon ved romtemperatur. Blandingen ble deretter helt over i 600 ml isvann, de utfelte krystaller ble fraskilt, vasket med vann og tørket i vakuum ved 70°C. Etter omkrystallisering fra benzen ble det erholdt 6,57 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxy-2-methyl-propylthio)-imidazol med

sm.p. 185° C.

Eksempel 45

I en blanding av 4 0 ml dioxan og 4 0 ml tetrahydrofuran ble 3,12 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol oppløst og tilsatt 1,08 g propionsyreethylester i 10 ml dioxan. Etter tilsetning av 1 ml 1 n natronlut ble blandingen omrørt i 10 minutter under argon. Deretter ble blandingen helt over i 500 ml isvann, ekstrahert med kloroform, hvoretter den organiske løsning ble tør-ket over natriumsulfat og inndampet i vakuum-til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra ether/hexan. Etter omkrystallisering fra eddikester/hexan ble det erholdt 3,14 g [4,5-bis-(4-methoxy-fenyl)-2-imidazolyl]-3-thiopropansyreethylester med sm.p. 206° C.

Eksempel 4 6

Til en løsning av 2,95 g 4(5)-(4-dimethylaminofenyl)-5(4)-fenyl-2-mercaptoimidazol i 100 ml dimethylformamid ble tilsatt 1,25 g 2-bromethanol i 50 ml ethanol. Blandingen ble omrørt .

1 3 timer ved 75° C under argon, ble avkjølt og nøytralisert med

2 n natronlut. Løsningen ble helt over i 1000 ml isvann og ekstrahert med eddikester. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble filtrert over 200 g kiselgel med eddikester/hexan 8:2. Det inn-dampede eluat ble krystallisert fra eddikester/hexan. Det ble erholdt 2,37 g 4-(4-dimethylaminofenyl)-5-fenyl-2-(2-hydroxyethyl-thio) -imidazol med sm.p. 135 - 137° C.

Eksempel 4 7

En blanding av 7,81 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mer-captoimidazol og 4,87 g 1-bromethylmethylether ble oppvarmet i 150 ml ethanol i 3 timer under tilbakeløpskjøling og under argon. Blandingen ble avkjølt, nøytralisert med 2 n natronlut og helt over i 1200 ml isvann. De utfelte krystaller ble fraskilt, vasket med vann og tørket i vakuum ved 50° C. Det urene produkt ble omkrystallisert fra eddikester og det ble erholdt 6,37 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-methoxyethylthio)-imidazol med sm.p. 139° C.

Eksempel 48

Til en avkjølt løsning av 3,12 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol og 0,7 g methylvinylether i 150 ml absolutt tetrahydrofuran ble en dråpe H2S04i 1 ml absolutt tetrahydrofuran tilsatt. Blandingen ble omrørt i lukket kar over natten ved romtemperatur, ble deretter tilsatt pulverformet kalsiumcarbonat, fortynnet med tetrahydrofuran hvoretter det faste stoff ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum under dannelse av 3,53 g 2-[4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-imidazol-2-yl-thio]-1'-methoxy-diethylether som farveløs olje.

Eksempel 4 9 ,

Til en løsning av 3,12 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydrox-yethylthio)-imidazol og 0,95 g 2,3-dihydropyran i 100 ml _absolutt tetrahydrofuran ble en dråpe svovelsyre i 1 ml absolutt tetrahydrofuran tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ved fravær av fuktighet omrørt over natten ved romtemperatur, ble tilsatt pulverformet kalsiumcarbonat, omrørt i 3 0 minutter, fortynnet med tetrahydrofuran hvoretter det faste stoff ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum, og det ble erholdt 3,71 g 2-[4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-imidazol-2-yl-thio]-ethyl-tetrahydropyranylether som farveløs olje.

Eksempel 50

Til en løsning av 6,24 g 4,5-bis-(4-methoxy-fenyl)-2-mercaptoimidazol i 50 ml dimethylformamid ble 1,12 g propargyl-alkohbl og 300 mg kobber (II)-klorid tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i 12 timer ved 120° C under argon, fikk avkjøles, ble omrørt i ammoniakalsk isvann hvoretter produktet ble ekstrahert med ether. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. På denne måte ble det erholdt 4,13 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-hydroxy-l-propenylthio)-imidazol som amorft skum.

Claims

1. Imidazolderivat av generell formel I

hvori AR-^ og AR,, betegner en fenylrest som eventuelt kan være substituert med halogen, alkyl, alkoxy eller dialkylamino, en pyridylrest, en furylrest eller en thienylrest, forutsatt at ikke begge substituentene AR^ og AR2 betegner en usubstituert fenylrest, hvor R^ betegner hydrogen eller en alkylrest med 1-4 carbonåtomer som kan eventuelt være substituert med hydroxy, alkoxy eller acyloxy, n er 0, 1 eller 2 og hvor Z betegner en mettet eller umettet hydrocarbonrest inneholdende 2-6 carbonåtomer som er substituert med én til to hydroxygrupper, alkoxygrupper, alkylendioxygrupper, acyloxygrupper eller med én alkoxycarbonylgruppe, og deres salter med fysiologisk akseptable syrer.

2. Imidazolderivat av generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at substituentene AR1 og AR2 betegner en fenylrest som eventuelt er substituert i parastilling med et fluoratom, et kloratom, en alkoxygruppe med 1-4 carbonåtomer, en alkoxygruppe med 1-4 carbonåtomer eller en dialkylaminogruppe med 2-6 carbonatoemr, eller betegner en 2-pyridylrest, en 2-furfurylrest eller en 2-thienylrest.

3. Imidazolderivat av generell formel I ifølge krav 2, karakterisert ved at substituentene AR^ og AR2 betegner en fenylrest, en 4-fluorfenylrest, en 4-klorfenylrest, en 4-methylfenylrest, en 4-methoxyfenylrest, en 4-dimethylaminofenyl-rest, en 2-pyridylrest eller en 2-thienylrest.

4. Imidazolderivat av generell formel I, ifølge krav 1-3, karakterisert ved at substituenten R^ betegner et hydrogenatom, en C^ _^ alkylgruppe, en 2-hydroxyethylengruppe eller en 2-acyloxyethylengruppe med 1-6 carbonåtomer i acyloxy-resten.

5. Imidazolderivat av generell formel I ifølge krav 1-4, karakterisert ved at n betegner 1 eller 2.

6. Imidazolderivat av generell formel I ifølge krav 1-5, karakterisert ved at substituenten Z betegner en mettet eller.umettet hydrocarbonrest som på én eller to forskjellige carbonåtomer er substituert med hydroxygrupper, alkoxygrupper med 1-4 carbonåtomer i alkylresten eller acyloxygrupper med 1-6 carbonåtomer i acylresten.

7. Imidazolderivat av generell formel I ifølge krav 6, karakterisert ved at substituenten Z. betegner en 2-hydroxyethylgruppe.

8. Imidazolderivat av generell formel I ifølge krav 1 - 5, karakterisert ved at substituenten Z betegner en mettet eller eventuelt umettet hydrocarbonrest-med 1-3 carbonåtomer som er substituert med en 1,3-dioxalan-2-ylgruppe eller en dial-koxymethylengruppe med 1-4 carbonåtomer i alkoxygruppen.

9. Imidazolderivat av generell formel I ifølge krav 1-5, karakterisert ved at substituenten Z betegner en mettet eller eventuelt umettet hydrocarbonrest med 1-3 carbonåtomer som er substituert med en alkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbonåtomer i alkoxyresten.

10. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol.

11. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxyethylsulfinyl)-imidazol.

12. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxyethylsulfonyl)-imidazol.

13. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-1-methyl-imidazol.

14. o-acetylglykolsyre-{2-[4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imida.zolylthio) -ethyl}-ester-hydroklorid.

15. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-acetoxyethylthio)-imidazol.

16. ' 4,5-bis-(4-fluorfenyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol.

17. 4,5-bis-(4-fluorfenyl)-2-(2-hydroxyethylsulfinyl)-"imidazol.

18. 4,5-bis-(4-fluorfenyl)-2-(2-hydroxyethylsulfonyl)-imidazol.

19. 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol.

20'. 4 , 5-bis- (4-klorf enyl) -2- (2-hydroxyethylsulf inyl) -imidazol .

21. 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-(2-hydroxyethylsulfonyl)-imidazol.

22. 4,5-bis-(p-tolyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol.

23. 4,5-bis-(p-tolyl)-2-(2-hydroxyethylsulfinyl)-imidazol.

24. 4,5-bis-(p-tolyl)-2-(2-hydroxyethylsulfonyl)-imidazol.

25. 4,5-bis-(2-pyridyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol-hydrobromid.

26. 4,5-bis-(2-pyridyl)-2-(2-hydroxyethylsulfinyl)-imidazol.

27. 4,5-bis-(2-pyridyl)-2-(2-hydroxyethylsulfonyl)-imidazol.

28. 4,5-di-(2-thienyl)-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol.

29. 4,5-di-(2-thienyl)-2-(2-hydroxyethylsulfinyl)-imidazol.

30. 4,5-di-(2-thienyl)-2-(2-hydroxyethylsulfonyl)-imidazol.

31. [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imidazolyl]-2-thiopropion-syre-ethylester.

32. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxy-l-methyl-ethylthio)-imidazol.

33. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxy-l-methyl-ethylsul-finyl)-imidazol.

34. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxy-l-methyl-ethyl-sulf onyl) -imidazol.

35. [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imidazolyl]-2-methyl-2-thio-propionsyre-ethylester.

36. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethyl-thio)-imidazol.

37. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethyl-sulfinyl)-imidazol.

38. • 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethyl- - su 1 f ony-l) - imid a zo 1..

39. [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imidazolyl]-2-thio-l,4-butandiol.

40. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2-dimethoxyethylthio)-imidazol.

41. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2-dimethoxyethylsulfinyl)-imidazol.

42. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2-dimethoxyethylsulfonyl)-imidazol.

43 . [ 4 , 5-bis- (4-methoxyf enyl') -2-imidazolyl] - (1, 3-dioxalan-2-yl-methyl)-sulfid.

44. [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imidazolyl]-(1,3-dioxolan-2-yl-methyl)-sulfoxyd.

45. [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imidazolyl]-(1,3-dioxolan-2-yl-methyl)-sulfon.

46. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2-diethoxyethylthio-imidazol.

47. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,2-diethoxyethylsulfinyl)-imidazol.

48 . 4 , 5-bis- (4-^methoxyf enyl) -2- (2 , 2-diethoxyethylsulf onyl) - imidazol.

49. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-hydroxypropylthioimidazol.

50. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxypropylthioimidazol.

51. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropyl-thio-imidazol.

52. [4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-imidazolyl]-3-thio-propen-syre-ethylester.

53. 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-hydroxy-l-propenylthio)-imidazol.

54. 5-(4-dimethylaminofenyl)-5-fenyl-2-(2-hydroxyethylthio)-imidazol.

55. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de inneholder en eller to imidazolderivater ifølge krav 1 - 54. _

56. Farmasøytiske preparater ifølge krav 55 til behandling av inflammatoriske eller allargiske sykdommer i mennesker.

57. Fremgangsmåte for fremstilling av imidazolderivater av generell formel I

hvori AR^ og AR2 betegner en fenylrest som eventuelt er substituert med halogen, alkyl, alkoxy eller dialkylamino, en pyridylrest, en furylrest eller en thienylrest, forutsatt at ikke begge substituentene AR^ og AR2 betegner en usubstituert fenylrest, hvor R^ betegner hydrogen eller en alkylrest med 1-4 carbonåtomer som eventuelt er substituert med hydroxy, alkoxy eller acyloxy, hvor n er 0, 1 eller 2 og hvor Z betegner en mettet eller umettet hydrocarbonrest med 2-6 carbonåtomer som er substituert med en til to hydroxygrupper, alkoxygrupper, alkylendioxygrupper, acyloxygrupper eller med en alkoxycarbonylgruppe, karakterisert ved at på i og for seg kjent måtea) et imidazolderivat av generell formel II

hvori AR^ , AR2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, konden-seres med en forbindelse av generell formel III

hvori Z har den ovenfor angitte betydning og W betegner et halo-genatom, en alkylsulfonyloxyrest eller en arylsulfonyloxyrest, eller b) for fremstilling av imidazolderivater av generell formel I hvor Z betegner en gruppe

hvori R2 r R3 , R^ og R,- betegner hydrogen eller hydrocarbonrester med 1-4 carbonåtomer som eventuelt er substituert med en' hydroxygruppe, acyloxygruppe, alkylendioxygruppe eller acyloxygruppe, at det til imidazolderivatet av generell formel II

hvori AR^ , AR2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, adderes et epoxyd av generell formel IV

hvori R2 , R^ , R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, eller c) . for fremstilling av imidazolderivater av generell formel I hvori Z betegner gruppen

hvori R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, at det til et imidazolderivat av generell formel II

hvori AR-^, AR2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, adderer en ethinylforbindelse av generell formel V

hvori R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, og at eventuelt den ifølge fremgangsmåtealternativ a til c erholdte thioforbin-delse av generell formel I pxyderes til den tilsvarende sulfinyl-forbindelse eller sulfonylforbindelse, at eventuelt den ifølge fremgangsmåtealternativ a til c erholdte alkoxycarbonylforbindelse reduseres til den tilsvarende hydroxy-methylforbindelse, at imidazolderivater som er usubstituert i 1-stilling alkyleres,-at imidazolderivater inneholdende hydroxylgrupper forestres og/ eller at imidazolderivater av generell formel I overføres med fysiologisk akseptable syrer i deres salter.