NO791979L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelserInfo
- Publication number
- NO791979L NO791979L NO791979A NO791979A NO791979L NO 791979 L NO791979 L NO 791979L NO 791979 A NO791979 A NO 791979A NO 791979 A NO791979 A NO 791979A NO 791979 L NO791979 L NO 791979L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical compound C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- -1 hydroxymethylene Chemical group 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- OUYKHFMNDZGNBQ-UHFFFAOYSA-N 8-oxonon-2-enyl methanesulfonate Chemical compound CC(=O)CCCCC=CCOS(C)(=O)=O OUYKHFMNDZGNBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAPTYVTZNYWQTQ-UHFFFAOYSA-N 8-oxonon-2-ynyl methanesulfonate Chemical compound CC(=O)CCCCC#CCOS(C)(=O)=O JAPTYVTZNYWQTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- HADWSQKZZQKIDW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyl-10-oxoundecanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)CCCCCCCC(C)=O HADWSQKZZQKIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQQVUDKYAWITTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyl-2-bromo-10-oxoundecanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)(C(C)=O)CCCCCCCC(C)=O WQQVUDKYAWITTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLZHTBGHGFYQKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-10-oxoundec-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC=CCCCCC(C)=O GLZHTBGHGFYQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUMZNNDJQPFLFN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-10-oxoundec-4-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC#CCCCCC(C)=O KUMZNNDJQPFLFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNQOZJPCOQEUIW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-10-oxoundecanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCCCCCCC(C)=O XNQOZJPCOQEUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDKBRFKCDOSWQZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-acetyl-8-bromooctanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(=O)C)CCCCCCBr CDKBRFKCDOSWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- QXBHRWJUPKTHLH-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-3-methylnonyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCCCCC(C)(O)CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QXBHRWJUPKTHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHUFMFSTBBYTIN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-methylnonan-3-ol Chemical compound CCCCCCC(C)(O)CCN DHUFMFSTBBYTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1CNC(=S)N1 UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical class Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQADQYAIVDJNP-UHFFFAOYSA-N 9-bromononan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCCCCCBr KDQADQYAIVDJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVSLBWGXSTLGK-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxynon-7-en-2-one Chemical compound CC(=O)CCCCC=CCO YSVSLBWGXSTLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHWSAGDEMLORQN-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxynon-7-yn-2-one Chemical compound CC(=O)CCCCC#CCO RHWSAGDEMLORQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- CWJSHJJYOPWUGX-UHFFFAOYSA-N chlorpropham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 CWJSHJJYOPWUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HPHIIEUECTTZNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-cyclohexyl-3-hydroxybutyl)amino]-10-oxoundecanoate Chemical compound CC(=O)CCCCCCCC(C(=O)OCC)NCCC(C)(O)C1CCCCC1 HPHIIEUECTTZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIVRFTWNBDYCEN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-hydroxy-3-methylnonyl)amino]-10-oxoundec-4-enoate Chemical compound CCCCCCC(C)(O)CCNC(C(=O)OCC)CC=CCCCCC(C)=O OIVRFTWNBDYCEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQNJOAKVPCFNJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5-cyclohexyl-3-hydroxy-3-methylpentyl)amino]-10-oxoundecanoate Chemical compound CC(=O)CCCCCCCC(C(=O)OCC)NCCC(C)(O)CCC1CCCCC1 DQNJOAKVPCFNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical class CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- 230000001007 puffing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling
av farmakologisk aktive forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser som har farmakologisk aktivitet, mellomprodukter som er anvendelige i fremgangsmåten og farmasøytiske preparater som inneholder slike.
BRD-off.skrift nr. 2 724 948 åpenbarer at forbindelser av den generelle formel (A):
hvor Z er hydrogen eller alkyl; én av Z 1 og Z 2 er en gruppe 12
-CH2-X-X -X hvor X er fenylen, -C=C-, cis- eller trans- -CH=CH-eller -Cf^-CQ^-, hvor hvert radikal Q uavhengig av det annet er hydrogen eller alkyl eller de to radikaler Q tilsammen er C^_^-alkylen, X"*" er en kovalent binding eller en rettkjedet eller forgrenet C^_g-alkylenkjede, hvor én metylengruppe eventuelt er substituert med en oksa (-0-) gruppe, under den forutsetning av minst ett karbonatom separerer oksagruppen fra en -CsC-, -CH=CH-eller CO-gruppe, og X 2 er tetrazolyl, karboksyl, karboksamid, hydroksymetylen eller alkoksykarbonyl; og den annen av Z<1>og Z<2>;12 3 ;er en gruppe -Y-Y -Y -Y hvor Y er -CI^-CF^, hvor hvert radikal R utavhengig av det annet er hydrogen eller metyl, Y^ er karbonyl, metylen, metylen substituert med en hydroksylgruppe eller metylen substituert med en hydroksyl- og alkylgruppe, Y<2>er en kovalent binding eller rettkjedet eller forgrenet C. 7-alkyl1en eventuelt substituert på karbonatomet som er nabo til Y med ;en eller to innbyrdes uavhengige alkyl-, bicykloalkyl- eller cykloalkylgrupper, Y 3er hydrogen, hydroksyl, C^_7(fortrinnsvis (C1-4)-alkoksy, cykloalkyl, bicykloalkyl, fenyl, benzyl, fenoksy eller benzyloksy, hvor hver fenyl-, benzyl-, fenoksy-eller benzyloksygruppe kan være substituert i benzenringen av en eller flere hydroksyl-, halogen-, nitro-, amino- acylamino-, alkenyl-, alkoksy-, fenyl- eller alkylgrupper som selv kan være substituert med et eller flere halogener, eller Y en binding, 12 3 ;"CH,,- eller -CH2.CH2- og Y ., Y og Y sammen er cykloalkyl som er substituert med en hydroksylgruppe som fortrinnsvis er ad-skilt av 3 karbonatomer fra hydrantoinringen, har farmakologisk aktivitet i likhet med naturlige prostaglandiner. ;Vi har nå oppdaget en klasse forbindelser som har nyttig farmakologisk aktivitet og som er strukturelt forskjellig fra de forbindelser som er åpenbart i BRD-off.skrift nr. 2 724 948. ;Denne klasse av forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse, er strukturelt forskjellige fra forbindelsene av formel (B): ;
hvor:;X er 0 eller Sj;n er 1-8; ;R^er hydrogen, eller CC^R-j^ representerer en estergruppe hvor R-^-andelen inneholder 1-12 karbonatomer; ;R2 er hydrogen, C^^-alkyl eller fenyl; ;R^er hydroksyl eller beskyttet hydroksyl; ;R4 er hydrogen, C^_g-alkyl, C^.g-cykloalkyl, C3_g-cykloalkyl-C^_6-alkyl, fenyl, fenyl-C1_g-alkyl, naftyl, naftyl-C1_g-alkyl, hvor hvilke som helst av fenyl- eller naftylandelene kan være substituert med en eller flere halogen-, trifluormetyl-, C1_g-alkyl-, hydroksyl-, C^_g-alkoksy-, f enyl-C-^g-alkoksy-eller nitrogrypper; eller ;R2og R4sammen med karbonatomet som de er knyttét til, representerer en Cj-_g-cykloalkylgruppe; ;Rj. er hydrogen, C^_g-alkyl, C^_g-alkyl substituert med en nitro-, hydroksyl-, C-^g-alkoksy-, C02A-, (C02A)2-, CN- eller halogengruppe, C,-_g-cykloalkyl, fenyl, fenyl-C^_g-alkyl, fenyl-C-^g-cykloalkyl, hvor hvilke som helst av fenylandelene kan være substituert med en eller flere halogen-, trifluormetyl-, C^_g~alkyl-, C^_g-alkoksy- eller nitrogrupper; eller en gruppe C02A; 1 Rj. er A, når den er til stede, hydrogen eller C02A representerer en estergruppe hvor A-andelen inneholder 1-12 karbonatomer; og salter derav; som er åpenbart i søkerens BRD-off.skrift nr. 2 755 771 med nyttig prostaglandinlignende aktivitet. Det skal bemerkes at BRD-off.skrift nr. 2 755 771.er publisert etter prio-ritetsdatoen for foreliggende søknad.. ;Følgelig tilveiebringer fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse en forbindelse av formel (I): ;
hvor :;X er 0, S eller H2; ;Y er -CH2-CH2-, -CH=CH- eller -C<=>C-; ;n er 1-7; ;Rx er C1_4-alkyl; ;R2er hydrogen eller C^_4~alkyl; ;R^er hydroksyl eller beskyttet hydroksyl; ;R4er C1_g-alkyl, C3_g-cykloalkyl eller C^g-cykloalkyl-C, ,-alkyl; eller ;± —b ;R2og R^, sammen med karbonatomet som de er knyttet til, representerer en C5_g-cykloalkylgruppe; og ;R^ er hydrogen eller C^g-alkyl; og salter derav.;En klasse forbindelser innen formel (I) er slike som er definert, men hvor n er 1-5. Fortrinnsvis er n 3, 4 eller 5, mest fortrinnsvis 4. ;Spesielt egnede forbindelser innen formel (I) inkluderer slike hvor X er 0. ;Y er gjerne -CH2-CH2".;Egnede eksempler på R1inkluderer metyl og etyl. ;Egnede eksempler på R2inkluderer hydrogen, metyl og etyl. Mer passende er R-, hydrogen eller metyl, fortrinnsvis ;. metyl.;Egnede beskyttede hydroksylgrupper R^inkluderer;lett hydrolyserbare grupper, f.eks. acylerte hydroksylgrupper i hvilke acylandelen inneholder 1-4 karbonatomer, f.eks. acetoksy-gruppenp og hydroksylgrupper som er foretret med lett fjernbare inerte grupper, f.eks. benzylgruppen eller lignende grupper. Fortrinnsvis er R^ hydroksyl. ;Egnede grupper R^, når R^er en alkylgruppe, inkluderer C4_g-alkylgrupper. Slike C4_g-alkylgrupper kan være rettkjedede alkylgrupper, f.eks. n-butyl, n-pentyl, n-heksyl og n-heptyl, eller kan være alkylgrupper som er forgrenet med en eller to metylgrupper (på det samme eller forskjellige karbonatomer). Således kan f .eks. R^være en gruppe CH-^R^, Cti( CH^) Rj eller CfCH-^-jRy, hvor R^ er en rettkjedet alkylgruppe slik at karbon-innholdet i den resulterende gruppe R^er 4-9. ;Generelt foretrukne grupper R^når R^er en alkylgruppe, inkluderer rettkjedede pentyl-, heksyl- og heptylgrupper. Av disse er ofte rettkjedet,heksyl den mest anvendelige. Andre foretrukne grupper R^inkluderer gruppene CI-HCH-^Ry og CfCH^) 2R^ hvor R^ er rettkjedet butyl, pentyl og heksyl. ;Andre egnede eksempler på R^når R^er en alkylgruppe, inkluderer de lavere alkylgrupper, dvs. når R^er en C-^^-alkylgruppe. ;Når R. er eller inneholder en C-. 0-cykloalkylandel, kan 4 3-81 mandelen være cyklopropyl. Andelen kan også være en C^_g-cykloalkylandel så som en cykloheksylandel. Eksempler på egnede C, ,-alkylandeler når R^er en C-^g-cykloalkyl-C^_g-alkylgruppe inkluderer metyl, etyl, propyl, butyl og pentyl. ;Videre kan R2og R^, sammen med karbonatomet som de er knyttet til, representere en C^_g-cykloalkylgruppe, f.eks. cyklo-heksylgruppe. ;Egnede eksempler på R^ inkluderer hydrogen, metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, sek- og tert-butyl. Mer egnet er R^hydrogen eller metyl, fortrinnsvis metyl. ;Forbindelsene av formel (I) kan danne konvensjonelle salter. Slike salter inkluderer dem av alkali- og jordalkalime-taller, gjerne natrium og kalium, og ammonium- og substituert ;ammonium-salter, samt syreaddisjonssalter når X er H2-;Av det som er nevnt ovenfor, vil man forstå at én spesielt egnet gruppe forbindelser innen formel (I) er den som har formel (II): ;
hvor:;X1, Y, R, og R er som definert i formel (I); ;R2 er hydrogen, metyl eller etyl; ;R2 er C^_g-alkyl; og salter derav.;I formel (II) er X passende 0.;R^er passende metyl.;R2er mer passende hydrogen eller metyl, fortrinnsvis metyl. ;Selvom R^ kan være en C^_g-alkylgruppe, er den normalt én C4_g-alkylgruppe. I slike tilfeller inkluderer egnede og foretrukne rettkjedede og forgrenede grupper R^slike som tidligere er beskrevet som egnet og foretrukket for gruppen R^når R^er en C4_g-alkylgruppe. Slike foretrukne grupper R^ inkluderer rettkjedet pentyl, heksyl og heptyl, og av disse er normalt den mest anvendelige rettkjedet heksyl. Andre foretrukne grupper R. inklu-1 11 ;derer CH(CH3)R7 og C(CH3)2R7 hvor R? er rettkjedet butyl, pentyl, eller heksyl. ;R,- er gjerne metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl.;En ytterligere gruppe av forbindelser innen formel (I) av interesse er den som har formel (III): ;
hvor:;X, Y, R, og R,, er som definert i formel (I) ; ;1 ;R2er hydrogen, metyl eller etyl; ;2 er en gruppe av formel (IV): ;
hvor T er en binding, eller en C1_g-alkylengruppe. som kan være rettkjedet eller forgrenet med en eller to metylgrupper på det samme eller forskjellige karbonatomer; og ;R er 0-3; ;og salter derav.;I formel (III) er X gjerne 0.;R^er passende metyl.;R2 er mer passende hydrogen eller metyl, fortrinnsvis metyl. ;I formel (IV) vil T ofte være en gruppe -(CH2) - hvor;q er 0-4. Også r er passende 1.;R^er passende metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl.;Man vil naturligvis forstå at forbindelsene av formel (I) har asymmetriske sentre, og derfor kan forekomme i en rekke stereoisomere former. Oppfinnelsen strekker seg til hver av disse stereoisomere former, samt til blandinger derav. De forskjellige stereoisomere former kan separeres fra hverandre ved de vanli-ge metoder. ;Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene (I), og fremgangsmåten omfatter cyklisering av en forbindelse av formel (V): ;
hvor de variable grupper er som definert og X<1>er 0 eller S; ;og deretter, om ønskes, eller hvis det er nødvendig, omdannelse av X, Y, R^og R^i den således dannede forbindelse til andre variable X, Y, R^, R^og R^. ;Når Rj. er alkyl i forbindelsen av formel (V) , så fremstilles denne forbindelse passende in situ under omsetningen av én forbindelse av formel (VI): ;
med R5NCX<1>hvor R,, er alkyl og' X1 er o eller S.;Penne foretrukne fremgangsmåte utføres passende under til-bakeløpskjøling i et inert løsningsmiddel, f.eks. benzen o.l. ;Det skal bemerkes at når i denne reaksjon R^er en sterisk hind-ret gruppe, så kan denne reaksjon skride frem bare så langt som den usykliserte forbindelse av formel (V), i hvilket tilfelle den nødvendige cyklisering av forbindelsen (V) kan oppnås med en sterk base, f.eks. natriumhydrid eller natriumetoksyd, i et tørt organisk løsningsmiddel. Natrium-etoksyd i benzen, eller kalium-t-butoksyd i toluen, benzen eller heksametylfosforamid er passende reagenser. ;Når R^ er hydrogen i forbindelsen av formel (V), så dannes denne forbindelse passende in situ under omsetning av en forbindelse av formel (VI) med et salt M<+>CX hvor M<+>er et metalion, fortrinnsvis kalium, i nærvær av syre. Syren for denne reaksjon, som gir en forbindelse av formel (I), tilveiebringes passende ved anvendelse av et syreaddisjonssalt av forbindelsen av formel (VI), eller ved utførelse av reaksjonen i vandig syre. ;Omdannelsen av en forbindelse av formel (I) til en annen forbindelse av formel (I) hvor X, Y, R^og/eller R^forandres, om ønsket eller nødvendig, kan utføres på hvilken som helst be-kvem måte. ;Eksempelvis kan forbindelser hvor X er S, omdannes til forbindelser hvor X er H2ved reduksjon. Denne reduktive desulfuri-sering kan utføres i nærvær av en egnet konvensjonell hydrogene-ringskatalysator, f.eks. Raney-nikkel, under konvens jonel-le betingelser for slike reaksjoner. Eksempelvis kan en løsning av den valgte forbindelse av formel (I) hvor X er S i et organisk løs-ningsmiddel, tilsettes til en tilbakeløpende suspensjon av kata-lysator i et lignende løsningsmiddel. ;Videre kan f.eks., om ønsket, forbindelser hvor Y er -C=C-, reduseres til forbindelser hvor Y er -CH=CH- på kjent måte. ;Denne reaksjon utføres passende ved anvendelse av katalytisk hydrogenering, f.eks. Lindlar-katalyse. Når Y er CH=CH-, kan den reduseres til -CH^-CH,,- på kjent måte, gjerne under anvendelse av katalytisk hydrogeneri.ng så som overgangsmetallkatalyse. ;Lignende beskyttede R^-hydroksylandeler kan avbeskyttes på konvensjonell måte. Hvis f.eks. R3er en benzyloksygruppe, kan benzylgruppen lett fjernes ved hydrogenolyse. Det kan således sees at "beskyttede hydroksyl"-forbindelser av formel (I) er nyttige mellomprodukter ved fremstilling av de tilsvarende "frie hydroksyl"-forbindelser av formel (I). ;Videre kan, hvis en forbindelse av formel (I) inneholder et eller flere sure hydrogenatomer, salter derav fremstilles på konvensjonell måte, f.eks. ved omsetning av forbindelsen av formel (I) med den aktuelle base. For salter av forbindelser hvor R5er hydrogen, bør basen være en sterk base, f.eks. natrium i en alkohol, f.eks. etanol eller lignende. ;Også hvis R5er hydrogen kan forbindelser av formel (I) omdannes til tilsvarende forbindelser, men hvis R5ér alkyl, ved konvensjonelle substituerte reaksjoner med R,-L hvor L er en forskyvbar gruppe, f.eks. et halogenid eller en annen gruppe som lett blir avspaltet. I slike reaksjoner kan det være nød-vendig først å omdanne forbindelsen av formel (I) til et alkali-metallsalt av R^-hydrogenet. ;Forbindelser av formel (VI) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VII): H2NCH2CH2CR2R3R4 med en forbindelse av formel (VIII): R,0„C-CH(Q)-CH„-Y-(CH„) COR,, hvor ;12.2.ln 1 ;de variable grupper er som definert og Q er en gruppe som lett blir borte. ;Q er gjerne tosylat av et halogenid eller en lignende lett forskyvbar gruppe. Q er fortrinnsvis bromid. ;Denne forskyvningsreaksjon inntreffer under konvensjonelle betingelser, f.eks. i et organisk løsningsmiddel i nærvær av en base. Reaksjonén kan på egnet måte utføres i heksametylfosforamid i nærvær av natriumkarbonat og natriumjodid ved omgivelsestemperatur eller lavere. ;Forbindelser av formel (VII) kan fremstilles på lett måte. Forbindelser av formel (VIII) kan på egnet måte fremstilles ved deacylering av en tilsvarende forbindelse av formel (IX): hvor Rg er en acylgruppe som inneholder opp til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetyl. ;Denne deacylering kan passende utføres ved omsetning med en suspensjon av vannfritt bariumhydroksyd i alkohol. ;Forbindelser av formel (IX) kan fremstilles ved at en tilsvarende forbindelse av formel (X): ;
erstattes med en gruppe som lett spaltes av.;Denne reaksjon utføres gjerne i et organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumhydrid. Hvis Q er bromid i den ønskede forbindelse av formel (IX), utføres reaksjonen gjerne med brom oppløst i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, ved omgivelsestemperatur eller lavere. ;Forbindelser av formel (X) kan fremstilles fra forbindelser av formel (XI) : R^G^-C^-Rg ved alkylering derav med en forbindelse av formel '(XTI) :Q-CH~-Y-(CH.J COR,. ;2 2. n 1 ;Denne alkyleringsreaksjon kan utføres på konvensjonell måte,, f. eks.' i et organisk løsningsmiddel i nærvær av en sterk base, f. eks. natriumhydrid. ;Det antas at forbindelser av formel (VI) er nye og således utgjør del av denne forbindelse som nye mellomprodukter. ;Forbindelser innen formel (I) har spesielt nyttig farmakologisk aktivitet. Eksempelvis har forbindelser innen formel (I) antigastrisk sekresjonsaktivitet, anti-ulcer-aktivitet, kardiovas-kulær aktivitet, f.eks. antihypertensjonsaktivitet, blddplate-aggregeringsinhiberingsaktivitet, de innvirker på åndedrettsveiene, har f.eks. bronkiodilatorisk aktivitet, og har antifertilitets-aktivitet, glattmuskel- og anti-arrytmisk aktivitet. Således kan forbindelser av formel (I) behandles ved behandling eller profylakse av tilsvarende forstyrrelser hos mennesker og dyr.. ;Generelt kan man si at forbindelser innen formel (I) har et område av farmakologiske aktiviteter lik dem som vises av de naturlige prostaglandiner, men at disse aktiviteter har tendens til å være mer selektive. ;Forbindelsene av formel (I) har spesielt nyttig bronkiodila-tasjonsaktivitet. ;Oppfinnelsen tilveiebringer derfor også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse av formel (I) og en farma-søytisk akseptabel bærer. ;Forbindelsene av formel (I) har også god stabilitet.;Det er tydelig at sammensetningen av det nevnte farmasøytis-ke preparat vil være avhengig av naturen av den aktivitet som den valgte forbindelse av formel (I) viser, samt av andre faktorer, f. eks. en preferanse på et spesielt terapi-område for en spesiell administreringsmåte. ;Preparatet kan være i form av tabletter, kapsler, pulvere, granulat, halspastiller eller flytende preparater, f.eks. som orale eller sterile parenterale løsninger eller i form av suspensjon . ;Tabletter og kapsler for oral administrering kan være i en-hetsdoseform og kan inneholde konvensjonelle legemiddelbærere, f.eks. bindemidler, fyllstoffer, tablettsmøremidler, smuldremidler, samt akseptable fuktemidler og lignende. Tablettene kan være be-lagt i henhold til metoder som er velkjente i normal farmasøytisk praksis. Orale flytende preparater kan være i form av f.eks. vandige eller oljesuspensjoner, emulsjoner, siruper eller eleksi-rer, eller de kan presenteres som et tørt produkt for rekonstitu-ering med vann eller en annen egnet bærer før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, f.eks. suspen-deringsmidler, emulgeringsmidler, vannfrie legemiddelbærere (som kan inkludere spiselige oljer), konserveringsmidler, og om ønsket konvensjonelle smakssettende eller farvende midler, o.l. ;For parenteral administrering fremstilles flytende enhetsdo-seformer under anvendelse av forbindelsen av formel (I) og en steril legemiddelbærer. Forbindelsen kan, avhengig av den legemiddelbærer og konsentrasjon som anvendes, enten suspenderes eller oppløses i legemiddelbæreren. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen oppløses for injeksjon og filtersteriliseres før fylling i en egnet glassbeholder eller ampuller og forsegling. ;Med fordel kan hjelpestoffer, så som et lokalt anestetikum, konserveringsmidler og puffingsmidler, oppløses i legemiddelbæreren. Parenterale suspensjoner fremstilles på i alt vesentlig samme ;måte med unntagelse av at forbindelsen suspenderes i legemiddelbæreren istedenfor å bli oppløst, og sterilisering kan ikke utfø-res ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før suspendering i den sterile legemiddelbærer. ;Med fordel kan et overflateaktivt eller fuktemiddel inkluderes i preparatet slik at det blir lettere å fordele forbindelsen ensartet. ;Der hvor det måtte være aktuelt, kan preparater i henhold;til oppfinnelsen presenteres som aerosol for oral administrering eller som et mikrofint pulver for insufflering. ;Som vanlig i praksis vil preparatene vanligvis være ledsaget av skrevne eller trykte veiledninger for bruk i den aktuelle me-disinske behandling. ;Det vil naturligvis være forståelig at den nøyaktige dosering som anvendes ved behandling av hvilke som helst av de ovenfor be-skrevne forstyrrelser vil være avhengig av den aktuelle forbindelse av formel (I) som anvendes, og også av andre faktorer, f.eks. hvor alvorlig den forstyrrelse er som behandles. ;Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av forstyrrelser hos mennesket eller hos dyr, som omfatter administrering til den lidende av en effektiv mengde av forbindelse (I). Normalt vil imidlertid forbindelsene bli anvendt for terapi av forstyrrelser hos mennesker. ;Følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelser av formel (I) og deres farmakologiske egenskaper. ;Eksempel 1(a); ;
En løsning av 12,64 g t-butylacetoacetat i 25 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til en avkjølt suspensjon av natriumhydrid (3,0 g, 80 % dispersjon) i 50 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt under nitrogen,og, da brusingen opphørte, ;ble løsningen tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter.;Etter avkjøling ble ca. 1 g natriumjodid tilsatt, og en løs-ning av 1,6-dibromheksan (39,04 g, 2 ekv.) ble hellet i. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet natten over med omrøring under nitrogen. ;Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Eterløsningen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk eh gul væske. Produktet ble destillert fraksjonert og ga t-butyl-2-acety1-8-brom-oktanoat i form av en farveløs væske (13,3 g), kp. 140-150°/0,2 mm Hg. ;Eksempel 1 (b) ; En løsning av 9,0 g t-butyl-2-acetyl-8-brom-oktanoat og . 420 mg toluen-p-sulfonsyre i 30 ml xylen ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 5 timer. ;Løsningsmidlet ble inndampet og inndampningsresten tatt opp i eter. Eterløsningen ble vasket med natriumbikarbonatløsning og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk en orange væske. ;Produktet ble fraksjonert destillert slik at man fikk 9-brom-non-2-on som en farveløs væske (4,4 g), kp. 108°/0,15 mm Hg. ;Eksempel 1 (c); ;
En løsning av 16,04 g etylacetoacetat i 50 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsattodråpevis til en avkjølt suspensjon av natriumhydrid (3,73 g, 80 % dispersjon) i 100 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt under nitrogen, og, da brusingen opphørte, ble løsningen tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter. ;Etter avkjøling ble ca. 1 g natriumjodid tilsatt, og en løsning av 9-brom-nonan-2-on (27,3 g) i 50 ml tetrahydrofuran ble hellet i. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet natten over under omrøring under nitrogen. ;Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Eterløsningen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk en gul væske. Produktet ble destillert fraksjonert og ga etyl-2-aceytyl-10-okso-undekanoat som en farveløs væske (21,5 g), kp. 156°/0,15 mm Hg. ;Eksempel l(d); En løsning av 21,4 g etyl-2-acetyl-10-okso-undekanoat i 50 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til en avkjølt suspensjon av natriumhydrid (2,54 g, 80 % dispersjon) i 100 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt under nitrogen og, da brusingen opphørte, ble løsningen tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter. ;Blandingen ble avkjølt i et is/saltbad, og en løsning av;4,34 ml brom i 25 ml diklormetan ble hellet hurtig ned. Løsningen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur. ;Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert;med eter. Eterløsningen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk etyl-2-acetyl-2-brom-10-okso-undekanoat i form av en brunaktig, oljeaktig væske (28,8 g),som ble brukt øyeblikkelig uten ytterligere rensning. ;Eksempel 1 (e); ;
7,38 g vannfritt bariumhydroksyd ble tilsatt til en avkjølt løsning av 28,8 g etyl-2-acetyl-2-brom-10-okso-undekanoat i 250 ml tørr etanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. ;Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Inndampningsresten ble ekstrahert med eter, og eterløsningen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk en gul væske. Produktet ble fraksjonert destillert slik at man fikk ety1-2-brom-lO-okso-undecanoat i form av en blekgul væske (8,8 g), kp. 155-162°/0,6 mm Hg, som inneholdt et spor av forurensning. ;Eksempel 1 (f); ;
8,75 g etyl-2-brom-10-okso-undekanoat i 40 ml tørr etanol ble tilsatt dråpevis til en tilbakeløpende løsning av 3-hydroksy-3-metyl-nonyl-amin (7,39 g, 1,5 ekv.) i 100 ml tørr etanol, som inneholdt en suspensjon av vannfritt natriumkarbonat (4 g). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring natten over. ;Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet. ;Inndampningsresten ble tatt opp i eter og eterløsningen vasket med saltvann til den var nøytral, tørket over magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk en gul, oljeaktig væske. Produktet ble renset ved søylekromatografi, under anvendelse av kloroform som løsningsmiddel, slik at man fikk etyl-2-(N-3<1->hydroksy-3<1->metyl-n-nonyl)amino-10-okso-undekanoat som en farveløs olje (5,35 g). Eksempel 1 (g) ;
Forbi ndelse 1;En løsning av 250 mg metyl-isocyanat i 25 ml tørt toluen ble tilsatt til en løsning av 1,47 g ]N-3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl ) amino-10-okso-undekanoat i 40 ml tørt toluen ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter tilba-keløpsbehandlet under omrøring i 4 timer. ;Løsningsmidlet ble inndampet og inndampningsresten tatt;opp i eter. Eterløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk en farveløs, oljeaktig væske. ;Produktet ble renset ved søylekromatografi, under anvendelse av kloroform som løsningsmiddel, slik at man fikk 1-(3<1->hydroksy-3 1-metyl-n-nonyl)-3-metyl-5-(8 "-okso-n-nonyl) hydantoin i form av en farveløs olje (1,35 g). ; Eksempel 2 ;
En løsning av 0,70 g metyl-isotiocyanat i 25 ml tørt toluen ble tilsatt til en løsning av 3,75 g etyl-2-(N-3'-hydroksy-3<1->metyl-n-nonyl)amino-10-okso-undekanoat i 75 ml tørt toluen ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 3 timer. ;Løsningsmidlet ble inndampet slik at man fikk en farveløs olje, som ble renset ved søylekromatografi, under anvendelse av kloroform som løsningsmiddel, og man fikk 1-(3'-hydroksy-3<1->metyl-n-nonyl) -3-metyl-5- (8"-okso-n-nonyl) tiohydantoin i form av en far-veløs olje (1,36 g). ; Eksempel 3 Forbindelse 3 ;
Ca. 20 g "NICAT 101" ble vasket med metanol (tre ganger) ;og overført til en 250 ml trehals-kolbe. Den metanoliske suspensjon ble omrørt og forsiktig tilbakeløpsbehandlet. En løsning av 2,7 g 1-(3<1->hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-3-metyl-5-(8"-okso-n-no-nyl)-tiohydantoin i 20 ml metanol ble hellet langsomt inn og til-bakeløpsbehandlingen fortsatt i 20 minutter. ;Reaksjonsblandingen ble filtrert varm og resten vasket med metanol. Filtratet ble inndampet slik at man fikk en blekgul ol-je, hvilket ble vist ved tynnsjiktkromatografi å være en blanding av produkt og utgangsmateriale. ;Forsøket ble gjentatt på det utvunne materiale slik at man fikk en gul olje, som ble renset ved søylekromatografi, under anvendelse av kloroform som løsningsmiddel, og man fikk l-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-3-metyl-5-(8"-okso-n-nonyl)-4-imida-zolidon i form av en farveløs olje (700 mg). Eksempel 4 ;
For bindelse 4;På lignende måte som i eksempel 1 (g) ble forbindelse 4, nemlig 1-(3<1->hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-3-metyl-5-(9"-okso-n-decyl)hydantoin fremstilt under anvendelse av etyl-2-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)amino-ll-okso-duodekanoat og metyl-isocyanat. Ekse mpel 5 (a) ;
Métanolsulfonylklorid (8,07 g; 1,1 ekv.) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter til en omrørt løsning av 10 g 9-hydroksy-non-7-en-2-on i 60 ml tørt diklormetan som inneholdt et overskudd av trietylamin (9,71 g; 1,5 ekv.), ved -10°C. Løsningen ble om-rørt i ytterligere 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med koldt vann, kold 5n saltsyre, kold 5 % natriumbikarbonatløsning og koldt saltvann og ble deretter tørket og inndampet i vakuum ved under 30° slik at man fikk 12,7 g 9-mesyloksy-non-7-en-2-on i form av en dyp rød olje. ;På lignende måte ble 9-mesyloksy-non-7-yn-2-on fremstilt;fra 9-hydroksy-non-7-yn-2-on.;Eksempel 5 (b); N-benzilidin-derivatet av glycin-etylester (11,4 g; 1,1 mol-ekv.) i 30 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppslemming av kalium-tert-butoksyd (6,69; 1,1 mol-ekv.) i 20 ml tørt tetrahydrofuran ved -78°C. Etter ytterligere 10 minutter ble natriumjodid (0,81 g; 0,1 mol-ekv.) tilsatt og 12,7 g 9-mesyloksy-non-7-en-2-on i 100 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Den resulterende gule blanding ble omrørt ved -78°C i 2 timer og fikk deretter gradvis oppvarme seg til romtemperatur. Blandingen ble omrørt i.ytterligere 3 timer ved romtemperatur og ble så fortynnet med eter. Eterløsningen ble vasket med saltvann, tørket og inndampet slik at man fikk en rød olje (23 g). ;Etyl-2-amino-10-okso-undek-4-enoatet (5,6 g) ble oppnådd ;via kolonnékromatografi av det ovennevnte N-benzylidinderivat på silikagel (460 g) under anvendelse av pentan; pentan, dietyleter 9:1; pentan, dietyleter 3:1; pentandietyleter 1:1; dietyleter og dietyleter, metanol 9:1 som elueringsmidler. ;På lignende måte ble etyl-2-amino-10-okso-undek-4-ynoat fremstilt ut fra 9-mesyloksy-non-7-yn-2-on. ;Eksempel 5 (c); ;
5,6 g etyl-2-amino-10-okso-undek-4-enoat, 8,38 g 1-para-toluensulfonyloksy-3-metylnonan-3-ol, 3,2 g tørt kaliumkarbonat og 3,48 g natriumjodid ble omrørt sammen i 200 ml tørt acetonitril i 2 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbe-handlet natten over, ble så avkjølt og ekstrahert med eter. Eter-løsningen ble vasket med saltvann, tørket og inndampet i vakuum slik at man fikk 10 g av en rød olje som ble renset via kolonné-kromatograf i på silikagel (300 g) under anvendelse av etylacetat, heksan 1:3 og etylacetat, heksan 3:2 som elueringsmidler. 3,3 g etyl-2-(3<1->hydroksy-3<1->metyl-n-nonyl)amino-10-okso-undek-4-enoat ble oppnådd i form av en blekgul olje. ;På lignende måte ble etyl-2-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-amino-10-okso-undek-4-ynoat fremstilt ut fra etyl-2-amino-10-okso-undek-4-ynoat. ;Eksempel 5 (d) ; ;
Forbindelse 5 ;1-(3<1->hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-3-metyl-5-(8"-okso-non-2-enyl)hydantoin ble fremstilt som i eksempel 1 (g) under anvendelse ;av etyl-2-(3<1->hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-amino-10-okso-undek-4-enoat og metyl-isocyanat. ; Massespektrum: C23H40N2°4 ^M*^ krever: 408,2987 funnet: 408,2994. Eksempel 6
Forbindelse 6
På lignende måte som i eksempel 5 (d) ble forbindelse 6, nemlig 1-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-3-metyl-5-(8"-okso-non-.2-ynyl)hydantoin fremstilt ut fra etyl-2-(3<1->hydroksy-3'-metyl-n-nonyl) amino-10-okso-undek-4-ynoat og.metyl-isocyanat.
I.R. (cm-1) film: 3450, [OH]; 1770, 1710 bredt [N-
Eksempel 7
Forbindelse 7
På lignende måte som i eksempel 2 ble forbindelse 7, nemlig 1- (3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-3-metyl-5-(8"-okso-non-2-enyl)-2- tiohydantoin fremstilt ut fra etyl-2-(3<1->hydroksy-3'-metyl-n-nonyl) amino-10-okso-undek-4-enoat og metyl-isotiocyanat. Eksempel 7 (a)
0,26 g kaliumcyanat i 5 ml vann ble tilsatt dråpevis til en omrørt iskold løsning av 640 mg etyl-2-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl) amino-10-okso-undek-4-enoat i 3,2 ml metanol som inneholdt 1,6 ml av 2n saltsyre. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Metanolen ble fordampet ved romtemperatur i vakuum,
og resten ble fordelt mellom vann og eter. Eterløsningen ble vasket med saltvann, tørket og inndampet i vakuum ved romtemperatur slik at man fikk 500 mg av etyl-2-[N-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl) -N-aminokarbonyl]amino-10-okso-undek-4-enoat i form av en mørkgul gummi.
På lignende måte ble etyl-2-[N-(3<1->hydroksy-3'-metyl-n-nonyl )-N-aminokarbonyl]amino-10-okso-undekanoat fremstilt ut fra etyl-2- (3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)amino-10-okso-undekanoat.
Ekempel 7 (b)
Corbindelse 7 500 mg etyl-2-[N-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-N-amino-karbonyl ] amino-10-okso-undek-enoat ble oppvarmet ved 100°C i 5 timer slik at man fikk 460 mg 1-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-5-(8"-okso-non-2-enyl)hydantoin i form av en gul gummi. Eksempel 8
F orbindelse 8
På lignende måte ble forbindelse 8, nemlig 1-(3<1->hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-5-(8"-okso-n-nonyl)hydantoin, oppnådd ut fra etyl-2-[N-(3'-hydroksy-3<1->metyl-n-nonyl)-N-amino-karbonyl]amino-10-okso-undékanoat.
Eksempel 9 Forbindelse 9 På lignende måte som i eksempel 1 (g) ble forbindelse,?, nemlig 1-(3'-hydroksy-3<1->metyl-n-nonyl)-3-metyl-5-(7"-okso-n-oktyl)hydantoin fremstilt ut fra etyl-2-(3<1->hydroksy-3'-metyl-n-nonyl) amino-9-okso-dekanoat og metyl-isocyanat. Eksempel 10
Forbindelse 10
På lignende måte som i eksempel 1 (g) ble forbindelse 10, nemlig 1-(3'-hydroksy-3'-metyl-5'-cykloheksyl-n-pentyl)-3-metyl-5-(8"-okso-n-nonyl)hydantoin fremstilt ut fra etyl-2-(3'-hydroksy-3'-metyl-5'-cykloheksyl-n-pentyl)amino-10-okso-undekanoat og metyl-isocyanat. Eksempel 11
Forbindelse 11
På lignende måte som i eksempel 1 (g) ble forbindelse 11, nemlig 1-^(3' -hydroksy-3 ' -cykloheksyl-n-butyl) -3-metyl-5- (8"-okso-n-nonyl)hydantoin,fremstilt under anvendelse av étyl-2-(3'-hydroksy-3'-cykloheksyl-n-butyl)amino-10-okso-undekanoat og metyl isocyanat.
Farmakologiske data
1. B ronkiodilatorisk aktivi tet
(a) Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på evne til å inhibere 5-hydroksytryptamin-indusert bronkiokonstriksjon i det anaestetiserte, kunstig respirerte marsvin (Konzett-Rossler-metode).
De oppnådde resultater er vist i tabell I.
(b) Forbindelsene ble også undersøkt med hensyn på evne til å beskytte bevisste marsvin mot bronkiokonstriksjon indusert av en histamin-aerosol (Herzheimer test). Forbindelsene ble ad-ministrert ved hjelp av aerosol.
De oppnådde resultater er vist i tabell I.
Aerosolen ble fremstilt på følgende måte:
Vannløselige forbindelser ble oppløst i normal salt-løsning ved en konsentrasjon på l^,ug/ml. Vann-uløselige forbindelser ble oppløst i etanol ved en konsentrasjon av lO^ug/ml. Disse løsninger ble deretter fortynnet til testkonsentrasjonene
med normal saltløsning.
2. A nti- ulcer - aktivitet
Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på evne til å inhibere indometacin-indusert gastrisk ulcerdannelse hos rotte og aktivitetene er vist i tabell II.
Toksisitet
Ingen toksiske effekter ble observert i de tester som er rapportert ovenfor.
Claims (18)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) :
hvor:
X er 0, S eller H;
Y er -CH2 -CH-, -CH=CH- eller -C=C-;
n er 1-7;
R-^ er C-L _4~ alkyl;
R3 er hydroksyl eller beskyttet hydroksyl;
R4 eir C^ _g-alkyl, C3 _g-cykloalky1 eller C3 _g-cykloalky1-C^ _g-alkyl; eller
R2 og R^ representerer, sammen med karbonatomet som de er knyttet til, en Cj -,_g-cykloalkylgruppe; og
R,- er hydrogen eller C-^^ -alkyl; og salter derav, karakterisert ved cyklisering av en forbindelse av formel (V):
hvor de variable grupper er som definert og X' er 0 eller S ; og deretter, om ønskes eller nødvendig, omdannelse av X, Y, R^ eller R,- i den således dannede forbindelse av formel (I) til andre variable X, Y, R^, R^ eller R,-.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at n er 1 til 5.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakteri sert ved at n er 4.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 eller 3, karakterisert ved at X er 0.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, 3 eller 4, karakterisert ved at Y/er -CH2 -CH2~ .
6. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 2 til 5, karakterisert ved at R1 er metyl.
7. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 2 til 5, karakterisert ved at R.^ er etyl.
8. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 2 til 7, karakterisert ved at R2 er hydrogen.
9. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 2 til 7, karakterisert ved at R2 ér metyl.
10. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 2 til 9, karakterisert ved at R^ er hydroksy/.
11. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 2 til 10, karakterisert ved at R^ er C4 _g-alkyl.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ved at R^ er n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 12, karakterisert ved at R^ er n-heksyl.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ved at R4 er CH(CH3 )R7 eller C(CH3 )2 R7 , hvor R7 er n-butyl, n-pentyl eller n-heksyl.
15. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 2 til 14, karakterisert ved at R^ er eller inneholder cykloheksyl.
16. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 2 til 15, karakterisert ved at R^ er hydrogen.
17. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 2 til 15, karakterisert ved at R5 er metyl.
18. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at forbindelsen av formel (I) dannes in situ under omsetningen av forbindelse av formel (VI):
med enten P^NCX <1> når R5 er C1 _g-alkyl; eller med M <+> CNX' når M <+>
er et metallion i nærvær av syre når R5 er hydrogen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7827019 | 1978-06-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO791979L true NO791979L (no) | 1979-12-18 |
Family
ID=10497983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO791979A NO791979L (no) | 1978-06-15 | 1979-06-14 | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4241074A (no) |
| EP (1) | EP0006353B1 (no) |
| JP (1) | JPS554388A (no) |
| AT (1) | ATE1422T1 (no) |
| AU (1) | AU4778279A (no) |
| DE (1) | DE2963476D1 (no) |
| DK (1) | DK249479A (no) |
| ES (1) | ES481603A1 (no) |
| IL (1) | IL57505A0 (no) |
| NO (1) | NO791979L (no) |
| PT (1) | PT69750A (no) |
| ZA (1) | ZA792977B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0020039A1 (en) * | 1979-05-23 | 1980-12-10 | Beecham Group Plc | Imidazole derivatives, their preparation and their pharmaceutical compositions |
| US4496577A (en) * | 1983-10-05 | 1985-01-29 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Imidazolidinone prostaglandins, compositions and use |
| GB8417863D0 (en) * | 1984-07-13 | 1984-08-15 | Lucas Ind Plc | Fuel pumping apparatus |
| US4746755A (en) * | 1986-05-06 | 1988-05-24 | The Dow Chemical Company | Preparation of hydrantoic acids and hydantoins |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2323193A1 (de) * | 1972-05-10 | 1973-11-22 | Du Pont | Pyrazolidinone |
| DE2451160A1 (de) * | 1973-10-30 | 1975-05-07 | Du Pont | 3-pyrazolidinone und pyrazolidine |
| CH645631A5 (en) * | 1976-06-03 | 1984-10-15 | Wellcome Found | Process for the preparation of hydantoin derivatives |
| GB1598073A (en) * | 1976-12-18 | 1981-09-16 | Beecham Group Ltd | 8,10,12-triazaprostaglandins |
| US4147796A (en) * | 1976-12-18 | 1979-04-03 | Beecham Group Limited | 1-(3-Hydroxyalk-1-yl)-5-(carboxyalkyl)hydantoin derivatives |
| IL53559A0 (en) * | 1976-12-18 | 1978-03-10 | Beecham Group Ltd | Novel prostaglandin analogues their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IE48747B1 (en) * | 1977-09-05 | 1985-05-15 | Wellcome Found | Hydantoin derivatives |
-
1979
- 1979-06-05 AU AU47782/79A patent/AU4778279A/en not_active Abandoned
- 1979-06-06 IL IL57505A patent/IL57505A0/xx unknown
- 1979-06-11 PT PT69750A patent/PT69750A/pt unknown
- 1979-06-14 DK DK249479A patent/DK249479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-14 DE DE7979301145T patent/DE2963476D1/de not_active Expired
- 1979-06-14 AT AT79301145T patent/ATE1422T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-14 NO NO791979A patent/NO791979L/no unknown
- 1979-06-14 EP EP79301145A patent/EP0006353B1/en not_active Expired
- 1979-06-14 US US06/048,514 patent/US4241074A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-15 ES ES481603A patent/ES481603A1/es not_active Expired
- 1979-06-15 ZA ZA792977A patent/ZA792977B/xx unknown
- 1979-06-15 JP JP7556779A patent/JPS554388A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK249479A (da) | 1979-12-16 |
| DE2963476D1 (en) | 1982-09-30 |
| ZA792977B (en) | 1980-06-25 |
| EP0006353B1 (en) | 1982-08-04 |
| ATE1422T1 (de) | 1982-08-15 |
| US4241074A (en) | 1980-12-23 |
| PT69750A (en) | 1979-07-01 |
| IL57505A0 (en) | 1979-10-31 |
| EP0006353A1 (en) | 1980-01-09 |
| JPS554388A (en) | 1980-01-12 |
| AU4778279A (en) | 1979-12-20 |
| ES481603A1 (es) | 1980-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5891906A (en) | Polyacetate-derived phorboids having anti-inflammatory and other uses | |
| US6043270A (en) | Protein kinase C modulators V | |
| US5716968A (en) | Protein kinase C modulators. H. | |
| ZA200206344B (en) | Ocular hypotensive lipids. | |
| US5750568A (en) | Protein kinase C Modulators. L. | |
| EP0482183B1 (fr) | Composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation | |
| US4077999A (en) | Novel oxime ethers | |
| CS219943B2 (en) | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine | |
| NO791979L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser | |
| US4294972A (en) | 1,2-Disubstituted oxo triazolidine | |
| EP0605474A1 (en) | Carbamate analogs of thiaphysovenine, pharmaceutical compositions, and method for inhibiting cholinesterases | |
| EP0004723A1 (en) | Deoxyhydantoins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4152445A (en) | 1-(3-Hydroxyalk-1-yl)-5-(carboxyalkyl)hydantoin derivatives | |
| CA2040058C (en) | Alpha-mannosidase and fucosidase inhibitors | |
| US5886019A (en) | Protein kinase C modulators. F. | |
| US4138407A (en) | 2,4 Pyrrolidinediones | |
| EP0003410B1 (en) | Hydantoins and thiohydantoins, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4237131A (en) | Prostaglandin analogues | |
| EP0202950B1 (en) | Berban derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| US4544665A (en) | 1-Aryl-3-azabicyclo[3.2.0]heptanes | |
| US4156730A (en) | Pharmaceutically active compounds, preparation thereof, intermediates useful in such preparation and compositions containing the compounds | |
| CZ1009887A3 (en) | Novel imidazole derivatives, process of their preparation and antimycotic preparations in which said imidazoles are comprised | |
| NO763566L (no) | ||
| CA1209586A (en) | Naphthalenecarboxamides, their production and use | |
| CA2264372C (fr) | Nouveaux composes du benzocyclobutane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |