NO792632L - 3-cefem-3-sulfonatesterforbindelser for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser - Google Patents
3-cefem-3-sulfonatesterforbindelser for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelserInfo
- Publication number
- NO792632L NO792632L NO792632A NO792632A NO792632L NO 792632 L NO792632 L NO 792632L NO 792632 A NO792632 A NO 792632A NO 792632 A NO792632 A NO 792632A NO 792632 L NO792632 L NO 792632L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cephem
- formula
- group
- amino
- thienyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- -1 3-cephem-3-sulfonate ester compounds Chemical class 0.000 claims description 129
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 8
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 5
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006331 halo benzoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical class [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 6
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical class S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMKKEASDKHKEAE-XTBNCEIVSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(O)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CMKKEASDKHKEAE-XTBNCEIVSA-N 0.000 description 3
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- JKRDOIMPDULYGS-CTYRZGFYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-methylidene-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(=C)C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKRDOIMPDULYGS-CTYRZGFYSA-N 0.000 description 2
- ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(O)=CN2C(=O)C[C@H]21 ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- YTCUEIOOUOMPAT-RXMQYKEDSA-N (6r)-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(O)CS[C@@H]2CC(=O)N12 YTCUEIOOUOMPAT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical group CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001781 cephams Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- MZKSQCTZOTWZHP-QETWGEEDSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-methylidene-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1C(=C)CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)COC1=CC=CC=C1 MZKSQCTZOTWZHP-QETWGEEDSA-N 0.000 description 1
- OLJMRBIZRYXBDC-FBMWCMRBSA-N (6R)-3-(ethoxycarbothioylsulfanylmethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC(=S)OCC)C(=O)O)C1=O OLJMRBIZRYXBDC-FBMWCMRBSA-N 0.000 description 1
- LZVLAHZZNNOTDY-IJGSQOGDSA-N (6R)-3-ethylsulfonyloxy-8-oxo-7-[(2-phenyl-2-sulfoacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S(=O)(=O)(O)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)OS(=O)(=O)CC)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 LZVLAHZZNNOTDY-IJGSQOGDSA-N 0.000 description 1
- IVCWEYWQYCFZCF-QOBVVAFRSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]amino]-3-methylsulfonyloxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)OS(=O)(=O)C)C(=O)O)C1=O IVCWEYWQYCFZCF-QOBVVAFRSA-N 0.000 description 1
- SYZQEBXSFIPHJH-LWOQYNTDSA-N (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-4-sulfonic acid Chemical class S(=O)(=O)(O)C1S[C@H]2N(C=C1)C(C2)=O SYZQEBXSFIPHJH-LWOQYNTDSA-N 0.000 description 1
- YURSOQRGSZKXCK-BDPMCISCSA-N (6r)-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 YURSOQRGSZKXCK-BDPMCISCSA-N 0.000 description 1
- VIBZHBLJVVHSDA-JHJMLUEUSA-N (6r)-4-(benzenesulfonyloxy)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class C([C@H]1S2)C(=O)N1C(C(=O)O)=CC2OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VIBZHBLJVVHSDA-JHJMLUEUSA-N 0.000 description 1
- VDYLPGZCSMDBRM-SBXXRYSUSA-N (6r)-7-acetamido-3-(benzenesulfonyloxy)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)C)CC=1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VDYLPGZCSMDBRM-SBXXRYSUSA-N 0.000 description 1
- ASXHZSQXJDYHEF-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(O)=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 ASXHZSQXJDYHEF-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- YJZFWZGAQNTLMM-PUOGSPQQSA-N (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 YJZFWZGAQNTLMM-PUOGSPQQSA-N 0.000 description 1
- TTWNSXUOUFZJTK-FBMWCMRBSA-N (6r)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-3-propylsulfonyloxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)OS(=O)(=O)CCC)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 TTWNSXUOUFZJTK-FBMWCMRBSA-N 0.000 description 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBFSNNENNQQIU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HOBFSNNENNQQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIVGANIZOCUFFE-UHFFFAOYSA-N 3-ethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 VIVGANIZOCUFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTSFJZORNYYLFW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl bromide Chemical compound CC1=CC=C(S(Br)(=O)=O)C=C1 NTSFJZORNYYLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- AEDACIOXVRZBSU-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonyl bromide Chemical compound CCCCCCS(Br)(=O)=O AEDACIOXVRZBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003651 hexanedioyl group Chemical group C(CCCCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ITYJDNHFRZSTJY-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl bromide Chemical compound CS(Br)(=O)=O ITYJDNHFRZSTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører 3-cefem-3-sulfonat-esterforbindelser for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser hvorved nevnte esterforbind-elser sulfoneres.
7-acylamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylsyreestere omsettes i et aprotisk oppløsningsmiddel med C-^-Cg alkylsulfonyl-halogenider eller fenyl- eller substituert fenylsulfonylhalogenider, for fremstilling av de tilsvarende 3-alkylsulfonyloksy- eller fenyl- eller substituerte fenylsulfonyloksy-3-cefem-4-karboksyl-
syreestere. C^-estergruppen fjernes under dannelse av 7-acylamido-3.(C1-Cg)alkylsulfonyloksy- (eller fenyl- eller substituert f enylsulf onyloksy-) 3-cefem-4-karboksylsyref orbindelser i form av antibiotikum.
Cefalosporin-3-sulfonatestere i henhold til oppfinnelsen kan gjengis ved folgende generelle formel I
hvor R betegner (C-L-Cg)alkyl, (C1-C^)halogenalkyl, (C-L-C^)cyan-alkyl, fenyl, metylfenyl, hydroksyfenyl,. halogenfenyl, nitrofenyl, aminofenyl, metoksyfenyl, 5-amino-5-karboksybutyl eller en 5-substituert amino-5-karboksybutylestergruppe med formel
hvor A betegner difenylmetyl, p-nitrobenzyl, benzyl, 2,2,2-trikloretyl, t-butyl eller p-metoksybenzyl og A' betegner (C2-C^)alka-noyl, (C2-'C^)haloålkanpyl, benzoyl, halogenbenzoyl, 2,4-dinitrofenyl eller ftaloyl,
eller R betegner en gruppe med formel
hvor a og a' uavhengig av hverandre betegner hydrogen,.(C^-C^)-lavalkyl, (C-^-C^lavalkoksy, halogen, hydroksy, nitro, amino eller karboksy,
Z er 0 eller S, og.
m er lik 0 eller 1,
eller hvor R betegner en gruppe med formel
hvor P betegner 2-tienyl, 3-tienyl, fenyl eller substituert
fenyl med formel
hvor a og a' har ovenstående definisjon,
Q betegner hydroksyl, formyloksy, acetoksy, karboksy, sulfo, amino eller beskyttet amino,
eller R betegner en gruppe med formel
hvor R'.betegner 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 2-oksazyl, 2-tiazyl eller 1-tetrazyl,
Rg betegner (C-L-Cg)alkyl,. fenyl, halogenf enyl, (C1-C^)lavalkyl-fenyl eller nitro.fenyl,
R-^ betegner hydrogen, benzyl, 4-metoksybenzyl, 4-nitrobenzyl, difenylmetyl, 2,2,2-trikloretyl eller t-butyl,
og når R-^ betegner hydrogen, forbindelsenes farmasøytisk anvende-lige, ugiftige salter.
I foreliggende skrift referer betegnelsen "C-^-Cg-alkyl" seg til rettkjedede eller forgrenede alkyl-hydrokarbongrupper som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, n-amyl, isoamyl eller n-heksyl; "C-^-C^-cyanoalkyl" betegner slike grupper som cyanometyl, 2-cyanoetyl, 3-cyanopropyl eller 2-cyanopropyl;
"C2-C^-halogenalkanoyl" betegner kloracetyl, bromacetyl, 2-klor-propionyl eller 3-brombutyryl; "C-^-C^-lavalkyl" refererer seg til rettkjedede eller forgrenede lavere alkyl-hydrokarbongrupper som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller t-butyl;
"C-^-C^-lavalkoksy" betegner metoksy, etoksy, isopropoksy eller n-butoksy,1 I foreliggende sammenheng betegner "halogen" fluor, klor, brom eller jod. Betegnelsen "halogenbenzoyl" betegner
klor- og brom-substituerte benzoylgrupper som 4-klorbenzoyl, 4-brombenzoyl eller 2,4-diklorbenzoyl. "C2-C^-alkanoyl" betegner acetyl, propionyl eller butyryl.
Illustrerende eksempler på grupper innenfor ovenstående definisjon med nedenstående formel hvor m er lik 0 er
ferylacetyl, 4-metylfenylacetyl, 3-etylfenylacetyl, 4-isopropyl-fenylacetyl, 2-metylfenylacetyl, 4-klorfenylacetyl, 4-nitrofenylacetyl, 4-bromfenylacetyl, 2,4-diklorfenylacetyl, 3-bromfenylacetyl, 4- jodf enylacetyl, 2-fluorfenylacetyl, 3,4-dihydroksy-fenylacetyl, 4-hydroksyfenylacetyl, 3-hydrpksyfenylacetyl, 2,6-dimetoksyfenylacetyl, 3-karboksyfenylacetyl, 4-aminofenylacetyl, 3-etoksyfenylacetyl,. 4-metoksyfenylacetyl,. 3,4-dimetoksyfenyl-acetyl, 4-t-butoksyfenylacetyl' eller 3-nitrofenylacetyl. Når i den ovenstående formel m er lik 1 og Z betegner 0, er illustrerende grupper f.eks. folgende: Fenoksyacetyl, 4-hydroksyfenoksyacetyl, 3-hydroksyfenoksyacetyl, 4-klorfenoksyacetyl, 3-bromfenok-syacetyl, 3-etylfenoksyacetyl, 4-metylfenoksyacetyl, 3-hydroksy-3-metylfenoksyacetyl, 4-aminofenoksyacetyl, 3-nitrofenoksyacetyl, 2-karboksyfenoksyacetyl, 2-klorfenoksyacetyl, 4-t-butylfenoksy-acetyl, 4-metoksyfenoksyacetyl, 3,4-dimetoksyfenoksyacetyl, 2-aminofenoksyacetyl, 4-isopropoksyfenoksyacetyl eller 4-nitrofenoksyacetyl. Når i den ovenstående formel m er lik 1 og Z betegner-S-, er illustrerende grupper f.eks. de folgende: Fenylmerkaptoacétyl,
4-klorfenylmerkaptoacetyl, 3-hydroksyfenylmerkaptoacetyl, 3,4-dimetylfenylmerkaptoacetyl, 4-aminofenylmerkaptoacetyl, 3,4-di-klorfenylmerkaptoacetyl, 3-bromfenylmerkaptoacetyl, 4-fluorfenylmerkaptoacetyl, 2,6-difluorfenylmerkaptoacetyl, 4-nitrofenylmer-kaptoacetyl eller 3-fluorfenylmerkaptoacetyl.
Når i formel I R betegner en 5-(substituert-amino)-5-karboksybutylgruppe, vil R-9=0 kunne betegne en forestrert amino-beskyttet adipoylgruppe hvor estergruppen er difenylmetyl, p-nitrobenzyl, benzyl, p-metoksybenzyl, 2,2,2-trikloretyl eller-t-butyl etc. og de substituerte aminogrupper kan være acetamido, propionamido, kloracetamido, benzamido, 2,4*-diklorbenzamido, 4-brombenzamido, ftalimido eller 2,4-dinitroanilino.
Når i formel I R betegner en gruppe med formel
kan en illustrerende acylgruppe, R-C=0, være en mandeloylgruppe med formel ... hvis 0-formylderivat har folgende formel
og a-karboksyfenylacetylgruppen har formelen
X>-r
a C=0
OH
a-sulfofenylacetylgruppen har formelen
og fenylglycylgruppen har formel
samt slike 2-tienyl- og 3-tienylacylgrupper hvor, i ovenstående formel, fenylgruppen er ;erstattet med en 2-tienyl- eller 3-tienylring.
Eksempler på nevnte acylgrupper er 4-me.tylmandeloyl, 4-hydroksymandeloyl, 3-hydroksymandeloyl, 4-aminomandeloyl, 3-hrom-mandeloyl, 4-klormandeloyl, 3-metyl-4-fluormandeloyl, 2-fluormandeloyl, 4-fluormandeloyl, 4-metoksymandeloyl, 3,4-dimetyl-0-formylmandeloyl, 4-klor-0-formyImandeloyl, 3-amino-O-formylmandeloyl, 3- hrom-0-formylmandeloyl, 3,4-dimetoksy-0-formylmandeloyl, 0-acetylmandeloyl, 0-aceytyl-4-hydroksymandeloyl, oc-karboksy-4-metylfenylacetyl, a-karboksy-3,4-diklorfenylacetyl, a-karboksy-4- hydroksyfenylacetyl, a-karboksy-2-metoksyfenylacetyl, a-karbok-
sy-4-isoprop-oksyfenylacetyl, a-karboksy-3-hydroksyfenylacetyl, oc-karboksy-4-amino f enylacetyl, oc-sulfo-4-metylf enylacetyl, oc-sulf o-3, 4-diklorf enylacetyl, a-f ormyloksy-2-ti enylacetyl, oc-sulfo-2-tienylacetyl, fenylglycyly4-hydroksyfenylglycyl, 3-klor-r
fenylglycyl, 3-hydroksyfenylglycyl, 4-metoksyfenylglycyl, a-amino-2- tienylacetyl, eller a~amino-2-furyiacetyl.
Når R be-^gner en gruppe med formel R^Cf^- i ovenstående formel, er illustrerende eksempler på acyigrupper til formel I folgende: 2-tienylacetyl, 3-tienylacetyl, 2-furylacetyl, oxazyl-2-acetyl, tiazyl-2-acetyl eller tetrazyl-l-acetyl.
Sulfonatestere i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved å omsette en 7-acylamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylsyre-ester med et (C-^-Cg)alkylsulfonylhalogenid, et fenylfulfonylhalo-genid eller et substituert fenylsulfonylhalogenid ved en temperatur mellom ca. -5 og 35°C i et aprotisk opplosningsmiddel og i nærvær av en hydrogenhalogenidakseptor. 7-acylamido-3-hydroksy-3- cefem-4-karboksylsyreestere som kan brukes for fremstillingen har folgende formel II
hvor R har samme betydning som i formel I og R-^betegner en kar^-boksylsyre-beskyttende ester-dannende gruppe.
Eksempler på alkyl- og fenylsulfonylhalogenider som kan brukes er metansulfonylklorid, metansulfonylbromid, etansulfonylklorid, n-butansulfonylklorid, n-heksansulfonylbromid, fehyl-sulfonylklorid, p-klorsulfonylklorid, p-fluorsulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, p-toluensulfonylbromid, 3- eller 4-nitro-benzensulfonylklorid eller -bromid, 3-etylbenzensulfonylklorid eller 3-brombenzensulfonylklorid eller -bromid.
Aprotiske opplosningsmidler som kan brukes består av eteropplosnirigsmidler som tetrahydrofuran, dioksan eller dimetyl-
eter av etylenglykol, o.l. Et godt opplosningsmiddel som kan brukes er dimetylacetamid.
Reaksjonen utfores i nærvær av en hydrogenhalogenidakseptor som f.eks. ureaktive tertiære aminer av typen trietylamin eller pyridin, eller et alkylenoksyd som propylen eller butylenoksyd. Den foretrukne hydrogenhalogenidakseptor er propylenoksyd. Akseptorer av tertiæramin-typen har tendens til å fremkalle isomerisering av 3-cefem- til 2-cefem-forbindelser. Med et alkylenoksyd holdes denne isomerisering på et minimum
i forbindelse med de fleste sulfonylhalogenider.
Omsetningen gjennomføres ved å tilsette en stokiometrisk mengde sulfonylhalogenid, eller et svakt overskudd, til en oppløs-ning av 3-hydroksy-3-cefemesteren i nevnte aprotiske opplosningsmiddel som inneholder i det minste en stokiometrisk mengde hydrogenhalogenidakseptor. Reaksjonsblandingen rores ved en temperatur som fortrinnsvis ligger mellom 10 og 25°C, i et tidsrom på
3-12 timer. Sulfonatesterproduktet opparbeides fra reaksjonsblandingen ved ekstraksjon med et organisk opplosningsmiddel som etylacetat eller metylenklorid og utvinnes av ekstraktet. 3-sulfonatestere kan renses ved kromatografering på silikagel.
Når utgangsstoffet inneholder en funksjonell gruppe i 7-acylamido-sidekjeden som vil kunne reagere med sulfonylhalo-genidet, beskyttes denne reaktive gruppen med en egnet beskyt-telsesgruppe. F.eks. kan a-aminogruppen i fenylglycyl-sidekjeden beskyttes under sulfonylester-dannelsen med en rekke amino-beskyt-. telsesgrupper. F.eks. kan man bruke uretan-beskyttelsesgrupper som 5-butyloksykarbonyl, 2,2,.2-trikloretoksykarbonyl, benzyloksy-karbonyl eller p-nitrobenzyloksykarbonyl; beskyttelsesgrupper av enamin-typen dannet med etylacetacetat eller acetylaceton; trityl-grupper og andre amino-beskyttelsesgrupper. En aminosubstituent på en fenylgruppe i 7-sidekjeden kan også beskyttes med de samme grupper. Likeledes kan en hydroksygruppe som står i 7-acylamido-sidekjeden, f.eks. i mandeloyl-sidekjeden, beskyttes med en gruppe som lett kan fjernes, f.eks. en formylgruppe eller triklor-etoksykarbonylgruppe. Etter sulfoneringsreaksjonen fjernes disse beskyttelsesgrupper. C^-karboksylsyre-beskyttelsesgruppen fjernes også for fremstilling av den onskede 3-sulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylsyre-f orbindelse.
Den beskrevne metode for fremstilling sulfonatestere illustreres ved folgende reaksjonsskjema:
hvor R, R-j_ og R2 har de samme betydninger som tidligere.
Ifolge en utforelse av oppfinnelsen omsettes p-nitrobenzyl-7- (N-t-butyloksykarbonyl-D-f enylglycylamido )-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat med metansulfonylklorid i dimetylacetamid i nærvær av propylenoksyd.ved ca. 5°C og gir 7-(N-t-butyloksykarbonyl-D-f enylglycylamido)-3-metylsulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylsyre-p-nitrobenzylester. Produktet hydrogeneres over forhåndsredusert palladium-karbon-katalysator i inert opplosningsmiddel
for å fjerene p-nitrobenzylestergruppen og det avestrede produktet omsettes med p-toluensulfonsyre i acetonitril for å fjerneot-butyl-oksykarbonylgruppen og danne antibiotikumet 7-(D-fenylglycylamido)-3-metylsulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylsyre.
Utgangsstoffene som brukes for fremstilling av forbindelser ifolge oppfinnelsen fremstilles ved å omsette en 7-acylamido-3-eksometylencefam-4-karboksylsyreester eller en 7-amino-3-eksometylencefam-4-karboksylsyreester med ozon i et inert opplosningsmiddel ved en temperatur mellom -80 og 0°C under dannelse av ozonid-derivatet av 3-eksometylen-dobbeltbindingen. Ozonid-mellomproduktet, som ikke isoleres, dekomponeres ved å omsette ozonidet in situ med et mildt reduksjonsmiddel, som natriumbisulfitt eller fortrinnsvis svoveldioksyd under dannelse av den tilsvarende 3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylsyreester.
Ozonolysen av 7-amino-3-eksometylencefam-4-karboksyl-syreesteren eller 7-acylamido-3-eksometylencefam-4-karboksylsyre-esteren med folgende formel III gjennomføres ved å lede ozon gjennom en opplosning av 3-eksometylen-cefamesteren i et inert opplosningsmiddel og ved en temperatur mellom ca. -80 og 0°C. Eksometylen-dobbeltbindingen reagerer med ozon under dannelse av
in situ et ozonid-mellomprodukt som deretter dekomponeres som beskrevet for fremstilling av 3-hydroksy-3-cefem-esteren med formel
IV.
I ovenstående formel betegner R hydrogen eller en acylgruppe av-ledet av en karboksylsyre og hvor acylgruppen ikke kan oksyderes under de beskrevne ozonolysebetingelser. R^betegner en' esterdannende gruppe, fortrinnsvis en gruppe som lett fjernes ved hydrogenolyse eller sur eller alkalisk hydrolyse.
Ozongass fremstilles i en ozongenerator av den typen som vanligvis brukes til syntetisk og analytisk kjemisk arbeid, og som produserer ozon ved elektrisk utladning i oksygen. En slik ozongenerator fremstilles f.eks. av Welsback Corporation. Ozonet dannes i en strom av oksygen som derpå fores direkte til reak-sjonsbeholderen. Mengden ozon i oksygenstrommen kan varieres etter onske, f.eks. ved å variere stromningshastigheten for oksy-genet gjennom ozongeneratoren eller variere intensiteten av den elektriske utladning. Den prosentvise mengde ozon i oksygenstrommen kan "bestemmes jodometrisk ved å titrere med natriumtiosulfat den mengden jod som frigjores fra en standard opplosning av kaliumjodid ved reaksjon med ozon fra generatoren. Den prosentvise mengde ozon i oksygenstrommen er imidlertid ikke avgjbrende, men det er en fordel for utforelsen av ozonolysemetoden i henhold til oppfinnelsen å kunne anslå mengden ozon som går inn i reaksjonsblandingen hvilket gjor det mulig å bestemme det tidspunktet hvor reaksjonen bor være avsluttet slik at man nedsetter dannelsen av overoksyderte produkter.
Eventuelt kan ozonolysereaksjonen fblges kromatografisk.
F.eks. tar man ut en liten prove av reaksjonsblandingen, dekom-ponerer ozonidet og beregner mengden uomsatt utgangsstoff og 3-hydroksy-3-cefem-produkt som finnes i prbven ved å sammenligne tynnsjiktkromatogrammet med kromatogrammet for en kjent mengde utgangsstoff og 3-hydroksy-3-cefem-forbindelse.
Inerte opplbsningsmidler som kan brukes under ozonolysen er slike hvor, 3-eksometylen-cefam-esterne er i det minste delvis opploselige og er ureaktive overfor ozon under de beskrevne betingelser. Vanlige organiske opplbsningsmidler som metanol, etanol, etylacetat, metylacetat og metylenklorid er tilfredsstil-lende.
Konsentrasjonen av utgangsstoff i det inerte opplosningsmiddel er ikke avgjbrende og det er en fordel å bruke tilstrekkelig opplbsningsmiddél til å danne en fullstendig opplosning.
Den beste temperaturen under ozon&lysereaksjbnen er mellom ca. -80 og -50°C.
Når man har avsluttet ozoniddannelsen ifblge en av de ovenstående metoder, fjernes overskudd av ozon i blandingen ved å gjennomboble nitrogen eller oksygen gjennom blandingen.
Etter at ozonoverskuddet er fjernet dekomponeres ozonidet ved å tilsette et mildt reduksjonsmiddel valgt blant natriumbisulfitt, svoveldioksyd og trimetylfosfitt, for fremstilling av 3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylsyreesteren. Dekomponeringen skjer ved å tilsette et overskudd av reduksjonsmiddel og rbre reaksjonsblandingen ved en temperatur på ca. -80 til 0°C inntil reaksjonsblandingen er negativ ved kaliumjodid-stivelsesprbven.
Et foretrukket reagens for dekomponering av mellomprodukt-ozonidet er gassformig svoveldioksyd. Dette reagenset fore-trekkes siden det kan avdampes fullstendig fra reaksjonsblandingen under påfolgende opparbeidelse og derfor ikke kompliserer utvin-ningen av reaksjonsproduktet.
Esterne av 7-acylamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylsyre utvinnes fra reaksjonsblandingen ved forst å inndampe blandingen til tbrrhet og derpå ekstrahere produktet av residuet. Eventuelt kan N-acylerte 3-hydroksy-3-cefem-estere utvinnes fra den organiske<y>æskefasen i. dekomponeringsblandingen ved å sepa-rere væskefasen fra uoppløselige stoffer og etter vasking og torking inndampes det organiske sjiktet som etterlater 3-hydroksyesteren..
3-hydroksy-kjerne-esteren,nemlig 7-amino-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylsyreesteren, isoleres best i form av et salt, f.eks. hydrokloridet eller hydrobromidet.
Når en ester av 7-amino-3-eksometylencefam-4-karboksylsyre (formel III, R = H) ozoniseres, er det gunstig å tilsette ' et salt av denne kjernen, f.eks. hydrokloridet eller p-toluen-sulfonatsaltet.
Utgangsstoffene for fremstilling av 3-eksometylencefam-esterne fremstilles ved omsetning av en 7-acylamidd^cefalosporan-syre med en svovelholdig nukleofilforbindelse ifblge kjente metoder, for å bevirke en nukleofil fortrengning av acetoksygruppen i cefalosporansyren og danne 7-acylamido-3-tie-substituert-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-f cribindelsen. Det 3-tiosubstituerte cefem-
produktet blir så redusert med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel eller med sink/maursyre i nærvær av dimetylformamid, under dannelse av 3-eksometylencefamsyre. F.eks. omsettes 7-fenylacetamido-cefalosporansyre med kalium-etylxantat som gir 7-fenylacetamido-3-etoksytionokarbonyltiometyl-3-cefem-4-kar^oksylsyre, som etter reduksjon med sink/maursyre i nærvær av DMF gir 7-fenylacetamido-3-eksometylencefam-4-karboksylsyre med formel På lignende måte kan 3-eksometylencefam-kjernen med formel
ved å omsette en 7-acylamido-3-eks.ometylencef am-4-karboksylsyre-ester med fosforpentaklorid (PCl^) i metylenklorid i nærvær av pyridin, for fremstilling av iminoklorid-mellomproduktet. Imino-kloridet omsettes kaldt med metanol og gir iminoeteren. Iminoeteren hydrolyseres lett til 7-amino-3-eksometylencefam-4-karbok-sylsyreester-hydroklorid. Estergruppen fjernes og gir 3-eksometyl-encef am-kjernen.
En ester av 3-eksometylencefam-kjernen.kan acyleres med det onskede karboksylsyrederivat for dannelse av 7-acylamido-3-eksometylencefam-4-karboksylsyreesteren,. og den acylerte ester ozoniseres til 3-hydroksyesteren som danner utgangsstoffet med
formel II. Alternativt kan en ester av 3-hydroksy-7-amino-3-cefem-kjernen acyleres i yannfritt miljo under dannelse av 7-'
acylamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylsyreesteren. Acylering-en av disse kjerneestere skjer under de "betingelsene som er an-gitt for acylering av 7-aminocefalosporansyre. Ved acylering av en 7-amino-3-hydroksy-3-cefem-ester gjénnomfdres imidlertid acyler-ingén fortrinnsvis i vandig mil jo f. eks. i vandig aceton-.eller ■ vandig acetonitril.
7-acylamido-3-alkyl- eller fenylsulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylsyreestere (formel I, R-^ester) er gunstige som mellomprodukter for fremstilling av ahtibiotikaproduktene i form av fri syre. Esterdannende grupper innenfor definisjonen av R-^utgjor kjente forbindelser som vanligvis brukes til beskyttelse av C^-karboksylsyregrupper. i cefalosporinmolekylet mens reaksjon-er som omfatter andre grupper i molekylet gjennomføres. Disse esterdannende grupper blir fjernet på enkel måte og danner den frie syre, ved kjente reduksjons- eller hydrolysemetoder. F.eks. fjernes p-nitrobenzylestergruppen via katalytisk hydrogenolyse på palladium-kull; difenylmetylgruppen (benzyhydryl) fjernes med trifluoreddiksyre i anisol ved ca. 10°C; p-metoksybenzyl-gruppen fjernes med trifluoreddiksyre ved ca. 10°C. (,J.Org. Chem., 36, 1259 (1971)); 2,2,2-trikloretylgruppen fjernes med sink og syre (J.Am.Chem.Soc. 88, 852 (1966)); benzylestergruppen fjernes med katalytisk hydrogenolyse på palladium-katalysator (J.Org.Chem., 27, 1381 (1962)) og tertbutylgruppen fjernes som beskrevet i J.Org.Chem., 31, 444 (1966).
Under fremstilling av 3-sulfonatestere i henhold til oppfinnelsen dannes noen ganger en mindre mengde av den tilsvarende 2-cefem-isomer. Fremstillingen av tosylatestere fdlges vanligvis av sterkere isomerisering til 2-cefem-isomer enn fremstillingen av alkylsulfonatestere. Når mengden 2-cefem-3-sulfonatester som dannes i sulfonyleringsreaksjonen er vesentlig, kan blandingen av 2- og 3-cefem-sulfonater skilles ved kromatografering på silikagel. Fortrinnsvis ble imidlertid isomerblandingen oksydert med en persyre som m-klorperbenzosyre eller pereddik-syre under dannelse av deres sulfoksyder. Som kjent på området folges sulfoksyddannelsen av en 2-cefem-forbindelse av en isomerisering til 3-cefem-isdmeren (J.Am.Chem.Soc., 35, 2430 (1970)). 3-cefem-sulfonatestere-sulfoksydet reduseres derpå til sulfid med f.eks. et fosforhalogenid som fosfortriklorid. Fdlgelig -kan
eventuelt 2-cefem-isomerisert produkt som foreligger i den onskede 3-cefem-sulfonatester omdannes til den onskede 3-cefem-isomer.
7-acylamido-3-cefem-sulfonatestere med formel I hvor R^betegner hydrogen (som fri syre) er antibiotiske forbindelser som er nyttige for bekjempelse av infeksjoner som forårsakes av grampositive og gramnegative bakterier samt penicillinresistente stafylokokker. Den antibakterielle virkning av disse sulfonatestere belyses av folgende in vitro-prbver som er gjort med
representative forbindelser. I tabell I nedenfor gjengis verdi-ene for minimal inhiberingskonsentrasjon (Minimum inhibitory concentration, MIC) for disse representative forbindelser overfor gramnegative bakterier. Forsøksresultatene ble funnet ved
standard Gradient-agarplate.
Ved samme forsoksmetode viste det seg at cefalosporin-sulfonatestere inhiberer veksten av kliniske isolerte prover av penicillinresistente stafylokokker.
7-acylamido-3-cefem-3-sulfonatestere med formel I, R-j^ er lik hydrogen, danner farmasøytiske salter med uorganiske og organiske baser. F.eks. kan man fremstille natrium-, kalium-og kalsiumsalter med natriumkarbonat, natriumbikarbonat, natrium-hydroksyd, kaliumkarbonat eller kalsiumhydroksyd. Aminsalter dannes med aminer som benzylamin, 2-amino-etanol, dietanolamin eller diisopropylamin. Forbindelser med formel I hvor R-C(O)-danner fenylglycyl-sidekjeden vil danne syreaddisjonssalter med egnede mineralske og organiske syrer. F.eks. kan hydroklorid, hydrobromid- og sulfatsalter dannes med saltsyre, hydrogenbrom-syre og svovelsyre. Likeledes kan p-toluerisulfonatsaltet av aminet dannes med p-toluensulfonsyre. Slike salter av C^-karbok-sylgruppen og en aminogruppe i Cy-sidekjeden er nyttige for ren- . sing av den frie syreform av antibiotikumet og for fremstilling av egnede farmasøytiske preparater.
Forbindelser med formel I hvor R-^betegner en ester-gruppe utgjor brukbare mellomprodukter for fremstilling av antibiotikumet i form av fri syre.
Illustrerende forbindelser i henhold til oppfinnelsen med formel I er
7-/2-(2-tienyl)acetamido7-3-metylsulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylsyre,
7-r/2- (2-furyl)ace.tamido7-3-etylsulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylsyre,
7-fenylacetamido-3-(p-toluensulfonyloksy)-3-cefem-4-karboksylsyre, 7-(4-klorfenylmerkaptoacetamido)-3-metylsulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylsyre,
7-fenoksyacetamido-3-n-propylsulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylsyre.
7-cyanoacetamido-3-metylsulfonyloksy-3^cefem-4-karboksylsyre, 7-(D-mandelamido)-3-metylsulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylsyre, 7-(D-fenylglycylamido)-3-metylsulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylsyre, 7-(D-4-hydroksyfenylglycylamido)-3-etylsulfonyloksy-3-cefem-4-
karboksylsyre,
7-(0-formyl-D-mandelamido)-3-(p-toluensulfonyloksy)-3-cefem-4-karboksylsyre,
7-(tetrazol-l-acetamido)-3-metylsulfonyloksy-3^eefem=4^^ar'bek» sylsyre, 7- (5-amino-5-karboksyval.eramido) -3- (p-toluensulf onyloksy) 3-cef em-4-karboksylsyre,
7-acetamido-3-benzensulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylsyre, 7-(a-sulfofenylacetamido)-3-etylsulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylsyre,
7- (oc-karboksy-4-klorf enylacetamido )-3-n-butylsulf onyloksy-3-cefem-3-karboksylsyre,
og farmasøytiske ugiftige salter av disse forbindelser.
Oppfinnelsen illustreres videre ved de folgende- eksempler på fremstilling av utgangsstoffer og forbindelser i henhold til oppfinnelsen.
A. Fremstilling av Utgangsstoffer
Eksempel 1
p- nitrobenzyl- 7- amino- 3- metylencefam- 4- karboksylat- hydroklorid
Til en opplosning av 965 mg (2 mmol) p-nitrobenzyl-7-fenoksyacetamido-3-metylencefam-4-karboksylat i 10 ml metylenklorid satte man 175 mg torr pyridin og 460 mg fosforpentaklorid og blandingen ble omrdrt ved romtemperatur i 6 timer. 1 ml iso-butanol ble tilsatt til blandingen som ble lagret ved 0°C over natten. Reaksjonsproduktet, p-nitrobenzyl-7-amino-3-metylencefam-4-karboksylat-hydrokloridet, dannet seg som en krystallinsk fel-ling og. ble filtrert med utbytte 430 mg (58%).
Elementæranalyse for C-j^^H^gN^O^SCl
Teoretisk: C 46,69, H 4,18, N 10,89
Funnet: C 46,40, H 4,20, N 10,62
I.R. (I Nujol): Karbonylabsorbsjon ved 5,65 ((3-laktam) og
5,75 mikron (ester).
N.M.R. (DMSO d6): Signaler ved 6,34 (2d, 2H, C2-H2), 4,98 (d,
1H, Cg-H), 4,7 - 4,4 (m, 6H, C4-H, ester-en, C^-C^ og Cy-H), og2,4 1,6 (m, 4H, aromatisk H) f.
Eksempel 2
p- ni trobenzyl- 7^- amino- 3- hy dr oksy- 5- cef em- 4- karboksylat- hydroklorid En opplosning av 4 g p-nitrobenzyl-7-amino-3-metylen-
cefam-4-karboksylat-hydroklorid i 620 ml metanol ble avkjblt i et bad av torris-aceton og ozon ble boblet gjennom den kalde opp-løsningen i ca. 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble befridd' for gjenværende ozon i^ed å boble nitrogen gjennom oppløsningen og 1.0 g natriumbisulfitt ble tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble omrdrt i 1 time ved isbadets temperatur og etter dette tidsrom gav blandingen ikke utslag på kaliumjodid-stivelsesprbve.
Blandingen ble inndampet i vakuum og gav re&ksjonspro-duktet som en amorf, gul inndampingsrest. Residuet ble krystal-lisert i aceton til 3,4 g p-nitrobenzyl-7-amino-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid som et krystallinsk aceton-opplosningsmiddel. I.R. (Nujul): Karbonylabsorbsjonsbånd ved 5,60 ((3-laktam) og 6,04 (ester-karbonylhydrogen bundet til 3-hydroksy)^u.
N.M.R. (DMSO dg):' Signaler ved 7,92 (s, 3H, 1/2 mol-aceton jf,
6,22 (2d, 2H, C2-H2), 5,07 (d, 1H, CgH).,
4,8 - 4,5 (m, 3H, ester-CH^og CyH),. 2,4 - 1,6 (m, 4H, aromatisk H) c .
Eksempel 5
p- nitrobenzyl- 7-/ 2-( 2- tienyl) acetamido7- 5- hydroksy- 3- cefem- 4-karboksylat
Til en opplosning av 1,55 g p-nitrobenzyl-7-amino-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid i 30 ml aceton som inneholdt 364 mg (0,5 ml, 3,6 mmol) trietylamin, satte man 962 mg urea. Under roring ved romtemperatur ble en opplosning.av 730 mg (4,4 mmol) 2-tiofen-acetylklorid i 20 ml aceton tilsatt dråpevis til blandingen. Etter 2,5 timer filtrerte man blandingen og inndampet den. Residuet ble opplost i etylacetat og oppløsning-en vasket fortløpende med vann, 5-%ig natrium bikarbonatopplos-ning, 5%ig saltsyre og en mettet natriumkloridopplbsning. Den vaskede opplosning ble tbrket og konsentrert ved inndamping i vakuum til 1,2 g reaksjonsprodukt i form av en krystallinsk rest. Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat og gav rent p-nitrobenzyl-7-/2-(2-tienyl)acetamido7-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat med folgende spektralegenskaper: I.R. (Nujol): Absorbsjonstopper ved 3,0 (amid NH), 5,68
((3-laktamkarbonyl), og 6,1 (amid-og ester-hydrogen bundet til 3-OH),^u.
N.M.R. (CDCl^/DMSO dg): Signaler ved 6,54 (2d, 2H, C2H2), 6^.6
(s, 2H, sidekjede-CH2), 4,90 (d, 1H, CgH), 4,60 (d, 2H, ester-CH2) , 4,43 (q, 1H, CyH), 3,1 - 1,6 (m, 7H, aromatisk H) og 1,30 (d, 1H, amid NH) 7JT.
B. Fremstilling av sulfonatestere
Eksempel 4
p- nitrobenzyl- 7-/ 2-( 2- tienyl) acetamido7- 3- metylsulfonyloksy- 3-cefem- 4- karboksylat
Til en opplosning av 4,75 g (10 mmol) p-nitrobenzyl-7-/2-(2-tienyl)acetamido7-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat i 50 ml torr dimetylacetamid satte man 2 ml propylenoksyd. Til denne opplosning satte man under rdring en ekvivalent metansulfonylklorid og man fortsatte å rbre i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i etylacetat og oppløsningen vasket med en mettet opplosning av nåtriumklorid. Den vaskede organiske fase ble inndampet i vakuum til tdrrhet, slik at man fikk reaksjonsprodukt-blandingen som et residuum. Reaksjonsproduktet ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatogr.afi på silikagel, elueringsmiddel 65%ig etylacetat/heksan.
Det rensede produktet gav folgende prosentvise elementær sammensetning ved mikroanalyse:
Beregnet for C21<H1>9N3°9<S>3
Teoretisk: C 45,56, H 3,46, N 7,59, S 17,38 Funnet: C 45,74, H 3,56, N 7,30, S 17,06
NMR-spekteret og IR-spekteret stemte overens med pro-duktets struktur.
NMR (DMSO dg) 4~verdier: 3,47 (s, 3H, metyl), 3,80 (bred s,2H,
sidekjede-CH2), 3,91 (q, 2H, C2H2), 5,29 (d, 1H, CgH), 5,46 (bred s, 2H, ester-CH2), 5,84 (q, 1H, C?H), 6,86 - 7,44 (m, 3H, tiofen), og 7,98 (q, 4H, fenyl).
IR (kyvette): 1785, 1350 og 1158 cm-1
UV: (etanol): A max 264 nyu.
Ovenstående produkt (2 g) ble opplost i en blanding av 15 ml metanol og 20 ml tetrahydrofuran og man tilsatte 3 g forredusert 5% palladium-karbon. (Katalysatoren var forredusert i 15 ml metanol i 1 time for bruk). Blandingen ble hydrogenert i 1,5 timer som var tilstrekkelig for opptak av teoretisk mengde hydrogen.
Katalysatoren ble filtrert og filtratet inndampet til rorrhet i rotasjonsinndamper under vakuum. Residuet ble opplost
i 20 ml etylacetat og 20 ml kaldt vann ble tilsatt. Oppløsning-ens pH ble innstilt på pH 7 med en opplosning av natriumbikarbonat og det organiske sjiktet ble separert. Man helte etylacetat på vannfasen og innstilte pH på 2,0 med IN saltsyre. Det organiske sjiktet ble skilt fra og slått sammen med etylacetatekstrak-tet fra det sure vannsjiktet. De samlede ekstrakter og det organiske sjikt ble torket på magnesiumsulfåt og inndampet til.tdrrhet og gav det esterfrie produkt 7-/2-(2-tieny~l)acetamido7-3-metylsulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylsyre. NMR (aceton dg) ^-verdier: 3,33 (s, 3H, metyl), 3,50 - 4,00
(m, 4H, 2 CH2), 5,10 (d, 1H, CgH), 5,88 (d, 1H, CyH), 6,80 - 7,40 (m, 3H, tiofen).
IR ,(KBr): 1795, 1175 cm"<1>
UV (etanol): X mas 265 nyu (skulder)
Elektrometrisk titrering (80% vandig metylcellosolve), pK =3,9. Eksempel 5
7-/ 2- ( 2- tienyl) ac' etamido7- 5- etylsulf onyloksy- 3- cef em- 4- karboksylsyre.
Ved å folge fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 4 ble 4,7 g (10 mmol) p-nitrobenzyl-7-/2-(2-tienyl)acetamido7-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat omsatt i ca. 3 timer i 50 ml dimetylacetamid inneholdende ca. 2 ml propylenoksyd, med en stokiometrisk mengde etansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen ble opplost i etylacetat og opplbsningen vasket med en mettet opplosning av natriumklorid. Den organiske fasen ble torket og inndampet til et reaksjonsprodukt.. Produktet ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografering på silikagel ved å bruke 63% etylacetat/ heksan for fremkalling. Det rensede produktet, p-nitrobenzyl-7-/2-(2-tienyl)acetåmido7-3-etylsulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylat gav folgende elementæranalyse i folge formelen G^<H>^<N>^<O>^<S>^<:>Teoretisk: C 46,55, H 3,73, N 7,40, S 16,95 Funnet: C 46,32, H 3,48, N 7,50, S 16,67 IR (kloroformjl: 1800, 1358, II63 cm<-1>
■UV (etanol): " X max 265 m^u.
NMR (CDC13) A -verdier: 1,47 (T, 3H, metyl), 3,40 (q, 2H, CH-2), 3,73 (q, 2H, C2CH2), 3,88 (s, 2H sidekjede-C<H>2),.5,13 (d, 1H, G6H), 5,20 (s, 2H, est^^O CH2), 5,91 (q, 1H, C?H), 6,85 (d, 2H^ iff), . 7,00 - 7,44 (m, 3H, tiofen), 7,9|/fq, 4H, fenyl). Ovenstående produkt ble hydrogenert/for å fjerne p-nitrobenzylestergruppen på samme måten so^-^be skr evet i eksempel 4 og gav 7-/2- (2-tienyl)acetamido7-3-e£ylsulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylsyre.
NMR (CDC13+ aceton dg),/^-verdier: 1,45 (T, 3H, metyl), 3,41
(q, -2H, -CH2), 3,69 (q, 2H, ringCH2), 3,84
(s, 2H, sidekjede-CH2), 5,12 (d, 1H, Cg-H), 5,83 (q, 1H, C?-H)., 6,88 - 7,32 (m, 3H, tiofen).
IR (kyvette): 1787, 1350 og 1170 cm"<1>
Elektrometrisk titrering i 80% vandig metylcellosolve pKa= 4,15. Eksempel 6
7-/ 2-( 2- tienyl) acetamido7- 5- n- butylsulfonyloksv- 5- cefem- 4-karboksylsyre
Man gikk frem ved forestringen som i eksempel 4, idet 4,7 g p-nitrobenzyl-7-/2-(2-tienyl)acetamido7-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat ble omsatt med den stokiometriske mengde n-butyl-sulfonylklorid i dimetylacetamid inneholdende propylenoksyd,
hvorved man fikk 2,1 g 3-n-butylsulfonyloksyderivat.
Sammensetning beregnet for C^H^N^OgS-^:
Teoretisk: C 48,39, H 4,23, N 7,05
Funnet: C 47,94, H 4,27, N 6,31
NMR (DMSO dg A-verdier: 0,87 (t, 3H, metyl), 1,10 - 1,90 (m,
4H, 2 CH2), 2,45 - 2,87 (m, 2H, CH2),.
3,71 (q, 2H, ring-CH2), 3,79 (s, 2H, m
sidekjede-CH2), 5,28 (d, 1H, CgH), 5,42
(bred s, 2H, ester-CH2), 5,82 (q, 1H, C?H), 6,50 -.6,97 (m, 3H, tiofen), 8,07 (q, 4H, fenyl)..
IR (CHC13): 1801, 1355, 1170 cm"<1>
p-nitrobenzylestergruppen fjernes, fra ovenstående n-butylsulfonylderivat ved å folge den hydrogenolysemetode som '
er beskrevet i eksempel 4, og man får da 7-/2-(2-tienyl)acet-ami do7-3-n-butylsulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylsyre.
NMR (CDC13) A -verdier: . 0,98 (t, 3H, metyl), 1,10 - 2,00
(m, 4H, 2 CH2), 2,65 - 3,00 (m, 2H, CH2),
3,60 - 4,10 (rn, 4H, C2og sidekjede-CH2),
5,09 (d, 1H,C6H), 5,78 (q,lH, C?H), 6,85 - 7,38 (m, 3H, tiofen).
IR (CHC13): 1787, 1360 cm'<1>
Elektrometrisk titrering i 80% vandig metylcellosolve pKa= 4,75. Eksempel 7 7-/ 2-( 2- tienyl) acetamido7- 5-( p- toluensulfonyloksy)- 3- cefem- 4-karboksylsyre.
Til en opplosning av 9,5 g (20 mmol p-nitrobenzyl-2-/2-(2^tienyl)acetamido7-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat i 30 ml DMAC og 30 ml propylenoksyd som ble holåt ved isbadtemperatur satte man 4,2 g (22 mmol) 1,1 ekvivalenter) p-toluensulfonyl-klorid. Reaksjonsblandingen ble rdrt ved isbadets temperatur i 15 timer og derpå i 3 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet for å fjerne overskuddet av propylenoksyd og konsentratet ble opplost i etylacetat. Opplosningen ble vasket med mettet natriumkloridoppldsning og torket. Inn-dampning av den torkede opplosning under nedsatt trykk gav den rå tosylatester som en torr rest. Residuet ble opplost i etylacetat og kromatografert på silikagel som var dekativert med vann ("Woelm"-silikalgel, 10% vann-deaktivert) pakket i glass-kolonne. Kolonnen ble eluert med 45 volumprosent heksan i etylacetat. Fire fraksjoner på ca. 100 ml hver ble oppsamlet. Fraksjonene 2 og 3 ble slått sammen og inndampet under nedsatt trykk til 4,75 g p-nitrobenzyl-7-/2-(2-tienyl)acetamido7-3-(p-toluensulfonyloksy)-3-cefem-4-karboksylat blandet med den tilsvarende 2-cefem-isomer.
Til en opplosning av 1,26. g av den isomere blanding i 20. ml metylehklorid ved isbadtemperatur satte man en opplosning av 0,4 g m-klorperbenzosyre i 20 ml metylenklorid. Blandingen ble rdrt i 40 minutter og inndampet til tbrrhet. Residuet ble gnidd ut med isopropanol, filtrert, vasket med eter og torket til 1,1 g produkt, p-nitrobenzyl-7-/2-(2-tienyl)acetamido7-3-(p-toluensulfonyloksy)-3-cefem-4-karboksylat-sulfoksyd. Pro-
sentvis elementæranalyse av sulfoksydproduktet med beregnet formel C27H23<N>3°10^3 var som ;f°1Ser'
Teoretisk: C 50,23, H 3,59, N 6,51
Funnet: C 49,98, H3,30, N 6,53
A-^-cef em-sulf oksydet ble redusert til /\^-cefem-sulfid på denne måten: Til en opplosning av l,Og sulfoksyd i 25 ml acetonitril inneholdende 5 ml DMF holdt ppå isbadéts temperatur satte man 0,157 g fosfortribromid under rdring. Reaksjonsblandingen ble omrort il time uten oppvarming. Etylacetatet og en mettet vandig natriumkloridoppldsning ble tilsatt. Produktet ble eks-trahert med etylacetat og det organiske sjikt vasket 3 ganger med mettet natriumklorid. Den organiske fasen ble torket og inndampet til 1,1 g produkt, p-nitrobenzyl-7-/2-(2-tienyl)acetamido7-3-(p-toluensulfonyloksy)-3-cefem-4-karboksylat.
Produktet ovenfor ble hydrogenert over forredusert
5% palladium/karbon i metanol-THF som beskrevet i eksempel 4
og gav det frie karboksylsyreprodukt 7-/£S(2-tienyl)acetamido7-3- (p-toluensulfonyloksy)3-cefem-4-karboksylsyre. NMR (SDCl^)A -verdier: 2,47 (s, 3H, metyl), 3,40 - 4,10
(m, 4H, C£ og sidekjede-CH2), 5,05 (d,
2H, C6H), 5,80 (q, 1H, C?-H), 6,85 - 7,38
(m, 3H, tiofen), 7,61 (q, 4H, fenyl).
IR (CHC13): 1790, 1380, 1170 cm"<1>
Elektrometrisk titrering (80% vandig metylcellosolve), pKEQ L = 4,4. UV (etanol): J\ max 265 n<y>u (skulder).
Eksempel 8
7-/ 2-( 2- tienyl) acetamido7- 3-( 4- fluorbenzensulfonyloksy)- 3- cefem-4- karboksylsyre
Ved å gå frem under sulfonering og avestring som beskrevet i eksempel 4 omsatte man p-nitrobenzyl-7-/2-(2-tienyl)-acetamido7-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat med 4-fluorbenzen-sulf onylklorid i DMAC i nærvær av propylenoksyd, og opparbeidet sulfoneringsproduktet, p-nitrobenzyl-7-/2-(2-tienyl)acetamido7-3-(4-fluorbenzensulfonyloksy)-3-cefem-4-karboksylat som ble hydrogenert i metanol-THF over forhåndsredusert 3% palladium/karbon, hvilket gav produktet^-Z2^2-tienyl)acetamido7-3-(4-fluor-benzensulf onyloksy)-3-cef em-karboksylsyre.
Elementær analyse for C-j_gH2^N20yS3F:
Teoretisk: C 45,78, H 3,03, N5,62, F 3,81
Funnet: C 46,04, H 3,31, N 5,33, F 3,89
NMR (CDCl^)/^-verdier: 3,48 - 4,10 (bred m, 4H, C2og side-kjede-CH2), 5,05 (d, 1H, Cg-H), 5,77 (q, 1H, C7-H), 6,80 - 7,48 og 7,777 - 8,16
(bred m, 7H, tiofen og fenyl H)
IR (CHC13): 1792, 1385 og 1160 cm'<1>
Elektrometrisk titrering (80%ig vandig metylcellosolve)^pK&= 4,25. Eksempel 9 7-( D- fenylglycylamido)- 5- metylsulfonyloksy- 5- cefem- 4- karboksvl-svre.
Til en opplosning av 11,1 g p-nitrobenzyl-7-amino-3-• hydroksy-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid i 500 ml tetrahydrofuran satte man 15,1 g natriumbisulfitt. Man ro£te blandingen ved romtemperatur i 1 time og 6,4.g N-(t-butyloksykarbonyl)-fenylglycin samt 6,25 g N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydro-kinolin (EEDQ) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rbrt ved romtemperatur i 7 timer hvoretter blandingen ble inndampet for å fjerne tetrahydrofuranet. Konsentratet ble. opplost i etylacetat og oppldsningen vasket forst med en opplosning av natriumbikarbonat, derpå fortynnet saltsyre og mettet natriumkloridoppldsning og oppldsningen torket. Etylacetatopplosningen ble inndampet til tdrrhet og gav 11,14 g p-nitrobenzyl-7-(N-t-butyloksykarbonyl-D-fenylglycylamido)-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat.
Til en opplosning av 11,14 g av produktet ovenfor
i 50 ml DMAC inneholdende 25 ml propylenoksyd satte man ved romtemperatur 1,47 ml metansulfonylklorid. Etter at blandingen var omrbrt ca. 3 timer, setter man til ytterligere 1,47 ml metan-sulf onylklorid og blandingen ble omrbrt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og opplbsningen ekstra-hert 4 ganger med mettet natriumkloridopplbsning. Den vaskede organiske fasen ble torket og inndampet til tbrrhet, som gav et rå-reaksjonsprodukt, p-nitrobenzyl-7-(N-t-butyloksykarbonyl-D-f enylglycylamido ),-3-metylsulf onyloksy-3-cef em-4-karboksylat.
Produktet ble renset ved å opplbse det i metylenklorid fulgt
av utfelling fra opplbsningen ved fortynning med heksan. Det
rensede produktet, 8,09 g, ble filtrert og torket.
p-nitrobenzylestergruppen ble fjernet ved hydrogenering av produktet over forredusert 5%. palladium på karbon som beskrevet i eksempel 4, hvilket gav 4,21 g av den frie syre.
Den frie syren, 1,545 g, ble opplost i 3 ml tdrr acetonitril og man tilsatte 1,7 g p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble rort over natten ved romtemperatur. Man satte
vann til blandingen og pH ble innstilt på 5,0 med en opplosning av natriumbikarbonat. Blandingen ble inndampet for å fjerne acetonitrilet og den vandige resten ble filtrert. Filtratets pH ble innstilt på pH 4,0 og ble frysetdrket. Den frysetorkede blanding ble gnidd ut med aceton og filtrert. Det faste stof-fet ble opplost i 15 ml vann og ca. 5 ml aceton satt til oppløs-ningen ved isbadtemperatur. Produktet, 7-(D-fenylglycylamido)-.3-metylsulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylsyre krystalliserte'; fra den kalde oppldsningen og ble filtrert, vasket med kaldt vann
og med aceton og torket til et ytbytte ppå 143 mg.
Prosentvis elementærsammensetning for C-^gH-^N^OyS,,:
Teoretisk: C 44,92, H 4,01, N 9,83.
Funnet: C 44,13, H 4,24, N 9,26
Elektrometrisk titrering i 80% ±g vandig metylcellosolve,pKa=
3,6 og 6,75.
IR (kyvette): 1780, 1360 og 1178 cm"<1>
UV (puffer pH 6): X max 261 n<y>u (S =8400) NMR (DMSO dg) A -verdier: 3,28 (s, 3H, metyl), 3,55 (q, 2H,
C2C<H>2), 4,92 - 5,1 (m, 2H, CgH og side-kjedens<CH>2), 5,68 (q, 1H, C?-H), 7,48
(m, 5H, fenyl).
Claims (1)
- 3-cefem-3-sulfonatesterforbindelser for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser, karakterisert ved at de har formelen:hvor R er C^ -Cg-alkyl, C^-C-j-halogenalkyl, C^-C^-cyanoalkyl, fenyl, metylfenyl, hydroksyfenyl, hålogenfenyl, nitrofenyl, aminofenyl, metoksyfenyl, 5-amino-5-karboksybutyl eller en 5-substituert-amino-5-karboksybutylestergruppe med formelen:hvor A er difenylmetyl, p-nitrobenzyl, benzyl, 2,2,2-triklor-. etyl, t-butyl, eller p-metoksybenzyl> og A' er C^ -C^ -alkanoyl, <C> 2 <-C>^ -halogenalkanoyl, benzoyl, halogenbenzoyl, 2,4-dinitrofenyl, eller ftaloyl; eller R er en gruppe med formelen:hvor a og a' uavhengig er hydrogen, C^ -C^ -lavere alkyl, C^~C4~ lavere alkoksy, halogen, hydroksy, nitro, amino, eller karboksy; Z er 0 eller S; og m er 0 eller 1; eller R er en gruppe med formelen:hvor P er 2-tienyl, 3-tienyl, fenyl eller en substituert fenyl gruppe med formelen:hvor a og a' har den ovenfor angitte betydning, Q er hydroksyl, formyloksy, acetoksy, karboksy, sulfo, amino eller beskyttet amino; eller R er en gruppe med formelen:hvor R <1> er 2-tienyl., 3-tienyl, 2-furyl, 2-oksazyl, 2-tiazyl eller 1-tetrazyl; R2 er C^ -Cg-alkyl, fenyl, halogenfenyl, C^-C-j-lavere alkylfenyl eller nitrofenyl; og R^ er benzyl, 4-metoksybenzyl, 4-nitrobenzyl, difenylmetyl, 2,2,2-trikloretyl eller t-butyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/439,207 US3985737A (en) | 1974-02-06 | 1974-02-06 | 3-Sulfonate esters of cephalosporin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792632L true NO792632L (no) | 1975-08-07 |
Family
ID=23743737
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO741092A NO741092L (no) | 1974-02-06 | 1974-03-27 | |
| NO792632A NO792632L (no) | 1974-02-06 | 1979-08-13 | 3-cefem-3-sulfonatesterforbindelser for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO741092A NO741092L (no) | 1974-02-06 | 1974-03-27 |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3985737A (no) |
| JP (1) | JPS6123198B2 (no) |
| AR (1) | AR207327A1 (no) |
| AT (1) | AT329182B (no) |
| BE (1) | BE813170A (no) |
| BG (1) | BG25998A3 (no) |
| BR (1) | BR7404086A (no) |
| CA (1) | CA1019322A (no) |
| CH (1) | CH596224A5 (no) |
| CS (1) | CS185638B2 (no) |
| DD (1) | DD117466A5 (no) |
| DE (1) | DE2417987A1 (no) |
| DK (1) | DK119974A (no) |
| EG (1) | EG11160A (no) |
| ES (1) | ES427236A1 (no) |
| FI (1) | FI60213C (no) |
| FR (1) | FR2269926B1 (no) |
| GB (1) | GB1457668A (no) |
| GT (1) | GT197432531A (no) |
| HU (1) | HU170811B (no) |
| IE (1) | IE39068B1 (no) |
| IL (1) | IL44360A (no) |
| IN (1) | IN139919B (no) |
| MW (1) | MW1174A1 (no) |
| NL (1) | NL7403127A (no) |
| NO (2) | NO741092L (no) |
| OA (1) | OA04642A (no) |
| PH (1) | PH11197A (no) |
| PL (1) | PL90985B1 (no) |
| RO (1) | RO63020A (no) |
| SE (1) | SE414769B (no) |
| SU (1) | SU576946A3 (no) |
| YU (1) | YU35891B (no) |
| ZA (1) | ZA741424B (no) |
| ZM (1) | ZM5574A1 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0645625B2 (ja) * | 1984-12-28 | 1994-06-15 | 塩野義製薬株式会社 | ヒドロキシセフアムカルボン酸エステルの製造法 |
| US5245027A (en) * | 1989-11-21 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds |
| US5043439A (en) * | 1990-03-08 | 1991-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for production of cephalosporins |
| AR035728A1 (es) * | 2001-01-16 | 2004-07-07 | Merck & Co Inc | Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1241657A (en) * | 1967-08-21 | 1971-08-04 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin compounds |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR253174A patent/AR207327A1/es active
- 1974-02-06 US US05/439,207 patent/US3985737A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-03-05 ZA ZA00741424A patent/ZA741424B/xx unknown
- 1974-03-06 IL IL44360A patent/IL44360A/en unknown
- 1974-03-06 DK DK119974A patent/DK119974A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-03-06 PH PH15587A patent/PH11197A/en unknown
- 1974-03-07 HU HU74EI00000531A patent/HU170811B/hu unknown
- 1974-03-07 NL NL7403127A patent/NL7403127A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-03-07 GB GB1035174A patent/GB1457668A/en not_active Expired
- 1974-03-07 IE IE483/74A patent/IE39068B1/xx unknown
- 1974-03-11 YU YU632/74A patent/YU35891B/xx unknown
- 1974-03-12 SE SE7403306A patent/SE414769B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-13 CA CA194,880A patent/CA1019322A/en not_active Expired
- 1974-03-19 ZM ZM55/74A patent/ZM5574A1/xx unknown
- 1974-03-20 RO RO7400078103A patent/RO63020A/ro unknown
- 1974-03-20 MW MW11/74*UA patent/MW1174A1/xx unknown
- 1974-03-21 SU SU7402011081A patent/SU576946A3/ru active
- 1974-03-25 CS CS7400002153A patent/CS185638B2/cs unknown
- 1974-03-27 NO NO741092A patent/NO741092L/no unknown
- 1974-03-29 FR FR7411525A patent/FR2269926B1/fr not_active Expired
- 1974-04-01 FI FI993/74A patent/FI60213C/fi active
- 1974-04-02 BE BE1005849A patent/BE813170A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-03 GT GT197432531A patent/GT197432531A/es unknown
- 1974-04-10 PL PL1974170245A patent/PL90985B1/pl unknown
- 1974-04-11 DE DE19742417987 patent/DE2417987A1/de not_active Withdrawn
- 1974-04-16 AT AT312274A patent/AT329182B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 IN IN854/CAL/74A patent/IN139919B/en unknown
- 1974-04-17 DD DD177966A patent/DD117466A5/xx unknown
- 1974-04-17 OA OA55182A patent/OA04642A/xx unknown
- 1974-04-25 BG BG026511A patent/BG25998A3/xx unknown
- 1974-04-25 JP JP49047460A patent/JPS6123198B2/ja not_active Expired
- 1974-05-13 EG EG168/74A patent/EG11160A/xx active
- 1974-05-20 BR BR4086/74A patent/BR7404086A/pt unknown
- 1974-05-22 CH CH704474A patent/CH596224A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-12 ES ES427236A patent/ES427236A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-08-13 NO NO792632A patent/NO792632L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3925372A (en) | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins | |
| US3992377A (en) | 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics | |
| US4071512A (en) | Preparation of 1-oxapenicillins and intermediates therefor | |
| DK156575B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-hydroxy-3-cephem- eller 3-oxo-cepham-carboxylsyrederivater | |
| US3962227A (en) | 3-halo cephalosporins | |
| NO145242B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme o-substituerte 7beta-acylamino-3-cefem-3-ol-4-karboksylsyre-forbindelser | |
| US4064343A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| FI63035B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-alfa-aminoacyl-3-klorcefalosporinderivat | |
| US4060688A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| US3632578A (en) | Cleavage of acylamidocephalosporins and acylamidopenicillins | |
| NO741093L (no) | ||
| IE43845B1 (en) | 4-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-ene derivatives | |
| US3905966A (en) | Cephalosporin cleavage process | |
| US4008229A (en) | Halo substituted β-lactam antibiotics | |
| US3985737A (en) | 3-Sulfonate esters of cephalosporin | |
| US4281117A (en) | Process for 3-chloro cephalosporin nucleus | |
| FI63240C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriella 3-klorcefalosporinderivat | |
| US4103086A (en) | 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives | |
| US4208515A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| KR870000528B1 (ko) | 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법 | |
| HU189774B (en) | Process for producing of 1-oxa-beta-lactame derivates | |
| US4252950A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| US4334065A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| US4281116A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| US3994888A (en) | Cephalosporin cleavage process |