JPH0645625B2 - ヒドロキシセフアムカルボン酸エステルの製造法 - Google Patents
ヒドロキシセフアムカルボン酸エステルの製造法Info
- Publication number
- JPH0645625B2 JPH0645625B2 JP59275709A JP27570984A JPH0645625B2 JP H0645625 B2 JPH0645625 B2 JP H0645625B2 JP 59275709 A JP59275709 A JP 59275709A JP 27570984 A JP27570984 A JP 27570984A JP H0645625 B2 JPH0645625 B2 JP H0645625B2
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- Japan
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- carboxylic acid
- hydroxycepham
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- ester
- producing
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明は３−オキソセフアム−４−カルボン酸アラル
キルエステルまたはそのエノール体を水素化ほう素アル
カリ金属で還元して３−ヒドロキシセフアム−４−カル
ボン酸アラルキルエステルを製造する方法に関する。
キルエステルまたはそのエノール体を水素化ほう素アル
カリ金属で還元して３−ヒドロキシセフアム−４−カル
ボン酸アラルキルエステルを製造する方法に関する。
この反応自体は特開昭49-49989などにより公知である
が、本発明者が公知含水条件下にアラルキルエステルを
還元したところ、原料カルボン酸のエステル部分が分離
脱離して多量のアラルキルアルコールが生成し、目的物
は低収率であった。そこで、無水有機溶媒中、該特許文
献の記載範囲を超えた低温度で反応したところ、還元反
応は定量的に進行するが、副反応である分解反応は進行
せず第一表の通りに収率が向上するを発見し、この発明
を完成した。
が、本発明者が公知含水条件下にアラルキルエステルを
還元したところ、原料カルボン酸のエステル部分が分離
脱離して多量のアラルキルアルコールが生成し、目的物
は低収率であった。そこで、無水有機溶媒中、該特許文
献の記載範囲を超えた低温度で反応したところ、還元反
応は定量的に進行するが、副反応である分解反応は進行
せず第一表の通りに収率が向上するを発見し、この発明
を完成した。
すなわち、この発明は３−オキソセフアム−４−カルボ
ン酸アラルキルエステルまたはそのエノール体を無水有
機溶媒中、−２０℃以下で水素化ホウ素アルカリ金属で
還元して、対応する３−ヒドロキシセフアム−４−カル
ボン酸アラルキルエステルを製造する方法である。
ン酸アラルキルエステルまたはそのエノール体を無水有
機溶媒中、−２０℃以下で水素化ホウ素アルカリ金属で
還元して、対応する３−ヒドロキシセフアム−４−カル
ボン酸アラルキルエステルを製造する方法である。
原料物質である３−オキソセフアム−４−カルボン酸ア
ラルキルエステルまたはそのエノール体は、その７位に
アミド側鎖を有していてもよい。
ラルキルエステルまたはそのエノール体は、その７位に
アミド側鎖を有していてもよい。
ここに、７−アミド側鎖としては、ペニシリン、セフア
ロスポリン、およびそれらの合成中間体について公知の
アミド側鎖とその類縁体のうち、この反応条件下に不都
合な変化を起こさないものを採用できる。
ロスポリン、およびそれらの合成中間体について公知の
アミド側鎖とその類縁体のうち、この反応条件下に不都
合な変化を起こさないものを採用できる。
アラルキルエステルとしては、求核性の高いエステル基
をもつベンジルエステル、メトキシベンジルエステル、
ジフエニルメチルエステルなどが適当である。
をもつベンジルエステル、メトキシベンジルエステル、
ジフエニルメチルエステルなどが適当である。
溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノールなどの低級アルコールやジアルキルアミドな
どの実質的に無水の極性有機溶媒が好ましい。この反応
にはハロ炭化水素、エーテルなどの不活性溶媒も併用で
きる。
ブタノールなどの低級アルコールやジアルキルアミドな
どの実質的に無水の極性有機溶媒が好ましい。この反応
にはハロ炭化水素、エーテルなどの不活性溶媒も併用で
きる。
水素化ほう素アルキル金属におけるアルカリ金属として
はリチウム、ナトリウム、カリウムが好ましい。
はリチウム、ナトリウム、カリウムが好ましい。
この発明によれば、好適には７−アミド−３−オキソセ
フアム−４−カルボン酸アラルキルエステルまたはその
エノール体を、好ましくはハロ炭化水素と無水低級アル
カノールとの混合物またはＮ，Ｎ−ジアルキルアルカン
アミド３〜３０容量部にとかし、−２０℃以下（とくに
−３０℃〜−８０℃）に冷却したのち、水素化ほう素ア
ルカリ金属１〜２０当量（とくに１〜５当量）を加えて
１０分間〜２０時間（とくに３０分間〜１０時間）反応
させて目的とする３ξ−ヒドロキシセフアム−４−カル
ボン酸アラルキルエステルを７０〜９９％の収率で製造
する。
フアム−４−カルボン酸アラルキルエステルまたはその
エノール体を、好ましくはハロ炭化水素と無水低級アル
カノールとの混合物またはＮ，Ｎ−ジアルキルアルカン
アミド３〜３０容量部にとかし、−２０℃以下（とくに
−３０℃〜−８０℃）に冷却したのち、水素化ほう素ア
ルカリ金属１〜２０当量（とくに１〜５当量）を加えて
１０分間〜２０時間（とくに３０分間〜１０時間）反応
させて目的とする３ξ−ヒドロキシセフアム−４−カル
ボン酸アラルキルエステルを７０〜９９％の収率で製造
する。
要すれば、酢酸など反応促進剤、窒素など不活性気体、
攪拌など常法による反応円滑化方法も採用できる。
攪拌など常法による反応円滑化方法も採用できる。
反応液に低沸点物質の減圧留去や抽出、洗浄、乾燥、結
晶化など常用の後処理を適用すれば、目的物を採取でき
る。
晶化など常用の後処理を適用すれば、目的物を採取でき
る。
各反応は特に指定した場合を除き、通常−８０℃〜＋３
０℃（とくに−５０℃〜−３０℃）の温度で１０分間〜
１０時間かけて反応させることができる。これらは溶媒
中、好ましくは攪拌ないし無水条件下に実施する。その
他の常法は、いずれも適用できる。
０℃（とくに−５０℃〜−３０℃）の温度で１０分間〜
１０時間かけて反応させることができる。これらは溶媒
中、好ましくは攪拌ないし無水条件下に実施する。その
他の常法は、いずれも適用できる。
反応用溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、
オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロ
ゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベ
ンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルイ
ソブチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソブ
チル、安息香酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリ
ル、ベンゾニトリルなど）、アミド（ホルムアミド、ア
セトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど）、カルボ
ン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）、有機塩基（ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、コリジン、キノリンなど）、アルコール（メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ヘキサノール、オクタ
ノール、ベンジルアルコールなど）、その他の系列に属
する工業用溶媒またはその混合物を採用できる。
オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロ
ゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベ
ンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルイ
ソブチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソブ
チル、安息香酸メチルなど）、ニトリル（アセトニトリ
ル、ベンゾニトリルなど）、アミド（ホルムアミド、ア
セトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど）、カルボ
ン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）、有機塩基（ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、コリジン、キノリンなど）、アルコール（メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ヘキサノール、オクタ
ノール、ベンジルアルコールなど）、その他の系列に属
する工業用溶媒またはその混合物を採用できる。
目的とする各生成物は反応液から未反応原料、副生成
物、溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄、濃縮、沈
殿、ロ過、乾燥などの常法により除去したのち、吸着、
溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフイーなど、常
用の後処理法を組み合わせて処理すれば単離することが
できる。
物、溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄、濃縮、沈
殿、ロ過、乾燥などの常法により除去したのち、吸着、
溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフイーなど、常
用の後処理法を組み合わせて処理すれば単離することが
できる。
以下に実施例により本発明の態様を説明する。
試薬の量はベータラクタム原料に対する部（重量部）と
当量（モル当量）で表わす。濃縮は減圧下に行ない、溶
液の乾燥には硫酸ナトリウムを用いる。脱アシルオキシ
化に際しては、反応開始前に反応系を湿ったpH試験紙に
よりチェックし、pH９になるまでトリエチルアミンを加
えた。
当量（モル当量）で表わす。濃縮は減圧下に行ない、溶
液の乾燥には硫酸ナトリウムを用いる。脱アシルオキシ
化に際しては、反応開始前に反応系を湿ったpH試験紙に
よりチェックし、pH９になるまでトリエチルアミンを加
えた。
使用した略号は、以下の通りである。
BOC ＝ｔ−ブトキシカルボニル。
Bz ＝ベンジル。
Bu-t＝ｔ−ブチル。
Cbz ＝カルボベンゾキシ。
Ph ＝フエニル。
実施例（還元反応） 1) ３−オキソ−７β−フエニルアセチルアミノセフア
ム−４ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステル(1)ま
たはそのエノール体をジクロロメタン６．５部とメタノ
ール４部との混液にとかし、窒素気中−５３℃に冷却
し、水素化ホウ素ナトリウム４当量を−５３〜−５７℃
にて７分間を要して投入する。同温度で３０分間反応さ
せた後、氷酢酸１．４部を同温度でゆつくりと加え、次
いで水１０部を加える。反応液をジクロロメタンで抽
出、５％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮する。残分をジクロロメタン４部
とｎ−ヘキサン１．７部との混合物から結晶化させると
３ξ−ヒドロキシ−７β−フエニルアセチルアミノセフ
アム−４ξ−カルボン酸ジフエニルメチル(2)を得る。
収率：89.7％． 2) 前記反応を反応溶媒であるメタノール−ジクロロメ
タンの代わりにエタノール−クロロホルム（収率：７８
％）、エタノール−ジクロロメタン（収率：８１％）ま
たはメタノール−エタノール−ジクロロメタン（収率：
９６％）を用い、−３５〜−８０℃で行なっても化合物
(2)が得られる。
ム−４ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステル(1)ま
たはそのエノール体をジクロロメタン６．５部とメタノ
ール４部との混液にとかし、窒素気中−５３℃に冷却
し、水素化ホウ素ナトリウム４当量を−５３〜−５７℃
にて７分間を要して投入する。同温度で３０分間反応さ
せた後、氷酢酸１．４部を同温度でゆつくりと加え、次
いで水１０部を加える。反応液をジクロロメタンで抽
出、５％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮する。残分をジクロロメタン４部
とｎ−ヘキサン１．７部との混合物から結晶化させると
３ξ−ヒドロキシ−７β−フエニルアセチルアミノセフ
アム−４ξ−カルボン酸ジフエニルメチル(2)を得る。
収率：89.7％． 2) 前記反応を反応溶媒であるメタノール−ジクロロメ
タンの代わりにエタノール−クロロホルム（収率：７８
％）、エタノール−ジクロロメタン（収率：８１％）ま
たはメタノール−エタノール−ジクロロメタン（収率：
９６％）を用い、−３５〜−８０℃で行なっても化合物
(2)が得られる。
3) ３−ヒドロキシ−７β−フエニルアセチルアミノ−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ル(1)をジメチルホルムアミド（モレキユラシーブ乾燥
品）９．５部に溶解、Ｎ２下−５０℃に冷却し、水素化
ホウ素ナトリウム４当量を−５３〜−４８℃にて３分間
に投入する。同温度で３０分間反応させた後、氷酢酸
１．４部を同温度でゆつくりと加え、次いで水１０部を
加える。反応液を酢酸エチルで抽出、５％炭酸水素ナト
リウム及び水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮す
る。残分をジクロロメタン４部とｎ−ヘキサン１．７部
との混合物から結晶化させると３ξ−ヒドロキシ−７β
−フエニルアセチルアミノセフアム−４ξ−カルボン酸
ジフエニルメチルエステル(2)を得る。収率：76.3%。
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ル(1)をジメチルホルムアミド（モレキユラシーブ乾燥
品）９．５部に溶解、Ｎ２下−５０℃に冷却し、水素化
ホウ素ナトリウム４当量を−５３〜−４８℃にて３分間
に投入する。同温度で３０分間反応させた後、氷酢酸
１．４部を同温度でゆつくりと加え、次いで水１０部を
加える。反応液を酢酸エチルで抽出、５％炭酸水素ナト
リウム及び水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮す
る。残分をジクロロメタン４部とｎ−ヘキサン１．７部
との混合物から結晶化させると３ξ−ヒドロキシ−７β
−フエニルアセチルアミノセフアム−４ξ−カルボン酸
ジフエニルメチルエステル(2)を得る。収率：76.3%。
mp.１９６〜１９８℃（分解）． ＩＲ(Nujol)ν：3450，3300，1765，1740，1645cm-1． ＮＭＲ(CD3SOCD3)δ：2.8〜3.2（ｍ，2H），3.37（ｓ，
1H），3.57（ｓ，2H），4.13（ｍ，1H），4.77（ｄ，Ｊ
＝６Hz，1H），5.13（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），5.40（d
d，Ｊ１＝4.5Hz，Ｊ２＝９Hz，1H），6.10（ｄ，Ｊ＝９
Hz，1H），6.80（ｓ，1H），7.23〜7.33（ｍ，15H）pp
m． 元素分析：Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ 計算値(%)：C,66.92；H,5.21；N,5.57；S,6.38 実験値(%)：C,66.82；H,5.19；N,5.70；S,6.35
1H），3.57（ｓ，2H），4.13（ｍ，1H），4.77（ｄ，Ｊ
＝６Hz，1H），5.13（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），5.40（d
d，Ｊ１＝4.5Hz，Ｊ２＝９Hz，1H），6.10（ｄ，Ｊ＝９
Hz，1H），6.80（ｓ，1H），7.23〜7.33（ｍ，15H）pp
m． 元素分析：Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ 計算値(%)：C,66.92；H,5.21；N,5.57；S,6.38 実験値(%)：C,66.82；H,5.19；N,5.70；S,6.35
Claims (1)
- 【請求項１】３−オキソセフアム−４−カルボン酸アラ
ルキルエステルまたはそのエノール体を無水有機溶媒
中、−２０℃以下で水素化ほう素アルカリ金属で還元し
て対応する３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸ア
ラルキルエステルを製造することを特徴とするヒドロキ
シセフアムカルボン酸エステルの製造方法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59275709A JPH0645625B2 (ja) | 1984-12-28 | 1984-12-28 | ヒドロキシセフアムカルボン酸エステルの製造法 |
| US06/739,302 US4647658A (en) | 1984-06-08 | 1985-05-29 | Process for preparing aminohydroxycephamcarboxylates |
| GB08513657A GB2159817B (en) | 1984-06-08 | 1985-05-30 | Preparation of amidohydroxycephams, novel aminoacyloxycephams and derivatives thereof |
| FR8508565A FR2565590B1 (fr) | 1984-06-08 | 1985-06-06 | Procede de preparation d'aminohydroxycephamcarboxylates |
| IT67535/85A IT1183883B (it) | 1984-06-08 | 1985-06-07 | Procedimento per la preparazione di amminoidrossicefamcarbossilati |
| DE3520514A DE3520514C2 (de) | 1984-06-08 | 1985-06-07 | Verfahren zur Herstellung von Aminohydroxycephamcarboxylaten |
| KR1019850004044A KR920005830B1 (ko) | 1984-06-08 | 1985-06-08 | 아미노히드록시 세팜 카르복실레이트의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59275709A JPH0645625B2 (ja) | 1984-12-28 | 1984-12-28 | ヒドロキシセフアムカルボン酸エステルの製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3936093A Division JPH0826038B2 (ja) | 1993-02-02 | 1993-02-02 | ヒドロキシセフアムカルボン酸エステルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61155388A JPS61155388A (ja) | 1986-07-15 |
| JPH0645625B2 true JPH0645625B2 (ja) | 1994-06-15 |
Family
ID=17559271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59275709A Expired - Lifetime JPH0645625B2 (ja) | 1984-06-08 | 1984-12-28 | ヒドロキシセフアムカルボン酸エステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0645625B2 (ja) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH591500A5 (ja) * | 1972-06-29 | 1977-09-30 | Ciba Geigy Ag | |
| AR207327A1 (es) * | 1974-02-06 | 1976-09-30 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para preparar acidos 3-cefem 3-sulfonatos y sus esteres |
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| JPS5543089A (en) * | 1978-09-12 | 1980-03-26 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Preparation of 3-cephem compound |
| JPS6190A (ja) * | 1984-06-08 | 1986-01-06 | Shionogi & Co Ltd | ヒドロキシセフアムカルボン酸エステルの製法 |
-
1984
- 1984-12-28 JP JP59275709A patent/JPH0645625B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61155388A (ja) | 1986-07-15 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |