JPS591465A - ４―シアノ―２―アゼチジノン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、４−置換−２−アゼチジノン誘導体の光学活
性体の合成に有利な中間体であり、抗菌作用及びβ−ラ
クタマーゼ阻害作用を有しているものもある新規な４−
￥アノー２−アゼチジノン誘導体およびその製造法、さ
らにその中間体としての利用方法に関するものである。

背景技術 最近、１位にスルホ基を有する新しい型のβ−ラクタム
系抗生物質が天然から発見され報告されている（ネイチ
ャー（Ｎａｔｕｒｅ）＋　２８９巻、５９０頁（１９８
１）、２９１巻、４８９頁（１９８１））。

また、類縁体の合成も報告されている（たとえば特開昭
５５−１６４６７２号、特開昭５６−１２５３６２号等
）。後者の報告中に、４位に置換基のある２−アゼチジ
ノン−１−スルホン酸類の合成法が記載されているが、
反応工程数が長く煩雑であシ、簡便な製造法は未だ知ら
れていない。

発明の開示 本発明は、新規な式 〔式中、Ｒ１はアシル化されまたは保護されていてもよ
いアミノ基を、Ｘは水素またはメトキシ基を、Ｗは水素
またはスルホ基を示す〕で表わされる４−￥アノー２−
アゼチジノン誘導体およびその製造法、さらにそれを合
成中間体として利用する方法に関する。

本発明者等は、種々研究した結果、式 〔式中、Ｒはアシル化されまたは保護され次ア前記と同
意義を示す〕で表わされる化合物とシアノ化合物を反応
させ、必要に応じて保護基を除去すると、４−シアノ−
２−アゼチジノン誘導体ＣＩ）が得られること、得られ
た化合物ＣＩ）が４−３置換−２−アゼチジノン誘導体
の合成特に光学活性体の合成に有利な中間体であシ、た
とえば化合物ＣＩ）を水利反応に付し、必要に応じて保
護基を除去すると、式 〔式中、Ｒ４はアＶ／Ｉ／化されまたは保護されていて
もよいアミノ基を、ＸおよびＷは前記と同意義を糸す〕
で表わされる４−カルバモイｌＬ／−２−アゼチジノン
誘導体が得られることを見出し、これらに基づいて本発
明を完成した。

即ち、本発明は、 （１）　　４−シアノ−２−アゼチジノン誘導体〔工〕
、（２）化合物ＣＩＩ）とシアノ化合物を反応させ、必
要に応じて保護基を除去することを特徴とする、４−シ
アノ−２−アゼチジノン誘導体ＣＩ）の製造法、 （３）　　４−シアノ−２−アゼチジノンｍｌ導体ＣＩ
）を水利反応に付し、′必要に応じて保護基を除去する
ことを特徴とする、４−力μバモイｙｖ−２−ｙゼチジ
ノン誘導体〔■〕の製造法、 （４）化合物ＣＩｒ）とシアノ化合物を相聞移動触媒の
存在下に反応させる上記（２）項記載の製造法に関する
ものである。

前記式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ４で表わされるアシル化
されたアミノ基におけるア￥ル基とじては、たとえば従
来知られているペニシリン誘導体の６位アミノ基に置換
しているアシｙ基、セファロスポリン誘導体の７位アミ
ノ基に置換しているアシル基等が用いられる。このよう
なアシル基の例としては、たとえば（１）式 ％式％（） 〔式中、Ｒ５は低級アルキμ、置換基を有していてもよ
いフェニルまたは置換基を有していてもよい複素環基を
示す〕で表わされる基、（２）式（式中、Ｂ６　は水素
、置換基を有していてもよいアミノ酸残基、アミノ基の
保護基１式 １−　（ｃａ、）ｒｎ−ｃｏ−Ｃ式中、Ｒ８はアミノ基
、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有して
いてもよいフェニル、置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基を、ｍは口ないし３の整数を、そしていてもよ
いフェニル、置換基を有していてもよい複素環基または
置換基を有していてもよいシクロアルグニル基をそれぞ
れ示す）で表わされる基、（３）式 ％式％） は置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有
していてもよいフェニル基を、Ｂ１２は水素。

置換基を有していてもよいフェニル、低級アＶ）ｖ。

低級アルキ／Ｌ’または式−Ｒ１３−Ｒ１４（式中、Ｂ
１３は低級アルキレンまたは低級γμケニレンを、Ｂ１
４はカルボキシμ基またはそのエステルを、それぞれ示
す）で表わされる基を、それぞれ示す）で表わされる基
を、Ｒ１０は単なる結合手１＋は式置換基を有していて
もよい複素環基を示す）で表わされる基を、それぞれ示
す〕で表わされる基、〔式中、Ｒ１６はヒドロキシｌＬ
／ｌカルボキシル、ヌルホ、ホルミμオキシ、ハロゲン
またはアジド基を、Ｒ１７は水素、低級アルキμ、低級
アルコキシ。

ハロゲンまたはヒドロキシル基を、それぞれ示す〕で表
わされる基、（５）式 ％式％） 〔式中、Ｒはシアノ、置換基を有していてもよいフェニ
ル、置換基を有していてもよいフェノキシ、置換基を有
していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよ
いγμケ二μまたは置換基を有していてもよい複素環基
を、Ｂ１９は単なる結合手または−８−を、それぞれ示
す〕で表わされる基などが用いられる。

上記式ＣＡ）〜ＣＥ　）中のＲ５〜′Ｒ１９において、
低級アルキμとしては、たとえばメチル、エチル。

ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−グチｐ、イソ、ブチ
ル、渡−グチ／’　＋　ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−グチρ、ペン
チル。

イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどの炭素数１
〜６のアルキルが用いられる。

低級アルコキシとしては、たとえばメトキシ。

エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−グト
キシ、インブトキシ、５ｅｅ−ブトキシ＋ｔｅｒｔ−グ
トキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキシルオキシ
、イソヘキシルオキシなどの炭素数１〜６のアルコキシ
が用いられる。アルケニルとしては、たとえばビニル、
アリル、イソプロペニル。

２−メタリル、２−グチニル、３−グチ二μなどが用い
られる。シクロアルケニルとしては５〜６員環のものが
好ましく、次とえばシクロヘキセニル、シクロヘキセニ
ル＝μなどが用いられる。低級プルキレンとしては、炭
素数１〜３のものが好ましく、その例としては友とえは
メチレン、ジメチルメチレン、エチレン、メチルエチレ
ン、トリメチレンなどが用いられる。低級アルケニレン
としては炭素数１〜３のものが好ましく、その例として
はたとえばビニレン、グロペニＶンなどが用いられる。

ハロゲンの具体例としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ
素が用いられる。複素環基としては、たとえば窒素原子
（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子
などのへテロ原子を１〜数個含む５〜８員環またはその
縮合環などで脚素原子に結合手を有するものが用いられ
、たとえば２−または３−ピロリル、２−１たは３−フ
リル、２−または３−チェニル、２−４たは３−ピロリ
ジニμ、２−．３−１たは４−ピリジル、Ｎ−オキシド
−２−１３−または４−ピリジル、２−１３−または４
−ピペリジニル、２−．３−または４−ビラ二μ、２−
１３−または４−チオビラ二μ、ピフジニル、２−９４
−または５−チアシリμ、２−１４−または５−オキサ
シリμ、３−９４−または５−イソチアゾリル、３−．
４−または５−インキサゾリル、２−．４−または５−
イミダゾリル、イミダゾリルニ／７，３−，４−または
５−ピラゾリμ、ピラゾリジニル、３−または４−ピリ
ダジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル
、２−１４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−
２−１４−または５−ピリミジニμ、ピペリジニル、４
−ｔたｔｉ５−（＋、２．３−チアシアシリ／ｌ／）、
３−または５−（＋、２．４−チアシアシリ／Ｉ／）、
１．３．４−チアシアシリ／Ｌ’、１，２．５−チアシ
アシリ〜、４−または５−（１，２，３−オキサシアシ
リμ）、３−または５−（＋、２．４−オキサシアシリ
／Ｌ／）、１．３．４−オキサジアゾリル、１．２．５
−オキサジアゾリル、１，２．３−または１，２．４−
トリアゾリル、ｌＨまたは２Ｈ−テトラシリμ、ピリド
Ｃ２，３−ｄ）ピリミジル、ベンゾピラニル、１．８−
．１．５−．１．６−．１．７−。

２．７−または２．６−ナフチリジル、キノリμ、チェ
／Ｃ２，３−ｂ：）ピリジルなどが繁用される。

アミノ酸残基としては、たとえばグリシル、アラニル、
パリＡ／　、　Ｐイシル、イソロイ￥ル、セリ／Ｌ／。

スレオニル、システイニル、シスチル、メチオニμ、α
−またはβ−アスバルチ〃、α−またはγ−グμタミμ
、リジル、アルギニル、フエ二μアラニ〜、フェニルグ
リシμ、チロ￥μ、ヒスチジμ、トリプトフイμ、プロ
リルなどが用いられる。

アミノ基の保護基としては、後述のアミノ基の保護基と
同様のものが用いられる。低級アシμ基としては、炭素
数２〜４のものが好ましく、たとえばアセチＡ／、プロ
ピオニｐ、ブチリｌｖｌイソブチ！Ｊ／Ｌ／などが用い
られる。また、置換基を有していてもよい低級アルキル
、置換基を有していてもよいγμケ二μの置換基として
は、たとえばフエ二μ、力μパモイ〜、メチルカｐバモ
イμ、力μボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ〜
などが用いられる。置換基を有していてもよいフェニル
、置換基を有していてもよいフェノキシ、置換基を有し
ていてもよいシクロアルケニルの置換基としては、たと
えば炭素数１〜３の低級アルキル、炭素数１〜３の低級
アμコキシ、ハロゲン、アミノ。

ベンジルオキシ、ヒドロキン／Ｉ’、炭素数２〜１０の
アシルオキシ、アミノメチ〜、カルバモイ〜アミノメチ
ル、３−アミノ−３−力Ａ／＄キシプロポキシなどが用
いられる。置換基を有していてもよい複素環基の置換基
としては、たとえば置換基を有していてもよい炭素数１
〜８のアルキル、炭素数１〜３の低級アルコキｆ　、ヒ
ドロキＶＡ／、カルボキシル、オキソ、モノクロロアセ
トアミド、アルデヒド、トリフルオロメチル′、アミノ
、ハロゲン、上記のごとき置換基を有していてもよいフ
エニｌｖ（例えば２，６−シクロロフエニμなど）。

クマリン−３−カルボニル、４−ホルミ／Ｌ’−１−ピ
ベヲジニμ、ピロールアμトイミノ、フヲンアμトイミ
ノ、チオフェンアルドイミノ、メジ〜。

メＳ／／Ｌ／アミノ、アミノ基の保護基、ハロゲンで置
換されていてもよい炭素数２〜４のアシμアミノなどが
用いられる。該アミノ基の保護基としては、後述のアミ
ノ基の保護基と同様のものが用いられる。置換基を有し
ていてもよいアミノ酸残基の置換基としては、たとえば
アミノ、アミノ基の体膜基、カルバモイ／ｌ／、メチル
カμパモイ／Ｌ／、ベンジμなどが用いられる。該アミ
ノ基の保！！慕としては、後述のアミノ基の保護基と同
様のものが用いられる。Ｒ１４で表わされるカルホキＶ
のエステルとしては、たとえばメチルエステル、エチル
エステル、プロピルエステ１ｖｌｔ−ブチルエステル。

パラニトロベンジルエステｌｖ＊　２−　）リメチルシ
リルエチルエステルなどが用いられる。

前記Ｒ５〜Ｒ１９で示される置換基中にアミノ基。

カルボキシル基、ヒドロキシル基がある場合には保護さ
れていてもよい。アミノ基の保護基としては、たとえば
後記Ｒ１における「アミ７基の保護基」などが用いられ
る。カルボキシル基の保護基としては、β−ヲクタムお
よび有機化学の分野で通常力〜ホキシル基の保護基とし
て使用し得るものはすべて利用でき、たとえばメチル、
エチル。

ｎ−プロピμ、イソプロピ／’＋　ｔｅｒｔ−ブチル。

ｔｅｒｔ−アミ〜、ベンジル、Ｐ−二１０ベンジＡ／Ｉ
Ｐ−メトキシベンジル、ベンツヒトリール、フエナシμ
、フェニル、Ｐ−ニトロフエニμ、メトキＶメチル、エ
トキシメチ／Ｌ’、ベンジルオキシメチ７７．７セトキ
シメチル、ピバロイルオキシメチμ。

β−メチルヌμホニμエチル、メチルチオメチ１ｖｌｔ
リチル、β、β、β−トリクロロエチル、β−ヨードエ
チ／Ｌ／　、　’ｌ　−’Ｌリメチルシリルエチ、ＴＬ
／、）リメチルシリル、ジメチルシリル、アセチルメチ
ル、Ｐ−ニトロベンゾイルメチル、Ｐ−メンルベンゾイ
ルメチ／Ｌ／Ｉフタμイミドメチル、プロピオニルオキ
シメチｌｖｌメシルメチル、ベンゼンスｐホニルメチ／
Ｌ’、フェニルチオメチ／Ｌ／ｌジメチルアミノエチル
等のエステル賎基、シリ〃基などが用いられる。なかで
も、β、β、β−トリクｐロエチμ、Ｐ−ニトロベンジ
ル、第三級ブチル、２−トリメチルシリルエチ／ｌ／、
Ｐ−メトキシベンジμが好ましい。ヒドロキシル基の保
護基としては、β−ヲクタムおよび有機化学の分野で通
常ヒドロキＳ／Ａ／基の保護基として使用し得るものは
すべて利用でき、たとえばアセチル、クロロアセチルな
どのエステ）Ｖ残基、β、β、β−トリクロロエトキシ
カルボニ／ｌ／、２−トリメチルシリルエトキシカルボ
ニルなどのエステル化された力μホキシル基＊　ｔｅｒ
ｔ−ブチ／Ｌ／、ベンジル、Ｐ−ニトロベンジ／Ｉ／Ｉ
トリチル、メチルチオメチｌｖ、β−メトキシエトキシ
メチルなどのエーテ／Ｌ／ｌＡ基、トリメチルシリ”＋
ｊｅ’ｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリルエーテ
／Ｌ’残基、２−テ［ラヒドロピフニ／％／＋４−メト
キシ−４−テトラヒドロピラニルなどのアセター／Ｌ’
残基などが用いられる。前記保護基の選択は、本発明に
おいてはアミノ基、力μホキシル基の保護基と同様、特
に限定されるものではない。

上記のアシμ基において、弐Ｒ５−Ｃｏ−［Ａ）で表わ
されるアシμ基の具体例としては、たとえば３−（２，
６−シクロロフエニｌＬ／）−５−メチルイソキサシー
／Ｌ／−４−イルーカルボニ〜などが用フニμ、Ｄ−フ
ェニルアラニル、α−ベンジ／＆−Ｎ−カルボベンゾキ
シ−γ−Ｄ−グルタミ７に−Ｄ−アフニ／ｌ’、Ｄ−フ
ェニルグリＶ／Ｌ’−Ｄ−アヲニ／ｌ／、Ｎ−カルボベ
ンゾキＶ−Ｄ−フェニルグリク／Ｌ／ｌＤ−アヲニルー
Ｄ−フェニルグリシル、Ｔ−Ｄ−グルタミμ−Ｄ−アラ
ニル、Ｎ−カルボベンゾキ＆−Ｄ−１フニルーＤ−フェ
ニルグリシル。

Ｄ−カルパモイルトリプトフイＡ／−Ｄ−フェニルグリ
５ｙｔｖ＋ｘ−０２−アミノ−３−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）プロピオニル）−Ｄ−フェニルグリシμ、Ｎ−
カルボベンゾキシ−Ｄ−フェニ〜グリシμ−Ｄ−フェニ
μグリシル、Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニル、２−Ｃ２−
アミノ−３−（Ｎ−メチルカルパモイ／Ｌ／）プロピオ
ンアミド〕アセチμ。

Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジノカルボキサミド）−２−（４−メトキシフェニル）
アセチｌＶ、Ｄ−２−Ｃ２−（４−エチ／Ｉ／−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）アセトア
ミドシー２−フエニ〜アセチμ、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イｆｉ／）−２−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）アセチＡ／
、Ｄ−２−（４−エチ１ｖ−２．３−ジオキソー１−ピ
ペヲジノカμボキサミド）−２−チェニルアセチμ、Ｄ
−２−（４−ｎ−ドブｙｙｖ−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジノカルボキサミド）−２−フェニルアセチ／ｕ
、Ｄ−２−（４，６−ジエ＝ｙｖ−２、３−ジオキソ−
１−ピペラジノカルボキサミド）−２−フエ二Ｎｌセチ
μ、Ｄ−２−（４−シクロヘキシ／Ｌ／−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−チェニル
アセチｖ、Ｄ−２−Ｃ４−ｎ−アミＡ／−６（Ｓ　）−
メチＡ／−２，Ｄ−３−ジオキソ−１−ピペラジノカル
ボキサミド）−２−チェニルアセチル、Ｄ−２−（４−
エチル−５−メチ／Ｉ／−２＋ａ−ジオキソ−１−ピペ
ラジノカルボキサミド）−２−チェニルアセチ／Ｌ／、
Ｄ−２−（８−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−７
−カ〃ボキサミド）−２−フェニルアセチル、Ｄ−２−
（４−ｎ−オクチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ノカルボキサミド）−２−フェニルアセチル、２−（４
−エチｉ’−２＋　３−ジオキソ−１−ピペラジノカル
ボキサミド）−２−（４−クロロフエニｌｖ）アセチル
、α−ＩＪ−（４−工＋／ｌ’−２．３−ジオキソ−１
−ピペラジニルボニ／ｌ／）り／ｌｚ／ミニ＝＃、Ｄ−
Ｎ−（４−−ｒ−チ／Ｌ’−２。

３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボ＝Ａ／）フェニル
アラニル、Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジノカルボキサミド）−２−（４−ヒドロキ
シフェニ）Ｌ／）アセチル、２−（４−エチ／Ｉ／−２
，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２
−（１−シクロヘキセン−１−イ／Ｌ／）アセチ／＄’
　、　Ｄ　−２−（４−ｎ　−、ｔ　クチ１ｖ−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−チ
ェニルアセチ／９．２−（４−エチｆｉ／−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−（２−
メチルチアゾ−Ａ／−４−イ／Ｌ／）アセチ〜、２−（
４−ｎ−オクチμｍ２゜３−ジオキソ−１−ピペラジノ
カルボキサミド）−２−（２−アミノチアゾ−Ａ／−４
−イμ）アセチル、２−（４−エチｆｉＪ−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−フリル
アセチル、Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジノカルボキサミド’）−２−（２−ピロリ
／Ｉ／）アセチル、Ｄ−２−（４−エチル−２゜３−ジ
オキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−３−クロロ
プロピオニ／Ｌ、’、　Ｄ−２−Ｃ４−（２−ヒドロキ
Ｖエチ／ｌ／）−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカ
ルボキサミド）−２−７エニルアセチル、Ｄ−２−［４
−（２−クロロｘ　ｆ　Ｎ　）　　２　。

３−ジオキソ−１−ピペラジツカμボキサミド〕−２−
フェニルアセチル、Ｄ−２＝Ｃ（３−）μアリリデンア
ミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イｆｉ／）カル
ボキサミドクー２−フェニルアセチ〜、Ｄ−２−、Ｃ（
３−フルフリリデンアミノー２−オキソイミダゾリジン
−１−イμ）カルボキサミｌ−２−（４−ヒドロキシフ
エニμ）アセチル、Ｄ−２−ＣＣ２−オキソ−３−（チ
オフェン−２−アルドイミノ）イミダゾリジン−１−イ
μ〕力〃ボキサミド〕−２−フェニルアセチル。

Ｄ−２−（（３−フルプリリチンアミノ−２−オキソイ
ミダゾリジン−１−イ／Ｉ／）カルボキサミドクー２−
チエ二〜アセチμ、Ｄ−２−Ｃ（３−メチルスμホニｌ
Ｌ／−２−オキソイミダゾリジン−１−イ／Ｌ’）カル
ボキサミドクー２−フェニルアセチμ。

２−４　（３−フルフリリチンアミノ−２−オキソイミ
ダゾリジン−１−イル）カルボキサミド〕−２−（２−
アミノチアゾ−Ａ／−４−イル）アセチル、Ｄ−２−Ｃ
Ｃ２−オキソ−３−（チオフェン−２−アルドイミノ）
イミダゾリジン−１−イル〕カルボキサミド〕−２−チ
エ二μアセチ／Ｌ／、Ｄ−２−（４−ヒドロキシ−６−
メチルニコチンアミＦ　）−２−（４−ヒドロキシフエ
ニ／Ｖ　）　７セチ〜。

Ｄ−２−Ｃ５，８−ジヒドロ−２−（４−ホルミ／ｌ／
−１−ピペラジニル）−５−オキソピリド〔２゜３−ｄ
〕ピリミジン−６−カ〜ボキサミド〕−２−フェニルア
セチｆｉ／、ｎ−２−（３，５−ジオキソ−１，２，４
−１−リアジン−６−カμボキサミド）−２−（４−ヒ
ドロキシフエニ／ｖ）アセチル。

Ｄ−２−（クマリン−３−カルボキサミド）−２−フェ
ニルアセチル、２−（４−エチ、Ａ／−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−（２−クロ
ロ−１−シクロヘキセン−１−イ／Ｌ／）アセチル、２
−（４−ヒドロキン−７−トリフルオロメチルキノリン
−３−カμボキサミド）−２−フェニルアセチル、Ｎ−
（２−（２−アミノチアゾ−Ａ／−４−イ１ｖ）７（！
チ／ｋ）−Ｄ−７ｍニルグリシル、ｎ−２−１：〔３−
（２，６−シクロロフエニ１ｖ）−５−メチルイソキサ
ゾール−４−イ！〕カルボキサミド〕−２−チェニルア
セチμ、Ｄ−２−（カルバモイル）アミノ−２−チェニ
ルアセチル、Ｎ−カルパモイＩＬ’−Ｄ−フェニルグリ
シμなどが用いられる。式Ｒ９−Ｒ１０−ＣＯ−（Ｃ）
で表わされるアシル基の具体例としては、たとえばＭ−
Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾ−Ａ／−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセチｙ）−Ｄ−アラニＡ／。

２−（２−クロロアセトアミドチアゾ−１ｖ−４−イ／
Ｌ／）−２−メトキシイミノアセチ／Ｌ／、　２−　（
２−アミノチアゾ−１ｖ−４−イ／Ｌ’）−２−イソプ
ロポキシイミノアセチ＃、２−（２−アミノチアゾ−Ａ
／−４−イ／Ｉ／）−２−メトキシイミノアセチル。

２−（２−アミノチアゾ−ｆｉ／−４−イル）−２−オ
キシイミノアセチμ、２−チェニ／Ｌ’−２−メトキシ
イミノアセチ／Ｌ／１２−フリ／Ｉ／−２−メトキシイ
ミノアセチμ、２−（４−ヒドロキシフエニ／Ｉ／）−
２−メトキシイミノアセチル、２−フェニル−２−メト
キシイミノアセチル、２−チェニ／Ｌ’−２−オキシイ
ミノアセチ〜、２−チェニＡ／−２−ジクロロアセチ！
オキシイミノアセチμ、２−［４−（３−アミノ−３−
カルボキジプロポキシ）フエ二μ〕−２−オキＶイミノ
アセチｙｖ、　２−　（５−クロロ−２−アミノチアゾ
−／′ｖ−４−イ／ｌ’）−２−メトキシイミノアセチ
μ、２−（２−アミノチアゾ−／ｉ／−４−イｆｉ／）
−２−（１−カμボキシメトｆｒＶイミノ）アセチμ、
２−（２−アミノチナゾー１ｖ−４−イル）−２−（＋
−カルボキシエトキシイミノ）アセチ／Ｌ／＋　２−　
＜　２−アミノチアゾ−Ａ／−４−イＡ／）−２−（１
−カルホキｙ　−１−メチルエトキシイミノ）アセチル
、２−（２−アミノチアゾ−１Ｌ／−４−イｆｉ／）−
２−（１−メトキンカμボニＡ／−１−メチルエトキシ
イミノ）アセチｌｖ、　２−　（２−７ｆｉ　／ｆｌソ
ーＩＶ−４−イ／Ｌ／）−２−（１−力７ｋｙｊ（キシ
−１−シクロプロピ！メトキシイミノ）アセチ／Ｉ／、
２−（２−アミノチアゾール−４−イ／Ｌ’）−２−（
１−カルボキシ−１−シクログチμメトキシイミノ）ア
セチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ／Ｉ／）
−２−（１−カルパモイＡ／−１−メチμエトキシイミ
ノ）アセチμなどが用いられる。式 るアシル基の具体例としては、九とえば、α−スルホフ
エニ〜アセチμ、α−ヒドロキシフェニルアセチμ、α
−ホルミルオキシフェニルアセチ！。

α−カルボキシフェニルアセチμ、２−プロモー２−フ
ェニルアセチμ、２−アジド−２−フェニルアセチμな
どが用いられる。式Ｒ１８−Ｒｌ９−ＣＨ−ＣＯ−ＣＥ
　）で表わされるアシル基の具体例としては、たとえば
、ンアノアセチ〜、フエニμアセチμ、フェノキシアセ
チ／ｌ／、）リフｐオロメチμチオアセチμ、シアノメ
チμチオアセチＡ／、ｌＨ−テトラゾイル−１−アセナ
ル。２−チェニμアセチ／Ｌ’　ｌ　’２−　（２−ア
ミノチアゾ−ｆｉ／−４−イル）アセチ＃、２−（２−
クロロアセトアミドチアゾ−μｍ４−イ／Ｉ／）アセチ
／Ｉ／、４−ピリジｐチオアセチμ、３．５−ジクロロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン−１−アセチ
μ、β−カルボキシビニルチオアセチ〜、２−（２−Ｎ
−カルボベンゾキシアミノメチルフェニル）アセチ／Ｌ
／、２−（２−ウレイドメチルフェニル）アセチルなど
が用いられる。

Ｒ、ＲおよびＲで表わされる保護されたアミノ基の保護
基としては、β−ヲクタムおよびペプチド合成の分野で
この目的に用いられるものが便宜に採用される。たとえ
ばフタロイル、Ｐ−ニトロベンシイ／ｌ／、Ｐ−ｔａｒ
ｔ−ブチルペンシイ／’＊　Ｐ　　ｔａｒｔ−ブチルベ
ンゼンスμホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスル
ホニル等の芳香族アシル基、たとえばホμミ／Ｉ／、ア
セチ／ｌ／、グロピオニル、モノクロロアセチμ、ジク
ロロアセチμ、トリクロロアセチμ、メタンスμホニル
、エタンス〃ホニル、トリフルオロアセチ／Ｉ／、フェ
ニルプセチル、マロイル、ヌクシニル等の脂肪族アシル
基、たとえばベンジルオキシカルボニル、Ｐ−ニトロベ
ンジルオキＶカルボニ／ｌ／　、　Ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、２−トリメチルＶすμエトキシカ
ｐボニ／Ｉ／、メトキシカルポニ〜基等のエステル化さ
れた力μポキＶ／Ｉ／基、さらに、例、ｔば）！Ｊチμ
、２−ニトロフェニルチオ、ベンジリデン、４−ニトロ
ベンジリデン、ジもしくはトリアルキルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリμ。

ｔ−ブチルジフェニルシリ／Ｉ／、ベンジｌＬ／ＩＰ−
二トロベンジル等のアシｙ基以外のアミノ基の保護基が
用いられる。該保護基の選択ゆ本発明においては、カル
ボキシの保護基と同様、特に限定するものではないが、
特にモノクロロアセチル、トリチル、ベンジμオキＶカ
ルボニ〜、Ｐ−メＦキシベンジルオキシカμボニμ、２
−トリメチルシリルエトキン力μボニＡ／、Ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル Ｙは、ハロゲンまたは式−〇〇〇Ｒ３，　−ＳＣＯＩｉ
３またはよｓ−Ｒ３（Ｐ？　　は炭化水素基を、ｎは１
またはｃｏ）ｎ ２を示す）で表わされる基を示す。ここにおいてハロゲ
ンとしては塩素，フッ素．ヨウ素，臭素が用いられる。

炭化水素基としては、たとえばＲ５−Ｂ１９で述べたご
とき置換基を有していてもよい低級アルキル、アμケニ
／Ｉ／ｌシクロアμケニルなどの＃丘か、たとえばＶク
ロプロピＡ／，シクロブチ／１／．シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチμ．アダマンチルなど０脚
素数３〜１０のシクロアルキル基，たとえばフエニ〜，
トリル、キシリμ，ビフエニ／Ｉ／，ナフチμ，アンｔ
リル．フエナントリルなどのアリーμ基、たとえばベン
ジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル
などのアラルキμ基などが用いられる。これらのシクロ
アルキル、アリ−１ｖｌアラルキル基は置換基を有して
いてもよく、このような置換基としては九とえばＲ５　
〜Ｂ１９に関して述べ九フェニルまたはフェノキシの置
換基と同じものが用いられる。特に、Ｙがたとえば低級
アシルオキシ（例エバアセトキシ、プロピオニルオキシ
など）、低級アルキルスルホニ／Ｌ’（例えばメチルス
ルホニ／Ｌ／。

エチルスルホニルなど）などを示す時、好結果が得られ
る。Ｘは水素またはメトキシ基を示す。Ｗは水素または
スルホ基を示す。

本発明においては、化合物ＣＩＩ）とシアノ化合物を反
応させ、必要に応じて保護基を除去することによシ化合
物〔工〕が得られる。

化合物ＣＩＯ）は遊離のままであるいは種々の酸または
塩基との塩、エステル、シリル誘導体（Ｗ＝）Ｉの場合
）等の形で本反応の原料として使用できる。また、化合
物（　ＩＦ’　）は、３位と４位に置換基を有するので
、シス−トランス異性体が存在し、さらに３位と４位の
炭素が不斉炭素であるため理論上少くとも合計４種類の
立体異性体が存在するが、これら立体異性体を単独であ
るいは混合物のいずれの状態でも使用することができる
。Ｒ２で示される基に不斉炭素を有する場合も同様であ
り、その結果化ずる立体異性体は単独であるいは混合物
のいずれの状態でも使用することができる。

化合物ＣＩＩ）の塩としては、１位にスルホ基、Ｒ２に
カルボキシル基が存在する場合には、たとえばナトリウ
ム、カリウム等の無毒性カチオン。

アルギニン、オルニチン、リジン、ヒスチジン等の塩基
性アミノ酸．Ｎ−メチルグルタミン、ジェタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルア
ミノメタンなどのポリヒドロキシフルキルアミン等との
塩が用いられる。また、Ｒ２に塩基性基が含まれている
場合には、たとえば酢酸．酒石酸，メタンスルホン酸な
どの有機酸との塩、たとえば塩酸，臭化水素酸，硫酸．
リン酸など無機酸との塩、たとえばアルギニン、アスパ
ラギン酸，グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩など
が用いられる。さらに、Ｒ２がカルボキシル基を含む場
合には、エステル誘導体に変換して用いることもでき、
その場合のエステル基としては、九とえはメトキシメチ
ル、エトキシメチル。

インプロポキシメチル、α−メトキシエチル、αーエト
キシエチμ等のアルコキシメチ／Ｉ／．αーアルコキシ
エチル等のα−アルコキシ−α−置換メチル基，メチル
チオメチル、エチルチオメチｌｖｌイソプロピルチオメ
チμ等のアルキルチオメチル基、またピバロイルオキシ
メチル、α−アセトキシブチル等のアシμオキシメ千ル
基またはαーアシルオキンーαー置換メチル基１エトキ
シカルボニルオキシメチ／Ｉ／，αーエトキＶカルボニ
ルオキシエチ〃等のα−アルコキシ炭酸−α−置換メチ
ル基等が用いられる。そして、化合物ＣＩＩ）はＶリル
化剤でＶｖｉｖ化されたものも原料として用いラレる。

シリ）し化剤としては、たとえば式が−７・Ｒ３・Ｓｉ
−Ｈａｌ〔式中、Ｐｌ，Ｒ２，Ｒ３　　はそれぞれたと
えば炭素数１ないし４の低級アルキＩＶｃたとえばメチ
ル、エチ／Ｌ／Ｉｎ−プロピル、１−プロピル＋　ｎ−
ブチルなど）、アリ−／１／（たとえばフエニｌｖ、ト
リルなど）などの伏化水素基を、Ｈａｌはハロゲン好ま
しくはクロル、ブロムを示し、そしてｐｉ　　、　ｐ２
　　、　ｐ３　のうち１つまたは２つはハロゲン好まし
くはクロμ、ブロムを　ｐｌ　　、　ｐ２゜Ｐ３のうち
１つは水素原子であってもよい〕で表わされる化合物な
どが用いられる。さらに、たとえばヘキサアルキｙ（Ｃ
１，）ｙクロトリシフザン、オクタアルキル（Ｃ１−４
）シクロテトフシヲザン、トリアｐキーＶＣＣよ−４）
シリルアセタミド。

ビス−トリアルキ／ｌ／（Ｃニー４）シリルアセタミド
などもシリル化剤として用いられる。シリル化剤の好ま
しいものとしては、たとえば式 〔式中、ｙｌ　およびＹ２はそれぞれ低級アルキル。

フェニル、ベンジｌｖまたは低級アルコキシ基を、Ｙ３
　はｔ−ブチルまたはイソプロピル基を　ｙ４はシリル
化剤から脱離する反応性の基をそれぞれ意味する〕で示
されるシリル化合物がある。上記の一般式で示されるシ
リル化剤においてｙｌ　　、ｙ２で示される低級アルキ
ル基としては、たとえばメチ／Ｉ／ｌクロロメチル、エ
チ／Ｌ’＋ｎ−プｐビｆｉ７１イソプロピル、ｎ−ブチ
／Ｌ’＋ｔｅｒｔ−ブチｐ等が、低級アルコキシ基とし
てはたとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ＋ｎ−グトキシ、ｔ−ブトキシ等が用いら
れる。またシリル化剤から脱離する反応性の基Ｙ４とし
ては、ハロゲン（たとえばクロ／Ｉ／、ブロム等）の他
たとえばＮ−（トリアルキルシリ／ｌ’））リフ〜オロ
アセトイミドイμオキシ基＋Ｎ−（）リアルキルシリ／
Ｉ／）アセトイミドイμオキＶ基ｌホルミ〜アミノ、ア
セチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、
トリフルオロアセチルアミノ等のアシルアミノ基；（ト
リーｔ−ブチルジメチルシリル）アミノ、イソプロビル
ジメチ〜シリルアミムクロロメチルジメチルシリｌｖ）
アミノ等の（トリアルキルシリ／Ｉ／）アミノ基；アミ
ノ；メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等の
アルキルアミノ基ｉＮ、Ｎ−ジメチｐアミノ、Ｎ−クロ
ロメチＡ／−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミ
ノ、Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−メチル−イル等の
複素環式基が用いられる。これらＹ″で表わされる反応
性の基におけるアルキル基としては、炭素数１ないし４
のものがよく、メチル、エチ／ｌ／　、　ｎ−プロピμ
、イソプロピ〜、ｎ−ブチル。

ｔ−グチルなどが用いられる。

このよりなシリアｙ化合物の具体的な例としては、Ｎ、
Ｏ−ビス（ｔ−グチμジメチμシリｌｖ）トリフμオロ
アセトアミド、Ｎ、Ｏ−ビス（イソプロピルジメチルシ
リμ）アセトアミド、ビス（ジメチルイソプロピルシリ
／Ｉ／）アセトアミド、イソプロヒルジメチルシリルア
セトアミド、ビス（ジメチル第３級ブチルシリＩＬ／）
アセトアミド、Ｎ−メチ／ｋ　−Ｎ　−ｔ−プチルジメ
チμシリ〜アセトアミド、Ｈ−メチＡ／−Ｎ−イソプロ
ピルジメチルシリルトリフμオロアセトアミド、Ｎ−ｔ
−ブチルジメチルシリルジエチルアミン、１．３−ビス
（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラ−ｔ−ブチ
ルジメチルジシラザン、Ｎ−イソプｐビルジメチルシリ
〃イミダゾ−Ｉｖ、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン
、イソプロピμジエチルクロロシフン、イソプロビルメ
チルジクロロシフン＋　ｔａｒｔ−グチルジメチルクロ
ロシラン、イソプロピルジメチルクロロシラン、ｔ−ブ
チルジエチルクロロシラン等が用いられ、このうちｔｅ
ｒｔ−グチルジメチルクロロシラン、イソプロピルジメ
チルクロロタラン等を用いた場合にはシリル誘導体を安
定に単離しうる。シリル化合物の温度はθ〜５０しの温
度、好ましくは３８℃までの温度、通常室温（約２０℃
）で行われ、反応時間は数分（約１０分）ないし２４時
間である。反応は例えば、酢酸エチル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランＩ　Ｎ　ＩＮ−ジメチルアセトアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、べンゼン、トルエン、アセトン、メチルエ
チルケトン、アセトニトリル等、またはこれらの混合溶
媒、その他この反応に関与しない溶媒中で行なづ゛のが
便宜である。ま走この反応は、例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム。

炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基或いはたと
えばトリエチルアミン、トリエチルアミン等のトリアル
キルアミン、たとえばトリベンジルアミン等のトリアル
キルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジアルキ
ルベンジルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｉｖピリジン
の有機三級アミン、或いは１．５−ジアザビシフＰ　Ｃ
４＋　３　。

０〕ノン−５−エン、１．４−ジアザビシクロＣ２，２
＋２．）オクタン、１．８−ジアザビシクロＣ５，４，
４）ウンデセン−７等の有機塩基の存在下に行なうこと
ができ、塩基が液体のものは溶媒を兼ねて使用すること
ができる。かくして得られる化合物ＣＩ）のシリル誘導
体は、反応混合物のままあるいは下記のごとき公知の手
段にょる単離、精製後に、シアノ化合物との反応の原料
として用いられる。

このようにして得られる化合物ＣＩ［，１１の１−シリ
ル誘導体において、上記Ｒ２が保護されているアミノ基
の場合、保護基を脱離してｂら、さらにアシル化反応に
付し、所望の化合物〔■〕の１−シリル誘導体を製造す
ることもできる。この３位のアシル変換反応は収率良く
進行し操作も簡便なため賽易に行うことができ、所望の
アシル基で置換された種々の２−オキソアゼチジン誘導
体の合成にとって極めて有用であシ、さらにシアノ化合
物との反応を連続して行なうこともできる。

また、シアノ化合物としては、たとえば式〔式中、Ｚは
アルカリ金属、アルカリ土類金属を示す〕で表わされる
化合物を用いることができる。

具体的にはたとえばＶアン化カリウム、シアン化ナトリ
ウム、シアン化カルシウムなどを用いることができる。

本反応では、化合物〔■〕１七μに対してＶアノ化合物
約１〜３七μ好ましくは１〜１．１モル反応させる。通
常、溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、水
またはジオキサン、デトフヒドロフラン、ジエチルエー
テルなどのエーテル類。

酢酸エチ〜、ギ酸エチルなどのエステル類、四塩化病素
、クロロホルム、ジクロルメタンなどのハロゲン化法化
水素類、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなどの灰化
水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
などのアミド類、メタノール、エタノール、インプロパ
ノ−ｐ、ｔ−ゲタノーｐなどのアルコール類、ジメチル
スルホキシド、スルホフン、ヘキサメチルホスホルアミ
ドなど通常の有機溶媒が、単独または混合して用いられ
る。なかでも、たとえば水、ジオキサン、テトフヒドロ
フラン、四塩化決素、ジクロμメタン。

クロロホルム、ベンゼン、ジメチルホルムアミド。

ジメチルアセトアミド、メタノール、インプロパノ−〜
、ジメチルスルホキシドなどの溶媒が好ましい。また、
本反応は、相聞移動触媒の存在下に行なうと、化合物〔
Ｉ〕においてＲ１とシス配位にＣＮ基が導入された化合
物の製造が促進されより好ましい結果が得られる。ここ
に言う、相聞移動触媒とは、液−液の二相のそれぞれに
分離して存在する反応基質の一方を、イオン対の型で他
の液相に可溶化させることにより、反応を促進する物質
を意味する。このような相聞移動触媒としては、たとえ
ば窒素原子または燐原子にアルキμ基。

アリール基、アルコル類から選ばれた同一または相異な
る４個の基が結合した陽イオン（アンモニウムイオンま
たはホスホニウムイオン）と酸基（陰イオン、たとえば
Ｃ１７＋　Ｂｒ−＋　Ｉ−、Ｆ’ｔ０１０″４゜ＢＦ″
４．ＢＨ；　、　ａｓｏ；　、　ＯＨ−、ｕ２ｐｏ；な
ど）からなるものなどであって、本反応の目的が達成さ
れるものが用いられる。

具体的には、たとえば塩化テトラメチルアンモニウム、
塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム、塩化）ｊｌ−ｎ　−オクチルメチルア
ンモニウム、塩化トリメチルステアリルアンモニウム、
臭化テトラ−ｎ−アミルアンモニウム、臭化ｎ−ペキン
μトリメチルアンンモニウムなどのハロゲン化テトラア
ルキ／ｌ／（ｉ素数合計４〜５０）アンモニウム、臭化
フェニルトリメチルアンモニウムなどのハロゲン化アリ
−μトリアルキｌｖ（決素数合計９〜５０）アンモニウ
ム、塩化ベンジ／Ｌ／ジメチルデシルアンモニウム。

塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化セシμベン
ジルジメチルアンモニウムなどのハロゲン化アフルキル
トリプルキ／Ｌ／（次素数合計１３〜５０）アンモニウ
ムなどのアルキル基、アリール基、アラｙ？ｒμ基から
選ばれた同一または相異なる４個の基が置換したアンモ
ニウムイオンとハロゲンイオンからなるもの、たとえば
硫酸水素テトラ−ｎ−グチルアンモニウム、硫酸水素テ
トラメチルアンモニウムなどの硫酸水素テトラアルキル
（侠素数合ｔｉ４〜５０）アンモニウムなどのアルキル
基、アリール基、アラμキル基から選ばれた同一または
相異なる４個の基が置換したアンモニウムイオンとＨ８
０−（硫酸水素イオン）からなるもの、水酸化テトラ−
ｎ−グチルアンモニウムなどの水酸化テトラアルキル（
戻素数合計１６〜５０）アンモニラふなどのアルキル基
、アリール基、アラルキμ基から選ばれた同一または相
異なる４個の基が置換したアンモニウムイオンと０Ｈ−
（水酸基イオン）からなるもの、たとえば臭化テトラ−
ｎ−ブチルホスホニウムなどのハロゲン化テトラアルキ
ル（廣素数合ｌｆｔ４〜５０）ホスホニウム、塩化ベン
ジルトリフェニルホスホニウムなどのハロゲン化アラル
キルトリアリ−／Ｌ／（決素数合計９〜５０）ホスホニ
ウム、臭化ｎ−ブチμトリフェニルホスホニウムなどの
ハロゲン化アルキ〜トリアリ−μ（戻素数合計１９〜５
０）ホスホニウムなどのアルキル基、アリール基、アラ
ルキル基から選ばれた同一または相異なる４個の基が置
換したホスホニウムイオンとハロゲンイオンからなるも
のなどが用いられる。とりわけ、たとえば塩化トリーｎ
−オクチルメチルアンモニウム、Ｗ酸水素テトラ−ｎ−
グチルアンモニウム、臭化テトフーｎ−７ミルアンモニ
ウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化テト
ラ−ｎ−１チルホスホニウムなどが用いられる。これら
相聞移動触媒は、化合物〔■〕１モルに対して、約０．
０１〜１七μ、好ましくは０．０５〜０．２モル反応に
用いられる。相聞移動触媒を用いる場合の溶媒としては
、水と上記のごとき有機溶媒の混合物がよく、混合割合
として水１部に対して有機溶媒０．５〜５部好ましくは
０．５〜１部混ぜたものが用いられる。反応温度は、通
常０〜２（ｌの範囲で行なわれるが、とくにこの条件に
限定されるものではなく必要に応じ、適宜加温、冷却を
行なってもよい。また、反応時間は用いられる溶媒、温
度などにより適宜決定されるが、通常短時間で終了する
。

反応終了後、生成した化合物ＣＩ）はたとえば溶媒抽出
、再結晶、クロマトグラフィー等、それ自体公知の分離
精製手段により任意純度のものとして得ることができる
が、反応混合物のまま次の反応の原料として用いてもよ
い。

かくして得られる化合物ＣＩ）において、保護基を有す
る場合には、必要に応じて保護基を除去することもでき
る。保護基を脱離する方法としては、その保護基の種類
に応じて、酸による方法。

塩基による方法、還元による方法、チオ尿素またはＮ−
メチルジチオカルバミン酸す°トリウムによる方法等の
常用の方法を適宜選択して行うことができる。ここで酸
による方法の場合には、保護基の種類その他の条件によ
って異なるが、酸として例えば塩酸、硫酸、リン酸等の
無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸
、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−）μエンスルホン酸等の有
機酸の他、酸性イオン交換樹脂等が使用される。塩基に
よる方法の場合には、保護基の種類その他の条件によっ
て異なるが、塩基として例えばナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属もしくはカルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩等の無機塩基、金
属アルコキサイド焼有機アミン類、第四級アンモニウム
塩等の有機塩基の他、塩基性イオン交換樹脂等が使用さ
れる。

上記酸または塩基による方法の場合において溶媒を使用
する場合には親水性有機溶媒、水または混合溶媒が使用
されることが多い。還元による方法による場合には、保
護基の種類その他の条件により異なるが、例えばすす、
亜鉛等の金属あるいは２塩化クロム、酢酸クロム等の金
属化合物と、酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機および
無機酸等の酸を使用する方法、接触還元用金属触媒の存
在下に還元する方法等が用いられ、ここで接触還元によ
る方法で使用される触媒としては、例えば白金線、白金
海綿、白金黒、酸化白金、コロイド白金等の白金触媒、
パラジウム海綿、パラジウム黒。

酸化バヲジウム、バヲジウム硫酸バリウム、パラジウム
次酸バリウム、パラジウム択素、パラジウムシリカゲ／
Ｌ／、コロイドパラジウム等のバラジウＡＭ［、還元ニ
ッケ／Ｌ／ｌ酸化ニッケ／Ｉ／ｌラネーニッケル、漆原
ニッケル等が用いられる。また金属と酸による還元方法
の場合においては鉄、クロム等の金属化合物と塩酸等の
無機酸およびギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸が使
用される。還元による方法は通常溶媒中で行われ、例え
ば接触還元による方法においてはメタノール、エタノ−
／Ｌ／ｌプロピルアμコール、イソプロピルアルコール
等のアルコール類、酢酸エチル等が繁用される。また金
属と酸による方法においては水、アセトン等が繁用され
るが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用すること
もできる。反応温度は通常冷却下ないし加温程度で行わ
れる。得られる化合物ＣＩ）は、上記のごとき公知の手
段により単離精製することもできるが、反応混合物のま
ま次の反応の原料として用いることもできる。

また、得られた化合物ＣＩ）において、Ｒ２がアミノ基
である場合には式 ％式％） 〔式中、ＦｌｏＣＯはＲ１、Ｒ２およびＲ４に関して述
べたごときアシμ基を水量〕で表わされるカルボン酸ま
たはその反応性誘導体と反応させて、適宜アＶ／Ｉ／化
することもできる。

Ｒ２がアミノ基である化合物ＣＩ）は、遊離のままであ
るいは化合物ＣＭ〕で述べたごとき樵。

エステル、シリル誘導体の形で用いられてもよい。

力ｐボン酸ＣＩＬ）の反応性誘導体としては、例えば酸
ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステル等
が用いられ、このような有機酸の反応性誘導体を具体的
に述べると次のとおりである。

１）酸無水物： ここで酸無水物としては、例えばハロゲン化水素酸（例
えば塩酸、臭化水素酸等）混合酸無水物。

七ノアルキμ炭酸混合酸無水物、脂肪族力μポン酸（例
えば酢酸、ピバル酸、吉草酸、インペンタン酸、トリク
ロル酢酸等）混合酸無水物、芳香族カルボン酸（例えば
安息香酸等）混合酸無水物。

対称型酸無水物等が用いられる。

２）活性アミド： こむで活性アミドとしては例えば、イミダゾ−ｙ’　＋
　４−置換イミダゾ−／Ｌ／　、ジメチルピラゾール。

ベンゾトリアゾール等とのアミドが用いられる。

３）活性エステル： ここで活性エステルとしては、例えばメチルエステル、
エチルエステル、メトキシメチルニスチャ、プロパルギ
ルエステ／ｌ／、４−二卜ロフェニルエステル、２．４
−ジニトロフェニルエステ）ｖｌトリクロロフェニルエ
ステル、ペンタクロロフェニルエステル、メンルフェニ
ルエステル等のエステルの他、１−ヒドロキシ−ＩＨ−
２−ピリドン。

Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド等と前記カルボン酸等の酸とのエス
テル等が用いられる。

このような有機酸の反応性誘導体は使用する酸の種類に
よって適宜選択され、さらにアシμ化剤として遊離の酸
を使用する場合には縮合剤の存在下に反応を行なうのが
好ましく、そのような縮合剤としては例えば、Ｈ、Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシ
／Ｌ’Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−１ｆ’−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジ
メチルアミノプロピｙ）カルボジイミド等が用いられる
。

該アシル化反応は、通常溶媒中で行なわれる。

溶媒としては水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
／Ｌ／ｌ塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン
、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムア
ミド、ピリジンまたはその他の反応に関与しない一般有
機溶媒が用いられ、これらのうち親水性の溶媒は水と混
合して使用することもできる。

またアシル化反応はたとえば、水酸化ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの
無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
エチルアミン、Ｎ−メチｐモμホリン、Ｎ−メチルピペ
リジン等のトリアルキルアミン、Ｎ、Ｎ−シアルキルア
ニリン、Ｎ。

Ｎ−シアルキルベンジルアミン、ピリジン、ピコリン、
ルチジン、有機三級アミン、１．５−ジアザビシクロＣ
４，３，０）ノン−５−エン、１゜４−ジアザビシクロ
Ｃ２，２，２）オクタン口。

８−ジアザビシクロ［５，４，４）ウンデセン−７等の
有′４１に塩基の存在下に行なうことができ、塩基もし
くは前述の縮合剤のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用
することができる。反応温度は特に限定されないが、通
常冷却下ないしは室温で行なわれることが多い。

また、アシル化反応において、化合物ＣＩ）およびア￥
ル化剤ＣＩＶ）においてそれらの化合物中に不％次素を
有する場合には、立体異性体を単独であるいは混合物の
いずれの状態でも使用することができる。また、この反
応でこれらの異性体が混在して生成する場合には必要に
応じて夫々をカラムクロマトグラフィ、再結晶等の常法
により単離することができる。かくして得られる化合物
〔工）　（１’ｌ　４ＮＨ３）に保護基がめる場合は必
要に応じて前記と同様にして除去することも可能である
。さらに、上記方法で得られる化合物ＣＩ）においせ、
Ｗが水素を示す場合には、スルホン化を行なうことも可
能である。

本反応のスルホン化とは、化合物ＣＩ）（Ｗ＝Ｈ）の１
位にスルホ基を導入することをいい、化合物ＣＩ）（Ｗ
＝Ｈ）とたとえば無水硫酸、あるいは無水硫酸の反応性
誘導体などとを反応させることによシ行なう。化合物〔
工）　（Ｗ＝Ｈ）は、遊離のままでおるいは化合物（Ｉ
Ｉ）に関して述べたごとき塩、エステル、シリル誘導体
の形で用いられ、さらに理論上存在し得る立体異性体単
独あるいは混合物の形で反応に供することもできる。

無水硫酸の反応性誘導体としては、たとえば無水硫酸−
塩基コンプレックス（たとえば無水硫酸−ピリジン、無
水硫酸−トリメチルアミン、無水硫酸−ピコリン、無水
硫酸−ルチジン、無水硫酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなど）、無水硫酸−ジオキサン、無水硫酸−クロロ
スルホン酸などの付加体などが用いられる。

上記スルホン化反応は、化合物（Ｉ）（Ｗ−Ｈ）１モル
に対し、無水硫酸またはその反応性誘導体を約１〜１０
モ〜、好ましくは約１〜５モル使用する。反応温度は、
約−７８〜約８０℃、好ましくは約−２０〜約６０℃で
ある。上記反応にめたっては、溶媒を使用してもよく、
該溶媒としては、水、またはジオキサン、テ卜フヒドロ
フラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチ
ル。

ギ酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロル
メタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、ｎ−ヘキサンなどの戻化水素類。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類など通常の有機溶媒が単独また
は混合して用いられる。用いられる原料ＣＩ）（Ｗ＝Ｈ
）、スルホン化剤、反応温度、溶媒の種類により異なる
が、通常数十分から数十時間で反応は終了するが、とき
に数十日間を要することもある。反応終了後、反応混合
物を溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー等それ自体
公知の精製分離手段に付すことにより、化合物ＣＩＩ）
（Ｗ＝ＳＯ３Ｈ）を任意純度のものとして得ることがで
きる。また、保護基が存在する場合には、前記のごとき
方法により除去することも可能である。

かくして得られる化合物ＣＩ）が、遊離形である場合に
は、常法によシ化合物ＣＩＩ）で述べたごとき塩または
エステルに導いてもよく、逆に塩、エステルの形で得ら
れる場合には、常法により遊離形に導いてもよい。

このようにして得られた４−ｖアノ−２−アゼチジノン
誘導体〔工〕は新規な化合物でるり、種々の４−置換−
２−アゼチジノン誘導体の有利な合成中間体として広範
囲な用途があるほか、Ｗ＝５ｏ３Ｈのものは抗菌作用及
びβ−ラクタマーゼ阻害作用を有している。

たとえば、化合物ＣＩ’）ｌを水利反応に付し、必要に
応じて保護基を除去することにより化合物ＣＭ、ｌが製
造される。本反応においては、化合物〔■〕のシアノ基
がカルバモイル基に変換される。

原料として用いられる化合物ＣＩ）は、遊離形でもよく
、また化合物ＣＩＩ）で述べたごとき塩、エステル、シ
リル誘導体に導いたものでもよい。また、化合物ＣＩ）
は、３位と４位に置換基を有するので、シス−トランス
異性体が存在し、さらに３位と４位の炭素が不斉病素で
あるため：ｍ論上少くとも合計４種類の立体異性体が存
在するが、これら立体異性体を単独であるいは混合物の
いずれの状態でも使用することができる。Ｐｌ　　で示
される基に不斉病案を有する場合も同様であシ、その結
果生ずる立体異性体は単独でおるいは混合物のいずれの
状態でも使用することができる。

本水利反応は、化合物ＣＩ）の４位シアノ基をカルバモ
イμ基に変換しつるものであれば、いかなる方法であっ
てもよく、たとえば化合物〔工〕に酸または塩基を作用
させる方法、化合物ＣＩ、）と過酸化水素を塩基の存在
下に反応させる方法などが用いられる。このような塩基
としては、例えば、リチウム、カリウム、ナトリウム等
のアルカリ金属または例えば力ｐシウム、マグネシウム
等のアルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルン
ウム、水酸化マグネシウム等）又は炭酸塩（例えば択酸
ナトリウム、度酸カリウム、炭酸カルシウム等）等の無
機塩基、金属アルコキサイド類（例えばナトリウムメチ
ッート、ナトリウムエチフート等）、有機アミン類（例
えばトリエチルアミン、Ｎ−ジメチルアニリン、ジイソ
プロピルアミン等）、第４級アンモニウム塩（例えばテ
トラ−ｎ−グチμアンモニウムヒドロキ￥牌０等の有機
塩基、塩基性イオン交換樹脂等が用いられる。なかでも
、好ましい塩基としては、たとえばアルカリ金属の水酸
化物（例えば水酸化ナトリウムなど）などが繁用される
。また、酸としては、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、ポ
リリン酸、塩化第２鉄、塩化亜鉛、二酸化マンガン、三
フッ化ホウ素、塩化バフジウム、四塩化チタン等の無機
酸もしくはその塩、ギ酸、酢酸、１）　−）／ｌ／エン
スルホン酸、トリフ〜オロ酢酸等の有機酸、Ｖリカケル
、酸性イオン交換樹脂等が用いられる。特に、たとえば
、塩酸、硫酸、二酸化マンガン、塩化パラジウム、四塩
化チタンなどの酸が好ましい。このような塩基または酸
の使用量は、通常化合物〔１３１モルに対して０．１〜
４．０モル好ましくは０．１〜１．０モルである。また
、過酸化水素を用いる場合には化合物〔１３１モルに対
して塩基を０．０５−４．Ｑモ／Ｌｚ１好ましくは０．
０５−１．０モ／ｌ’使用する。過酸化水素の使用量は
、通常化合物ＣＩ）１モルに対し１．０〜１０モル好ま
しくは１．０〜４モルである。本反応は、通常溶媒中で
行なわれ、このような溶媒としては、たとえば水、エー
テｐ（たとえばテトラヒドロフヲン、ジオキサンなど）
、酸アミド（たとえばＨ，Ｍ−ジメチルホμムアミド、
Ｎ、Ｍ−ジメチμアセトアミドなど）、炭化水素類（た
とえばベンゼンなど）、ケトン（たとえばアセトンなど
）、アルコ−／Ｌ／（たとえばメタノ−／Ｌ／ｌエタノ
ール、プロパノ−ｐ、ゲタノールなど）、ハロゲン化炭
化水素（たとえばクロロホルム、ジクロロメタンなど）
、脂肪酸（たとえばギ酸。酢酸など）、エステル（たと
えば酢酸エチルなど）、ジメチルスルホキシド、スルホ
ラン。

ヘキサメチルホスホルアミドあるいはこれらの混合物な
どが用いられ、なかでも、水、イソプロパノ−／Ｌ／、
テトラヒドロフラン、ジクロロメタン。

ジメチルスルホキシドなどが繁用される。また、溶媒と
して水と有機溶媒とを混合して用いる場合、相聞移動触
媒の存在下、反応を行なうこともできる。相聞移動触媒
としては、前述の、化合物ＣＩＤとシアノ化合物との反
応におけると同様のものが用いられる。これら相聞移動
触媒は、化合物ＣＩ）１モルに対して、約０．１〜２七
μ、好ましくは０．５〜１モル反応に用いられる。反応
温度は、通常０〜８０′Ｃの範囲で行なわれるが、とく
にこの条件に限定されるものではなく、必要に応じ、適
宜加温、冷却を行なってもよい。反応時間は通常短時間
で終了する。

反応終了後、反応混合物をたとえば溶媒抽出。

再結晶、クロマトグラフィー等それ自体公知の精製分離
手段に付すことにより、化合物〔■〕を任意純度のもの
とし得ることができるが、反応混合物のまま次の反応の
原料として用いることもできる。また、この反応で異性
体が混在して生成する場合には必要に応じて公知の手段
により単離してもよく、化合物ＣＩ［）の置換基に保護
基が存在する場合には必要に応じて前記と同様にして除
去することもできる。

このようにして得られる化合物Ｃｍ）のＷが水素の場合
には、化合物〔工）（Ｗ＝Ｈ）のスルホン化と同様にし
てスルホン化することにょシ、Ｗがスルホ基でめる化合
物［１１１）に導くことができるのは自明である。

かくして得られる化合物ＣＩ［Ｉ）が遊離形の場合は、
常法によシ前記のごとき塩、エステルに変えてもよく、
化合物Ｃｍ）が塩またはエステルとして得られる場合に
は常法によシ遊離形に導いてもよい。

得られる化合物Ｃｍ）の中でｗ　＝　８０３　Ｈのもの
は新規化合物であって優れた抗菌力およびβ−ラクタマ
ーゼ阻害作用を有している（ドイツ出願Ｐ３１４８０２
１、７号）。

また、化合物ＣＩ）と硫化水素を反応させると、化合物
〔工〕の４位シアノ基の代わシに−Ｃ８ＮＨ２を有する
化合物が製造される。この反応は化合物ＣＩ）またはそ
の塩、エステルま九はＶリル誘導体１モルに対して硫化
水素を１．０〜３モル程度反応させるのがよい。反応は
室温またはそれ以下で進行させるのが有利でゐる。反応
はたとえば、クロロホルム、ジクロルメタン、ベンゼン
、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｈ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｍ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、水などの溶媒中で
行なうのが好ましい。反応は通常短時間で完了する。

また、化合物〔工〕と九とえはメタノール、エタノール
などのアμコーｐ類を反応させると、化合物ＣＩ）の４
位にシアノ基の代わりにア〜コキシカμポニμ基を有す
る化合物が製造される。化合物〔工〕と当モル以上のア
ルコ−μ類を反応させて行なうが、アルコ−μ類それ自
体を溶媒として用いる場合が多い。溶媒を使用する場合
は、たとえば、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド等の溶媒中で行なうのが好ましい。反
応温度は、通常０〜８０℃の範囲で行なわれるが、とく
にこの条件に限定されるものではなく、必要に応じ適宜
加温、冷却を行なってもよい。反応時間、その他の条件
は、用いられる溶媒、温度などにより適宜決定されるが
、たとえば、硫酸、塩酸、リン酸などの無機酸、酢酸Ｉ
Ｐ−ト／レニンスルホン酸などの有機酸、たとえば、塩
化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素などのルイ
ス酸を共存させることにより反応時間を短縮することが
できる。

なお、本発明の原料化合物（Ｉｔ）は、たとえば以下に
示す方法によって製造することができる。

本発明の原料化合物ＣＩ［）（Ｗ−Ｈ）は、Ｙがアシμ
オキシ基の場合、たとえば、テトラヘドロｌレターズ（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　＋　
４０５’９（１９７８）、わるいは特開昭５４−７６５
７０に記載されている方法、またはそれに準する方法に
より、あるいはたとえばアナーレン・デア・ヘミ−（Ａ
ｎｎａｌｅｎ　　ｄｅｒ　　Ｃｈｅｍｉｅ　）　　１９
７４＋　５３９紀載の方法に従って次の１）、２）の経
路によシ合成しうる。

１） 〔Ｖ〕 ２） 〔■〕　　　　　　　　　　　〔■〕 上記各工程において、Ｒ２，Ｙ、Ｘは前記と同意義を、
Ｂ２０は保護されたアミノ基を、Ｂ２１はア￥μ化され
たアミノ基をそれヤれ示す。

また、Ｗ＝ＳＯ３Ｈである原料化合物〔■〕は、上記の
ごとくして得られたＷ＝Ｈの化合物［ＩＩ）をスルホン
化することにより合成できる。このスルホン化は、化合
物〔工）　（Ｗ＝Ｈ）のスルホン化と同様にして行なう
ことができる。

次に実施例および参考例をあげて本発明を具体的に説明
する。なお、ＩＭＥスペクトルはパリアンＨＡ１００型
（１００ＭＨｚ）　　で測定し、テトラメチルシランを
基準とし、δ値をｐｐｍで表わす。また８はシングレッ
ト＋ｂｒ、ｓは幅広いシングレット、ｄはダプレッ）　
、ｄｄはダグμダブレット　。

ｔはトリプレット、ｑはカルチット、ｍはマμチプレッ
ト、ＡＢｑＦｉＡＢ型の力ρチット、Ｊは結合定数、’
Ｉ”ＨＦはテトラヒドロフラン、　ＤＭ１ｉ’はジメチ
ルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド＋　
ｂｒ、あるいはｂｒｏａｄはブロード、　ａｒｏｍは芳
香族を意味する。

以下の参考例、実施例において、特記しない場合はＶリ
カゲμカッムクロマトグラフィーはＡｒｔ。

９１８５．２３０〜４００メツシユ、キーゼル・ゲＩＷ
　（Ｋｉｅｓｅｌ　　Ｇｅｌ　）　６０　（メμり社製
）を用い、クロマト精製される前の粗生成物のＴＬＣ分
析で、ＴＬＣプレートに新らしく出現したメインスポッ
トのＲｆ−値と同一の値を示すフラクションを集める。

ＴＬＣは、特記しない場合はＡｒｔ　。

５６４−２　、　ＨＰＴＬＣキーゼル・ゲ／Ｌ’　（Ｋ
ｉｅｓｅｌＧｅｌ　）　”Ｆ２５４　（メルク社製）の
プレート及びクロマトグラフィーで使用した溶媒と同一
の展開溶媒を用い、ＵＶ検出器で検出する。また、ＸＡ
Ｄ−ＩＩ（１００〜２００メツＶユ）カラムクロマトグ
ラフィーは、展開溶媒として水〜２０％エタノール水を
用いて、２５４　ｎｍの吸収（ＬＫＢ　　ＵＶ工Ｃ０Ｒ
Ｄ　２　、　（スウェーデン製）使用）のあるフラクシ
ョンをそれぞれ集める。集めたフラクションは凍結乾燥
して精製品とする。

発明を実施する友めの最良の形順 参考例１ （３８，４８）−４−シアノ−３−ＣＤ−２−（４−エ
チＩｖ−２．３−ジオキソー１−ピベフジンカルボキサ
ミド）−２−（チオフェン−２−イ／ｌ／））アセトア
ミド−２−アゼチジノン０．４８８ｆをジメチルホルム
アミド２ｄに溶解し、これに無水硫酸−ジメチルホルム
アミドコンプレックス０．５３６Ｆを含むジメチルホル
ムアミド３．５　ｍｌ　ｔ−７０℃で加え、ＯＣで２日
間反応させた。反応液にピリジン０．５　ｍｌを加えた
のち、減圧下に濃縮した。残留物に水を加え、不溶物を
ｐ去し、炉液をＤｏｗｅｘ　　５０　Ｗ樹脂（ダウケミ
カル社製）ナトリウム型カッムを通したのち、アンバー
ライトｘｈＤ−ＴＩ樹ＢＮｃローム・アンド・ハース社
製）カラムで精製すると（３８，４Ｂ）−４−シアノ−
３−ＣＤ−２−Ｃ４−ｘチｔｖ−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）−２−（チオフェン−２
−イル）〕−〕アセトアミドー２−アゼチジノン１−ス
ルホン酸ナトリウム０．３５Ｏｆを得た。

ＩＲｖＫＢｒｃｍ−’　：　１７８０．　１７１０．　
１６７５゜ａｘ ＋５１０．１２８０，１２６０．１０１０５ＯＮ　（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：　１．１０（ｔ、Ｊ＝５Ｈ２
゜ＣＨ３）　、３．４１　（ＣＬ　ｒ　Ｊ　−５Ｈｚ　
ｌ−ＣＨ２−）　、ａ、　６０（ｍ　、−ＣＨａ　　）
　、３．９３（ｍ、−ａｎ２−）、　　４．９０（ｄ＋
Ｊ−４Ｈｚ＋　　０４−Ｈ）、５．３０（ｄｄｌＪ−４
゜８Ｈｚ　、Ｃ３−Ｈ）　、５．８３　（ｄ　、Ｊ＝４
Ｈｚ　、−ＣＬ）。

６．９０−７．６０（ｍ、ａｒｏｍＨ）　、９．７６（
ｄ　、Ｊ＝４Ｈｚ、ＭＨ）　１９．８３（ａ　、Ｊ＝８
Ｈ２，ＮＨ）参考例２ １）（３８，４８）−３−Ｃ２−（２−クリロアセトア
ミドチアゾー〜−４−イｐ）−２−メトキシイミノ〕ア
セトアミド−４−シアノ−２−アゼチジノン０．２２０
ｆをＤＭｔ’２ｄに溶解し、これに無水硫酸−ＤＭｌｉ
’コンプレックス０．２７５１を含むｎＭＦｌ、８ｍ？
ｍ液を−ＴＯ℃で加え、０℃で３日間反応させた。反応
液にピリジン０．５　ｍｌを加え、参考例１と同様に処
理すると、＋　（３８，４８）−３−Ｃ２−（２−クロ
ロアセトアミドチアゾ−μｍ４−イＡ／）−２−メトキ
シイミノ〕アセトアミド−４−シアノ−２−アゼチジノ
ン−１−スルホン酸ナトリウム０．１７０　ｆが得られ
た。

ＩＲＪ／ＫＢｒｃＩｒ１：１７Ｂ０．　１６７０．１５
４０＋ａＸ １２６０．１０５５ ＮＭＩ１０５５Ｎ、外部基準、ｐｐｍ）’　４．０４　
（ｓ　＋ｏｃｕ３）　、４．４４（ｓ　、−Ｃｎ２−　
）　、５．２６（ａ　、、Ｔ＝５Ｈｚ　＋　Ｃ−Ｈ）　
、５．４６　（ｄ　、Ｊ＝５Ｈ２ｌＣ３−Ｈ）　、７．
５０　（ａ　、８ＹＨ）２）上記１）で得たクロロアセ
トアミド誘導体０、１５０１／を水６ＩＩｄに溶解し、
ナトリウムモノメチルジチオカーバメート０．０５（ｌ
を水冷下に加え、室温（約２５℃）で３時間かきまぜた
。反応液をＸＡＤ−Ｉ［カラムで精製すると、（３８，
４８）−３−Ｃ２−（２−７ミ／チアゾ−１ｖ−４−イ
ルシー２−メトキシイミノ〕アセトアミド−４−シアノ
−２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウム０．０
６７ｆが得られ念。

ＩＲｖＫＢｒａｘ−’：　１７Ｂ０，１６６５，１６１
０゜ｍ＆Ｘ １５２０．１２６０．１０５Ｏ ＮＭ１０５ＯＮ、外部基準＋　ｐｐｍ）：　４．００　
（ｓ　＋参考例３ １）（３８，４Ｂ）−３−［２−（２−クロロアセトア
ミドチアゾール−４−イ１ｖ）−２−メトキシイミノ〕
アセトアミド−４−￥アノー２−アゼチジノン０．４８
２ｆをＤ　Ｍ　Ｆ　２　ｍｌに溶解し、これに無水硫酸
−ＤＭＦコンプレックス０．５９７ｆを含むＤ　Ｍ　Ｆ
　３．９　ｍｌ溶液を一７０℃で加え、ＯＣで２日間反
応させた。反応液にピリジン０．５　ｍｌを加え、参考
例１と同様に処理すると、（３８，４′Ｂ）−３−Ｃ２
−（２−クロロアセトアミドチアゾ−μｍ４−イ１ｖ）
−２−メトキシイミノ〕アセトアミド−４−シアノ−２
−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウム０．３９（
ｌが得られた。

ＩＲｖＫＢｒＷ’　：１７Ｂ５．１６ＨＴ、１５５０゜
ａｘ １２６０、ぐ１０５５ ＮＭ１０５５Ｎ、外部基準、ｐｐｍ）　：　４，０６　
（ｓ　＋０ＣＨ３）、　４．４４（ｓ　、−０Ｍ２−）
、　５．１４（ｄ　。

Ｊ＝２Ｈｚ、Ｃ−Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ。

。３−Ｈ）　、７．４３（ｓ　、８ＹＨ）２）上記１）
で得たクロロアセトアミド誘導体０、１９０　ｆを６−
の水に溶解し、ナトリウムモノメチルジチオカーバメー
トの０．０５２Ｆを用い参考例２の２）と同様に処理す
ると、（３８，４Ｒ）−３４２−（２−アミノチアゾ−
／ｌ／−４−イ／Ｌ／）−２−メトキシイミノ〕アセト
アミド−２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウム
０．０７４Ｆが得られた。

ＫＢｒ　　−４ 工ＲνｍａＸｃ１１　：１７８０．　１６６０．　１６
１５゜＋５２０．１２８０．１２５０．１０５ＯＮＭ１
０５ＯＮ、外部基準、ｐｐｍ）：４．０２　　（ｓ　。

（ｄ、Ｊ＝６Ｍｚ、　　Ｕ３−Ｍ）＋ｔｊ、９ｔｉ（１
３＋　　　Ｔ　　　）参考例４ Ｄ−２−（４−エチ／Ｌ’−２，３−ジオキソ−１−ビ
ベラジンカ〃ボキサミド）−２−（チオフェン−２−イ
ル）酢酸１．１９６ｆ、塩化メチレン２０厘／、）リエ
チルアミン０．５３０ｆの混合物を水冷下、かきまぜな
がら粉末化した五塩化リン０．７７５Ｆを加えた。水冷
下に１時間かきまぜたのち、減圧ｆに濃縮し、残留物に
ｎ−へキサンを加え、数回デカンテーションして洗浄し
た。残留物に乾燥テトラヒドロフランを加え不溶物を炉
去した。

一方、（３８，４８）−３−アミノ−４−シアノ−２−
アゼチジノンのｐ−トルエンスルホン酸塩０．９９２Ｆ
を乾燥テトラヒドロフラン１５ｍ／に溶解し、これに氷
冷下１．０６０１１のトリエチルアミンを加えたのち、
上記で調整した酸クロリドのテトラヒドロフラン溶液を
加えた。室温（約２５℃）で４０分間か１！まぜたのち
減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲμカラムクロマトグ
フフイー〔酢酸エチ／Ｉ／：クロロホルム２メタノ−／
ｌ／（３１３：１）で展開〕に付すと（３８，４Ｓ）−
４−Ｖ７／−３ＣＤ−２−（４−工ｆ）ｖ−２＋　３−
ジオキソ−１−ピベヲジンカルボキサミド）−２−（チ
オフェン−２−イル）〕〕アセトアミドー２−アゼチジ
ノの０．５６（［が得られた。

ＫＢｒ　　　−１ １Ｒｖｍａｘｃｍ　　：　１７８５，１７１０．１６７
０゜５０Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ８０−ｄａ　Ｉｐｐｍ）　：　１．
０９　（ｔ　、Ｊ　＝　５　Ｈｚ　＋ＣＨ３）　、３．
４０　（ｑ　ｌＪ　＝５Ｈｚ　、−ＣＨ２−）　１３．
５６（ｍ、−ＣＨ２−）＋３．９０（ｍ＋−ＣＨ，（）
、４．７６（ａ。

Ｊ”’４Ｈｚ、Ｃ，−Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．
４Ｈｚ。

Ｃ３−Ｈ）　、５．８３　（ｄ　１Ｊ＝４Ｈｚ　、−Ｃ
Ｈ−）　１６．９０〜１６０（ｎｚａｒｏｍＨ）＋　９
．０３　（ｂｒ、ｓ＋　　ＮＨ）＋　９．７０（ｄ　＋
　Ｊ　＝４Ｈｚ　、ＮＨ）　、９．８０　（ｄ　ｌＪ　
＝８Ｈ７，、ＮＨ）参考例５ （３８，４８）−３−アミノ−４−シアノ−２−アゼチ
ジノンのｐ−）／ｌ／エンス〃ホン酸塩の０．９６　Ｏ
ｆ　ヲ乾ｍテトラヒドロフラン１５ｇ＋／に％％濁し、
水冷下にトリエチルアミン１．４０Ｏｆ、ついで２−（
２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸クロリド塩ａｍ１．０４Ｏｆを乾燥
テトラヒドロフラフ１０厘ｌに溶解した溶液を加えた。

室温（約２５℃）で３０分間かきまぜ次のち、減圧下に
濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔酢酸ｘチ）ｖ；　９ｑロホ＃ム：　）ｌｉ’／−１ｖ
（３：　３：１）で展開〕に付すと（３８，４８）−３
−［２−（２−クロロアセトアミドチアゾ−μｍ４−イ
Ａ／）−２−メトキシイミノ〕アセトアミド−４−シア
ノ−２−アゼチジノン、０゜９１０ｆが得られた。

■Ｒｖ”ｒｏｒ’　　：１７９０．ｔａｒｓ、１５４０
゜ａＸ ０５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ＋Ｄ２０　、　ｐｐｍ）　：　３
．９３　（ｓ　＋　０ＣＨ３）　。

４．３３（ｓ　、−ＣＨ２−）　、４．８３　（ｄ　、
Ｊ　＝　４　Ｈｚ　、Ｃ４−Ｈ）。

Ｈ ５，４０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｃ３−Ｈ）、７．４６（８
，Ｙ）参考例６ （３８，４Ｂ　）−３−アミノ−４−シアノ−２−アゼ
チジノンのｐ−）／ｌ／エンスルホン酸塩０．５４Ｏｆ
を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍ１に懸濁し、これに水
冷下トリエチルアミン０．７８７Ｆ。

ついで２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−
イ／ｌ／）−２−メトキシイミノ酢酸クロリド・塩酸塩
０．６００ｆを乾燥テトラヒ下ロフラン５鐸ｌに溶解し
た溶液を加えた。室ｍ（約２５℃）で３０分間かきまぜ
たのち、反応液を濾過し、ろ液は減圧下に濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチ
／Ｌ／：クロロホルム：メタノール（３：３：ｌ）で展
開〕に付すと（３８゜４Ｂ）−３−［２−（２−クロロ
アセトアミドチアゾ−μｍ４−イ１ｖ）−２−メトキシ
イミノ〕アセトアミド−２−アゼチジノン、０．５２！
Ｍが得られた。

工Ｒシ写ｔｙｍ’　：　１７８０．　１６７０．　１５
４０゜０４Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）；　３．９２　
＜　ｓ　、　ｏｃＨ３＋　。

４．３６　（ｓ　、−ＣＨ２−）　、４．５ｊ（ｄ　、
Ｊ＝２Ｈｚ　、Ｃ４−Ｈ）　。

旧り 参考例７ （３８，４Ｒ８）−３−アミノ−４−シアノ−２−アゼ
チジノンのＰ−）＃エンスルホンＪ［ｉ５ｆ、ピリジン
＋、２ｔ、ｔｊｌ化メチレン１００ｄの水冷かくはん溶
液にフェニル酢酸クロリド３Ｆを加えた。室温的（２５
℃）で１０分間かきまぜたのち、水と振り混ぜ、有機層
を分離し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製〔酢酸エチ／ｌ
／　：　ｎ−ヘキサン（２：ｌ））すると、（３Ｓ、４
Ｂ）−４−シアノ−３−フェニルアセトアミド−２−ア
ゼチジノン（蜀１．　ｌ　６　ｆ、ついで対応する（３
Ｂ、４）１）−銹導体（Ｂ）　０．８４　ｆが得られた
。

（蜀 ＩＲＩＪＫＢｒＷｌ：　２２５０，１７７０，１６６５
゜ａＸ １５３０．１３５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）　：　３．６０
　（ａ　、　　−ＣＨ２−）。

４．２０　（ｄ　、Ｊ＝４Ｈｚ　、Ｃ４−Ｈ）　、４．
８６　（ｄｄ　＋　Ｊ＝４　。

８Ｈｚ、Ｃ３Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ−３Ｈｚ＋ＮＨ）
＋″ｒ、２６（８＋　ａｒｏｍ　Ｈ） （Ｂｌ エＲνｆｎａＸ３　　：２２５０’＋　　１７８０１　
　ｔｓｓｏ。

１５２０．　１３５Ｏ Ｎ　ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：　３．６０　（
ｓ　、−ＣＨ２−）　。

４−１０　（ｄ　、Ｊ　＝　２　Ｈｚ　、Ｃ４−Ｈ）　
、４．８０　（ｄ　ｄ　、Ｊ　＝２＋８Ｈｚ、Ｃ３−Ｈ
）＋６．６０（ｄ、Ｊ””８Ｈｚ、ＮＨ）＋７．２０　
（ｓ　＊　ａｒｏｍ　Ｈ） 参考例８ （３８，４Ｒ）−３−アミノ−４−シアノ−２−アゼチ
ジノンのＰ−）／＆エンスルホン酸塩１．６６ｆ　、ピ
リジン０．５ｆ、塩化メチレン５ｓ１！の混合物を室温
（約２５Ｙｃ）で１５分間かきまぜた。

これを、水冷下にかきまぜながら、プロピレンオキシド
１０ｄ１ついで２−トリメナ／Ｌ／Ｖすμ−エトキシカ
μボニｐクロリド１，１ｆを加えた。室温で３０分間か
きまぜたのち、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲμカ
ラムクロマトグラフィー〔酢酸エチ／Ｉ／：ｎ−ヘキサ
ン（１：１−）で展開〕に付すと、（３８，４Ｂ）−４
−シアノ−３−（２−トリメチルシリ／Ｉ／）エトキシ
カルボキサミドー２−アゼチジノンの１．Ｏｆが得られ
た。

１鮫ｆｔｈ１”　　３１：２９５０，１８８５．１７１
０゜ａｘ ＋５１０．　１２５０．　８６０．　８４ＯＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２．ｐｐｍ）：０．０３（ｓ、ＣＨ３）　、　１
．００（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、　　−ＣＨ２）、４．２０（
ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ。

−ＣＨ２−）、＋、５ｏ（ａ、、Ｔ＝２）（Ｚ＋０４−
Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ−２＋８Ｈｚ、Ｃ３−Ｈ）、
５．７０（ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ。

ＮＨ）、６．８０（ｂｒ、ｓ、ＮＨ） 参考例９ （３８，４Ｒ８）−３−アミノ−４−シアノ−２−アゼ
チジノンのＰ−）Ａ／エンスルホン酸塩１１．２ｆを５
　Ｑ　ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁し、水冷下に５
１のトリエチルアミンを加え３０分間かきまぜたのち、
減圧下に濃縮した。残留物に塩化メチレン２０ｍ１．プ
ロピレンオキシド８（１＋７を加えて溶解し、この溶液
に６．８１のカルボベンゾキシクロリドを水冷下に加え
た。２５℃で３０分間かきまぜたのち、減圧下に濃縮し
た。残留物に酢酸エチルと水を加えて振シまぜ、有機層
をとシ水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
濃縮した。残留物を１５ｏｆのシリカゲルを用いたカラ
ムで精製〔酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）で展開
〕すると（３８，４Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボキ
サミド−４−シアノ−２−アゼチジノンの２．１ｆを油
状物として、さらに（３Ｂ　、　４８　）−４−３／ア
ノ−３−ベンジルオキシカルボキサミド−２−アゼチジ
ノンの３．２１ｆを結晶として得た。

（３８、４Ｂ　”）一体 ｍｐ　　１６７−１７０℃（ｄｅｃ、）＋８０５．１７
６５．１６７５．１５２５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６
．ｐｐｍ）：　４．５０　（ｄ　、　Ｊ＝　５）Ｉｚ　
。

Ｃ４−Ｈ）、５．ｌｏ（８，−ＣＨ２−）、５．１６（
ｄｄ。

Ｊ＝５　＋　８Ｈｚ　＋　０３−Ｈ）　＋　７．２６　
（ｓ　＋ａｒＯＩＩＩＫ）＋８．１６　（ｄ　、　Ｊ＝
　８Ｈｚ　、　ＮＨ）　、８．５６（ｂｒｏａｄ　ｓ。

ＮＨ） 参考例１０ ＋）（３Ｒ，４Ｂ）−３−ベンジルオキシカルボキサミ
ド−４−メチルスルホニ／Ｌ’−２−アゼチジノ：ｚｏ
、２９８ｆｔ−Ｔｕｒ１５ｍＫ溶かし、これにパラジウ
ム黒０．２５Ｆを加え、水素気流中２時間かきまぜた。

触媒を沖去し、炉液を約３ｄになるまで減圧下に濃縮し
た。

一方、２−（２−クロロアセトアミドチアゾ−／Ｌ’−
４−イ１ｖ）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）
０．５５５Ｆを１０ｄＯ塩化メチレンに加え、これに氷
冷下、トリエチルアミン０．２５ｙついで、五塩化リン
０．４２Ｆを加え５分間かきまぜた。室温で３０分間か
きまぜた後、減圧下に濃縮し、残留物をｎ−ヘキサンで
洗い、これにＴＨＦ５ｄを加えて不溶物を炉去した。こ
の炉液を、水冷下、−先に調製した溶液とプロピレンオ
キシド１ｍｌの混合溶液に加えた。減圧下に溶媒を留去
後、残渣の酢酸エチル溶液を水洗し、減圧下に濃縮した
。残留物をシリカゲルカラムでｌＦＩＭｃｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（１：ｌ’））すると、（３Ｒ１４Ｒ）−
３−［２−（２−クロロアセトアミドチアゾ−Ａ／−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−４−メ
チルヌルホニＡ／−２−アゼチジノン０．１３Ｆが得ら
れ念。

エＲＪ’　　　　ｃＩｌ　　：３３７０．　３２７０．
　１７９０゜ｍａｘ １６８０、　１５４Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ＋ｐｐｍ）：　′３．ｏｏ
　＜　ｓ　、　ＣＨ３）。

３．９３（ｓ、ＣＨ３）、４．３３（ｅ、　ＣＨ２−）
、４．９３（ｄ　＊　Ｊ　−５Ｈｚ　＋　Ｃ４−Ｈ）　
、５．５７　（ｄ　ｄ　、Ｊ　＝　５　。

９　Ｈｚ　、Ｃ３−Ｈ）　、Ｉ　５　’ｊ−（ｓ　、＞
　Ｈ）　＋８−３０（ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　、ＮＨ）　、
９．４０（ｓ　、ＮＨ）　、１２．７３（ｓ、ＮＨ） ２）上記１）で得られた（３Ｒ，，４Ｒ）−３−Ｃ２−
（２−りｐロアセトアミドチアゾ−Ａ／−４−イ／Ｌ’
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−４−メチルス
ルホニＡ／−２−アゼチジノン０．４６ｆｔＤＭＦ３ｄ
に溶かし、これに無水硫酸−ピリジンコンプレックス０
．３６ｆを加え１２日間反応させた。エーテ〜を加えて
分離する油状物をエーテルで洗った。油状物を水に溶か
し、Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ樹脂（ダウケミカル社製）ナトリ
ウム型１０ｍ／を加え、３０分間かきまぜた。樹脂を沖
去し、ｒ液をＸＡＤ−ｎ樹脂（ローム・アンド・ハース
社製）を充てんしたカラムで精製すると（３Ｒ１４Ｒ）
−３−［２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−４−メ
チルスルホニ／ｌ／−２−アゼチジノン−１−スルホン
酸ナトリウム０．０２３Ｆが得られた。

ＫＢｒ　　　−１ １Ｒ＆、ａＸｆｆ　　：３４５０−３４００．１７８５
゜１６Ｂ５．１６７２．１２８０，１２６０，１０５２
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：　３．８４　
（ｓ　、　ＣＨ３）＋４．３３（ｓ　、−ＣＨ２−）　
、５．１５（ａ、Ｊ−５Ｈｚ　。

Ｃ４−Ｈ）、５．７１（ｄｄｌＪ−５，９Ｈ２，Ｃ３−
Ｈ）１７．５３（ｓ、　　〉−Ｈ）、９．４５（ｄ、Ｊ
−９Ｈｚ。

ＮＩＩＩ）　、　１２．８８（ｓ　、ＮＨ）参考例１１ （３１’ｌ　、　４Ｒ）−３−アミノ−４−シアノ−２
−アゼチジノン・Ｐ−）ルエンスμホン酸塩０．３Ｏｆ
をテトラヒドロフラン１２＃ｔに溶かし、これに水冷下
０．１２Ｎのトリエチルアミン、ついで２−（２−クロ
ロアセトアミドチアゾ−Ａ／−４−イ／Ｉ／）−２−’
（１−ｐ−二トロベンジルオキシヵルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）酢酸クロリド・塩酸塩０．６０　ｆ
を加えた。室温で４０分間かきまぜ、減圧上濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムで精製〔酢酸エチルｍクロロホ
ルム−メタノール（３：３：１））すると、（３８，４
８）−３−Ｃ２−（２−クロロアセトアミドチアゾ−１
Ｖ−４一イ／％／）−２−（＋−ｐ−二トロペンジルオ
キシカルボニル−１−メチルエトキンイミノ）アセトア
ミド）−４−シアノ−２−アゼチジノン０．２７１が得
られた。

ＩＲｖＫＢｒｃｍｌ：　１７８５．１７４０，１６７５
＋ａＸ ５３０ 参考例１２ （３８，４８）−３−アミノ−４−シアノ−２−アゼチ
ジノンのＰ−）〜エンスルホン酸４１００１を、テトラ
ヒドロ７ヲンー水＜１：１）溶液８５０　ｍｌに溶かし
、かきまぜながら、１０℃以下で廣酸水素ナトリウム７
４．１　ｆを徐々に加えた。

ついで、３〜５℃で、力μボペンゾキシクロリドを４０
分間で加え、さらに同温度で３０分間かきまぜた。反応
液に酢酸エチ／’３００ｍ１を加えて振り混ぜ、酢酸エ
チル層を分取した。水層は、酢酸エチルで抽出し、有機
層を合わせ、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。減圧上濃縮し、析出した結晶を枦取すると（３８，４
８）−４−シアノ−３−ベンジルオキシカルボキサミド
−２−アゼチジノン３４Ｆが得られた。

本化合物の工Ｒ、ＮＭＲヌベクトルは参考例９で得られ
た化合物のそれらと一致した。

実施例１ １）（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルスルホニＡ／−３−ト
リチルアミノ−２−アゼチジノン１２．３ｆをＤＭＦ１
５０ｇｔに溶解した溶液に、シアン化カリウム１，６ｆ
を水２４ｍに溶かした溶液を水冷下に加えたのち、室温
（約２５℃）で３０分間かきまぜた。反応液に氷水、酢
酸エチルを加え、酢酸エチル層をと９、水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留
物をシリカゲルカラムで精製〔酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン（１；ｌ）で展開〕すると、（３Ｓ、４ＢＳ）−４−
シアノ−３−トリチルアミノ−２−アゼチジノン（４Ｒ
：４８＝１：’１）の６．７Ｆが得られた。

ＫＢｒ　　　−１ １ＲνｒｎａＸｃＩＩ　：２２３０．　１７７０２）上
記１）で得た（３８．４Ｒ８）−４−シアノ−３−トリ
チルアミノ−２−アゼチジノン＋０．６Ｆをアセトン２
０耐に溶解した溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸七ツバ
イドレート６．３Ｆを加えて均一溶液としたのち、析出
する結晶を炉取、少量のアセトンついでエーテルで洗浄
した。Ｆ３液は減圧下に濃縮し、残留物にアセトンを加
え析出する結晶を炉取した。炉液を濃縮し、上記と同様
な操作を′ｉ３ｉない結晶として合計３．４ｆの（３８
゜４Ｆ）−３−アミノ−４−シアノ−２−アゼチジノン
・ｐ−）ルエンスμホン酸塩ｃ〜を得た。炉液は減圧下
に濃縮後残留物にエーテルを加え、得られる不溶物を枦
取しエーテルで洗浄すると（３Ｓ。

４８）−３−アミノ−４−シアノ−２−アゼチジノン・
ｐ−）／７エンスルホン酸塩（Ｂ）　４．　ｌ　ｆが得
られた。このものはＣ３Ｂ、４Ｂ＞一体を約１０％含有
していた。

（入 ＫＢｒ　　　＝１ 工ην　　　３　　　：１７７０．　１２００ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０−ｄ６．ｐｐｍ）：　　２．３０
　（ｓ　、　ＣＨ３）。

４．５５（ａ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｃ４−Ｈ）　、４．９５（
ｄ、Ｊ−２Ｈｚ。

Ｃ３−Ｈ）　＋　７．０３　（ｄ　＋　Ｊ　＝　８Ｈｚ
　＋　　ａｒｏｍ　Ｈ）＋７．４６　（ｄ　、Ｊ−８Ｈ
ｚ＋ａｒｏｍＨ）＋　　８．３０−９．００（ｂｒｏａ
ｄ＋　ＮＨ２Ｌ　　９．４６−（ｂｒｏａｄ　８１　　
ＮＨ）（Ｂ） 実施例２ １）（３８，４Ｒ８）−４−シアノ−３−トリチルアミ
ノ−２−アゼチジノン１．１０ｆ、ト！Ｊエチルアミン
０．５０ｆ、塩化メチレフ２０ｍ１の混合物に、水冷下
、かきまぜながらｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド０．５６Ｆを加えた。室温（約２５℃）で３０分間
かきまぜたのち、反応液を減圧下に濃縮し残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチｌＮ／：ｎ
−ヘキサン（１：３）で展開〕に付すと（３Ｂ、４Ｒ８
）　　１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリＩｖ−４−シ
アノ−３−トリチルアミノ−２−アゼチジノン、０．６
４Ｆが得られた。

ＩＲｔｉＫＢｒａｉｉ”’　：２９５０，２２４０．１
７６０゜ａｘ ２６Ｏ ＮＭ’Ｂ　（ＣＤＣＩ　、ｐｐｍ）：０．１３（ｓ　、
ＣＨ３）、　０．８０（ｓ　＋　ｔ−Ｂ　ｕ　）　、３
−０３　（ｄ　、Ｊ　ミ２　Ｈｚ　、Ｃ４−Ｈ）　＋３
、’ｌ０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＨ）　、３．４３（ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ。

Ｃ−Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ｃ−Ｈ）
。

４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３４．５０　（ｃｉｄ　＋、ｒ＝５．８Ｈ
ｚ　、ｃ３−］（）　、］７．０Ｑ−７．５０　ｍ　ｒ
　ａｒｏｍＨ） ２）上記１）で得られた４−Ｓ／アノ化合物０．４６９
Ｖ、メタノール５厘ｔ、３０％過酸化水素水０．３３−
およびＩＮ−水酸化ナトリウム溶液１　ｄの混合物を室
温（約２５し）で４時間かきまぜた。反応面を減圧下に
濃縮後、残留物に酢酸エチルおよび飽和食塩水を加え、
有機層を分離し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチルで展開）に付すと（３８，４Ｒ８）−
４−カルパモイ／ｌ／−３−）ジチルアミノ−２−アゼ
チジノン（４Ｒ：４８−１：　ｔｏ混合物）０．５５７
Ｆが得られた。

ＫＢｒ　　　−１ ■ｐｖ　　　ｃｍ　　：　１７５０，１６７０ｍａχ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０−ｄ、＋　Ｄ２０．　ｐｐｍ）：
　３．４６　（ｄ　、　Ｊ−４’Ｈｚ＋Ｃ４−Ｈ）、３
．５６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ。

Ｃ４−Ｈ）　、４．０３　（ｄ　、Ｊ＝２Ｈｚ　、Ｃ３
−Ｈ）　＋　４．２６（ｄ　＋　Ｊ　＝　４　Ｈｚ　＋
　０３−　Ｈ）　＋　　７２〜７−７　（ｍ　＋　ａｒ
ｏｍ　Ｈ）実施例３ １）（３８，４８）−４−アセトキシ−３−ベンジルオ
キシカルボキサミド−２−アゼチジノン６Ｖをジメチル
ホルムアミド３０耐に溶解した溶液に、シアン化カリウ
ム１．５ｆを水５１１に溶解した溶液を水冷下加え、室
温（約２５℃）で３０分間かきまぜた。氷水にあけ酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち減圧下に濃縮した。残留物を塩
化メチレン３０−に溶解し、トリエチルアミン２．２１
を加え、水冷下にｔｅｒｔ−ブチルシリルクロリド３．
２ｇを加えた。室温で３０分間かきまぜたのち、減圧上
濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔酢酸エチ／Ｌ／　；　１１−ヘキサン（１＋１）で展
開〕に付すと、（３８，４Ｒ）−３−ベンジルオキシカ
ルボキサミド−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−
４−シアノ−２−アゼチジノン、０．３００ｆが得られ
た。

工Ｒν”Ｉｌｌ　４１：　２９５０１　２９２０．２１
４０゜ａＸ １γ４５．１７２０．１２５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２．ｐｐｍ）：　０．０６　（ｓ
　、ＣＨ，、）、　０．９０（ｓ、ｔ−Ｂｕ）＋４．３
６（ａ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｃ４−Ｈ）＋４．７０（ｄｄ、Ｊ
−２，８Ｈ２，Ｃ３−■）、５．０２（８゜−ＣＨ２−
）、５．４６（ｄ、Ｊ−３Ｈｚ　、ＮＨ）　、７．２３
（ｓ　、　ａｒｏｍ　Ｈ） ２）上記１）で得られた４−シアノ化合物ｏ、ａｏ。

ｆをエタノール５　ｍｌに溶解し、水冷下に３０％過酸
化水素水０．３ｇ／、ｉＮ−水酸化ナトリウム水溶液０
．１５　ｍｌを加え室温（約２５℃）で１時間かきまぜ
た。減圧下に濃縮後、残留物に酢酸エチル。

水を加えて振り混ぜ、酢酸エチル層を分離し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮しシリカゲルカラ
ムクロマトグブフイー（酢酸エチルで展開）に付すと（
３８，４１’？）−３−ベンジルオキシカルボキサミド
−４−カルバモイＩＶ−２−アゼチジノン０．０４１が
得られた。

ｍｐ１５３−１５５″Ｏ（ｄｅｃ、） ＫＢｒ　　　−１ １ＲＬＩｒｌＩＥＬＸｃＩ１１　：１７７０．１７０５
．１６９０１１６６５．１５２０．１２５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６　、ｐｐｍ）　：　３．９
１　（ｄ　、　Ｊ　−２Ｈｚ　。

ｃ、−Ｈ）、４．４２（ａａ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ｃ３−
Ｈ）。

５．０６　（８、−ＣＨ２−）　、７．１　Ｂ　、７．
６０　（各々ｂｒｓ。

Ｃ０ＮＨ２）＋　７．３６（ｓ、ａｒｏｍＨ）　＋　８
．０４（ａ　、Ｊ＋８Ｈｚ　、　ＮＨ）　、　　８．３
０（ｂｒ、　ｓ、　ＮＨ）実施例４ （３８，４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボキサミド−
４−シアノ−２−アゼチジノン１２２１１ｖをジメチル
スルホキシド１１１／に溶かし、２０℃でかきまぜなが
ら３０％過酸化水素水０．１　ｍｌ　、ついでＩＮ−水
酸化ナトリウム溶液０．１　ｇ／を加えた。

１０分後析出した結晶を枦取し、少量の９９％エタノー
ルで洗浄、乾燥して（３８，４８）−３−ベンジルオキ
シカルボキサミド−４−カルバモイル−２−アゼチジノ
ン４２１１ｖを得た。ｐ液１ＸＡＤ−■カラムクロマト
グラブイーに付しく３０％エタノ−μ水で展開）さらに
、（３８，４８）−３、−ベンジルオキシカ、Ａ／ｖキ
サミド−４−カルバモイ／ｌ／−２−アゼチジノン３７
〜を得た。

ｍｐ２３６−２４０℃（ｄｅｃ、） 〔α〕Ｍ”　Ｉ　Ｏ，４３＜　ＤＭＳｏ、　８＝１）工
ＲＪ／ＫＢｒａｘ−１：　３４００．３３１０，１７７
５゜ａＸ １７４０．１６７５．１５４５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：　４．１４（ｄ、、Ｔ＝
５Ｈｚ。

Ｃ４−Ｈ）＋　　５．０６（ｓ　、−ＣＨ２−）　、５
．０８（ｄｄ＋Ｊ＝５．８Ｈｚ　＋　　０３−Ｈ）　、
７．３０（ｂｒｏａｄ　８１　ＮＨ２）＋７．３５　（
ｓ　＊　ａｒｏｍ　Ｈ）　＋　７５２　（ｄ　＋　Ｊ　
＝　８　Ｔｌ　ｚ　＋ＮＨ）　、８．３３（ｂｒｏａｄ
　ｓ、　ＮＵ）実施例５ （３８−７４Ｒ、Ｓ　）−４−シアノ−３−トリフェニ
ルメチルアミノ−２−アゼチジノン１．Ｏｉをジクロロ
メタン１２厘ｌに溶かし、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム１．０２　ｆを加え水冷かきまぜながら３
０％過酸化水素水０．６８　ｍｌと１規定水酸化ナトリ
ウム水溶ｌ＆４．５　ｍｌを加え、５゜分間激しくカ１
きまぜた。、１規定塩酸１．３　ｍｌを含む氷水中に反
応液を注入し、分液後水層をクロロホルムで２回抽出す
る。有機層を合わせてチオ硫酸ナトリウムと食塩を溶か
した水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
上濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクｐマトグヲフィ
ーでｌＲ製する〔クロロホルム：酢酸エチＡ／：メタノ
ーｌＬ／（５０：５０：５）で溶出〕と、（３Ｓ、４Ｓ
）−４−カルバモイル−３−トリフェニルメチルアミノ
−２−アゼチジノン０．２２３９が得られた。

ＫＢｒ　　　−１ 工Ｒｖｍａｘ３　　：３３７０．＋７５０．１６７５゜
０５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：　３．４４（
ａ　＋Ｊ−５Ｈｚ　。

Ｃ４−Ｈ）　、３−５５　（ｄ　、Ｊ　＝　ｌ　ＯＨｚ
　、ＮＨ）　。

４．１０　（（ｉｄ、Ｊ−５，１０Ｈｚ、Ｃ３−Ｈ）　
、６．９０（ｂｒｏａｄ　ＩＩＬ　ＮＨ２Ｌ　７．０−
７．６（ｍ　＋ａｒｏｍＨＬ７．８９（ｓ、ＮＨ） 実施例６ （３８，４８）−３−［２−（２−りｐロアセトアミド
チアゾー／ｌ／−４−イ／Ｌ−）−２ム（１−ｐ−二ト
ロベンジルオキシカルボニ１ｖ−１−メチルエトキシイ
ミノ・）アセトアミドシー４−シアノ−２−アゼチジノ
ン０．３８ｆをジメチルスルホキシト２　ｍｌに溶かし
、これに３０％過酸化水素水０．１ｙｚｌとＩＮ−水酸
化ナトリウム水溶液０．１ｄを加え、約２５℃で３０分
間かきまぜる。反応液をＸＡＤ−■カフムに付加し、精
製〔３０％エタノールで溶出〕すると（３Ｂ、４８）−
４−カルバモイル−３−Ｃ２−（２−クロロアセトアミ
ドチアゾ−μｍ４−イＡ／）−２−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシ力μボニｆｉ７−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミドクー２−アゼチジノン０．１２　ｆ！
が得られる。

１５２０、　１３５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０−ｄ６．ｐｐｍ）：　　ｉ、５２
　（８，ａａ３）＋４．２７（ｄ、Ｊ＝６Ｈ２，Ｃ４−
Ｈ）、４．３４　（ｓ　、ｃ１ｃＨ２−）　。

５．３２　（ｓ　、ＣＨ２）　、５．４６　（ｄｄ　１
Ｊ＝６．９Ｈｚ　。

Ｃ３−Ｈ）、７．４１（ａ、　　８＞Ｈ）、７．６０゜
８．０８（各々ｄ　＋　Ｊ　＝　９　Ｈｚ　＋　ａｒｏ
ｍ　Ｈ）　＋　８．４７（ｓｌＮＨ）、８．８６（ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ、ＮＨ）実施例７ （３８，４８）−４−シアノ−３−トリフェニルメチル
アミノ−２−アゼチジノン１６０ダをジクロロメタン２
厘ｌに溶かし、硫酸水素テトラ−ｎ−グチルアンモニウ
ム１５４ｑを加え、水冷下かきまぜながら３０％過酸化
水素水０．１０３　ｍｌと１規定水酸化ナトリウム水溶
液０．６８ＩＩｌを加え、３０分間激しくかきまぜた。

１規定塩酸０．２２　ｍｌを含む氷水中に反応液を注入
し、分液抜水層をクロロホルムで２回抽出した。有機層
を合わせて、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧上濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製する〔クロロホルム：酢酸エチ／Ｉ／
：メタノー／Ｌ／（５０：５０：５）で溶出〕と、（３
８，４８）−４−カルバモイ）Ｖ−３−ト７リフェニル
メチルアミノー２−アゼチジノン７５ｗｖが得られた。

本化合物の工Ｒ、ＮＭＲスペクト／Ｌ’は実施例５で得
られた化合物のそれらと一致した。

実施例８ （３Ｆ、４Ｒ）−４−メチルスルホニル−３−トリチル
アミノ−２−アゼチジノン１２．２ｆ、ｍ化トリーｎ−
オクチルメチルアンモニウム２．４４１を四塩化炭素１
２０ｍ／に溶かし、かきまぜながら、シアン化カリウム
２．１５Ｆを水３０ｍ１に溶かした溶液を水冷下に加え
た。１５分間同温度で激しくかきまぜた後、有機層を分
取し、水層はクロロホルムで抽出し友。有機層を合わせ
、水洗後実施例１の１）と同様に処理すると、（３８，
４Ｒ８）−４−シアノ−３−トリチルアミノ−２−アゼ
チジノン７、６６　ｆが得られた。

本化合物は、（３８，４Ｂ）：（３８，４８）−１：５
の混合物であった。

０（３８，４Ｆ）体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ｐｐｍ）；　２．９４（ｄ　、、
Ｔ＝Ｉ　ＩＨｚ　、Ｔｒ（トリチμ）ＮＨ−）、３．０
０ （ｄ、Ｊ＝２Ｈ２，Ｃ４−Ｈ）１ ４．６４（ａａ　＋Ｊ＝２　、　ｌ　ｌＨｚ。

Ｃ３−Ｈ）１６．４０（ｓｌＮＨ）　。

７゜ｌ−７，７（ｍ＋ａｒｏｍＨ） ｏ（３８，４８）体 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３１ｐｐｍ）：　３．１７（ｄ、７Ｊ
＝ｌｌＨｚ。

ＴｒＮ旦−）、３．５６（ａ、Ｊ− ５１（Ｚ　Ｉ　Ｃ４−ａ　）、４．６４（ａａ。

Ｊ”　５．１１　Ｈｚ　＋　Ｃ３−Ｈ）　。

６．３０（ｓ、ＮＨ）、７．１−７．７（ｍ　＋　ａｒ
ｏｍ　Ｈ） 実施例９ 実施例８で得られた、（３Ｒ，４Ｒ８）−４−シアノ−
３−トリチルアミノ−２−アゼチジノン３、５４　Ｆを
クロロホルム４０ｙｔｔに溶かし、硫酸水素テトフーｎ
・グチルアンモニウム３．４ｖを加工、水冷下かきまぜ
ながら３０％過酸化水素２．３ｆと１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液ｉ５＊Ｊを加え、３０分間激しくかきまぜた
。有機層を分取し、水層をクロロホルムで２回抽出した
。有機層を合わせ、水洗後、実施例７と同様に処理する
とく３８゜４８）−４−カルパモイ１Ｖ−３−）ジチル
アミノ−２−アゼチジノン０．７６　ｆが得られた。本
化合物の工Ｒ，ＮＭＲスペクトμは実施例５で得られた
化合物のそれらと一致した。

実施例１０ （３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルスルホニル−３−トリチル
アミノ−２−アゼチジノン０．５　ｍｍｏｌ　。

臭化テトラ−ｎ−アミルアンモニウム０．　ｌ　ｍ１ｎ
ｏｌをベンゼン２　ｍｌに溶かし、これにシアン化カリ
ウムＱ、　５５　ｍｍｏｌ　を水０．５５ｓ／に溶かし
た溶液を、１５℃で加えた。１５分間激しくか＠まぜた
後、実施例８と同様に処理すると、（３８，４Ｒ８）−
４−シアノ−３−トリチルアミノ−２−アゼチジノンの
（３８，４Ｒ）：（３Ｓ、４Ｓ）＝ｌ：４混合物が得ら
れた。

実施例１１ 実施例１０において、臭化テトラ−ｎ−アミルアンモニ
ウムの代夛に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを
用い反応を行なうと、（３８，４Ｒ８）−４−シアノ−
３−トリチルアミノ−２−アゼチジノン（４Ｒ：４Ｓ＝
１：３．５）が得られた。

実施例１２ 実施例１０において、臭化テトラ−ｎ−アミルアンモニ
ウムの代りに、臭化テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムを
用い反応を行なうと、（３８，４）？５）−４−シアノ
−３−トリチルアミノ−２−アゼチジノン（４Ｒ：３Ｓ
＝１：３．５）が得られた。

産業上の利用可能性 ４−シアノ−２−アゼチジノン誘導体ＣＩ）は、優れた
抗菌活性およびβ−ラクタマーゼ阻害作用を有している
４−置換−２−アゼチジノン誘導体の光学活性体を合成
するにあたり、有利な合成中間体として利用され、かつ
Ｗがスルホ基であるＣＩ）はそれ自体抗菌活性およびβ
−ラクタマーゼ阻害作用を有しており、人および犬、猫
、牛。

馬、マウス、モルモット等を含む哺乳動物のグラム−陽
性または陰性細菌によって引起される感染症の治療剤と
して、動物用飼料、工業用水の防腐剤としであるいは衛
生用具の消毒剤として、さらにβ−ラクタム系抗生物質
と併用することにょシ該抗生物質の分解防止剤として利
用される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔式中、Ｒ１はアシ／Ｉ／化されまたは保護されていて
   もよいアミノ基を、Ｘは水素またはメトキシ基を、Ｗは
   水素またはスルホ基を示す〕で表わされる４　−シアノ
   −２−アゼチジノン誘導体。 （２）式 〔式中、Ｒ２はアシル化されまたは保護されたアミノ基
   を、Ｘは水素またはメトキシ基を、Ｗは水素またはスル
   ホ基を、Ｙはハロゲンまたは式水素基を、ｎは１または
   ２を示す）で表わされる基を示す〕で表わされる化合物
   とシアノ化合物を反応させ、必要に応じて保護基を除去
   することを特徴とする、式 〔式中、Ｂｌ　はアシμ化されまたは保護されていても
   よいアミノ基を、ＸおよびＷは前記と同意義を示す〕で
   表わされる４−シアノ−２−アゼチジノン誘導体の製造
   法。 〔式中、Ｒはアシμ化されまたは保護されていてもよい
   アミノ基を、Ｘは水素またはメトキシ基を、Ｗは水素ま
   たはスルホ基を示す〕で表わされる４−シアノ−２−ア
   ゼチジノン誘導体を水和反応に付し、必要に応じて保護
   基を除去することを特徴とする、式 〔式中、Ｒ４はアシル化されまたは保護されていてもよ
   いアミノ基を、ＸおよびＷは前記と同意義を示す〕で表
   わされる４−カルバモイｔｖ−２−アゼチジノン誘導体
   の製造法。 （４）反応を相関移動触媒の存在下に行なうことを特徴
   とする請求の範囲第２項記載の製造法。