NO794249L - Fremgangsmaate for kontroll av hypertensjon og intestinale mangler, samt preparater derfor - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for kontroll av hypertensjon

og intestinale mangler, samt preparater derfor.

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte og forbindelser for å kontrollere hypertensjon og for å lette intestinale mangler under anvendelse av N-aryl-N'- (2-imidazolidinylidene) - urea preparater.

Irritabelt tarm syndrome er en funksjonell mangel som erkarakterisertprimært ved smerter i underlivet, men også ved diare og forstoppelse og lignende symptomer. Man antar at smerten som er knyttet til dette syndromet skyldes forhøyet sen-sitivitet og utvidelse av tarmen som enten skyldes tarmgass og/ eller fekalt materiale. Behandling som vil gi lettelse for de ulemper som er knyttet til slike symptomer og/eller sykdommene som gir slike symptomer er meget ønskelige.

Visse imidazolidine ureaer er kjente i og for seg. Således beskriver U.S. patent nr. 3,168,520 imidazolidine ureaer og hexahydropyrimidine ureaer. Disse forbindelser beskrives som nyttige som fargestoff-stabiliserende midler. Patentet beskriver spesielt 2-fenylcarbiliminoimidazolidine som er N-(2-imidazolidinylidine)-N<*->fenylurea. Det er imidlertid ingen be-skrivelse eller antydning i patentet for bruken av imidazolidine-ureaer og hexahydropyrimidineureaer som aktive bestanddeler i farmasøytiske preparater.

Noen ureaforbindelser som er beskrevet har visse farmakalogiske egenskaper. Således beskriver U.S. patent nr. 4,060,635 amidinourea. Disse forbindelser har en aryl gruppe på ureanitrogen og en substituert amidino gruppe på det annet urea nitrogen. U.S. patent nr. 3.539,616 og 3,784,582 beskriver amidinoureaer og ureaer hvor et urea nitrogen er substituert med en aryl gruppe og det annet urea nitrogen er substituert med en usubstituert amidino gruppe. U.S. patent nr. 4.058,557 som og-så mer fjernt er knyttet til amidinoureaer, beskriver forbindelser hvor en av amidino nitrogenene nødvendigvis er knyttet til et ok-sygen. Ingen av disse patentene beskriver eller antyder substi-tusjonen av en imidazolidino gruppe på et urea nitrogen. Ingen av disse patenter beskriver eller antyder anti-hypertensive aktivitet .

En nylig utkommet publikasjon, G.H. Douglas et al., Arz. Forsch/Drug Res. 28(11), 1480 (1978), beskriver resultatene av mange aryl substituerte amidinoureaer som er undersøkt for anti- motilitet og antisekretorisk aktivitet. N-(2,6-dimethylphenyl) -N'- (2-imidazolidinylidene)urea og N-(2,6-dimethylphenyl)-N'-(l-metyl-2-imidazolidinylidene)urea er blandt de forbindelser som er beskrevet. Artikkelen beskriver ikke at disse forbindelser har nyttig antimotivitetsaktivitet og ingen andre farmakalogiske prøver er gjengitt eller bruk antydet for disse forbindelser. Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å behandle hypertensjon og en fremgangsmåte for å behandle funksjonelle, intestinale mangler og sykdommer og for å lette smerte og andre symptomer som er knyttet til en irritabel tarm, ved å til-føre den som krever terapi et preparat som omfatter N-aryl-N'-(2-imidazolidinylidene) urea forbindelse med formelen

eller farmasøytisk akseptabellsyre addisjons salt av denne. Oppfinnelsen omfatter også preparater som passer for å behandle hypertensjon og for å hindre diare og behandle intestinale mangler og sykdommer hvor forannevnte ureaforbindelse er i blanding med farmasøytisk akseptabelt bærestoff.

I den forangående og etterfølgende formel, er Ar fenylsub-stituert med 0 til 3 substituenter uavhengig valgt fra grupperkarakterisert vednærvær av halogen eller av en gruppe som inneholder carbon med fra 1 til 2 carbonatomer som eventuelt er knyttet til fenyl gjennom et ikke-basisk hetroatom, med det forbehold at når den nevnte forbindelse skal benyttes for å kontrollere intestinale mangler og sykdommer, er Ar begrenset til fenyl substituert på minst 2 og 6 stilling ved nevnte halogen eller carbon-innholdene grupper. De representative substituenter er halogen slik som fluor, klor og brom; lavere alkyl, så som methyl og ethylj lavere alkoxy, så som methoxy og ethoxyj trifluorme-thyi; methylthioj methylsulfonylj methylsulfinylj og cyano. I de mest foretrukne forbindelser som skal kontrollere hypertensjon, kan Ar være representert av

hvor R er methyl, ethyl, klor, brom eller methoxy og n er et helt tall fra 0 til 3. I de mest foretrukne forbindelser som skal kontrollere intestinale mangler og sykdommer, kan Ar være representert ved formelen

hvor X og Y er valgt fra methyl, ethyl, klor eller brom.

Aktivitetene av de ovennevnte forbindelser ligger i urea-basen, slik at nyttige syreaddisjons-salter kan fremstilles fra forskjellige syrer forutsatt at syrene er farmasøytisk akseptable. Representative syresalter omfatter hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, fosfat, sulfat, p-toluene-sulfonat, benzensulfonat, maleat, tartrate, fumarat, citrat, pamoat, maleat, malonat, suc-cinat, oxalåt, methosulfat, methansulfonat, 2-napsylat og lignende.

Visse av de foreliggende forbindelser er nye i og for seg, nemlig en forbindelse med formel

hvor FL og R2hver er halogen, lavere alkoxy eller lavere alkyl, med' det forbehold at R^og R ? ikke begge kan være lavere alkyl.

De farmakologiske nyttige N-aryl-N' (2-imidazolidinylidene)urea forbindelser er fremstilt ved stort sett to fremgangsmåter. Den mest vanlig benyttede fremgangsmåte er omsetting av en passende 2-imino-imidazoline (II) med et aryl isocyanat (III) i følge følgende ligning: 2-iminoimidazoline utgangsmaterialene kan hensiktsmessig fremstilles (etter i og for seg kjente fremgangsmåter som blir beskrevet i det etterfølgende) og lagres som elt syre addisjons salt

Således er vanligvis det første trinn omdanning av syre addisjons-salter til den fri base. Dette kan utføres ved en grundig om-røring av en oppløsning eller suspensjon i tetrahydrofuran av syre addisjonssaltet med to mol ekvivalenter av 50 prosent vanndig natriumhydroksyd, fulgt av tilsats av vannfri natrium sulfat for å fjerne overskudd av vann. Den tofasiske blanding bri-nges i kontakt med et passende aryl isocyanat for å frembringe den ønskede N-aryl-N'-imidazolidinylideneurea-forbindelse.

En foretrukket fremgangsmåte for utførelse av reaksjonen mellom det aryl isocyanatet og 2-imidazolidine, tilsettes en opp-løsning av aryl isocyanat i tetrahydrofuran porsjonsvis under om-røring til den tofasiske blanding ved temperaturer i området 20° til 30°C og blandingen omrøres fra noen få timer til over natten. N-aryl-N'-imidazolidinylideneurea-forbindelsen som tilveiebringes på denne måten,_gjenvinnes, omdannes til et syre addisjons salt hvis man ønsker dette, og renses under anvendelse av kjente fremgangsmåter .

Den fri base kan frembringes ved en annen fremgangsmåte og en oppløsning av 2-iminoimidazolidine syre addisjons salt brin-ges i kontakt med en suspensjon av lithium hydrid, fortrinnsvis i samme oppløsningsmiddel, i en inert atmosfære. Passene oppløs-ningsmidler omfatter tørre dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran og lignende.. Temperaturen for tilsatsen ligger på området 0° til 30°C. En inert atmosfære får man ved å benytte nitrogen eller argon.

I en foretrukket fremgangsmåte for å utføre reaksjonen, tilsettes en oppløsning av 2-iminoimidazolidin syre addisjons salt dråpevis under omrøring til en avkjølet suspensjon av lithium hydrid i et tørt oppløsningsmiddel under nitrogenatmosfære, mens man holder en temperatur i området mellom:.0-5°C. Omrøringen fortsettes etter tilsatsen er avsluttet, mens blandingen gradvis oppvarmes til værelsestemperatur for å få en fri base.

Reaksjonen mellom 2-iminoimidazolidine og aryl isocyanat kan utføres ved tilsats av en oppløsning av aryl isocyanat, dråpvis under omrøring og avkjøling, til reaksjonsblandingen som innehol-

der den fri base i en inert atmosfære, omrøring av den resulterende blandingen mens den gradvis oppvarmes til værelsestemperatur og deretter i temperaturområdet på fra 30° til 110°C, fortrinnsvis i området fra 65° til 110°C for å optimalisere utbyttet, for å tilveiebringe det ønskede N-aryl-N'-(2-imidazolidinylidene) urea-produkt. Når reaksjonen utføres ved værelsestemperatur, fortsettes vanligvis omrøringen i flere timer eller over nattenj når reaksjonen utføres under oppvarming, er vanligvis to timer tilfredsstillende.

En annen generell, men mindre foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av N-aryl-N'-(2-imidazolidinylidene)-urea forbindelse går gjennom følgende reaksjonssekvens:

Man ser at det første trinn er en omsetning mellom et passende aryl isocyanat (III) og thiourea for å frembringe et N-arylthio-imidodicarbonicdiamid (IV) som deretter omsettes med methyl iodid for å frembringe et methyl N,-[(arylamino)-carbonyl]carbamimdo-thioat (V). Sistnevnte frembringer når det omsettes med et passende substituert ethylendiamin (VI) N-aryl-N'-(2-imidazolidinylidene)urea (I) som et hydrojodid addisjonssalt som deretter kan omdannes til den fri base på i og for seg kjent måte. Den forannevnte reaksjonssekvens er imidlertid ikke anvendelig for fremstilling av ureaforbindelser hvor aryl, gruppen er en 2,6-disubstituert fenyl gruppe.

Det første trinn kan-utføres ved å anvende en modifikasjon

av fremgangsmåten som er gjengitt av Lakra et al., (J.Am.Chem.

Soc. 5_lj 2220 (1929)) hvor et passende aryl isocyanat (III) og thiourea omsettes for å frembringe en N-arylthioimidodicarbon-syre diamide forbindelse (IV), i det etterfølgende av hensikts-messige grunner benevnes som "thiobiuret forbindelse". For denne' reaksj onen benyttes stort sett ekvimolare mengder av reaktantene, fortrinnsvis med et lite overskudd av thiourea. Temperaturen for reaksjonen kan være i området 80° til 120°C. Reaksjonen ut-føres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel. Passende oppløsnings-midler omfatter dimethylformamid, dimethylsuldoxid og lignende.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å varme opp isocyanat

og thiourea i dampbadtemperatur i fra to til tolv timer, hvoretter thiobiuret forbindelsen (IV) dannes i reaksjonsblandingen. Blandingen fortynnes deretter med vann og avkjøles for å frembringe en krystallisering av thiobiuret forbindelsen, som deretter fra-skylles fra reaksjonsblandingen og renses under anvendelse av kjente fremgangsmåter.

I det annet reaksjonstrinnet, omsettes N-aryl thiobiuret forbindelsen og et S-methyleringsmiddel for å frembringe et methyl N.'-[(arylamino) carbonyl ] carbamimidothioat forbindelse (V), som heretter av hensisktsmessige grunner benevnes som "thioat forbindelsen". Stort sett ekvimolykulære mengder av reaktantene, fortrinnsvis et lite overskudd av methyleringsmiddel benyttes. Selv om andre methyleringsmidler, så som dimethyl sulfat o.l. kan benyttes, er methyljodid foretrukket. Et oppløsningsmiddel benyttes fortrinnsvis. Passende oppløsningsmidler omfatter aceton, methanol, ethanol, isopropanol og lignende. Temperaturen i reaksjonen kan gå fra værelsestemperatur til tilbakeløpstemperatur,

og værelsestemperaturer er foretrukket.

Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved å blande sammen thiobiuret forbindelsen og methyl jodid i methanol ved værelsestemperatur i flere timer. Produktet som dannes i reaksjonsblandingen som dets hydrojodid addisjonssalt gjenvinnes og renses, hvis man ønsker dette, under anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter.

I det tredje trinn, omsettes thioat forbindelsen (V) som hydrojodid saltet og en passende ethylendiaminforbindelse (VI)

for å frembringe det ønskede N-aryl-N'imidazolidinylidenurea-produkt som hydrojodid salt. Stort sett ekvimolykulære mengder av reaktantene benyttes. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i methanol og andre lavere alkanoler, og methanol er foretrukket.

Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved å koke hydrojodid saltet fra V og ethylendiamin-forbindelsen i methanol under til-bakeløp i fra en til flere timer, og deretter fordampe oppløsnings-middelet for å tilveiebringe som en rest det ønskede N-aryl-N'-imidazolidinylideneurea-produkt som hydrojodid salt. Produktet kan deretter gjenvinnes og renses under anvendelse av kjente fremgangsmåter.

Saltet kan omdannes til den fri base. Hvis et annet salt ønskes, omsettes den fri base med en annen syre for å danne det ønskede syre addisjonssalt. Vanlige fremgangsmåter kan benyttes for disse omdanninger. Således er f.eks. en representativ, hensiktsmessig fremgangsmåte for å frembringe den fri base fra saltet å oppløse syre addisjonssaltet i en minimal mengde lavere alkanol oppløsningsmiddel så som methanol eller ethanol, varme opp sammen med en organisk base så som triethylamin o.l., og deretter av-kjøle blandingen for å tilveiebringe fri base produktet som et krystallinsk, fast stoff. Tilsvarende måte er en representativ, hensiktsmessig fremgangsmåte for å omdanne den fri base til et syre addisjonssalt, og blande basen med en alkoholisk oppløsning av en syre som tilsvarer det ønskede addisjonssalt og avkjøle for å tilveiebringe syreaddisjonssalt.

Fremgangsmåte for å kontrollere hypertensjon.

N-aryl-N'-(2-imidazolidinylidene)urea forbindelse har vist seg å lindre hypertensjon og videre, stort sett å tilveiebringe dette uten å øke hjertehastigheten. Et middel som har antihypertensiv virkning uten å øke, men snarere opprettholde og/éller redusere hjertehastigheten, er betraktet som mest nyttig for gunstig behandling av hypertensive individer. Graden som forbindelsen be-sitter disse egenskaper i, kan bestemmes i antihypertensive prøver på gnagere og i hemodynamisk vurdering i huder som heretter er beskrevet.

Antihypertensiv undersøkelse av gnagere.

Denne prøven vurderer forbindelsene med hensyn til virkning på arterielt trykk og hjerte hastigheten. I denne prøven, overvåkes det arterielle trykk hos hypertensive rotter eller rotter som er gjordt hypertensive ved innsprøytning av desoxycorticost-erone acetat og 2 prosent natrium klorid for drikkevann, direkte gjennom en kanyle i aorta. Enden av kanylen føres inn i aorta og kanylen føres ut bak nakken på nivå med scapula. Dyrene plas-seres i individuelle bur og får ta seg igjen fra bedøvelsen og holdes uten hindringer. Den arterielle kanyle forbindes til en press transducer som er knyttet til en måler. Hjertehastigheten bestemmes fra målingene fra arterielt trykk.. Dyr med trykk stør-re enn 149 mm kvikksølv betraktes som tilstrekkelig hypertensive til å benyttes i prøvene med hensyn på antihypertensive virkninger. Prøveforbindelsen tilføres enten oralt (p.o) eller intraperitone-alt ved injeksjon. Det arterielle trykk og hjertehastigheten overvåkes i minium fire timer. En prøveforbindelse betraktes som aktiv som antihypertensivt middel, hvis idet gjennomsnittlige arterielle trykk (MAP) antyder et fall på større enn 19 mm Hg. Hvert dyr tjener som sin egen kontroll.

Resultater av denne prøven som benytter to rotter for hver forbindelse og som utføres med N-aryl-N'-(2-imidazolidinylidene)-urea forbindelser er vist i tabell I.

Hemodynamisk vurdering i hunder.

Denne prøven.benyttes for å vurdere virkningen av en gitt forbindelse både på cardiovaskulære og autonome nærvesystem i normale, bedøvede dyr.

I denne prøven, bedøves bastard hunder med 20 mg/kg (milligram pr. kilogram kroppsvekt) natrium thiopental og 60 mg/kg alfa-klorolose. Ytterligere klorolose (60 mg/kg) benyttes for å opp rettholde bedøvelsen hvis nødvendig. Et endotrakealt rør med mansjett innføres for å holde klar luftvei og dyret får puste gjennom en ventileringspumpe. En femoral arterie og vene kat-eriseres for henholdsvis måling av arterielt trykk og :for intra-venøs injeksj>on. Begge alminnelige cartoide arterier isoleres for å oppnå en bilateral cartoid okklusjon. Vargus nerven sti-muleres elektrisk perifert og i ti sekunder med fem volt og 20 pulser pr. sekund hver med to milli-sekunds varighet for å

få hjertestans. Elektrokardiogrammene overvåkes gjennom Limb Lead II.

Kontroll cardiovaskulære responser tilveiebringes til føl-gende farmakalogiske fremgangsmåter: 1.0 mcg/kg I.V. (mikrogram pr kilogram kroppsvekt intravenøst) /^-epinephrine, carotid okklusjon, 10 mcg/kg I.V. dimethylfenyl-piperazinium jodid (DMPP), periferal vågal stimulering, 10 mcg/kg I.V. acetylcholine og 2 mcg/kg I.V. MDB 12-20-CRR 12/20 angino-tensin. Disse kontrollresponser frembringes to ganger, hvoretter prøveforbindelsen'ihnsprøytes med 5 mg/kg (milligram pr kilogram) I.V. under anvendelse av bolus injeksjoner i løpet av ca. et minutt. Hvis man ikke får noen forandring i arterielt trykk, hjertehastighet eller ECG (Limb Lead II), tilføres ytterligere 5 mg/kg I.V. av prøveforbindelsen. Virkningene av prøveforbindelsen registreres på elektrokardiagrammet, arterielt trykk og hjertehastighet. Ti minutter etter tilførselen av prøve-forbindelsen får man en annen serie hemodynamiske responser.

Under anvendelse av en hund for hver prøveforbindelse, får man hjertéhastighetsdata for N-aryl-N(2-imidazolidinylidene)-urea forbindelser. Resultatene av disse prøvene er også vist i tabell I.

Resultatene i tabell I viser at N-aryl-N'-(2-imidazolidinylidene )urea forbindelser og deres salter ikke bare har en gunstig antihypertensiv virkning men også den egenskap å opprettholde eller senke hjertehastighet. Egenskapene benyttes i fremgangs-måtene og preparatene i følge oppfinnelsen.

En fremgangsmåte i følge oppfinnelsen, nemlig en fremgangsmåte for å behandle hypertensjon eller å dempe høyt blodtrykk, består i å tilføre personer som krever slik behandling, er terapevtisk effektiv hypertensjon eller arterielt trykk reduserende mengde N-aryl-N(2-imidazolinylidene)urea forbindelse med formel I eller dens farmasøytisk akseptable salt som aktivt middel. Det aktive middel kan tilføres med eller uten bærestoff i de mengder som er gjengitt i det etterfølgende. En foretrukket fremgangsmåte for tilførsel er ved å benytte de farmasøytiske preparater i enhetsdoser som er beskrevet nedenunder.

De operativer områder for å utføre fremgangsmåten er til-førsel, oralt eller paranteralt, eller fra ca. 5 til 500 milligram N-aryl-N'-(2-imidazolidinylidene)urea forbindelse' i doserings enhetsform.. Selv om den terapevtiske metode er mest nyttig for mennesker kan den også benyttes for alle pattedyr. Operative mengder er vanligvis i området fra 0.5 til 50 mg/kg kroppsvekt.

Fremgangsmåte for å kontrollere intestinale mangler eller sykdommer.

N-aryl-N'-(2-imidazolidinylidene)urea forbindelse har vist seg å gi lettelse fra ubehag knyttet til funksjonelle, intestinale mangler eller sykdommer som benevnes som irretabelt tarm syndrom. Sykdommen erkarakterisert vedmagesmerter, diare, fortstoppelse og lignende symptomer som forårsakes av for stor følsomhet overfor utvidelse av tarmen ved nærvær av tarmgass og/ eller fecalt materiale.

Graden som i en forbindelse er effektiv når det gjelder å

gi lettelse, kan bestemmes ved en prøve der en glasskule føres inn i rektum og tidsforskjellen mellom innsettelse og utstøtelse av kulen bestemmes. Forbindelser som er effektive når det gjelder å redusere følsomhet for utvidelse av tarmveggen forsinker ut-støtning av kulen.

Prøven utføres med en hann albino mus med 18-25 g kroppsvekt, under anvendelse av en gruppe på fem mus for hver forbindelse som prøves. Den første dosen som velges for alle forbindelser er 50 milligram pr kilogram kroppsvekt (mg/kg) tilført gjennom munnen i et volum på 0.1 milliliter pr 10 gram kroppsvekt. Kontrollgruppen mottar bærestoffet, 0,5 prosent methocel, benyttes for både oral og,intraperitoneal tilførsel. Musene fastes en time før prøving og prøvelegemiddelet gis en time før innføring av glasskulen.

Mot slutten av forbehandlingstiden, tas musene opp og holdes fast i en hånd mens buken vender mot teknikkeren. Glasskulen på 3 mm plaseres i rektum (, J>. mm = diameter) og under anvendelse av en klemmebevegelse med tommel og pekefinger føres kulen inn i rektum. Deretter benyttes en glass-stav (3 mm diameter) som er smurt med 0.5 prosent methocel for å lette innføringen, og glasskulen føres 2 cm inn i rektum ved å benytte en langsom og forsiktig dreiende bevegelse. Musene tidsbestemmes som gruppe og man benytter den siste mus som fikk kulen tilført som nulltid og antall glasskuler som utstøtes i en gruppe ved forskjellige tids-intervaller bestemmes. Gruppen -b.aseres på tidsbestemte inter-valler på 0 til 5 minutter, 5 til 10 minutter, 10 til 20 minutter, 20 til 40 minutter og mer enn 40 minutter. De gis en aktivitets- indeksverdi på henholdsvis 0,1,2,3 og 4. Mus som ikke har ut-støtt sine kuler etter 40 minutter perioden, undersøkes med hensyn på perforeringen. De mus som har perforert, elimineres fra gruppen. Summen av verdiene dividert med antall mus eller kuler, benevnes som aktivitetsindeksen for det legemiddel som prøves. ED^q bestemmes ved regresjonslinjer under anvendelse av minste kvadraters metode. ED^og^"s en tilfeldig betegnelse på den dose som forårsaker et aktivitetsindeks på 2.

Resultatene av denne prøven under anvendelse av intraperi-toneal og oral tilførsel av N-aryl-N'-(2-imidazolidinylidene)-urea forbindelse er vist i tabell I.

De forannevnte resultater viser en gunstig virkning av N-aryl-N'-(2-imidazolidinylidene)urea forbindelse for å redusere normål følsomhet for utvidelse av tarmen. Disse egenskaper benyttes i fremgangsmåten og preparatet i følge oppfinnelsen.

En fremgangsmåte i følge oppfinnelsen, nemlig en metode for

å lette, funksjonelle, intestinelle mangler eller sykdommer og for å behandle ubehag som er knyttet til disse, omfatter tilførsel til personer som krever slik behandling, en terapevtisk effektiv mengde N-aryl-N'-(2-imidazolidinylidene)urea forbindelse med formel I eller dets farmasøytiske akseptable salt som aktivt middel

Det aktive middel kan tilføres med eller uten bærestoff i mengder som er gitt i det følgende. En foretrukket fremgangsmåte for å tilføre preparatet er å bruke farmasøytiske preparater i enhets doseform som beskrevet under.

De operative områder for å utføre prosessen er tilførsel, oralt eller parenteralt, på fra 5 til 500 milligram N-aryl-N'-(2-imidazolidinylidene)urea forbindelse i enhets doseform.

Selv om den terapevtiske metode er mest riktig for mennesker, kan den også benyttes for alle pattedyr. Operative mengder er vanligvis i området fra 0.50 til 50 mg/kg, og fortrinnsvis minst 3 mg/kg kroppsvekt.

De fremragende egenskaper når det dreier seg om å kontrollere hypertensjon eller å kontrollere intestinale mangler, mest effektiv benyttet ved bruk av farmasøytiske preparater i følge oppfinnelsen. De farmasøytiske preparater omfatter N-aryl-N'-(2-imidazolidinylidene)urea forbindelse eller syre addisjonssaltet av denne, som en aktiv bestanddel, og den kan fremstilles ved å blande ureaforbindelsen grundig med farmasøytisk bærestoff på i og for seg kjent måte, og bærestoffet kan ha en rekke former avhengig av det preparat man ønsker for tilførsel, f.eks. oral eller parenteral. Når man fremstiller preparatene i oral doser-ingsform, kan hvilken som helst av de kjente farmasøytiske media benyttes. Således for flytende orale preparater, som f.eks. suspensjoner, elixirer og oppløsninger, er passende bærestoffer og tilsatser som vann, glycoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, preserverende midler, fargestoffer og lignende, ' og for faste, orale preparater som f.eks. pulver, kapsler og tabletter er passende bærestoffer og tilsatsstoffer stivelse, sukker, for-tynningsmidler, granuleringsmidler, smøringsmidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende. På grunn av den lette til-førsel er tabletter og kapsler den mest gunstige enhetsdose form form for oral tilførsel, og her benyttes faste, farmasøytiske bærestoffer. Hvis man ønsker kan tablettene være sukkerbelagt eller enterisk belagt med standard fremgangsmåte. Por parenteral tilførsel, omfatter bærestoffet vanligvis sterilt vann,

og andre bestanddelser f.eks. for å øke oppløseligheten eller for konserveringsformål kan benyttes. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles og i det tilfelle kan passende flytende bære-

stoff, suspensjonsmidler o.l. benyttes. Uttrykket "enhets dose form" som benyttes under spesifikasjoner og kravene, betyr fysisk adskilte enheter som passer for enhetsdoser, og der en enhet inneholder en bestemt mengde aktive bestanddeler beregnet for å frembringe den ønskede terapevtiske virkning sammen med det farma-søytiske bærestoff. Eksempler på slik doseringsenheter er kapsler, piller, tabletter, pulverpakker, plater, teskjemål, spiseskjemål o.l. og adskilte hele tall av dette. En doseringsenhet vil vanligvis inneholde fra 5 til 500 mg N-aryl-N'-(2-imidazolidinylidene)■ urea forbindelser.

De følgende eksempler illustrerer fremstilling av N-aryl-N'-(2-imidazolidinylidene)urea forbindelser og det nye farmasøytiske preparater som passer i følge oppfinnelsen, men eksemplene begre-nser ikke oppfinnelsen.

Utgangsmateriale

2-imidazolidine utgangsmateriale med formel II kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i literaturen eller ved følgende representative fremstilling av hydrojodid addisjonssalt: 213 gram (1.5 mol) methyl jodid tilsettes under omrøring i løpet av en time til en suspensjon av 153,24 gram (1.5 mol) ethylenthiourea i 300 milliliter methanol. Omrøringen fortsettes i en ytterligere time for å avslutte dannelsen av S-methyl-ethylenthiourea. Vannfri ammoniakk tilsettes deretter hvoretter en reaksjon finner sted ved en dannelse av 2-iminoimidazolidine hydrojodid og methylmercaptan biprodukt. Omrøringen og avbrutt tilsats av ammoniakk fortsetter i totalt 26 timer. Blandingen konsentreres ved samtidig tilsats av isopropanol for å erstatte fordampet methanol, for deretter å avkjøles og eter tilsettes for å frembringe . 2-iminoimidazoline hydrojodid som et krystallinsk, fast stoff som etter rekrystallisering fra methanol/tert.-butanol har et smeltepunkt ved 152<0->154°C.

Analyse? beregnet for C^H^N^«HI;

C, 16,92; H, 3.79

funnet C, 16.85; H, 3.82

Eksempel 1

N-( 2, 6- dichlorophenyl)- N'-( 2- imidazolidinylidene) urea Hydrochloride

Til en omrørt suspensjon av 2.13 gram (0.01 mol) av 2-iminoimidazolidine hydrojodid i 50 milliliter tørr dimethylformamid under nitrogenatmosfære, tilsettes 0.8 gram (0.01 mol) vanndig 50-$ natrium hydroksyd for å frembringe fri 2-iminoimidazolidine base og natrium jodid. Deretter tilsettes 1 gram vannfri natrium sulfat og omrøringen fortsettes i ytterligere en halv time. Til blandingen tilsettes deretter dråpvis i løpet av 2,5 time en oppløsning av 0.94 gram (0.005 mol) 2,6-diklor-fenylisocyanat i 20 ml tetrahydrofuran og blandingen omrøres over natten i værelsestemperatur for å oppnå N-(2,6-diklorofenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea produkt. Natrium saltet fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres over et vannbad under re-dusert trykk og gir et blek gul olje. Den sistnevnte oppløses i methylenklorid og methylenkloridoppløsningen vaskes først med mettet saltvann, tørkes over vannfri kaliumcarbonat og behandles med hydrogenklorid inntil pH < 3 er nådd. Oppløsningsmiddelet og overskuddet av hydrogenklorid fjernes i våkum og resten rekrystalliseres fra.methanol/eter for å tilveiebringe renset N-(2,6-diklorofenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea hydroklorid, smeltepunkt 210°-212°C som dekomponeres til nytt fast stoff som smelter ved 239°C.

Eksempel II

N-( 2- Chloro- 6- methylphenyl)- N'-( 2- imidazolidinylidene) urea

og hydrochloride

En oppløsning av 10.65 gram (0.05 mol) av 2-iminoimidazolidine hydrojodid i dimethylformamid tilsettes dråpvis under omrøring i løpet av 15 minutter til en suspensjon av 397-5 milligram (0.05 mol) lithium hydrid. avkjølt til 5°C, i 50 milliliter tørr dimethylformamid under nitrogen atmosfære, slik at man får hydrogenutvikling. Mens omrøringen fort settes,.får blandingen gradvis bli oppvarmet til værelsestemperatur. Deretter avkjøles reaksjonsblandingen til 0-5°C og en oppløsning av 5.0 gram (0.03 mol) 2-klor-6-methylfenyl isocyanat i 25 milliliter tørr dimethylformamid tilsettes dråpevis i løpet av to timer. Etter at tilsatsen er avsluttet, får blandingen gradvis nå værelsestemperatur mens omrøring under nitrogen fortsettes over natten slik at man får det ønskede N-(2-klor-6-methylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene )urea produkt som holdes i oppløsningen. Produktet gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved (a) tilsats av 300 milliliter isvann til blandingen under omrøring, (b) senking av pH under 2 med vanndig 10-% saltsyre for å utfelle syreoppløste materiale, (c) filtrering, (d) basiskgjøring av filtratet til pH 8-9 med fast kaliumcarbonat, og (e) metning av oppløsningen med fast natriumklorid for å utfelle den ønskede N-(2-klor-6-methylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea fri base som et hvitt fast-stoff. Produktet har etter grundig vasking et smeltepunkt på 169° - 171°C.

Urea base produktet oppløses i 30 milliliter methanol, og methanolisk hydrogenklorid tilsettes til pH mindre enn 3. Eter tilsettes deretter, hvoretter N-(2-klor-6-methylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea hydroklorid produktet utfelles. Det sistnevnte gjenvinnes og krystalliseres i rekkefølge fra 2-prop-anol og methanol-ether for å få et renset produkt, smeltepunkt 209° - 211°C, som dekomponeres til et fast punkt som smelter ved 270°C (dekomponerer).

Analyse beregnet for C^H^CIN^O• HC1: C, 45.69; H, 4.88;

N, 19-37

funnet: C, 45-59; H, 4.93; N, 19-35

Eksempel III

N- ( 2, 6- dibromphenyl)- N'-( 2- imidazolidinylidene) urea hydrochloride

På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel II, tilsettes

en oppløsning av 12.0 gram (O.O563 mol) 2-iminoimidazolidine hydrojodid i 50 milliliter tørr dimethylformamid dråpvis under avkjøling under nitrogenatmosfære til en suspensjon av 447 milli<g>ram (6.0563 mol) lithium hydrid i 50 milliliter tørr dimethylformamid. Etter tilsatsen er avsluttet, får blandingen nå værelsestemperatur i løpet av ca. en halv time, hvoretter den av-kjøles til 0-5°C, og en oppløsning av 7-8 gram (0.0282 mol) 2,6-dibromfenyl isocyanat i 25 milliliter tørr dimethylformamid tilsettes dråpevis i løpet av to timer mens avkjølingen oppretthol-des i det samme området. Blandingen får deretter nå værelsestemperatur og omrøres over natten under nitrogen for å tilveiebringe det ønskede N-(2,6-dibromfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene) urea produkt i reaksjonsblandingen. Produktet gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved å helle blandingen over i 400 milliliter isvann, syregjøring ved 10-% saltsyre til pH mindre enn 3 , filtrering for å fjerne urenheter, metning av filtratet med fast natriumklorid og basiskgjøring med kaliumcarbonat til pH 8-9 for å utfelle N-(2,6-dibromfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea produkt som et hvitt, fast stoff med et smeltepunkt ved 185° - 190°C (dekomponering).

Det tilveiebrakte, basiske urea produkt suspenderes i 40 milliliter methanol og metanolisk hydrogenklorid tilsettes til pH mindre enn 2. Eter tilsettes deretter for å utfelle N-(2,6-dibromfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea hydroklorid som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 200°-202°C (dekomponering). Etter to rekrystalliseringer fra methanol/2-propanol/eter, tilveiebringes et renset produkt med smeltepunkt 215°-217°C som dekomponeres til et fast stoff med smeltepunkt 255°C (dekomponering).

Analyse beregnet for C10H10N4Br2O-HCl: C, 30.14; H, 2.78;

N, 14.06

funnet: C, 30.12; H, 2.8i; N, 14.04

Eksempel IV

På tilsvarende måte fremstilles følgende: N-(2-imidazolidinylidene)-N'-(2-methoxyfenyl)urea hydroklorid, smeltepunkt 197°-199°C, ved å omsette 2-iminoimidazolidine

(fremstilt fra 2-iminoimidazolidine hydrojodid og lithium hydrid)

og 2 methoxyfenyl isocyanat ved ca 5° til 10°C for å tilveiebringe N-(2-imidazolidinylidene)-N'-(2-methoxyfenyl)urea produkt, fulgt av omsettingen av urea basen med methanolisk hydrogenklorid og rekrystallisering først fra methanol/2-propanol, og deretter to ganger fra methanol eter.

Analyse beregnet for C^^ H-^N^C^ -HCl:

C, 48.80; H, 5-58; N, 20.70

funnet: C, 48.75; H, 5-6i; N, 20.71

Eksempel V

N-( 2- ethyl- 6- methylfenyl)- N'-( 2- imidazolidinylidene) urea

fumarate ( 3:2)

På tilsvarende måte som beskrevet foran, tilsettes 15-55 gram (0.073 mol) 2-iminoimidazoline hydrojodid dråpevis til en tørr, avkjølt suspensjon av 596 milligram (0.075 mol) lithium hydrid i 30 milliliter dimethylformamide under nitrogenatmosfære. Etter at tilsatsen er avsluttet, får blandingen oppvarmes til værelsestemperatur for å avslutte reaksjonen. Deretter avkjøles igjen blandingen, en oppløsning av 8.1 gram (0.05 mol) 2-ethyl-6-methylfenyl isocyanat i 25 milliliter tørr dimethylformamid, tilsettes dråpevis i to timer hvoretter den resulterende blanding omrøres over natten mens temperaturen får stige til værelsestemperatur for å tilveiebringe N-(2-ethyl-6-methylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea produkt. Det basiske produkt gjenvinnes ved tilsvarende fremgangsmåte som beskrevet foran og et ter rekrystallisering fra methanol-vann, får man et renset, basisk produkt med smeltepunkt l85°-l87°C.

En oppløsning av 4.32 gram (0.0175 mol) av det basiske produkt som tilveiebringes, i 35 milliliter varm isopropanol, blandes med en oppløsning av 2.04 gram (0.0175 mol) fumarsyre i 35 milliliter varm isopropanol og den resulterende oppløsning får anledning til å avkjøles, hvoretter N-(2-ethyl-6-methyl-fenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea fumarat addisjonssalt produktet krystalliseres. Saltproduktet smelter etter først vasking med isopropanol deretter med eter ved l80°C (dekomponering). Sukksesivt rekrystalliseringer fra methanol isopropanol, methanol/eter og methanol frembringer ikke et salt med et pro-duserbart skarpt smeltepunkt. Elementær analyse indikerer at saltet består av tre mol base og to mol fumarsyre.

Analyse beregnet for (C-^H^gN^O) ^ • (C^H^O^^ :

C, 58.13; H, 6.44; N, 17.31

funnet: C, 58.03; H, 6,57; N, 17-59

Eksempel VI

På tilsvarende måte frembringes N-(2-klorofenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea hydroklorid med smeltepunkt I87<0->l89°C, ved å omsette 2-iminoimidazoline (fremstilt fra 2-iminoimidazoline hydrojodid og lithium hydrid i dimethylformamid ved ca. 2 0°C) og 2-klorofenyl isocyanat ved ca. 20°-30°C over natten, fulgt av oppvarming i 15 minutter til 100°C på et dampbad for å tilveiebringe N-(2-klorofenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea produkt som et krystallinsk, fast stoff hvoretter urea basen omsettes med en methanolisk hydrogenklorid.

Analyse beregnet for C-^H-^N^OCl • HC1:

C, 43.66; H, 4.40; N, 20.36

funnet: C, 43.69; H, 4.43; N, 20.36

Eksempel VII

På tilsvarende måte som beskrevet i eksemplene II - VI kan følgende forbindelser fremstilles: N-2-imidazolidinylidene-N'-(4-methoxyfenyl)-urea og dets hydrobromid.

N-(2-klor-5~trifluoromethylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene) urea og dets tartrate.

N-(4-fluor-2 ,6-dimethylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)-urea og dets malonat.

N-(2-imidazolidinylidene)-N'-(4-methylfenyl)urea og dets hydroklorid, smeltepunkt 210°-212°C.

N-(2,4-diklorofenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea og dets hydroklorid, smeltepunkt 217°-219°C.

N-(2,3-diklorofenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea og dets hydroklorid, smeltepunkt 2l8°-220°C.

N-(3,5-diklorofenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea og dets hydroklorid, smeltepunkt 200°-202°C.

N-(3j4-diklorofenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea og dets hydroklorid, smeltepunkt 217°-219°C.

N-(2,5-diklorofenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea og dets hydroklorid, smeltepunkt 213°-215°C.

N-(2-imidazolidinylidene)-N'-(2,4,6-triklorofenyl)urea og dets hydroklorid, smeltepunkt 232°C

dekomponeres til et fast stoff, smeltepunkt 260°C (dekomponering)

N-(2-fluor-6-methylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea og dets hydroklorid.

N-(2-imidazolidinylidene)-N'-(2-methy1-6-trifluoromethylfen-yl)urea og dets hydroklorid.

N-(2-imidazolidinylidene)-N'-(2-methyl-6-methylsulfonyl-fenyl)urea og dets hydroklorid.

N-(2-cyano-6-methylfenyl)-N'-(2,imidazolidiny1idene)urea

og dets hydroklorid.

N-(2-klor-6-methylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea og dets hydroklorid.

N-(2-brom-6-methylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea og dets hydroklorid.

N-(2-brom-6-ethylfenyl)-N!<->(2-imidazolidinylidene)urea og dets hydroklorid.

N-(2-klor-6-ethylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea og dets hydroklorid.

N-(2-brom-6-klorofenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea og dets hydroklorid.

N-(2-methoxy-6-methylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea og dets hydroklorid.

N-(2-methyl-6-trifluoromethylfenyl)-N'-(2-imidazolidiny1-idene)urea og dets hydroklorid.

N-(2-klor-6-fluorfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea og dets hydroklorid.

Eksempel VIII

N-( 2- imidazolidinylidene)- N1- fenyl urea og dets hydrojodid.

Som i. første trinn i reaksjonen, tilsettes 119 gram (1 mol) fenyl isocyanat i en portion under rotasjon av beholderen til en varm oppløsning av 83.73 gram (1.1 mol) thiourea i 120 milliliter tørr dimethylformamid og den resulterende oppløsning oppvarmes i tre timer. Deretter avkjøles oppløsningen, en blanding av is og vann tilsettes forsiktig og reaksjonskaret skrapes for å frembringe krystallisering av det ønskede mellomstoff som er N-fenylthioimidodicarbonsyre diamid. Etter at krystalliseringen starter, tilsettes ytterligere isvann (til ca. 1 liter). Krystallene som dannes gjenvinnes, vaskes med vann og rekrystalliseres fra methanol og gir 127 gram N-fenylthioimidodicarbonsyre diamid mellomprodukt med et smeltepunkt 176°-l80°C.

Som et annet trinn, tilsettes 45.5 gram (0.32 mol) methyl jodid til en oppløsning av 59-5 gram (0.305 mol) N-fenylthioimi dodicarbonsyre diamid i 300 milliliter aceton, og den resulteri ende blanding...omrøres i ca. to timer ved værelsestemperatur.

Som resultat av disse operasjonene, dannes det krystaller i rea-ksj onkaret som deretter frafiltreres for å tilveiebringe methyl N'-[(fenylamino)carbonyl]-carbamimidothioate hydroj odid produkt med et smeltepunkt ved 195°-200°C. En analytisk prøve, smeltepunkt (190°C) 200°-202°C (Hoover) tilveiebringes ved rekrystallisering fra methanol.

Analyse beregnet for C^H^N^OS • HI:

C,' 32.06; H, 3.59; N,12.46 funnet: C, 32.11; H, 3-62; N, 12.48

Deretter blandes en methanol oppløsning av 33.72 gram

(0.1 mol) av det tilveiebrakte methyl N'-[(fenylamino)-carbonyl] carbamimidothioate hydrojodid og en methanol oppløsning av 6.01 gram (0.1 mol) ethylendiamin (ca. 50 milliliter totalt av methanol) sammen bg varmes under tilbakeløp i ca. halvannen time. Blandingen avkjøles deretter til -20°C for å utkrystallisere N-(2-imidazolidinylidene)-N'-fenylurea produkt som dets hydrojodid. Man får flere ladninger og det sammenslåtte utbytte renses i methanol, filtreres og filtratet fordampes for å iso-lere hydrojodidproduktet som en rest.

Hydrojodidproduktresten omdannes til urea base produktet og renses ved en serie trinn omfattende oppløsning av resten i en minimal mengde methanol, blanding og varming med 8.0 gram (0.079 mol) triethylamin, erstatning av methanol med ethanol, og deretter avkjøling for å tilveiebringe krystaller av N-(2-imidazolidinylidene ) -N ' -f enylurea base med smeltepunkt (181°) 182°-l83°C etter rekrystallisering fra methanol.

Analyse beregnet for <-'io<H1>2^4°<:>

C, 58.8i; H, 5.92; N,27.43

funnet: C, 58.79»H, 5-92; N, 27.48

Hydrojodidtilsatssaltet har etter rekrystallisering fra aceton et smeltepunkt på 223-225°C (dekomponering) når nedsenk-ning skjedde ved 225°C var smeltepunktet 230°C (dekomponering).

Analyse beregnet for cioHl2N4°'HI:

C, 36.16; H, 3-94; N, I6.87; I, 38.21 funnet: C, 36.22; H, 3-96; N, 16.88; I, 38.21

Eksempel IX

N-( 3~ klorofenyl)- N'-( 2- imidazolidinylidene) urea

I operasjoner på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel ¥111, tilsettes 153557gram (1.0 mol) m-klorfenyl isocyanat til en varm oppløsning av 95-15 gram (1.25 mol) thiourea i 100 milliliter dimethylformamid og den resulterende blanding varmes over natten på et dampbad for å tilveiebringe N-(3_klorofenyl)thio-imidodicarbonsyrediamid mellomstoff i reaksjonsblandingen. Blandingen avkjøles til fullstendig utfelling av det ønskede mellomprodukt som etter gjenvinning ved filtrering og vasking med eter har smeltepunkt ved l87°-l89°C.(dekomp onering). Man får ytterligere mengder som slår seg sammen og rekrystalliseres to ganger fra methanol-vann og to ganger fra acetonitril for å tilveiebringe et renset produkt med smeltepunkt ved 205°-207°C (dekomponering).

Til en klar aceton oppløsning av 80.3 gram (0.35 mol) N-(3_klorofenyl)thiomidodicabonsyrediamid (fremstilt som beskrevet ovenfor) tilsettes 75-0 gram (0.525 mol) methyl jodid og reaksjonsblandingen omrøres over natten for å tilveiebringe det ønskede N'- ^\ (3-klorofenyl)amino]-carbonyl]- -carbamimidothioate hydrojodid produkt som et krystallinsk, fast stoff, smeltepunkt l82°-l83°C (dekomponering).

Til 37.1 gram (0.1 mol) metyl N'- £j(3-klorofenyl)amino] carbonylj- - carbamimidothioate hydrojodid, tilsettes 6.0 gram (0.1 mol) ethylendiamin i 100 milliliter methanol og den resulterende blanding kokes under tilbakeløp i fem timer. Den resulterende reaksjonsblanding fordampes til tørrhet i våkum, og fortynnes med tertiær-butyl alkohol for å tilveiebringe krystaller av N-(3-kloro£enyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea hydrojodid produkt som et krystallinsk, fast stoff. Krystallene rekrystalliseres fra tertiær butyl alkohol flere ganger for å tilveiebringe et renset produkt, smeltepunkt 192°194°C (dekomponering).

Analyse beregnet for C^qH^<C>INjjO«HI:

C, 32.76, H, 3.29

funnet C, 32.82, H, 3-33

Følgende eksempler illustrerer det nye, farmasøytiske preparatet som kan kontrollere hypertensjon, men de er ikke begrensende.

Eksempel X

1.000 harde gelatin kapsler som hver inneholder 200 milligram N-(2,6-diklorfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea fremstilles fra følgende resept:

En jevn blanding av bestanddelene fremstilles ved blanding og benyttes til å fylle harde gelatinkapsler som er i to stykker. Kapslene passer for oral tilførsel til hypertensive pasienter for å redusere blodtrykket.

Eksempel XI

Gélatinkapslene fremstilles som beskrevet i eksempel X bortsett fra at i preparatet benyttes 325 gram N-(2,6-dimethylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene) urea som aktiv bestanddel, noe som gir kapsler som inneholder 325 milligram N-(2,6-dimethylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea.

Eksempel XII

1.000 sammenpressede tabletter som hver inneholder 500 milli~

gram. N-(2-imidazolidinylidene)-N'-(2-methoxyfenyl)urea fremstilles fra følgende resept:

De finfordelte bestanddeler blandes godt og granuleres med 10 prosent stivelsespasta. Granulatet tørkes og presses til tabletter under anvendelse av stivelse som disintegrerende middel og kalsium stearat som smøremiddel.

Eksempel XIII

Tabletter fremstilles som i eksempel XII bortsett fra at N-(2j6-dibromfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea benyttes som aktiv bestanddel.

Eksempel XIV

Gelatin kapsler fremstilles som beskrevet i eksempel X bortsett fra at N-(3-klorofenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea benyttes som aktiv bestanddel.

Følgende eksempler illustrerer de nye farmasøytiske preparater som kan kontrollere intestinale mangler og sykdommer, men skal ikke betraktes som begrensende.

Eksempel XV

1.000 harde gelatinkapsler som hver inneholder 200 milligram N-(2,6-diklorofenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea fremstilles fra følgende resept:

En jevn blanding av bestanddelene tilveiebringes og benyttes for å fylle harde gelatinkapsler i to stykker. Kapslene passer for oral tilførsel til pasienter med funksjonelle tarm-sykdommer .

Eksempel XVI

Gelatinkapsler fremstilles som beskrevet i eksempel XV, bortsett fra 400 gram N-(2,6-dibromfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene urea i resepten benyttes som aktiv bestanddel noe som gir kapsler som inneholder 400 milligram N-(2,6-dibromfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene) urea.

Eksempel XVII

Gelatinkapsler fremstilles som beskrevet i eksempel XV, bortsett fra at N-(2-ethyl-6-methyl)-N'-(2-imidazolidinylidene) urea benyttes som aktiv bestanddel.

Eksempel XVIII

Gelatin kapsler fremstilles som beskrevet i eksempel XV, bortsett fra at N-(2,6-dimethylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene) urea benyttes som aktiv bestanddel.

Eksempel XIX

1.000 sammenpressede tabletter som hver inneholder 500 milligram N-(2-klor-6-methylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene) urea fremstilles fra følgende resept:

De finfordelte bestanddeler blandes godt og granuleres med 10 prosent stivelsespasta. Granulatet tørkes og presses til tabletter under anvendelse av stivelse som disintegrerende middel og kalsium stearat som smøremiddel.

Claims (22)

1. Fremgangsmåte for kontroll av hypertensjon og intestinale mangler og sykdommer hos dyr karakterisert ved at den terapevtiske effektive mengde av N-aryl-N'-(2-imidazolidinylidene)urea forbindelse med formelen

hvor Ar er fenyl substituert med fra 0 til 3 substituenter som uavhengig er valgt fra grupper karakterisert ved nærvær av halogen eller av en gruppe som inneholder carbon med fra 1 til 2 carbonatomer som eventuelt er tilkyttet fenyl gjennom et ikke-basisk hetro atom med det forbehold at når den nevnte forbindelse skal benyttes for å kontrollere intestinale mangler eller sykdommer er Ar begrenset til fenyl substituert i minst 2 og 6 stilling med nevnte halogen eller carboninneholdene grupper, og farmasøy-tisk akseptable salter av denne forbindelsen til dyret som lider av de nevnte sykdommer.

2. Fremgangsmåte for å redusere arterielt trykk i hypertensive subjekter karakterisert ved ' at det hypertensive subjekt tilføres fra 5 til 500 milligram pr enhetsdose av en urea forbindelse med formelen

hvor R uavhengig er valgt fra en gruppe som består av klor, brom, methyl,ethyl, methoxy, og n er et helt tall fra 0 til 3, og farmasøytisk akseptable salter av denne forbindelsen.

3. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at urea■forbindelsen-er N-(2,6-diklorofenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene) urea.

4. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at urea forbindelsen er N- (2,6-dimethylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene) urea.

5. Fremgangsmåte i følge krav 2, karakterisert ved at urea forbindelsen er N-(2-imidazolidinylidene)-N'-(2-methoxyfenyl) urea.

6. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at urea forbindelsen er N-(2,6-dibromfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene ) urea.

7. Fremgangsmåte for å lette ubehag knyttet til irritert tarm, karakterisert ved at subjektet som krever slik behandling tilføres fra 5 til 500 milligram pr enhetsdose av en urea forbindelse med formelen

hvor X og Y er valgt fra methyl, ethyl, klor og brom, og farma-søytisk akseptable salter av denne forbindelsen.

8. Fremgangsmåte for å lette funksjonelle.intestinale mangler eller sykdommer karakterisert ved at subjektet som har slike mangler eller sykdommer tilføres fra 5 til 500 milligram pr enhetsdose av en urea forbindelse som har formelen hvor X og Y er valgt fra methyl, ethyl, klor og brom, og farma-søytisk akseptable salter av denne forbindelsen.

9- Fremgangsmåte i følge krav 7, karakterisert ved at urea forbindelsen er N-(2-klor-6-methylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene) urea.

10. Farmasøytisk preparat i enhetsdose form for behandling av hypertensjon og intestinale mangler og sykdommer karakterisert ved at den inneholder en terapevtisk effektiv mengde av en urea forbindelse, hvor den nevnte ureaforbindelse er valgt fra (a) forbindelse med formelen

hvor Ar er fenyl substituert med fra 0 til 3 substituenter uavhengig valgt fra grupper karakterisert ved nærvær av halogen eller en gruppe som inneholder carbon, med fra 1 til 2 carbonatomer som eventuelt er knyttet til fenyl gjennom et ikke-basisk, hetrosyklisk atom, eller (b) farmasøytisk akseptable salter av denne forbindelsen med det forbehold at når nevnte forbindelse skal benyttes for å kontrollere intestinale sykdommer eller mangler, er Ar begrenset til fenyl substituert minst i 2 og 6 stilling med nevnte halogen eller carboninneholdene grupper, og ved at nevnte urea forbindelse er i blanding med et farmasøy-tisk akseptabelt bærestoff.

11. Farmasøytisk preparat i enhetsdoseform for behandling av hypertensjon karakterisert ved at hver doseringsenhet inneholder fra 5 til 500 milligram av en urea-forbindelse med formelen

hvor R er uavhengig valgt fra en gruppe som består av klor, brom, methyl, ethyl og methoxy, n er et helt tall fra 0 til 33 og farma-søytisk akseptable salter av denne forbindelsen, hvor nevnte urea-forbindelse er i blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.

12. Preparat i følge krav 10, karakterisert ved at urea forbindelsen er N-(2,6-diklorofenyl)-N'-(2-imidazolinyl-idene) urea.

13. Preparat i følge krav 10, karakterisert ved at urea forbindelsen er N-(2,6-dibromfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene) urea.

14. Preparat i følge krav 8, karakterisert ved at urea forbindelsen er N-(2-imidazolidinylidene)-N'-(2-methoxyfenyl) urea.

15- Preparat i følge krav 8, karakterisert ved at urea forbindelsen er N-(2-klorofenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene )urea.

16. Farmasøytisk preparat i enhetsdoseform som passer for å lette ubehag knyttet til intestinale sykdommer eller mangler, karakterisert ved at hver doseringsenhet inneholder fra 5 til 500 milligram av en urea forbindelse med formelen

hvor X og Y er valgt fra methyl, ethyl, klor og brom og farma-søytisk akseptable salter av denne forbindelsen.

17- Preparat i følge krav 9 karakterisert ved at forbindelsen er N-(2-klor-6-methylfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene) urea.

18. Forbindelse i følge krav 1 karakterisert ved at den benyttes for å kontrollere hypertensjon eller intestinale sykdommer eller mangler.

19- Forbindelse karakterisert ved at den har formelen

hvor og R^ hver er halogen, lavere alkoxy eller lavere alkyl, med det forbehold at og R^ ikke begge kan være lavere alkyl.

20. Forbindelse karakterisert ved at den har formelen N-(2,6-diklorfenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea.

21. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formelen

hvor R^ og R^ hver er halogen, lavere alkoxy, lavere alkyl med det forbehold at R^ og R^ ikke begge kan være lavere alkyl, karakterisert ved at man omsetter 2-iminoimidazolidine med en forbindelse med formelen

i et passende oppløsningsmiddel.

22. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(2,6-diklorofenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)urea karakterisert ved at man omsetter 2-iminoimidazolidine med 2,6-diklorofenylisocyanat.