NO810547L - Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-2-(substituerte thio)pyrroler og deres sulfoxyder og sulfoner - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-2-(substituerte thio)pyrroler og deres sulfoxyder og sulfoner

Info

Publication number
NO810547L
NO810547L NO810547A NO810547A NO810547L NO 810547 L NO810547 L NO 810547L NO 810547 A NO810547 A NO 810547A NO 810547 A NO810547 A NO 810547A NO 810547 L NO810547 L NO 810547L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
preparation
alkyl
product
formula
Prior art date
Application number
NO810547A
Other languages
English (en)
Inventor
Saul Carl Cherkofsky
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of NO810547L publication Critical patent/NO810547L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår antiinflammatorisk aktive pyrroler, J. Szmuszkovicz et al. J, Med. Chem., 9 (4),
527 - 36 (1966) beskriver syntesen og den biologiske aktivitet av et klinisk testet antiinflammatorisk middel av formel
Yoshida et al. US patentskrift 3.709.906 beskriver 2-alkyl-4,5-difenylpyrrolderivater som er nyttige som antiinflammatoriske midler.
Der er et kontinuerlig behov for sikre og effektive antiinflammatoriske midler. Inflammasjon er en sykdomsprosess som erkarakterisert vedrødhet, feber, opphovning og smerte. Leddgikt i dens forskjellige former er den mest rådende, kro-niske og alvorlige av de inflammatoriske sykdommer. Trauma-tisk skade og infeksjon innbefatter også inflammasjon, og antiinflammatoriske legemidler anvendes ofte ved behandling av disse. Nytten av de fleste kommersielle antiinflammatoriske midler er begrenset på grunn av toksisitet og ugunstige bi-virkninger. Mange gir maveirritasjon og andre virkninger, slik som forandring i blodceller og sentralnervesystemet. Ad-reno-corticale steroider gir maveirritasjon og undertrykkelse av normal adrenal funksjon.
Oppfinnelsen angår forbindelser av formel I, farmasøyti-ske preparater inneholdende disse og fremgangsmåter for anvendelse av disse forbindelser for å behandle leddgikt eller lin-dre smerter i pattedyr.
hvori B.^ = C-^-C^ alkyl, C^-C^ mono- eller polyfluoralkyl eller allyl; 1*2 og R^, er uavhengig = 2-thienyl, 3-pyridyl, 3-pyridyl-N > oxyd eller ; Y = C,-C„ alkyl,;1 1 4 ;Cl-C4 al^oxY';F, Cl, Br, H (Rc)nN eller R.S(0) hvori Rc= methyl eller ethyl og m.= 0, 1 eller 2; ;Y2= H, F eller Cl; ;R4= H eller C1~C3 alkyl; ;<R>6<=>H'C1~C4 alky1' allyl/-CH2CH2N(R?)2, ;CH0Ro, 2-tetrahydropyranyl,;I y ;<R>8;2-tetrahydrofuranyl,; R^= H, methyl eller ethyl; Rg = H eller methyl; R9 = C1~<C>3aikyl'benzyl, -CH2CH2OCH3, eller ; R^0= C^-C4alkyl eller benzyl; ;R.|^= methyl eller ethyl; ;X = 0 eller S; ;Y3= H, F, Cl, Br, C1-C4alkyl, C^- C^ alkoxy eller ;nltro; ;n = 0, 1 eller 2; ;forutsatt at minst én av de følgende må være tilstede; ;(1) minst én av R„ og R må være; hvori Y-j^= R5S(0)mhvor R5er methyl eller ethyl, m = 0, 1 eller 2 og Y2= H, F eller Cl; ;eller dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter hvor minst én av R2 eller R^ = 3-pyridyl, Y^= (R5)2N, eller Rg = -CH2CH2N(R?) . ;Forbindelser som er foretrukne på grunn av sin aktivi-tetsgrad, sikkerhet og/eller enkle syntese.innbefatter dem hvori uavhengig: ;a) R^= methyl eller trifluormethyl; eller;b) R^= methyl og n = 2; eller;c) R^= trifluormethyl og n = 2; eller;d) R2og R^ er uavhengig; ; og minst én av R2og R^ inneholder;Y^= CH3S(0)m; og den annen av R2og R^inneholder Y^= F, Cl, mcthoxy og fortrinnsvis F, Y2= 11; oller ;e) R2= 3-pyridyl; eller;f) R4= H; eller;g) R6= H; eller;h) n = 0 eller 2, og fortrinnsvis n = 2. ;Forbindelser innen en foretrukken gruppe innbefatter dem hvori: R, = methyl eller trifluormethyl; R2og R3er ; og minst én av R2og R^ må inneholde:;Y^<=>CH-jSÉO)^ og den annen<R>2og R^ inneholder: ;Y^= F, Cl eller methoxy og fortrinnsvis;F; Y2= H; ;R4= H; ;R6= H; og;n = 0 eller 2,og fortrinnsvis n = 2.;Eksempler på forbindelser som er foretrukne på grunn av sin aktivitet er ; ; hvori m = 0; ;m = 2.;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles av ;2,3-diarylpyrroler. En fremgangsmåte for fremstilling av 2,3-diarylpyrrolene innbefatter omsetning av substituerte a-amino-deoxybenzoiner med acetylendiestere, fulgt av hydrolyse og de-carboxylering efter den prosedyre som er beskrevet av ;J .Szmuszkovicz et al, J. Med. Chem. , _9, 527 (1966) og US patentskrift 3.462.451 for syntesen av 2,3-bis(4-methoxyfenyl)-pyrrol. (Skjema I). ; En annen metode for fremstilling av 2,3-diarylpyrroler er en modifikasjon av den prosedyre som er beskrevet av T.Severin & H. Poehlmann, Chem. Ber., 110, 491 (1977), som beskriver fremstillingen av monoarylpyrroler. Ved anvendelse av substituerte"1 desoxybenzoiner erholdes de ønskede 2, 3-di-ary lpyrroler (Skjema II). ; Fremstilling av 4, 5^-diaryl-3*-alkylpyrroler kan utføres efter flere metoder. For det første kan 4,5-diarylpyrrol-3-carboxylatestere, fremstilt f.eks. ved den metode som er beskrevet av A.M. van Leusen et al., Tet. Letters, 5337 (1972) reduseres til 4,5-diaryl-3-methyl-pyrroler med lithiumalumini-umhydrid (efterfulgt av den generelle prosedyre som er beskrevet av R.L. Hinman & S. Theodoropulos, J. Org. Chem. 28, 3052
(1963) .
For det annet kan 4,5-diaryl-3-propyopyrroler fremstilles ved thio-Claisen omleiring av 2-ally1-thiopyrroler, ef-terfulgt av Raney nikkel reduksjon [generell prosedyre beskrevet av K. Teo et al., Can. J. Chem., 5_6, 221 (1978)].
For det tredje kan 4,5-diaryl-3-alkylpyrroler fremstilles ved den generelle prosedyre som er beskrevet av N. Engel & W. Steglich, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17, 676 (1978), av N-allylcarboxamider.
Innføring av en alkylthiofunksjon utføres på flere måter. For det første kan trifluormethansulfenylklorid omset-tes direkte og nærmest kvantitativt med diarylpyrroler under dannelse av 2-trifluormethylthiosubstituerte forbindelser.
For det annet kan også andre alkylthiopyrroler fremstilles direkte ved omsetning av et alkansulfenylklorid (slik som methansulfenylklorid) med et 2,3-diarylpyrrol i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, diethylether eller dioxan, ved temperaturer på fra -80 til 25°C.
For. det tredje kan innføring av andre alkylthiogrupper utføres også ved en totrinnsprosedyre som innbefatter substi-tusjon med kobberthiocyanat, thiocyanogen eller lignende under dannelse av 2-thiocyanatderivatet, og derefter hydrolyse i nærvær av et alkylhalogenid, f.eks. methyljodid eller fluo-rert olefin, f.eks. tetrafluorethylen.
For det fjerde reagerer trifluormethansulfenylklorid med 4,5-diarylpyrrol-2-carboxaldehyder og 4,5-diarylpyrrol-2-carboxylsyrer under dannelse av 4,5-diaryl-2-(trifluor-methylthio)pyrroler direkte (med samtidig tap av carbonmon-oxyd og carbondioxyd).
Oxydasjon av 2-alkylthioforbindelsene med egnede oxyda-sjonsmidler slik som m-klorperoxybenzoesyre (mClPBA) gir de tilsvarende sulfoxyder og sulfoner.
Rg-substituenten forskjellig fra hydrogen i formel I
kan innføres ved direkte alkylering, acylering eller sulfon-ylering av forbindelsene av formel I hvori R^= H. Denne re-aksjon kan utføres i fravær eller nærvær av en base, slik som kaliumcarbonat, pyridin, triethylamin, kalium t-butoxyd, methyllithium, dimsylnatrium eller lignende. Omsetningen kan utføres uten oppløsningsmiddel, ved anvendelse av reagenset som oppløsningsmiddel, eller i nærvær av et inert oppløsniigs-middel, innbefattet, men ikke begrenset til dimethylformamid, glyme, THF, pyridin og methylenklorid. Reaksjonens temperatur kan være i området -78°C til oppløsningsmidlets eller reagen-sets kokepunkt hvis sådant anvendes i overskudd som oppløs-ningsmiddel. Eksempler på alkylerings-, acylerings- og sul-foneringsmidler som kan anvendes er allylhalogenider, alkyl-halogenider slik som methyljodid; dimethylaminoethylklorid; alkoxymethylhalogenider slik som benzyloxymethylklorid; acyl-oxymethylhalogenider, slik som klormethylpivalat; dihydropy-ran; ethylvinyletner; 2-klortetrahydrofuran; alkylklorformia-ter, slik som ethylklorformiat; dialkylcarbamoylklorider slik som diethylcarbamoylklorid; dialkylthiocarbamoylklorider slik som diethylthiocarbamoylklorid; alkansyreanhydrider og alkan-oylhalogenider slik som eddiksyreanhydrid; aroylhalogenider slik som benzoylklorid; alkansulfonylhalogenider slik som methansulfonylklorid; arylsulfonylhalogenider slik som ben-zensulfonylklorid.
Fremstiling~av^farmasøyt±sk~egnede"salter av forbindelser-av- - formel I kan utføres efter velkjente metoder for dannelse av salteri
Fremstilling av disse forbindelser er ytterligere illustrert i de etterfølgende eksempler. Alle deler er på vektbasis, og temperaturene er angitt i °C med mindre annet er angitt.
Eksempel 1—" ~ 3- (4 -f-luor f eny 1-)—2- (-4-methoxy thiof enyl) -5-—
( trif luormethylthlo) - lH- pyrrol
A. 2-(4-fluorfenyl)-1-(4-methylthiofenyl)-ethanoh
Til en omrørt blanding av 75,4 g (0,438 mol) 4-fluor-fenylacetylklorid og 54,4 g (0,438 mol) thioanisol i 500 ml methylenklorid, avkjølt på et isbad, ble porsjonsvis tilsatt over ca. 20 minutter i en mengde på 58,3 g (0,438 mol) alumi-niumklorid. Den resulterende blanding ble omrørt på et isbad ytterligere 1 1/2 time, derefter helt over i 1 liter IN salt-syre. Blandingen ble ekstrahert med methylenklorid tre ganger. De kombinerte organiske lag ble vasket suksessivt med mettet vandig bicarbonat, 5 % natriumhydroxydoppløsning, mettet saltoppløsning, og ble derefter tørket og konsentrert ved rotasjonsfordampning. Residuet ble triturert med kold ethanol og oppsamlet under dannelse av 99,7 g (88 %) av et off-hvitt fast materiale, sm.p. 135 - 138°C.
B. 2-(4-fluorfenyl-4-(dimethylhydrazon)-1-( 4- methylthiofenyl)- 2- buten- l- on
Til en blanding av 52 g (0,2 mol) 2-(4-fluorfenyl)-1-(4^-methylthiof enyl) ethanon og 22 g (0,22 mol) glyoxalmono-(dimethylhydrazon) [fremstilt ved metoden beskrevet av T.Severin & H. Poehlmann, Chem. Ber., 110, 491 (1977)] i 200 ml ethanol, ble dråpevis tilsatt en oppløsning av natrium-ethoxyd fremstilt av 5,1 g (0,22 mol) natrium i 200 ml ethanol. Blandingen ble^ oppvarmet ved' tilbakeløpskjøling 3 timer, derefter omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning. Residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med methylenklorid. De organiske lag ble kombinert, tørket og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra methylcyclohexan under dannelse av 46,4 g (68 %) av et gult fast materiale, sm.p. 129 - 130°C.
C. • 3- (4-f luorfenyl)-2-r (4-methylthiofenyl) -
lH- pyrrol
Til en omrørt blanding av 46,4 g (0,136 mol) 2-(4-flu-orf enyl) -4-(dimethylhydrazon)-1-(4-methylthiofenyl)-2-buten-l-on i 400 ml ethanol og 250 ml vann, ble tilsatt 153,8 g (0, 884 mol) hatriumhydrosulfatalt "på én' gang. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling 3 timer, derefter av-kjølt til romtemperatur. En mengde på 50 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble derefter helt over i 2 liter isvann, det faste materiale som utfeldtes ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra ethanol/vann under dannelse av 28,2 (87 %) av et hvitt, fast materiale, sm.p. 164 - 165°C.
D. 3-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-
• 5-( trifluormethylthio)- lH- pyrrol
Til en omrørt blanding av 2,8 g (0,01 mol) 3-(4-fluor-fenyl) -2- (4-methylthiofenyl) -lH-pyrrol og 2,1 g (0,02 mol) natriumcarbonat i 50 ml ether ved -78°C og under en tørris-kjøler ble tilsatt en oppløsning av 1,5 g (0,oll mol) trifluormethansulfenylklorid i 2 ml kold ether. Blandingen ble om-rørt ved -78°C 1 time, fikk derefter oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble filtrert for å fjerne de uorganiske salter. Filtratet ble konsentrert, og residuet renset ved kromatografi på silicagel, eluert med hexan/toluenblandinger (60/40). Det kromatograferte produkt ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 3,5 g av et hvitt, fast materiale, sm.p. 106 - 107°C.
Analyse. Beregnet for C18H13F4NS2: c 56-39; H 3.42; n 3.65
Funnet: C 56.30; H 3.52; N 3.71.
Eksempel, 2 3-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonylfeny1)-5- ( trif luormethyl thio) - lH- pyrrol
A. 3-(4-fluorfenyl)-2-(4-méthylsulfonylfenylh lH- pyrrol
Til en omrørt blanding av 28,3 g (0,1 mol) 3-(4-fluor-fenyl) -2- (4-methylthiof enyl) -lH-pyrrol i 850 ml ethylacetat
på et isbad, ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 50 g (tilnærmet lik 0,25 mol) av tilnærmet 85 % 1s 'm-klorperoxybenzoesyre i 500 ml ethylacetat. Blandingen blevomrørt ved 0°C 3 ti- .
mer, og derefter ved romtemperatur natten over. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og det krystallinske produkt ble oppsamlet, vasket med kold ethylacetat og tørket. F-NMR indikerte at det faste materiale inneholdt 80 % sulfon og tilnærmet 20 % sulfoxyd, slik at det faste materiale ble oppløst i 2 liter varm ethylacetat (ved 65°C) og en mengde på 4,0 g m-klorperoxybenzoesyre ble tilsatt. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble derefter avkjølt på et isbad. Det krystallinske bunnfall ble oppsamlet, vasket med kold ethylacetat, og derefter lufttørket under dannelse av 17,1 g (54 %)
av et off-hvitt produkt; sm.p. 268 270°C.
B . 3- (4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonyl-fenyl)- 5-( trifluormethylthio)- lH- pyrrol Til en blanding av 15,8 g (0,05 mol) 3-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-lH-pyrrol og 10,6 g (0,1 mol) natriumcarbonat i 300 ml tetrahydrofuran og 300 ml ether ved
-78°C og under tørriskjøler, ble tilsatt som en gass tilnærmet 12,8 g (0,095 mol) trifluormethansulfenylklorid. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur (med tørriskjøleren frem-deles montert) og ble omrørt 3 timer. Blandingen ble igjen avkjølt til -78°C, og ytterligere tilnærmet 3,0 g trifluor-methansulf enylklorid ble tilsatt som en gass. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur (med tørris i kondensa-toren flere timer). Ytterligere 3,0 g trifluormethansulfenylklorid ble tilsatt som ovenfor beskrevet, og blandingen ble omrørt 3 dager ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert
for å fjerne uorganisk materiale, og filtratet ble konsentrert under dannelse av 21,8 g fast materiale. Dette ble renset ved kromatografi på silicagel, og eluering med toluen inneholdende 4 - 8 % ethylacetat, under dannelse, efter omkrystallisering
fra ethanol/vann, av 18,2 g (88 %) produkt som et hvitt, fast materiale, sm.p. 204 - 206°C. En tidligere prøve fremstilt ved lignende prosedyre hadde sm.p. 203 - 204°C, og gav de mic-roanalytiske resultater som er vist nedenfor.
Analyse. Beregnet for C18H13F4N02S2: c 52-04'H 3-15'N 3-37
Funnet: C 52.29; H 3.17; N 3.25
Antileddgiktmidlene ifølge oppfinnelsen kan administreres for å behandle leddgikt ved hvilke som helst måter som gir kontakt mellom det aktive middel og midlets aksjonssete i pattedyrets legeme. De kan administreres med hvilke som helst konvensjonelle midler tilgjengelige for bruk i forbindelse med legemidler; enten som individuelle terapeutiske midler, eller i kombinasjon med terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt med en farmasøy-tisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsmetode og standard farmasøytisk praksis.
Den adminstrerte dose vil selvsagt variere, avhengig av kjente faktorer slik som de farmakodynamiske karakteristika av det spesielle middel, dets art og administreringsmåte; mottagerens alder, helse og vekt, symptomenes art og grad, ledsagende behandlings type, behandlingshyppighet, og den ønskede virkning. Vanligvis kan en daglig dose aktiv bestanddel være ca. 0,05 - 40 mg/kg kroppsvekt. Vanligvis er 0,1 - 20, og fortrinnsvis 0,2 - 10 mg/kg/dag gitt i oppdelte doser 2-4 ganger pr. dag eller i en form med forlenget frigivelse, effektiv for å oppnå ønskede resultater.
Doseringsformer (sammensetninger) egnet for innvortes administrering inneholder fra 5 mg til 500 mg aktive bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde på fra 0,5 til 95 vekt%, basert på preparatets totale vekt.
Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i flytende doseringsformer slik som eliksirer, siruper og sus-pensjoner, og kan også administreres parenteralt i sterile væskedoseringsformer.
Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pul-verformige bærere slik som lactose, sucrose, mannitol, stivel-se, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for å frem-stille tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forlenget frigivelse for å gi en kontinuerlig frigivelse av medikament over et tidsrom på flere timer. Tabletter kan være sukkerbelagte eller filmbelagte for å mas- kere enhver utiltalende smak, og beskytte tabletten mot atmo-sfæren, eller kan være enterisk belagte for selektiv oppbryt-ning i den gastrointestinale traktus.
Væskedoseringsformer for oral administrering kan inneholde farve- og smaksgivende midler for å øke pasientens til-tro .
Generelt er vann, en egnet olje, fysiologisk saltvann, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukker-oppløsninger og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycoler egnede bærere for parenterale oppløsninger. Oppløsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannopp-løselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliserings-midler, og om nødvendig, bufferforbindelser. Antioxydasjons-midler slik som natriumbisulfitt, natriumsulfitt, eller as-corbinsyre enten alene eller kombinert, er egnede stabiliser-ingsmidler. Også anvendt er sitronsyre og dens salter og natrium EDTA. I tillegg kan parenterale oppløsninger inneholde konserveringsmidler slik som benzalkoniumklorid, methyl-eller propyl-paraben, og klorbutanol.
Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, en standard referanse-tekst innen dette område.
Nyttige farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres som følger:
Kapsler
Et stort antall enhetskapsler ble fremstilt ved å fylle standard todelte hårde gelatinkapsler hver med 50 mg pulver-formig aktiv bestanddel, 110 mg lactose, 32 mg talkum og 8 mg magnesiumstearat.
Kapsler
En blanding av den aktive bestanddel i soyaolje ble fremstilt og injisert ved hjelp av en positiv fortrengnings-pumpe i gelatin under dannelse av myke gelatinkapsler inneholdende 50 mg aktiv bestanddel. Kapslene ble vasket i petrole-umether og tørket.
Tabletter
Et stort antall, tabletter ble fremstilt ved konvensjonelle prosedyrer slik at enhetsdosen er 50 mg aktiv bestanddel, 7 mg ethylcellulose, 0,2 mg kolloidalt silicondioxyd,
7 mg magnesiumstearat, 11 mg microkrystallinsk cellulose, 11
mg maisstivelse og 98,8 mg lactose. Egnede belegg kan påføres for å øke smaken eller forsinke absorpsjonen.
Farmasøytisk anvendelighet
En prosedyre for påvisning og sammenligning av den antiinflammatoriske virkning av forbindelser i denne serie og standard legemidler for hvilke der er god korrelasjon til' menneskelig effektivitet er provosert leddgikt i rotter^ _ _
En prosedvre for påvisning oq sammenligning av den anal-
gesiske aktivitet av forbindelser i denne serie og standard legemidler for hvilke der er god korrelasjon med menneskelig effektivitet er fenylkinon-vridningstesten.
Testprosedyrene anvendt :for bestemmelse av antiinflammatorisk og analgesisk aktivitet er beskrevet i det etterføl-gende, og hvor testdatåene er innbefattet i tabeller VII og
VIII.
Provosert leddgikt i rotter
Charles River Lewis hanrotter (130 - 15) g) ble injisert subcutant i fotsåleområdet i høyre bakpote med 0,1 ml provo-seringsmiddel (Difco varmedreptr lyofilizert Mycobacterium butyricum suspendert i mineralolje, 5 mg/ml). 20 ikke-arthritiske kontrolldyr ble injisert med mineralolje. Dyrene ble holdt 2 uker for å tillate fremkalling av leddgikt. Potevolu-mer (uinjisert, venstre bakpote) ble målt, og valgt ut og fordelt til behandlingsgrupper på 10 med lik sykdomsstrenghet. Ikke-arthritiske kontrolldyr ble fordelt på to grupper på 10. Rottene ble gitt orale doser av forbindelsen eller PVA-Acacia (Polyvinyl Alcohol 1 %, Gummi Acacia, U.S.P. 5 %, Methylparaben 0,5 %) (10 ml/kg) ved sondegivning på samme dag og de følgende seks dager. Én dag efter den siste dose ble potevo-lumene (uinjisert, venstre bakpote) målt under anvendelse av et Ugo Basile Voluma Differential Meter Medel 7101.
% nedsettelse fra midlere potevolum for kontroll.
Dose-respons regresjonslihjer av den prosentvise nedsettelse ble avtegnet på semi-log papir ved visuell tilpas-ning, og ED^q % nedsettelse fra kontrollpotevolum ble bestemt ved inspeksjon.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive forbindelser av formel
hvori r1 = C1-C4 alkyl, C1~C4 mono- eller polyfluoralky1 eller allyl; R2 og R3 er uavhengig = 2-thienyl, 3-pyridyl, 3-pyri dyl-N-oxyd eller
Yl Cl" C4 alky!' C^ -C4 alkoxy, F, Cl, Br, H, (R 5 ) 2 N eller R5 CS(0) m, hvori R5 = methyl eller ethyl, og m = 0, 1 eller 2; Y2 = H, F eller Cl; R4 = H eller C±- C3 alkyl, R6 = H, Cl-C4 alkyl, allyl, -CHj CHN (R y)2 , CHOR^ , 2-t etrahydropyranyl, <R>8 2-tetrahydrofuranyl
Ry = H, methyl el. ethyl; Rg = H el. methyl; Rg = C1-C3 alkyl, benzyl, -CH2 CH2 OCH3 , eller
R1Q = C1~ C4 alkyl eller benzyl; R^^ = methyl eller ethyl; X =0 eller S; Y3 = H, F, Cl, Br, C.^-^ alkyl, C^- C^ alkoxy eller nitro; og n 0, 1 eller 2; forutsatt at minst én av følgende må være tilstede;
(1) minst én av R2 og R3 må være
hvori Y^ = Rc -SCO)^ hvori R^ er methyl eller ethyl, m = o, 1 eller 2 og Y2 = H, F eller Cl; eller farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter derav hvor minst én eller R2 eller R3 = 3-pyridyl, Y^ = (R,-)2N, eller Rg = -CH2 CH2 N(R7 )2 , karakterisert ved at(a) en forbindelse av formel
hvori R2, R3 og R^ er som ovenfor definert, bringes i kontakt med et sulfenylklorid, R^ SCl hvori R, er som tidligere definert; og eventuelt, (b) at produktet fra trinn (a) bringes i kontakt nod et egnet; oxyOasjons-middel; (c) eventuelt at produktet fra (a) og (b) alkyleres, acyleres eller sulfonyleres; (d) at eventuelt produktet fra (a), (b), eller (c) overfø res til et far-masøytisk egnet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at(a) en forbindelse av formel
hvori R^, R^ og R^ er som ovenfor definert, bringes i kontakt med et alkylhalogenid, R-^X, hvori R^ er som tidligere definert eller fluorinert olefin, i nærvær av en egnet uorganisk base; og eventuelt (b) at produktet fra trinn (a) bringes i kontakt med et egnet oxydasjonsmiddel; (c) at eventuelt produktet fra (a) eller (b) alkyleres, acyleres eller sulfonyleres; og (d) at eventuelt produktet fra (a), (b) eller (c) omdannes et farmasøytisk egnet salt.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser av formel I hvori R^ = methyl eller trifluormethyl, og n = 2.
4. Fremgangsmåte ifølge krav l,ved fremstilling av generell formel I hvori R2 og R3 , uavhengig er
og minst én av R2 og R3 inneholder Y.^ = CH3 S(0)m , og den annen av R2 og R3 inneholder Y^ = F, Cl eller methoxy.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori R^ = methyl eller trifluormethyl; R2 og L er
og minst én av <R>2 og R^ inneholder Yr <=> CH,S(0) ;
1 3 m og den annen R2 og R3 inneholder Y^ = F, Cl eller methoxy; Y, = H; R4 = H; R6 = H; og n =0 eller 2.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelse av. generell formel:
hvori m = 0 eller 2.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 3-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-5-(trifluormethylthio)-lH-pyrrol.
NO810547A 1980-02-19 1981-02-18 Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-2-(substituerte thio)pyrroler og deres sulfoxyder og sulfoner NO810547L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/122,501 US4267184A (en) 1979-02-08 1980-02-19 Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO810547L true NO810547L (no) 1981-08-20

Family

ID=22403065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810547A NO810547L (no) 1980-02-19 1981-02-18 Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-2-(substituerte thio)pyrroler og deres sulfoxyder og sulfoner

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4267184A (no)
EP (1) EP0034798B1 (no)
JP (1) JPS56150060A (no)
AT (1) AT374796B (no)
AU (1) AU540613B2 (no)
CA (1) CA1144550A (no)
DE (1) DE3170571D1 (no)
DK (1) DK448480A (no)
ES (1) ES8302652A2 (no)
FI (1) FI804028A7 (no)
GR (1) GR70770B (no)
NO (1) NO810547L (no)
PH (1) PH17299A (no)
PT (1) PT72087B (no)
SU (1) SU1160934A3 (no)
YU (1) YU279080A (no)
ZA (1) ZA808109B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4495196A (en) * 1980-07-17 1985-01-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-pyrrole-2-methanols and method for use thereof
US4438117A (en) 1980-09-03 1984-03-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
US4652582A (en) * 1985-01-09 1987-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles
US5306827A (en) * 1991-12-04 1994-04-26 American Cyanamid Company Haloalkylthio, -sulfinyl and -sulfonyl arylpyrrole insecticidal and acaricidal agents
US5284863A (en) * 1991-12-04 1994-02-08 American Cyanamid Company Haloalkylthio, -sulfinyl and -sulfonyl arylpyrrole fungicidal agents
US6492413B2 (en) * 1993-01-15 2002-12-10 G.D. Searle & Co. 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5480902A (en) * 1993-08-31 1996-01-02 American Cyanamid Company Thienylpyrrole fungicidal agents
US5492925A (en) 1993-08-31 1996-02-20 American Cyanamid Company Thienyl-and furylpyrrole insecticidal and acaricidal agents
US5968974A (en) 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
WO1997016442A1 (en) * 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
ES2208964T3 (es) * 1996-12-10 2004-06-16 G.D. SEARLE &amp; CO. Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion.
CA2316953A1 (en) 1997-12-26 1999-07-08 Nissin Food Products Co., Ltd. 5-arylpyrrole derivatives
HRP20020440B1 (en) * 2002-05-21 2008-02-29 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 1-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020441A2 (en) * 2002-05-21 2003-12-31 Pliva D D 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
HRP20020452A2 (en) * 2002-05-23 2004-02-29 Pliva D D 1,2-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof
HRP20030160A2 (en) * 2003-03-06 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof
HRP20030956A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU
HRP20030955A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030954A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva D.D. USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20040104A2 (en) * 2004-01-30 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3709906A (en) * 1968-07-26 1973-01-09 Sankyo Co 2-alkyl-4,5-diphenylpyrrole derivatives
DK75779A (da) * 1978-03-13 1979-09-14 Du Pont 4,5-diaryl-2- (substitueret thio) pyrroler og sulfoxider og sulfoner deraf samt fremgangsmaader til deres fremstilling og anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
AT374796B (de) 1984-05-25
US4267184A (en) 1981-05-12
GR70770B (no) 1983-03-16
YU279080A (en) 1983-10-31
EP0034798A2 (en) 1981-09-02
EP0034798B1 (en) 1985-05-22
JPH0250902B2 (no) 1990-11-05
AU540613B2 (en) 1984-11-29
PT72087A (en) 1980-12-01
FI804028L (fi) 1981-08-20
ES499559A0 (es) 1983-01-01
ATA73981A (de) 1983-10-15
EP0034798A3 (en) 1981-09-09
AU6403280A (en) 1981-08-27
PH17299A (en) 1984-07-18
CA1144550A (en) 1983-04-12
PT72087B (en) 1981-09-29
ES8302652A2 (es) 1983-01-01
ZA808109B (en) 1982-07-28
DE3170571D1 (en) 1985-06-27
FI804028A7 (fi) 1981-08-20
SU1160934A3 (ru) 1985-06-07
JPS56150060A (en) 1981-11-20
DK448480A (da) 1981-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0034798B1 (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4302461A (en) Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes
US4882342A (en) 5-alkylbenzimidazoles, method of use and pharmaceutical compositions
NO152215B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler
US4438117A (en) 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
HU181868B (en) Process for preparing new imidazole derivatives
EP1099695A1 (en) 5-aryl-1H-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
EP0160408B1 (en) Benzothiophenes, their production and use, and compositions containing them
JPH10512251A (ja) 骨粗鬆症の治療に有用なインドール誘導体
US7348342B2 (en) Heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
US4652582A (en) Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles
CN118679163A (zh) 双环杂芳基化合物及其用途
US4820827A (en) 2,3-diaryl-5-bromothiophene compounds of use for the treatment of inflammaton and dysmenorrhea
EP0005156B1 (en) 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)-pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO146571B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av anti-inflammatorisk aktive imidazoler
US4590205A (en) Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
CA1132585A (en) Phenylaminothiophenacetic acids, processes for their preparation and medicaments containing them
JPH0261950B2 (no)
KR20030005176A (ko) 4-피리딜- 및 2,4-피리미디닐-치환된 피롤 유도체 및 그의제약학에서의 용도
US4187303A (en) Thiazine derivatives
GB1564184A (en) Antiinflammatory 4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulphoxides and sulphones
KR970011395B1 (ko) 6-클로로-4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-티에노(2,3-e)-1,2-티아진-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드의 에놀 에테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP0318066A1 (en) Aryl-substituted thiophene 3-ols, derivatives and analogs, as lipoxygenase inhibitors
KR900006758B1 (ko) 3,4-디하이드로-2-알킬-3-옥소-N-아릴-2H-[1]벤조 티에노-[3,2-e]-1,2-티아진-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드
JPH0753730B2 (ja) イミダゾピラゾール誘導体