NO821730L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(3-halo-2-pyridinyl)piperaziner. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(3-halo-2-pyridinyl)piperaziner.Info
- Publication number
- NO821730L NO821730L NO821730A NO821730A NO821730L NO 821730 L NO821730 L NO 821730L NO 821730 A NO821730 A NO 821730A NO 821730 A NO821730 A NO 821730A NO 821730 L NO821730 L NO 821730L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- halo
- pyridinyl
- piperazine
- compound
- structural formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye 1-(3-halo-2-pyri-dinyl)-piperaziner eller farmasøytisk akseptable salter derav som har antidepressiv aktivitet og evne til å motvirke den sedative bivirkning av antihypertensive midler. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av de nye forbindelser, farmasøytiske preparater omfattende de nye forbindelser og en metode for behandling av depresjon eller sedasjon fremkalt av antihypertensive midler med de nye forbindelser.
Piperazinylgruppen er særlig allestedsnærværende blant forbindelser med anvendbare farmakologiske egenskaper. Piperazinylpyraziner (U.S. patenter 4 081 542 og 4 082 844), piperazinylkinoxaliner (fransk patentskrift 2 236 499) og 2-piperazinyl-5- (og/eller 6)-substituerte pyridiner
(U.S. patent 4 078 063) er kjente anoreksigene midler som
også angis å ha antidepressiv aktivitet på grunn av deres farmakologiske innflytelse på serotonin-nivåer.
Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt l-(3-halo-2-pyridinyl)-piperaziner som er antidepressive midler og som har evne til å motvirke den sedative effekt av antihypertensive midler på grunn av deres evne til selektivt å antagonisere c^-adrenerge reseptorseter.
Den oppfatning at den komplekse kliniske tilstand av depresjon er forbundet til en funksjonell mangel på mono-aminer i sentralnervesystemet, er nå vidt akseptert. Utallige biokjemiske og kliniske observasjoner understøtter det for-slag at mange former for depressiv sykdom er forbundet med reduksjoner i adrenerg aktivitet ved funksjonelt viktige seter i hjernen. Klassiske antidepressive legemidler slik som amitriptylin og imipramin, antas således å virke ved å blokkere det neuronale reopptak av norepinefrin og/eller serotonin, og derved øke tilgjengeligheten av monoaminene som neurotransmitteren.
Kombinasjoner av norepinefrin-reopptaksblokkerere med selektive c^-adrenerge reseptorantagonister, hvor deres effekter i det minste er additive, danner en annen side ved oppfinnelsen.
I tillegg til a^-adrenerge reseptorer som formidler postsynaptiske responser til neurotransmittere, norepinefrin, er andre adrenerge reseptorer tilstede ved eller nær sympat-iske terminaler. Disse sistnevnte reseptorer, o^-adrenerge reseptorer, danner en del av et negativt "feedback"-system som modulerer noradrenerg neurotransmisjon ved regulering av den impuls-fremkalte frigivelse av norepinefrin fra presynaptiske terminaler. Aktivering av c^-adrenerge reseptorer resulterer i en nedsettelse i mengden av norepinefrin som normalt frigis fra nerveterminalene av nerveimpulser mens antagonisme av c^-adrenerge reseptorer øker norepinefrin-frigivelse. Molekyler som blokkerer c^-adrenerge reseptorer, tilveiebringer en alternativ fremgangsmåte for økning av den noradrenerge funksjon og behandlingen av depresjon forbundet med en absolutt eller relativ mangel på adrenerg funksjon.
Mianserin, et klinisk effektivt antidepressivt middel som er blitt angitt å ha minimal in vivo norepinefrin reopptaks-inhiberende egenskaper, blokkerer c^-adrenerge reseptorer. Imidlertid utviser mianserin ingen betydningsfull selektivitet for a^- eller c^-adrenerge reseptorer, hvilket antyder at mianserin, in vivo, blokkerer a^-reseptorene ved tilnærmet den samme dose som kreves for å blokkere reseptorer (Clineschmidt et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 242, 59 (1979)) .
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er meget selektive overfor c^-adrenerge reseptorer, og har absolutte terapeutiske fordeler overfor de mere ikke-selektive ci^-, a2~antagonister. Da a^- (eller post-synaptisk) blokkade mot-virker økningen i noradrenerg transmisjon fremkalt gjennom (^-blokkade, bevirker forbindelser som selektivt antagoniserer o^-adrenerge reseptorer øket neurotransmisjon ved noradrenerge synapser. I tillegg vil molekyler med redusert a^-reseptorblokkerende egenskaper, slik som forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, fremkalle mindre orthostatisk hypo-tensjon, en uønsket bivirkning (Synter, Pharmakopsychiat, 13, 62 (1980)).
Den begrensende bivirkning med sedasjon fremkalt av enkelte antihypertensive midler, antas å være forbundet med stimulering av presynaptiske c^-adrenerge reseptorer. Ned- settelsen av blodtrykk av disse antihypertensive midler er imidlertid ikke tilknyttet disse reseptorer, men heller postsynaptiske adrenerge reseptorer (Birch et al., Br. J. Pharmacol., 68, 107P (1979)). Selektive a2-reseptorantagonister vil derfor være anvendbare for å redusere den ugunstige sedative effekt dannet av enkelte antihypertensive legemidler. Den selektive c^-reseptorblokker, yohimbin, antagoniserer således sedasjon dannet av clonidin (Drew et al.„ Br. J. Pharmacol., _6_7>133 (1979)) og de lokomotorisk depressive effekter av methyldopa i rotter (Clineschmidt et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 244, 231 (1980)). I tillegg er det blitt rapportert at yohimbin reduserer clonidin-fremkalt sedasjon i mennesker (Autret et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 12, 319 (1977)) .
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er meget selektive overfor c^-adrenerge reseptorer, som effektivt reduserer de sedative virkninger av antihypertensive midler uten å påvirke de blodtrykksnedsettende egenskaper.
Oppfinnelsen angår således 1-(3-halo-2-pyridinyl)-piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori halo er klor, brom eller fluor, spesielt fluor.
De farmasøytisk akseptable salter innen oppfinnelsens ramme innbefatter farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Syrer som er anvendbare for fremstilling av disse syreaddisjonssalter, innbefatter bi.a. uorganiske syrer slik som hydrohalogensyrene (f.eks. saltsyre og hydrobromsyre), svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, og organiske syrer slik som maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, benzo-syre, 2-acetoxybenzosyre, salicylsyre, ravsyre, theofyllin, 8-klortheofyllin, p-aminobenzosyre, p-acetamidobenzosyre, methansulfonsyre eller ethandisulfonsyre.
De nye forbindelser fremstilles ved omsetning av 2-Y-3-halo-pyridiner av formel I med et piperazin av formel II.
Reaksjonsligningen er som følger:
hvori
Y er halogen, spesielt klor, C1_,--alkylsulfonyloxy, slik som methansulfonyloxy; eller benzenoid arylsulfonyloxy slik som benzensulfonyloxy eller toluensulfonyloxy; eller C^_^-alkyl-sulfonyl slik som methansulfonyl; eller benzenoid arylsulfonyl slik som benzensulfonyl eller toluensulfonyl, og R er -H eller -C-R1 hvori R<1>er hydrogen, C^^-alkyl, benzenoid
0
aryl slik som fenyl, tolyl eller xylyl, C1_3~alkoxy, benzenoid aryloxy slik som fenoxy, tolyloxy eller'xylyloxy, eller
2 3 2 3
-NR R hvori R og R er uavhengig hydrogen eller C. _ alkyl,
2 3
eller R og R kan sammen være tetramethylen, pentamethylen eller -(CH2)20(CH2)2~.
Fremgangsmåte A finner sted ved temperaturer varierende fra omgivende temperatur til 200°C, fortrinnsvis under en inert atmosfære, f.eks. N2, He eller Ar, inntil en betydelig mengde av den ønskede forbindelse av formel III er erholdt, typisk i et tidsrom på fra 0,25 til 5 dager, fortrinnsvis fra 0,5 til 3 dager.
Reaksjonen kan utføres i fravær av et løsningsmiddel eller i et inert organisk løsningsmiddel slik som en C^-s"alkanol, fortrinnsvis butanol, acetonitril, dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd.
For prosess B kan enten sure eller basiske hydrolyse-betingelser anvendes. For basisk hydrolyse foretrekkes et alkalimetallhydroxyd slik som KOH eller NaOH. Minst 2 molar-ekvivalenter av base er nødvendig for å oppnå de best mulige utbytter, men et overskudd på 2-10 ekvivalenter foretrekkes. Løsningsmidler kan være H^O eller co-løsningsmidler som er blandbare med H_0 slik som methånol, ethanol, ethylenglycol eller DMF, kan tilsettes. Hydrolysen finner sted ved temperaturer varierende fra omgivende temperatur til 200°C, fortrinnsvis under en inert atmosfære, f.eks. N2, He eller Ar, typisk i fra 1 time til 2 dager, fortrinnsvis fra 3 timer til 1 dag.
For syrehydrolyse foretrekkes fortynnede eller konsen-trerte vandige mineralsyrer, slik som HCl eller HBr, eller fortynnet eller konsentrert svovelsyre. Blandbare organiske løsningsmidler slik som ethanol, eddiksyre eller ethylenglycol kan tilsettes. Reaksjonstemperaturer varierer fra omgivende til 150 C, og en inert atmosfære er foretrukket. Reaksjonstider på fra 1 time til 2 dager er nødvendig, og foretrukket er reaksjonstider på fra 3 timer til 1 dag.
En annen prosess omfatter fjerning av en N-alkyl-, alkenyl- eller aralkyl-gruppe fra piperazin-nitrogenet.
Disse grupper fjernes ved omsetning med en ekvivalent av cyanogenbromid, et carboalkoxyhalogenid, carbohalo-alkoxyhalogenid, carboalkenoxyhalogenid, carboaryloxyhalogenid eller et carboarylalkoxyhalogenid i et ikke-vandig, aprotisk løsningsmiddel slik som ether, kloroform, toluen eller benzen ved en temperatur fra 0°C til løsningsmidlets tilbakeløps-temperatur under dannelse av forbindelsene av struktur V:
hvori R 3 er C^^-alkyl, halo-C^^-alkyl, C^^-alkenyl slik som vinyl eller 1-propenyl, benzenoid aryl slik som fenyl, eller benzenoid aryl-C-^^-alkyl slik som f en<y>l-C^^-alkyl. Disse grupper R 2 fjernes deretter ved syre- eller base-hydrolyse som tidligere beskrevet for hydrolyse av gruppen Enkelte av carbamatene V omdannes til det sekundære amin via andre reaksjonsveier. Eksempelvis omdannes P,3 rp-triklorethylcarbamat til det sekundære amin ved oppvarming med overskudd av sinkstøv i en C^_3~alkanol eller vandig eddiksyre. Et alkenylcarbamat
fjernes ved
behandling med vannfritt HC1 i en C^_2-alkanol eller HBr i eddiksyre eller HgCOAc^ i vandig eddiksyre.
En foretrukket dealkyleringsprosedyre er å omsette et tertiært amin med fosgen, COC^, i et ikke-vandig, aprotisk løsningsmiddel slik som ether, CHCl^eller toluen ved 0 til 50°C i 1-3 dager etterfulgt av tilsetning av overskudd av vann under kraftig omrøring ved 25 til 100°C i 1-12 timer.
Når det gjelder N-benzylderivater.kan aralkylgruppen fjernes ved alle de ovenfor angitte prosedyrer såvel som ved hydrogenering under anvendelse av Pd, Pt, PtG>2 eller Raney-nikkel-katalysatorer ved 1 atmosfære til 50 atmosfærers trykk, ved 25-100°C i fra 3 timer til 1 dag i et løsningsmiddel slik som alkohol, eddiksyre eller 1^0,
En ytterligere prosess omfatter reduksjon av et pyridin-N-oxyd:
Egnede reduksjonsmidler er tinn, sink, jern eller svoveldioxyd i uorganiske eller organiske syrer f trifenyl-fosfin, natriumarsenitt, ammoniumsulfid, natriumdithionitt, jernoxalat-granulert bly; og katalytisk hydrogenering over palladium-på-carbon, Raney-nikke*l og lignende. Egnede løs-ningsmidler innbefatter polare løsningsmidler slik som vann, eddiksyre, lavere alkoholer og lignende. Reduksjonen utføres ved fra 0 til 150°C.
En ytterligere prosess omfatter dannelse av piperazin-ringen som følger:
hvori X-gruppene er lik eller forskjellig, og X er en for-trengbar gruppe slik som halogen, tosyloxy, mesyloxy eller trialkylammonium. Generelt utføres den ovenfor angitte prosess ved oppvarming av reaktantene ved fra 0 til 250°C i et polart løsningsmiddel slik som vann, dimethylformamid, alkoholer og lignende.
I den nye metode for selektiv antagonisering av a2~adrenerge reseptorer i en pasient administreres en ny forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i en mengde varierende fra 0,01 til 20 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis fra 0,1 til 10 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag i en enkelt dose eller i 2 til 4 oppdelte doser.
Disse doser er anvendbare for behandling av depresjon eller for behandling av sedasjon fremkalt av antihypertensiv kjemoterapi.
Anvendt i kombinasjon med et norepinefrin-reopptak-blokker-antidepressivt middel er dosen av hver ca. halvparten av den anbefalte dose.
De nye forbindelser eller farmasøytisk akseptable salter derav i de foreskrevne doser, administreres oralt, intra-peritonealt, subkutant, intramuskulært eller intravenøst. De administreres fortrinnsvis oralt, f.eks. i form av tabletter, dragéer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi eller lignende. Mengden av aktiv forbindelse i slike terapeutisk anvendbare preparater er slik at en egnet dosering vil bli erholdt.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
1-( 3- fluor- 2- pyridinyl)- piperazin- dihydroklorid
En løsning av 500 mg (4,25 mmol) 2-klor-3-fluorpyridin og 3,66 g (42,5 mmol) vannfritt piperazin i 40 ml n-butanol ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer. Etter konsentrering til tørrhet i vakuum ble residuet fordelt mellom toluen og fortynnet natriumhydroxydløsning (5% w/v). Toluenlaget ble vasket med en mettet natriumkloridløsning, ble tørket over Na2SG^, filtrert og konsentrert til 0,65 g olje. Ved behandling av oljen med ethanolisk hydrogenklorid og krystallisering ved oppløsning av råmaterialet i en minimal mengde av en methanol:ethanol (1:1) blanding og tilsetning av ethylacetat for å fremkalle blakning, ble det erholdt 0,38 g (35% utbytte) av produkt, smp. 203-210°C.
Beregnet for C9H12FN3.2HC1:
C 42,53; H 5,55; N 16,53.
Funnet: C 42,16; H 5,64; N 16,39.
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, men å anvende i stedet for 2-klor-3-fluorpyridin en ekvimolar mengde 3-brom-2-klorpyridin eller 2,3-diklorpyridin ble det erholdt: 1-(3-brom-2-pyridinyl)-piperazin-hydroklorid-hemihydrat, smp. 180°C (spaltn.); og
1-(3-klor-2-pyridinyl)-piperazin-hydroklorid,
smp, 142-144°C.
Eksempel 2
1-( 3- fluor- 2- pyridinyl)- piperazin- dihydroklorid Trinn A: Fremstilling av 1-( 3- fluor- 2- pyridinyl)- 4- carb-ethoxy- piperazin
En løsning av 650 mg (5,06 mmol) 2-klor-3-fluorpyridin og 1,61 g (10,2 mmol) ethyl-N-piperazinocarboxylat i 60 ml n-butanol ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen under nitrogen i 18 timer. Etter konsentrering til tørrhet under redusert trykk ble residuet løst i en blanding av ethylacetat og vann. Ethylacetatekstraktet ble vasket igjen med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. N-carb-ethoxyderivatet av 1-(3-fluor-2-fp<y>ridin<y>l)-<p>i<p>erazi<n>ble ytterligere renset ved kromatografi over silicagel 60
(230-400 mesh).
Trinn B: Fremstilling av 1-( 3- fluor- 2- pyridinyl)- piperazin-dihydroklorid
En løsning av 700 mg (2,76 mmol) 1-(3-fluor-2-pyridinyl)-4-carbethoxypiperazin i 50 ml 6N saltsyre ble omrørt ved til-bakeløpstemperaturen under N2i 6 timer og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra en ethanol-ethylacetat hvorved man får 1-(3-fluor-2-pyridinyl)-piperazin-dihydroklorid.
Eksempel 3
1-( 3- fluor- 2- pyridinyl)- piperazin- hydrogenmaleat Trinn A: Fremstilling av 1-( 3- fluor- 2- pyridinyl)- 4- formyl-piperazin
En løsning av 500 mg (4,25 mmol) 2-klor-3-fluorpyridin og 970 mg (8,50 mmol) 1-piperazincarboxaldehyd i 40 ml n-butanol ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 18 timer under nitrogen. Etter konsentrering til tørrhet i vakuum ble residuet fordelt mellom toluen og vann. Toluenekstraktet bleVasket med en mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje. N-formylderivatet ble renset ved kromatografi over silica-
gel 60 (230-400 mesh).
Trinn B; Fremstilling av 1-( 3- fluor- 2- pyridinyl)- piperazin-hydrogenmaleat
En løsning av 400 mg (1,91 mmol) 1-(3-fluor-2-pyridinyl)-4-formylpiperazin i 50 ml ethanol inneholdende 12 ml 10%-ig natriumhydroxydløsning ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 10 timer under nitrogen. Etter fjerning av mesteparten av ethanolen under redusert trykk ved 40-45°C, ble de organiske produkter ekstrahert i toluen. Toluenekstraktet ble vasket med en mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje. Denne olje ble løst i ethanol, behandlet med en ekvivalent maleinsyre, og hydrogenmaleatsaltet av . 1- (3-f luor-2-pyridinyl) - piperazin ble utfelt ved tilsetning av ethylacetat.
1-(3-fluor-2-pyridinyl)-piperazin-hydrogenmaleat hadde et smp. på 165-166°C.
E ksempel 4
1- ( 3- fluor- 2- pyridinyl)- piperazin- hydrogenmaleat Trinn A: Fremstilling av l- methyl- 4-( 3- fluor- 2- pyridinyl)-piperazin
En løsning av 1,0 g (8,5 mmol) 2-klor-3-fluorpyridin
og 4,26_g (42,5 mmol) N-methylpiperazin i 50 ml n-butanol ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 18 timer. Etter kon-sentring under redusert trykk ved 50°C ble residuet fordelt mellom ethylether og 50% NaOH-løsning. Ethyletherekstraktet ble vasket med en mettet natriumkloridløsning, tørket over Na^SO^, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oljeaktige produkt ble omdannet til hydrogenfumaratsaltet med smp. 148-149°C, ved behandling med fumarsyre i methanol og utfeining med ethylether.
Trinn B; Fremstilling av 1-( 3- fluor- 2- pyridinyl)- piperazin-hydrogenmaleat
Til en løsning av 0,98 g (5,0 mmol) l-methyl-4-(3-fluor-2- pyridinyl)-piperazin i 25 ml toluen avkjølt med et isbad ble tilsatt 3,96 g av en 12,5%-ig løsning av fosgen i toluen. Etter omrøring ved 5-10°C i 1 time fikk blandingen oppvarmes til 20-25°C og forble ved denne temperatur i 3 dager. 10 ml vann ble deretter tilsatt, og blandingen ble kraftig omrørt ved 50°C i 6 timer. Vannlaget ble fjernet, gjort basisk med 10%-ig NaOH-løsning, og produktet ble ekstrahert med ethylacetat, Ethylacetatekstraktet ble vasket med en mettet NaCl-H20-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje. Denne olje ble løst i ethanol, behandlet med en ekvivalent maleinsyre, og hydrogen maleatsaltet ble utfelt ved tilsetning av ethylacetat.
Eksempel 5
1- ( 3- fluor- 2- pyridinyl)- piperazin- dihydroklorid Trinn A: Fremstilling av l- benzyl- 4-( 3- fluor- 2- pyridinyl)-piperazin- dihydroklorid
En løsning av 1,0 g (8,5 mmol) 2-klor-3-fluorpyridin og 3,0 g (17 mmol) N-benzylpiperazin i 50 ml n-butanol ble om-rørt ved tilbakeløpstemperaturen i 24 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ved 50°C ble residuet fordelt mellom ethylacetat og en 5%-ig natriumhydroxydløsning. Toluenlaget ble vasket med en mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje. Ved behandling av oljen med ethanolisk hydrogenklorid og omkrystallisering fra en ethanol-ethylacetatblanding ble det erholdt dihydrokloridet av l-benzyl-4-(3-fluor-2- pyridinyl)-piperazin.
Trinn B: Fremstilling av 1-( 3- fluor- 2- pyridinyl)- piperazin-dihydroklorid
En løsning av 500 mg (1,8 mmol) l-benzyl-4-(3-fluor-2-pyridinyl)-piperazin-dihydroklorid i 20 ml iseddik ble ristet med 100 mg av en platinaoxydkatalysator i en hydrogenatmosfære ved 50°C og 2 atmosfærers trykk inntil en ekvivalent hydrogen var blitt tatt opp. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra ethanol-ethylacetatblanding under dannelse av dihydrokloridet av 1-(3-fluor-2-pyridinyl)-piperazin.
Eksempel 6
1-( 3- fluor- 2- pyridinyl)- piperazin- dihydroklorid Trinn A: Fremstilling av 2- klor- 3- f luorpyridin- TST- oxyd
En blanding av 11,8 g (0,10 mol) 2-klor-3-fluorpyridin og 11,4 ml 30%-ig hydrogenperoxyd i 70 ml eddiksyre ble omrørt ved 75°C i 4 timer. Ytterligere 30%-ig hydrogenperoxyd,
tre 5 ml<!>s porsjoner, ble tilsatt i løpet av 24 timer etterfulgt av 3 ml av en mettet natriumbisulfittløsning. Reaksjons-
blandingen ble konsentrert til ca. 25 ml under redusert trykk ved 55-60°C, fortynnet med 30 ml vann og gjort basisk med kaliumcarbonat. Det urene N-oxyd ble ekstrahert i ethylacetat, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Kromatografi over silicagel og eluering med 2%-ig MeOH - 98%-ig CHC13(v/v) blanding ga 2-klor-3-fluorpyridin-N-oxyd som en væske.
Trinn B: Fremstilling av 2-( 1- piperazinyl)- 3- fluorpyridin-N- oxyd
En løsning av 400 mg (3,0 mmol) 2-klor-3-fluorpyridin-N-oxyd og 1,3 g (15 mmol) piperazin i 15 ml n-butanol ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 20 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ved 55-60°C ble residuet kromatogra-fert over silicagel, og det urene N-oxyd ble eluert med en 50%-ig methanol-methylenkloridløsningsmiddelblanding. Elu-atet ble konsentrert til et oljeaktig residuum av tittelforbindelsen.
Trinn C: Fremstilling av 1-( 3- fruor- 2- pyridinyl)- piperazin-dihydrokjorid
En løsning av 2 mmol 3-fluor-2-piperazinylpyridin-N-oxyd i 10 ml iseddik ble oppvarmet til 85°C mettet med vannfri hydrogenkloridgass og behandlet med en fin strøm av svoveldioxyd i 1 time. Eddiksyren ble fjernet under redusert trykk og residuet krystallisert fra en ethanol-ethylacetatblanding under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 7
1- ( 3- f luor- 2- pyridiny. l) - piperazin- hydrogenmaleat Trinn A: Fremstilling av 2-[ N, N- bis-( 2- hydroxyéthyl)- amino]-3- fluorpyr i d in
En løsning av 1,0 g (8,5 mmol) 2-klor-3-fluorpyridin og 2,1 g (20 mmol) diethanolamin i 50 ml n-butanol ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen under nitrogen i 20 timer. Etter fjerning av mesteparten av n-butanolen under redusert trykk ved 50°C ble residuet fordelt mellom ethylacetat og 5%-ig natriumhydroxydløsning. Ethylacetatlaget ble vasket med en mettet løsning av natriumklorid i vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kromatografi av residuet over silicagel 60 (230-400 mesh) ga 2-[N,N-bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-3-fluorpyridin.
Trinn B: Fremstilling av 2-[ N, N- bis-( 2- klorethyl)- amino]- 3-fluorpyridin- hydroklorid
800 mg (4,0 mmol) av diolproduktet fra trinn A ble tilsatt til 10 ml thionylklorid avkjølt til 5°C med et isbad. Løsningen-fikk oppvarmes til 20°C og ble deretter omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 6 timer. Uomsatt thionylklorid ble fjernet under redusert trykk ved 45°C. 10 ml toluen ble tilsatt, og blandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk ved 50°C. Denne prosess ble gjentatt ytterligere to ganger for å sikre fullstendig fjerning av uomsatt thionylklorid fra diklorid-hydrokloridresiduet.
Trinn C: Fremstilling av 1-( 3- fluor- 2- pyridinyl)- piperazin-hydrogenmaleat
Det urene diklorid-hydrokloridresiduum fra trinn B ble løst i 50 ml absolutt ethanol mettet med vannfri ammoniakk ved 20°C og ble oppvarmet i et forseglet kar til 100°C i 20 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ved 40-45°C ble produktet ekstrahert i toluen. Toluenekstraktet ble vasket med en mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje. Denne olje ble renset ved kromatografi på silicagel 60 (230-400 mesh) med eluering med en 5%-ig methanol-95%-ig kloroformblanding mettet med ammoniakk og omdannet til hydrogenmaleatsaltet med en ekvivalent maleinsyre i ethanol-ethylacetat.
Eksempel 8
Adrenerg reseptor- bindingsbestemmelser for 1-( 3- halo- 2- pyri-dinyl)- piperaziner og beslektede forbindelser
Den a^- og c^-adrenerge reseptorbinding ble bestemt for 1-(3-halo-2-pyridinyl)-piperaziner og et antall andre struk-turelt beslektede forbindelser som vist i tabell I.
Graden av binding til den a^-adrenerge reseptor ble bestemt ved metoden ifølge Greengrass and Bremner, Eur. J. Pharmacol., 55, 323 (1979) og er uttrykt i tabell I som Ki, som representerer affiniteten av hver forbindelse til [ 3H] prazosin bindingssetet i kalvecerebralcortex.
Binding til den c^-adrenerge reseptor ble bestemt ved metoden ifølge Lyon and Randall, Life Sciences, 2_6, 1121
(1980) og også uttrykt i tabell I som Ki som representerer affiniteten av hver forbindelse til [ 3H] clonidin-bindingssetet i kalvecerebralcortex.
Av de testede forbindelser har de nye forbindelser
(1, 2 og 3) klart den sterkeste affinitet (lavest Ki), med unntak av forbindelse 5, for de o^-adrenerge reseptorer, og den svakeste affinitet (høyest Ki) for de cx^-adrenerge reseptorer. Følgelig har de den største selektivitet eller forhold
mellom Ki ,/Ki _ sammenlignet med hvilke som helst av de
al a2 J
andre testede forbindelser.
Eksempel 9
Farmasøytisk formulering
Den aktive bestanddel, stivelse og magnesiumstearat ble blandet sammen. Blandingen ble anvendt for å fylle harde skallkapsler av egnet størrelse til en nettovekt på 100 mg pr. kapsel.
Eksempel 10
Farmasøytisk formulering innbefattende en norepinefrin-reopptakblokker
De aktive bestanddeler, stivelse og magnesiumstearat ble blandet sammen. Blandingen ble anvendt til å fylle harde skallkapsler med egnet størrelse til en nettofylling på 100 mg pr. kapsel.
Eksempel 11
Farmasøytisk formulering innbefattende et antihypertensivt middel
Bestanddeler Mg/ kapsel 1-(3-fluor-2-pyridyl)-
pyrazin-dihydroklorid 6
methyldopa 250
stivelse 219
magnesiumstearat 25
Den aktive bestanddel, stivelse og magnesiumstearat ble
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-(3~ halo-2-pyridinyl)-piperazin hvori halo er klor, brom eller fluor, karakterisert ved at et 2-Y-3-halopyridin behandles med piperazin, hvori Y er halogen, C^ _^ -alkyl-sulfonyloxy, benzensulfonyloxy eller toluensulfonyloxy.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at halo er fluor og Y er klor.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-(3-halo-2-pyridinyl)-piperazin av strukturforrael:
hvori halo er klor, brom eller fluor, karakterisert ved at a) et 3-halopyridin av strukturformel:
hvori Y er fluor, klor, brom, jod, C^ _^ -alkylsulfonyloxy eller benzenoid arylsulfonyloxy, C-^_^-alkylsulfonyl eller benzenoid arylsulfonyl, behandles med en forbindelse av strukturformel:
behandles med syre eller base, hvori R <1> er hydrogen, alkyl, benzenoid aryl, C^ _^ -alkoxy, benzenoid aryloxy
eller
2 3
hvori R og R uavhengig er hydrogen eller
2 3
C^ _3~ alkyl, eller R og R er sammen tetramethylen, pentamethylen eller -(CH2)^ 0(CH2)2~ ;c) en forbindelse av strukturformel
2 behandles med syre eller base, hvori R er -CN eller
hvori R 3 er halo-C-^-j-alkyl, c2 _4~ alkenyl, eller benzenoid aryl C^ _3~ alkyl;
d) behandling av forbindelsen hvori R 3 er CC13 CH2 - med varme og sinkstøv i en C1 _3~ alkanol eller vandig eddiksyre;
e) behandling av forbindelsen hvori R 3 er C2 _4~ alkenyl med et vannfritt hydrogenhalogenid i en C, --alkanol eller
eddiksyre eller med
i vandig eddiksyre;f) behandling av en forbindelse av strukturformel:
med vann;g) behandling av en forbindelse av strukturformel:
med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator;h) behandling av en forbindelse av strukturformel:
med et reduksjonsmiddel;i) behandling av en forbindelse av strukturformel:
med ammoniakk hvori X-gruppene er like eller forskjellige, og
X er.halogen, tosyloxy, mesyloxy eller trialkylammonium.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at halo er fluor.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av de foregående krav ved fremstilling av 1-(3-halo-2-pyridinyl)-piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori halo er klor, brom eller fluor.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5 ved fremstilling av l-(3-fluor-2-pyridinyl)-piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26712081A | 1981-05-26 | 1981-05-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO821730L true NO821730L (no) | 1982-11-29 |
Family
ID=23017399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO821730A NO821730L (no) | 1981-05-26 | 1982-05-25 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(3-halo-2-pyridinyl)piperaziner. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0065757B1 (no) |
| JP (1) | JPS6055068B2 (no) |
| AT (1) | ATE11134T1 (no) |
| AU (1) | AU547319B2 (no) |
| CA (1) | CA1214467A (no) |
| DE (1) | DE3261827D1 (no) |
| DK (1) | DK234282A (no) |
| ES (4) | ES512533A0 (no) |
| FI (1) | FI821739A7 (no) |
| GR (1) | GR76413B (no) |
| IE (1) | IE53035B1 (no) |
| IL (1) | IL65802A (no) |
| NO (1) | NO821730L (no) |
| NZ (1) | NZ200642A (no) |
| PH (1) | PH18686A (no) |
| PT (1) | PT74926B (no) |
| ZA (1) | ZA823611B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH056685U (ja) * | 1991-07-09 | 1993-01-29 | 株式会社ユアサコーポレーシヨン | 電池の艤装構造 |
| US20040152710A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-08-05 | Deecher Darlene Coleman | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms |
| US7345096B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-03-18 | Wyeth | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms |
| US7531543B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-05-12 | Wyeth | Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7365076B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-04-29 | Wyeth | Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7550485B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-06-23 | Wyeth | Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use |
| US7402698B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-07-22 | Wyeth | Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7524846B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-28 | Wyeth | Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use |
| US7491723B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Wyeth | Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use |
| US7419980B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-09-02 | Wyeth | Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use |
| US7517899B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
| US7414052B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
| CN101671297B (zh) * | 2008-09-11 | 2012-05-09 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773951A (en) * | 1972-12-21 | 1973-11-20 | Miles Lab | Method of treating depression with 1-(2-pyridyl)piperazine |
| US4078063A (en) * | 1976-09-24 | 1978-03-07 | Merck & Co., Inc. | Piperazinylpyridines |
-
1982
- 1982-05-12 PH PH27279A patent/PH18686A/en unknown
- 1982-05-17 FI FI821739A patent/FI821739A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-05-17 NZ NZ200642A patent/NZ200642A/en unknown
- 1982-05-17 IL IL65802A patent/IL65802A/xx unknown
- 1982-05-18 AU AU83802/82A patent/AU547319B2/en not_active Ceased
- 1982-05-18 PT PT74926A patent/PT74926B/pt unknown
- 1982-05-19 AT AT82104398T patent/ATE11134T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-19 EP EP82104398A patent/EP0065757B1/en not_active Expired
- 1982-05-19 DE DE8282104398T patent/DE3261827D1/de not_active Expired
- 1982-05-21 IE IE1225/82A patent/IE53035B1/en unknown
- 1982-05-24 GR GR68235A patent/GR76413B/el unknown
- 1982-05-25 ES ES512533A patent/ES512533A0/es active Granted
- 1982-05-25 ZA ZA823611A patent/ZA823611B/xx unknown
- 1982-05-25 CA CA000403610A patent/CA1214467A/en not_active Expired
- 1982-05-25 DK DK234282A patent/DK234282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-05-25 NO NO821730A patent/NO821730L/no unknown
- 1982-05-26 JP JP57088171A patent/JPS6055068B2/ja not_active Expired
-
1983
- 1983-02-16 ES ES519854A patent/ES8403475A1/es not_active Expired
- 1983-02-16 ES ES519855A patent/ES519855A0/es active Granted
- 1983-02-16 ES ES519856A patent/ES519856A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK234282A (da) | 1982-11-27 |
| PH18686A (en) | 1985-08-29 |
| IL65802A (en) | 1985-12-31 |
| NZ200642A (en) | 1984-11-09 |
| EP0065757B1 (en) | 1985-01-09 |
| FI821739A7 (fi) | 1982-11-27 |
| CA1214467A (en) | 1986-11-25 |
| PT74926A (en) | 1982-06-01 |
| IE821225L (en) | 1982-11-26 |
| IE53035B1 (en) | 1988-05-11 |
| ES8403476A1 (es) | 1984-03-16 |
| AU8380282A (en) | 1982-12-02 |
| ES519855A0 (es) | 1984-03-16 |
| ATE11134T1 (de) | 1985-01-15 |
| GR76413B (no) | 1984-08-10 |
| JPS584766A (ja) | 1983-01-11 |
| IL65802A0 (en) | 1982-08-31 |
| EP0065757A1 (en) | 1982-12-01 |
| ES519854A0 (es) | 1984-03-16 |
| ES8403477A1 (es) | 1984-03-16 |
| DE3261827D1 (en) | 1985-02-21 |
| ES8403475A1 (es) | 1984-03-16 |
| ES8306740A1 (es) | 1983-06-01 |
| ES512533A0 (es) | 1983-06-01 |
| JPS6055068B2 (ja) | 1985-12-03 |
| ZA823611B (en) | 1983-12-28 |
| ES519856A0 (es) | 1984-03-16 |
| PT74926B (en) | 1985-05-16 |
| AU547319B2 (en) | 1985-10-17 |
| FI821739A0 (fi) | 1982-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4426387A (en) | Piperid-4-yl ureas and thio ureas used as anti-depressant agents | |
| AU701420B2 (en) | Novel piperazides derived from arylpiperazine, processes for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US3813384A (en) | Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof | |
| AU701452B2 (en) | Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists | |
| AU712056B2 (en) | Benzofuryl derivatives and their use | |
| NO821730L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(3-halo-2-pyridinyl)piperaziner. | |
| CZ287381B6 (en) | Piperazine derivatives, processes and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon | |
| EP1931652A2 (en) | Amido compounds and their use as pharmaceuticals | |
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| KR940002826B1 (ko) | 4-메틸렌-2-옥소-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체, 그것의 이성질체, 산부가염, 제4급 암모늄염과 그것의 제조방법 및 그것을 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CZ362599A3 (cs) | Indazolamidové sloučeniny jako serotoninergní přípravky | |
| US20030181464A1 (en) | Phenylsulphonylipiperazinyl derivatives as 5-ht receptor ligands | |
| US4508732A (en) | Basic ethers useful as antidepressant agents | |
| NO812466L (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner | |
| EP0558487B1 (en) | Piperidine compounds, their preparation and use | |
| JPH0283375A (ja) | ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体 | |
| HU196194B (en) | Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds | |
| IL273748A (en) | Troueryl compounds as positive allosteric modulators for muscarinic m1 receptors | |
| FI66611B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner | |
| US4456604A (en) | 1-(3-Halo-2-pyridinyl) piperazine | |
| US4442103A (en) | Treating sedation with 1-(3-substituted-2-pyridinyl) piperazines | |
| US3271396A (en) | Pyrido-quinazoline derivatives | |
| GB2249093A (en) | Piperidine derivatives and their use in pharmaceutical compositions | |
| US4061774A (en) | Halogenated amino methyl adamantane derivatives | |
| CA3071084C (en) | Fluoropiperidine compounds as pure 5-ht6 receptor antagonists |