NO831506L - Varmebehandlede kontaktlinser av polyvinylalkohol - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører myke kontaktlinser fremstilt av termisk herdet polyvinylalkohol.

Generelt har de nu foreliggende materialer for vandig svellede kontaktlinser basert på polymerer av HEMA, også kjent som hydroksyetylmetakrylat eller som etylenglykol monometakrylat, ulempen ved å ha enten lav mekanisk styrke, lav permeabilitet for oppløst oksygen eller en kombinasjon av disse egenskaper. Dessuten er det kjent vandig svellede, myke kontaktlinser av kryssbundet HEMA

med en eller flere eventuelle komonomerer som beskrevet i U.S. patenter nr. 2.976.576, 3.841.985 og 3.985.697.

Slike hydrogelpolymerer har også ulempen ved enten å ha

lav mekanisk styrke, utilstrekkelig permeabilitet for oppløst oksygen eller en kombinasjon av disse. Anstreng-elser for å øke oksygenpermeabiliteten ved øking av vanninnholdet av hydrogelene resulterer i en ytterligere minskning av den mekaniske styrke av linsematerialene til en slik grad at de blir ekstremt skjøre.

Det er også blitt foreslått et kontaktlinsemateriale av polyvinylalkohol kryssbundet med glyoksal i U.S. patent nr. 3.408.429. Det er imidlertid ikke blitt beskrevet molekylvekten av polyvinylalkohol og spesifikasjoner ved-rørende mengden av vann som er tilstede i kryssbindings-trinnet. Det er dessuten ingen beskrivelse av herding under betingelser som fremmer krystalldannelse.

Det er dessuten blitt beskrevet filmer og geler av polyvinylalkohol som opthalmic-innlegg i den lavere konjunktivale sekk når oppsugd med antibiotika slik som tetracyklin, pilo-karpin, atropin og lignende. Slike materialer er enten i form av en kryssbundet film eller som en vannoppløselig viskøs oppløsning eller gel. Se f.eks. Y.F. Maichuk, Ophthalmic Drug Inserts, Invest. Ophthalmol. vol. 14, side 87-90 (1975); D.W. Lamberts, Solid Delivery Devices,

Int. Ophthalmol. Clinic, vol. 20, nr. 3, side 68-69 (1980)

og Y.F. Maichuk, Antibiotik, vol. 12, nr..4, side 43 2-5

(1967) .

Deter en gjenstand for foreliggende oppfinnelse å fremskaffe myke'kontaktlinser som unngår eller i det vesentlige reduserer de forannevnte ulemper som er forbundet med de tidligere kjente.

Det er videre en gjenstand for foreliggende oppfinnelse å fremskaffe myke kontaktlinser av polyvinylalkohol som har blitt herdet under betingelser som fremmer krystalldannelse slik at de herdede vandig svellede linser er i det vesentlige uoppløselige i øyets tårevæske, og som har et høyt vanninnhold, en overføringsevne for oksygen som er høyere enn den som er nødvendig for å møte behovene for den humane hornhinne, forbedret motstand mot varmt vann og utmerkede mekaniske egenskaper.

Det er videre en gjenstand for foreliggende oppfinnelse å fremskaffe enkle, lite kostnadskrevende fremgangsmåter for fremstilling av slike linser.

Det er videre en gjenstand for foreliggende oppfinnelse å fremskaffe en fremgangsmåte for å korrigere synsevnen hos pasienter som behøver dette, ved å bære slike linser på overflaten av hornhinnen.

Det er videre en gjenstand for foreliggende oppfinnelse å fremskaffe en metode for å øke det kosmetiske intrykk av øye for pasienter ved å bære slike linser som har blitt farvet på egnet måte for å simulere irisén av ønsket farve på overflaten av hornhinnen.

Foreliggende oppfinnelse fremskaffer derfor optisk klare, myke kontaktlinser av svellet fast polyvinylalkohol med en gjennomsnitlig molekylvekt på i det minste ca. 6000 som har blitt herdet under betingelser som fremmer krystall dannelse til en krystalliseringsgrad mellom 0,195 til 0,7, svellet i et egnet oppløsningsmiddel og eventuelt i et etterfølgende trinn sparsomt kryssbundet med et tetravalent metallsalt eller kompleks eller et organisk polyfunksjonelt kryssbindingsmiddel. De resulterende herdede og eventuelt kryssbundne, svellede linser har en overføringsevne for oksygen i vandige omgivelser som er høyere enn den som er nødvendig for å dekke behovene for den humane hornhinne.

Fortrinnsvis har polyvinylalkoholen en gjennomsnitlig molekylvekt på i det minste ca. 10.000.

Som en øvre grense kan polyvinylalkoholen ha en gjennomsnitlig molekylvekt opptil 1.000.000. Fortrinnsvis har polyvinylalkoholen en gjennomsnitlig molekylvekt på inntil 300.000.

Polyvinylalkohol fremstilles vanligvis ved hydrolyse av det tilsvarende polyvinylacetat. Ved en foretrukket utførelse inneholder polyvinylalkoholen mindre enn 1 mol-% av polyvinylacetat enheten.

Vanligvis har polyvinylalkohol en fremherskende poly(2-hydroksy)etylenstruktur. Men polyvinylalkohol utgangsmaterialet kan også inneholde en mindre mengde av hydroksylgrupper i form av 1,2-glykoler, f.eks. kopolymer-enheter av 1,2-dihydroksyetylen i kjeden, fremstilt f.eks. ved alkalisk hydrolyse av vinylacetat-vinylenkarbonat kopolymerer.

Slike kopolymere inneholder fordelaktig mindre enn 20 mol-% av slike enheter, foretrukket mindre enn 10 mol-% av slike enheter, basert på kopolymeren.

Polyvinylalkoholen kan dessuten inneholde mindre mengder av kopolymer-enheter av etylen, propylen, akrylamid, metakryl-amid, dimetakrylamid, hydroksyetylmetakrylat, metyl-metakrylat, metylakrylat, etylakrylat, vinylpyrrolidon, hydroksyetylakrylat, allylalkohol og lignende. Foretrukket bør polymeren ikke inneholde mer enn 5 mol-% av andre enheter enn de av vinylalkohol. Mest foretrukket inneholder polyvinylalkoholen mindre enn 1 mol-% av slike kopolymerenheter.

Kommersiell polyvinylalkoholharpiks kan anvendes, slik som ELVANOL.71-30® fremstilt av DuPont, eller Vinol 125<®>fremstilt av Air Products, Inc.

Polyvinylalkoholen som skal herdes, er foretrukket i det vesentlig uoppløselig i vann opp til 50°C, mest foretrukket opp til 60°C.

Mens slike foretrukne polyvinylalkohol harpikser ikke er oppløselig i vann, er de svellbare i vann, fortrinnsvis til en grad av i det minste 50 vekt-% ved likevekt ved 25°C. Polyvinylalkoholen som skal herdes er vanligvis i form av

en formholdende masse og kan være i form av et ark, en blokk, stav, plate, kontaktlinse kopi eller en myknet formholdende masse. Polyvinylalkoholen som skal herdes bør fortrinnsvis inneholde mindre enn 20 vekt-% vann, foretrukket ikke mer enn 15 vekt-% vann, da f.eks. under forhøyet temperatur-betingelse har polyvinylalkoholen en tendens til å oppløse seg i tilstedeværende rest-vann. Når det er tilstede et overskudd av vann, kan det dessuten vanligvis ikke oppnås den fordelaktige økning av krystalldannelsen.

Polyvinylalkoholen som skal herdes, kan inneholde opptil 80 vekt-% av ikke-vandig mykningsmiddel. Foretrukne mykningsmidler omfatter polyoler, slik som etylenglykol, propylenglykol og glycerol, aminer, slik som pyridin, trimetylamin og etanolamin, etre, slik som mono- og di-metyleter av etylenglykol, eller tetrahydrofuran, formamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller mykningsmidler av salter slik som natriumtioeyanat, ammoniumtiocyanat, etanolamin-salter, omfattende trietanolaminacetat og trietanolamin-hydroklorid og lignende. Den maksimale mengde av tilstedeværende mykningsmiddel for optimale resultater vil avhenge av egenskapen til mykningsmidlene og herdebetingelser for et gitt polyvinylalkoholmateriale. Et vesentlig overskudd av mykningsmiddel under forhøyede temperaturbetingelser, slik som kan være tilstede ved termisk herding, kan resul-tere i faseseparasjon av mykningsmidlet når polyvinylalkoholen herdes og dette må derfor unngås. Foretrukket skal mengden av mykningsmiddel generelt være mindre enn 70 vekt-% av mykningsmidlet pluss polyvinylalkoholen som skal herdes termisk.

Herding av polyvinylalkoholøker krystallisasjonsgraden, uttrykt som vektdel av det krystalline området i polyvinylalkoholen. Denne følges av en minskning i dets likevekts-vanninnhold når den senere svelles. Som et resultat av økningen av vektdelen av det krystallinske område, oppnås betydelige forbedringer av de mekaniske egenskaper av harpiksen og dens motstand mot varmtvann.

Krystallisasjonsgraden uttrykt som vektdel av tilstedeværende krystallinsk materiale i den tørre polymer blir beregnet i henhold til densitetsteknikken beskrevet i A. Packter og M.S. Nerurkar, European Polymer Journal,

vol. 4, side 685-693 (1968), hvor densiteten av 100 prosent krystallinsk polymer er satt til å være 1,340 og densiteten av 100 prosent amorft polymer er satt til 1,270 for polyvinylalkohol som bestemt av H.Tadokoro, Bull. Chem. Soc. Japan, vol. 27, side 451 (1954); vol. 28, side 599 (1955).

Polyvinylalkoholharpiksen kan herdes under betingelser som fremmer krystalldannelse ved anvendelse av flere teknikker. En fremgangsmåte er å fordampe en vann eller vann/mykningsmiddel inneholdende polyvinylalkoholgel i henhold til tek-nikken som er beskrevet i artikkelen av A. Packter og M.S. Nerurkar, som nevnt ovenfor.

En annen fremgangsmåte for herding omfatter trykkindusert krystallisasjon i fast tilstand som ved høytrykks kompri- meringsteknikker, f.eks. ved ca. 3447 kPa for en lengere tidsperiode eller ved tilsvarende høyere trykk i kortere tidsperioder.

Polyvinylalkoholen foretrekkes imidlertid i form av en formholdende, eventuelt mykningsmiddelgjort masse og herdes termisk, eventuelt ved superatmosfærisk trykk, ved varme-behandling inntil denønskede krystallisasjonsgrad oppnås. Ved termisk herding er temperaturområdet fordelaktig mellom ca. 45°C og ca. 200°C, foretrukket mellom ca. 50°C og 150°C og mest foretrukket mellom 75°C og 125°C. Polyvinylalkoholen inneholder fortrinnsvis mindre enn 20 vekt-% vann, foretrukket ikke mer enn 15 vektsprosent vann, mest foretrukket mindre enn 10 vekt-% vann.

Herdingstiden for termisk herding vil naturligvis variere avhengig av den ønskede krystallisasjonsgrad og det anvendte temperaturområde, men vil foretrukket variere mellom ca.

0,1 minutt og ca. 180 minutter, mest foretrukket mellom ca.

1 minutt og ca. 120 minutter, under atmosfærisk trykk, og tilsvarende kortere tidsperioder under' superatmosfæriske trykkbetingelser.

Den termiske herding kan utføres i en inertgass som f.eks. nitrogen, helium eller lignende, eller i atmosfærisk luft. Foretrukket er atmosfærisk luft med en relativ fuktighet

på mindre enn 50 %.

Uavhengig av den anvendte herdingsteknikk skal herdings-graden være tilstrekkelig for å øke krystalldahnelsen og således;elastisitetsmodulen av polyvinylalkoholen sammenlignet med det ubehandlede polyvinylalkohol utgangsmaterialet. Det optimale grad av herding for å øke krystalldannelsen til ønsket grad vil naturligvis variere i noen utstrekning avhengig av taktisiten og molekylvekt fordelingen av polyvinylalkoholen. Den optimale grad av krystalldannelse for en hvilken som helst gitt polyvinylalkoholmasse kan lett bestemmes ved å variere herdingsbetingelsene, slik som herdingstemperatur og tid ved termisk herding, og ved å plotte den resulterende elastisitetsmodul og permeabilitet for oppløst oksygen, henholdsvis mot mengden av krystallinsk masse i vektdeler.

Vanligvis har polyvinylalkohol som ikke har blitt herdet

ved spesiell behandling en krystallisasjonsgrad laveree enn 0,18, hvori krystallisasjonsgraden er den vektdel av det tilstedeværende krystallinske område av den totale vekt av polyvinylalkohol. Etter herding har polyvinylalkoholen fortrinnsvis en krystallisasjonsgrad mellom ca. 0,19 5 og 0,70, foretrukket mellom 0,22 og 0,60, og mest foretrukket mellom 0,30 og 0,50. Fordelaktig har det tilsvarende vann svellede, herdede material i det vesentlige i fravær av mykningsmiddel en refraksjonsindeks på mellom ca. 1,360 til 1,520, foretrukket mellom ca. 1,365 g og.1,490, mest foretrukket mellom ca. 1,390 til 1,465. Overdreven herding, som f.eks. gir en krystallisasjonsgrad på over 0,70, er uønsket da permeabiliteten for oksygen blir vesentlig ugunstig påvirket. Dessuten oppviser over-drevne herdede materialer også vesentlig reduserte svel-lingskarakteristikker så vel som et tap av elastisiteten i det svellede produkt.

Etter herdingen kan polyvinylalkoholen bli svellet med en svellingsoppløsning for dannelse av en i det vesentlige formholdende gel og kan eventuelt kryssbindes i delvis til fult svellet tilstand (f.eks. likevekts svellet tilstand) med et kjemisk kryssbindingsmiddel i en mengde for ytterligere å øke den elastiske modul av denne, mens den nød-vendige optiske klarhet og tilstrekkelig overføringsevne for oppløst oksygen opprettholdes for sluttproduktet av de svellede linser av polyvinylalkohol for å dekke behoved for oksygen. Egnede kryssbindingsmidler omfatter formal-dehyd, alifatiske eller aromatiske dialdehyder slik som glutaraldehyd, tereftalaldehyd, a, co-dialdehyd polyvinyl alkohol og lignende; alifatiske eller aromatiske reaktive me-ylolerte polyaminer og metylolerte polyamider, slik som dimetylolurea, dimetyloletylenureå og trimetylolmelamin; glyoksal; oksalsyre, polyakrolein, divylforbindelser slik som divynylsulfon og forbindelser inneholdende vinylsulfon-forstadier som endegrupper, slik som (3-sulfatoetylsulfonyl ogf!>3-hydroksyetylsulf onyl, så vel som reaktive derivater av disse; triazinderivater slik som 2 , 4,6-triklor-l,3,5t triazin og forbindelser inneholdende klorerte triazin endegrupper, så vel som reaktive derivater av disse; poly-hydroksylerte fenoliske forbindelser slik som dihydroksydi-fenylsulfon, dihydroksybenzener, slik som resorcinal og pyrogallol; alifatiske og aromatiske polyepoksyder slik som 1,2,3,4-diepoksybutan og 1,2,7,8-diepoksyoktan; alifatiske og aromatiske diisocyanater slik som etylendiisocyanater, 1,2-diisocyanatpropan, 1,3-diisocyanatopropan, 2,4- og 2,6-tolylendiisocyanat og heksametylendiisocyanat; firverdige borater, omfattende alkalimetall og gordalkali-metallborater, ammoniumborater og aminborater, slik som ammoniumborat, kalsiumborat, natriummetaborat og natrium-tetraborat og metylammoniumhydrogen-tetraborat; vandige oppløsninger av borsyre hvor pH-verdien er innstilt større enn 7; og fireverdige metallsalter, omfattende fireverdige metallsalter av zirkonium, vanadium, titan og krom, slik som titansulfat, zirkoniumklorid,'vanadylsulfat, krom-nitrat og organiske titanater. Således kan anvendes hvilket som helst konvensjonelt i det vesentlige ikke-opakgjørende kjemisk kryssbindingsmiddel for polyvinylalkohol som er egnet for dannelse av kovalente bindinger mellom seg selv og polyvinylalkoholen i et egnet svellings oppløsningsmiddel.

Egnede svellingsoppløsende midler, avhengig av det anvendte kryssbindingsmiddel, omfatter vann, glycerol, etylenglykol, propylenglykol, acetamid, formamid, etanolacetamid, dimetyl-acetamid, etanolformamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, etanolamin, dietylentriamin, trietylendiamin, trietylentetra-min og piperazin. Det valgte oppløsende middel for svellingen skal i det vesentlige være ikke-reaktivt med den valgte kryssbindingsmiddel slik at dette ikke innvirker med kryssbindingsreaksjonen av den i det vesentlige formholdende masse av svellet, herdet polyvinylalkohol.

Foretrukket svelles og behandles den herdede polyvinylalkohol med en vandig oppløsning av et borat kryssbindingsmiddel ved en pH større enn 7.

Det er en avgjørende side ved-foreliggende oppfinnelse at hvilken som helst kryssbindingsoperasjon på i det minste delvis svellet polyvinylalkohol kan utføres etter herdings-operasjonen.

Det er blitt funnet at herdningstrinnet er lett kontroller-bart for å oppnå den ønskede krystalliseringsgrad for å

få et produkt som har akseptable permeabilitetskarakteri-stikker for oksygen for å dekke behovet for den humane hornhinne og ønsket svelningskarakteristikker dersom den eventuelle kryssbindingsoperasjon utføres etter herdningstrinnet.

Hvor polyvinylalkoholen først kryssbindes og herdningstrinnet utføres senere vil det fremstilte produkt imidlertid være utilfredsstillende. Det er antatt å være delvis forårsaket av at kryssbindingsmidlet fryser polymer-nettverket i et mindre fleksibelt gitterverk og delvis på grunn av at kryssbindingsmidlet effektivt reduserer den uavbrutte lengde av polyvinylalkoholkjedene. Det er relativt lange kjedelengder av polyvinylalkohol sammen med deres relative bevegelighet på molekylplanet som er antatt å bidra til den relativt lett kontrollerbare dannelse av krystallitter under herdingsprosessen. Derfor behøves nødvendigvis strengere betingelser for i det vesentlige å øke krystalldannelsen av kryssbundet polyvinylalkohol dersom mulig i det hele tatt, sammenlignet med ikke-kryssbundet polyvinylalkohol. Når en derfor forsøker å øke krystall dannelsen av kryssbundet polyvinylalkohol får det resulterende herdede produkt flere uønskede egenskaper, omfattende i det vesentlige svakere vannretensjon eller svelningsevne,

i det vesentlige redusert permeabilitet for oksygen i en slik grad at tilstrekkelig kryssbundet material som herdes senere, har en permeabilitet for oksygen som er helt utilfredsstillende for å dekke behoved for den humane hornhinne og har en tendens til å være av relativ svak mekanisk styrke. Dessuten er herdningstrinnet på grunn av de ekstreme betingelser som er nødvendige for å øke krystalldannelsen, tilsvarende vanskeligere å kontrollere.

Videre, når kryssbindingen utføres med et kjemisk kryssbindingsmiddel, må polyvinylalkoholen først være svellet og etterat kryssbindingen har funnet sted, må polyvinylalkoholen tørkes for å utføre herdingen. Dette krever ikke bare et ytterligere svelningstrinn, men øker også sannsynligheten for deformasjon, f.eks. hvor polyvinylalkoholen er i form av en kontaktlinsekopi. Under herding av tørket, kryssbundet materiale har nettverket av kryssbundet polyvinylalkohol en tendens til å falle sammen, og dette resulterer i en vesentlig irreversibel minskning av svelling og reduksjon av permeabilitet for oksygen.

Når kryssbinding av polyvinylalkoholen finner sted i

delvis til fullstendig svellet tilstand med et kjemisk kryssbindingsmiddel etter herdingen, bør anvendes mellom ca. 0,001 og 10 vekt-% kryssbindingsmiddel, basert på

vekten av tilstedeværende polyvinylalkohol.

Kryssbindingen av den svellede masse av herdet polyvinylalkohol er tilbøyelig til å fryse det resulterende polymernettverk på plass, og fremmer øking av de mekaniske egenskaper av produktet.

Når den herdede polyvinylalkohol kryssbindes med et borat-salt i vandig oppløsning, er arten av kationdelen ikke kritisk. Med fordel foretrekkes imidlertid at kationet er et farmasøytisk godtagbart kation. Ved dette unngåes et vasketrinn hvori det kryssbundne material blir vasket med en farmasøytisk godtagbar base, eller salt, for å fjerne det uønskede kation.

For ikke å begrense seg til en nøyaktig reaksjonsmekanisme ved hvilken kryssbinding av polyvinylalkoholen ved hjelp av et borat finner sted ved en pH-verdi større enn 7,

er det antatt at didiol kompleksdannelse skjer mellom nærliggende molekyler av polyvinylalkohol. Under sure betingelser, dvs. hvor pH er under 7, antas at ikke-kryssbundet monodiolkompleks dannes. Således kan f.eks. borsyre tilsettes til polyvinylalkoholen, f.eks. i smeltet tilstand eller i vandig oppløsning til polyvinylalkoholen før herdingen og polyvinylalkohol som inneholder ikke-kryssbundet borsyre, kan herdes og derpå kryssbindes ved svelling med et egnet svelningsoppløsende middel, slik som vann til hvilket dét er tilsatt en base for å omdanne polyvinylalkohol/borsyremassen til det svellede kryssbundne produkt.

Hvor den herdede polyvinylalkohol skal kryssbindes med et borat, skal fortrinnsvis fjernes ethvert reaktivt mykningsmiddel slik som et polyol mykningsmiddel, omfattende propylenglykol, etylenglykol eller glycerol, f.eks. ved vasking av massen av herdet polyvinylalkohol med vann før kryssbindingen.

Mengden av borat som er tilstede i den kryssbundne polyvinylalkohol, uttrykt i antall milligram kompleksdannet bor pr. gram polyvinylalkohol, er med fordel mellom ca. 0,5 og 50, foretrukket mellom ca. 2 og 35 og mest foretrukket mellom ca. 5 og 25.

Mengden av bor som er tilstede i kryssbundet polyvinylalkohol skal være tilstrekkelig for å øke den elastiske modul av det kryssbundne materiale sammenlignet med ikke-kryssbundet herdet utgangsmateriale av polyvinylalkohol. Den optimale mengde bor i materialet for vesentlig å øke leiastisisitets-modulen vil naturligvis variere avhengig av molekylvekt-fordelingen og svelleevnen av polyvinylalkoholen i vann.

Den optimale mengde bor i et gitt gitt polyvinylalkohol-substrat kan lett bestemmes ved å variere mengden bor som er tilstede i herdede polyvinylalkoholprøver ved å opp-tegne en kurve mellom forholdet av bor i milligram og gram polyvinylalkohol mot elastisitetsmodulen uttrykt i kg/cm2.

Et vesentlig overskudd av kryssbundet bor eller andre kryssbindingsmidler i polyvinylalkoholsubstratet er vanligvis uønsket i den utstrekning at det kan påvirke

ugunstig den elastiske modul av den herdede polyvinylalkohol.

De eventuelt kryssbundne herdede kontaktlinser i henhold til foreliggende oppfinnelse har høyere permeabilitet for oksygen sammenlignet med f.eks. poly-hydroksyetylmetakrylat.

Strekkfastheten av de eventuelt kryssbundne herdede kontaktlinser i henhold til oppfinnelsen er likeledes klart høyere enn den til poly-hydroksyetylmetakrylat.

Det er viktig å merke seg at permeabilitet for oppløst oksygen, DK, er en intrisinik verdi for kun kontaktlinse materialet, mens overføringsevnen for oppløst oksygen, DK/L, beskriver den aktuelle strøm oksygen pr. trykkenhetsfor-skjell (partielt trykk) gjennom en gitt linse med tykkelse L. Den sistnevnte er således viktig ved bestemmelse av evnen for en spesifikk linse for å dekke behovet for oksygen til hornhinnen. Generelt vil det med samme linsemateriale,være at jo mindre linsetykkelse jo høyere vil dens overførings-evne for oppløst oksygen, DK/L, være.

Som et resultat av kombinasjonen av høy ønsket strekkfasthet, elastisitetsmodul og høye permeabilitetsverdier for oksygen av materialet i henhold til oppfinnelsen, kan de resulterende kontaktlinser med fordel fremstilles enten som ultratynne kontaktlinser med en ekstremt høy oksygenover-føringsevne større enn den som er nødvendig ved kontinuerlig bæring, mens de ennu har utmerket mekanisk styrke, de kan f.eks. ha en tykkelse mellom ca. 0,010 mm og ca. 0,1 mm,

eller alternativt som relativt tykke linser med ennu adekvat overføringsevne for oksygen, f.eks. ha en tykkelse mellom ca. 0,2 mm og ca. 0,5 mm.

Dessuten gjør den utmerkede optiske klarhet av de eventuelt kryssbundne, herdede polyvinylalkoholmaterialer dem spesielt egnet for anvendelse som myke kontaktlinser for å frem-

skaffe god optisk skarphet og nødvendig visuell korreksjon for pasientene.

Således kan kontaktlinsene i henhold til oppfinnelsen med fordel ha en linsetykkelse på mellom ca. 0,010 mm og ca.

0,5 mm. Vanligvis har kontaktlinsene foretrukket en tykkelse mellom ca. 0,03 og 0,25 mm. Diameteren av kontaktlinsene i henhold til oppfinnelsen kan variere mellom ca. 6 til 20 mm, foretrukket mellom ca. 8 til 16 mm.

De eventuelt kryssbundne herdede polyvinylalkoholmaterialene

i henhold til oppfinnelsen utviser også utmerkede forlengelses-egenskaper og elastisk modul i sammenligning med poly-hydroksyetylmetakrylat.

De eventuelt kryssbundne, herdede polyvinylalkoholmaterialer har øket motstand mot visco-elastisk deformasjon sammenlignet med de av ikke-herdet polyvinylalkohol og er derfor i det vesentlige fri for de såkalte "cold flow" eller krypningsfenomenene som vanligvis finnes i amorfe termoplastiske linsematerialer. Som et resultat av dette blir de motstandsdyktige mot permanent og betydelige deformasjoner som nu og da skjer ved øyebevegelser eller linse-rensning.

De eventuelt kryssbundne, herdede kontaktlinser av polyvinylalkohol inneholder,i deres svellede brukstilstand, mellom ca. 30 til 90 vektsprosent vann basert på vekten av svellet materiale, foretrukket mellom ca. 45 til 85 vektn% vann.

Kontaktlinsene i henhold til oppfinnelsen kan med fordel fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter.

Ved en fremgangsmåte, metode A, fremstilles de herdede, eventuelt kryssbundne, i det vesentlige form-holdende kontaktlinser ved trinnene som omfatter: a) dannelse av et linse-råemne av i det vesentlige ikke-kryssbundet polyvinylalkoholharpiks med en gjennomsnitlig molekylvekt på i det minste 6.000, i nærvær eller fravær av et mykningsmiddel for polyvinylalkohol; b) herding av linse-råemnet under betingelser som fremmer krystalldannelse for effektivt å øke elastisitetsmodulen av den senere svellede kontaktlinse, slik at det resulterende , herdede rå-emne av polyvinylalkohol har en krystallisasjonsgrad mellom ca. 0,195 og 0,70, beregnet av vektdelen av tilstedeværende krystallinsk materiale i polyvinylalkoholpolymeren;' c) fjernelse av valgte deler av det herdede råemne inntil det gjenstående av det herdede råemne utgjør en kopi av

kontaktlinsen i redusert skala og

d) svelling av dennherdede kopi i en vandig eller ikke-vandig svelningsoppløsningsmiddel, i nærvær eller fravær av

et kjemisk kryssbindingsmiddel, for å oppnå den i det vesentlige form-holdende, svellede kontaktlinse, hvorved linsen i dens svellede likevektstilstand med øyets tårevæske har tilstrekkelig overføringsevne for oksygen for å dekke behovene til den humane hornhinne.

Ved en alternativ fremgangsmåte, fremgangsmåte B, fremstilles den herdede, eventuelt kryssbundne, i det vesentlige form-holdende kontaktlinse ved trinnene som omfatter: a) dannelse av en kopi av en kontaktlinse i en redusert skala i form av en formholdende polymerharpiks av ikke-kryssbundet polyvinylalkohol med en gjennomsnitlig molekylvekt på i det minste 6.000 i nærvær eller fravær av et polyvinylalkohol mykningsmiddel; b) herding av kontaktlinsekopien under betingelser som fremmer krystalldannelse for effektivt å øke éthasfcisitets-modulen av den senere svellede kontaktlinse, slik at den herdede kontaktlinsekopi har en krystallisasjonsgrad mellom ca. 0,195 og 0,70 basert på vektdelen av krystallinsk materiale som er tilstede i polyvinylalkoholen, og c) svelling av den herdede kopi i et vandig eller ikke-vandig svellings oppløsende middel, i nærvær eller fravær

av et kjemisk kryssbindingsmiddel, for å oppnå den i det vesentlige formholdende svellede kontaktlinse, hvorved linsen i den svellede likevektstilstand med tårevæske har tilstrekkelig overføringsevne for oksygen for å dekke behovet til den humane hornhinne.

Foretrukket er mengden av mykningsmiddel, når dette er tilstede, mellom ca. 0,01 og 30 vekt-%, basert på den totale vekt av mykningsmiddel og polyvinylalkohol, mer foretrukket mellom 0,01 og 15 vekt-% ved fremgangsmåtene A og B.

Foretrukne mykningsmidler omfatter polyoler, slik som etylenglykol, propylenglykol, glycerol og etylenglykol, mono- og dietyleter, tetrahydrofuran, formamid, dimetyl-acetamid, dimetylformamid og dimetylsulfoksyd.

Mest foretrukket, som mykningsmiddel, er glycerol eller

propylenglykol.

Ved hvilken som helst av fremgangsmåten A eller fremgangsmåte B, kan borsyre blandes i polyvinylalkoholen i trinn a). Således kan f.eks. linse-rå-emnet i trinn a) ved fremgangsmåte A fremstilles ved støpning av en vandig oppløsning av polyvinylalkohol og borsyre til en film med en tykkelse større enn linse-råemnet ved tilsetning av borsyre til den smeltede polyvinylalkohol og størkning av den resulterende væskeblanding i form av et linse-råemne. Linsekopien i trinn a) ved fremgangsmåte B kan på lignende måte inneholde borsyre oppløst eller dispergert i denne. Da borsyre ikke er i den nødvendige fireverdige tilstand, vil kryssbindingen ikke finne sted før det etterfølgende svellingstrinnet,

hvor kryssbindingen utføres ved behandling med en vandig oppløsning med en pH større enn 7.

Også hvor et polyol mykningsmiddel blandes i utgangsmaterialet fra trinn a) ved fremgangsmåtene A eller B, og kryssbindingsmidlet er et fireverdig metallsalt eller lignende som er egnet for å reagere med mykningsmidlet, blir mykningsmidlet fjernet, f.eks. ved vasking med én vandig oppløsning før kryssbindingsreaksjonen.

Ved fremgangsmåte A kan linse-råemnet utgangsmaterialet fra trinn a) dannes ved forskjellige teknikker, kjent per se. Således kan linse-råemnet kuttes fra egnede staver, stanses eller utstemples fra polyvinylalkoholark, eller støpes fra former, slik som ved sprøytestøping og lignende.

Ved fremgangsmåte B kan utgangsmaterialet for kontaktlinsekopien i trinn a) likeledes dannes ved forskjellige teknikker som er kjente per se. For eksempel kan egnede linsekopier dannes ved å dreie eller skjære et linse-råemne av ikke-kryssbundet polyvinylalkohol eller på lignende måte, eller ved å støpe i en egnet form i smeltet tilstand i nærvær av et mykningsmiddel, ved sentrifugaltørking av en vandig eller vandig/mykningsmiddelinneholdende oppløsning av polyvinylalkohol i en form analogt til den kjente sentrifugalstøpe-metoden eller ved trykkstøping av en eventuelt mykningsgjort polyvinylalkoholfilm.

Som fagmannen kan skjønne finner trinn b) ifølge fremgangsmåte B sted enten samtidig og/eller etter dannelsen av linsekopier i trinn a) under betingelser som fremmer krystalldannelse. F.eks. kan ved sentrifugaltørking, linsekopien av polyvinylalkoholpolymer herdes i sentrifugalstøpeformen under forhøyede temperaturbetingelser og/eller ved kontrollert tørkning slik som beskrevet i den ovenfor angitte artikkel av A. Packter og M.S. Nerurkar, og/eller ved trykksetting av systemet. Også under trykkstøping av linsekopien i en egnet støpeform kan anvendes kombinasjonen av trykk og forhøyet temperatur i en tid som er tilstrekkelig for i det vesentlige å øke krystalldannelsen av kopien, for å oppnå den ønskede, herdede linsekopi, samtidig med dets fremstilling. Alternativt kan trinnene ved fremstilling av ,linsekopien og herding av dette under betingelser som fremmer krystalldannelse gjøres i rekkefølge ved først å fremstille linsekopien og deretter å herde dette.

Linsen i henhold til foreliggende oppfinnelse kan tones dersom ønsket med egnede farvestoffer og pigmenter for kosmetiske virkninger eller for utfiltrering av ultrafiolett lys eller for identifikasjonsformål ved metoder som er i og for seg kjente. Ved en utførelse kan kryssbindingsmidlet selv være en kromofor eller danne en kromofor under kryss-bindingsbetingelsene. For eksempel gir polyvinylalkohol kryssbundet med vanadylsulfat en lett blåtonet optisk klar kontaktlinse i den svellede tilstand. Det kan også

anvendes et organisk faryestoff med to reaktive grupper som er egnet til å danne en kovalent kryssbundet polyvinylalkohol, for å danne en tonet linse. Alternativt er farve-materialet et pigment, dispers farvestoff eller fiber-reaktivt farvestoff som beskrevet i EP-A-0072353.

Det må forståes at sfæriske, toriske og polyfokale linser for anvendelse i det humane øyet, omfattende bifokale kontaktlinser med en styrke som dekker området f-a ca. -20 til ca. +20 dioptrer med fordel kan fremstilles ved fremgangsmåter A og B som beskrevet ovenfor. Således kan f.eks. den totale konvekse overflate av kopier ved fremgangsmåtene A og B inneholde plane eller konkave områder hvor en total negativ diopter eller et flertall dioptrer er ønsket.

Det skal videre forståes at linsene av eventuelt kryssbundet polyvinylalkohol i henhold til oppfinnelsen blir svellet med. vandig tårevæske under bruksbetingelsene, og dette tas hensyn til ved bestemmelsen av formen til den herdede linsekopi. Som et resultat blir formen til den herdede linsekopi beregnet på grunnlag av omfanget av svellingen som skjer etter linsekopi-trinnet, f.eks. ved senere behandling slik som i vandig medium eller vandig eller organisk medium i hvilket den eventuelle kryssbinding skjer. Da den svellede linse av eventuelt kryssbundet polyvinylalkohol i det vesentlige har ensartet densitet er beregningen enkel å utføre og er avhengig av prosentandel vann som er tilstede i kontaktlinsene i deres svellede tilstand sammenlignet med mengden av vann som er tilstede i linsene før svellingen.

Kontaktlinsen i henhold til foreliggende oppfinnelse kan med fordel lagres for forsendelse i en isotonisk oppløs-ning som har en pH på ca. 7, eller dersom ønsket i en vandig boratoppløsning.

Følgende eksempler har til hensikt kun å være illustrative og har ikke til hensikt å begrense oppfinnelsens ramme. Alle deler er vektsdeler dersom annet ikke er angitt.

Eksemplene 1-21 illustrerer fremgangsmåte for fremstilling

av det myke kontaktlinse system i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

En polyvinylalkoholfilm med 0,038 cm tørr tykkelse inneholdende 3,4% glycerin som mykningsmiddel ble "knife east" fra en 18%-ig vandig oppløsning av ELVANOL 71-30 (99-100 Mol-% hydrolysert polyvinylalkohol med den gjennomsnitlige molekylvekt og gjennomsnitlig antall molekylvekter på 116.000 og hhv. 40.000, fremstilt av DuPont) først inneholdende 0,6% glycerin og deretter lufttørret for to dager ved 23°C og 40% relativ fuktighet. Den tørkede film inneholdt restvann mindre enn 5%.

Den således fremstilte transparente og termoplastiske polyvinylalkoholfilm ble presset ved ca. 413-689 kPa i en laboratoriepresse i en periode av ca. 10 sekunder ved 180°C mellom to formdeler av en linsekopi formet til å forme og herde det samme. Den konkave del av formen hadde en krumningsradius på 0,6 cm og den tilpassede konvekse del hadde en krumningsradius på 0,635 cm. Hele formen ble for-oppvarmet til 180°C før trykkstøpingen. En herdet linsekopi ble således dannet og adskilt fra filmen. Den dannede linse ble deretter fjernet fra formen og kjølt til værelsetemperatur.

Deretter ble den dannede linse vasket i destillert vann over natten for å fjerne rest-glycerin og for å svelle linsen til dens slutt bruksform. Den svellede linse ble deretter lagret i isotonisk saltoppløsning. Den således dannede linse var myk, elastisk, optisk klar og i det vesentlige motstandsdyktig mot ripeskader og viskoelastisk deformasjon med et'likevekts vanninnhold på 47,33 vekt-%..

Eksempel 2

To trykkstøp polyvinylalkohol linser som inneholder 50% og 70% glycerin som mykningsmiddel ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, med unntak av at en støpetemperatur på 158°C ble anvendt i begge tilfelle.

De støpte, herdede linsekopier ble deretter vasket og svellet i destillert vann over natten for å fjerne rest-glycering og deretter lagret i isotonisk saltoppløsning. De således fremstilte linser var myke, elastiske, optisk klare og i det vesentlige motstandsyktig mot ripeskader og viskoelastisk deformasjon. Sammensetningene av linsene ble testet.med hensyn til deres permeabiliteter for opp-løst oksygen ved 34°C, øyetemperaturen, ved anvendelse av en polarografisk føleinnretning ved vannmettet luft. Disse testresultater omfatter verdier for vanninnhold ved likevektstUstander, slik som vist i tabell I.

Eksempel 3

En 10%-ig vandig polyvinylalkoholoppløsning som inneholder 0,34% glycerin ble fremstilt ved oppløsning av tilsvarende mengder av elvanol 71-30 og glycerin i vann ved 100°C. Den resulterende oppløsning hadde en Brookfield viskositet på ca. 1.500 mPa<*>s ved værelsetemperatur (23°C). • Omtrent 40 mg av nevnte oppløsning ble fylt i en glassform som har sfærisk,konkav fast bæreoverflate med en krumningsradius på 0,5 cm. Formen, som har en segmenthøyde på 0,4 cm ble deretter festet til en chuck og tillatt å rotere om en akse som er transversal til bæreoverflaten, med 350 omdrei-ninger pr. minutt ved anvendelse av en motor med variabel hastighet. En slik sentrifugalprosess ikke bare dannet linsen,, ved sentrifugalkraft, men genererte også en konveksjons-strøm av omgivelsesluft for å bevirke tørkingen av linsen. Etter fire timers tørking ved 350 o.p.m., 23°C og 40% relativ fuktighet, var den formede linse berøringstørr.

Senere ble den tørre linse sammen med formen herdet i en ovn, ved 100°C i en time. Deretter ble den herdede linsekopi fjernet fra formen og vasket i destillert vann over natten for å fjerne rest glycerin og å svelle linsen til dens brukstilstand. Den svellede linse ble deretter lagret i isotonisk saltoppløsning. Den således dannede linse var myk, elastisk, optisk klar og i det vesentlige motstandsdyktig mot ripeskader og viskoelastisk deformasjon med et likevekts vanninnhold på 6 7,26 vekt-%.

Eksempler 4- 9

Flere termisk herdede linser av polyvinylalkohol ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3. De svellede linser, som var blitt vasket fri for glycerin, ble deretter tillatt å oppnå likevektsbetingelser i natriumboratoppløsninger med konsentrasjoner opp til 4% for å bevirke et område av ønskede innbyrdes borat kryssbindingskonsentrasjoner. Sammensetningen av hver linse ble testet med hensyn til dens permeabilitet ved 34°C, øyetemperaturen, for oppløst oksygen ved anvendelse av en polarografisk føleinnretning i vannmettet luft. De våte mekaniske verdier av linsesammenset-ningen omfattende strekkfasthet, bruddforlengelse og elastisitetsmodul ble bestemt på en Instron tester model 1123. Disse testresultater er oppsummert i Tabell 2. Disse testresultater som vist i tabell 2 illustrerer den ytterligere økning av strekkfasthet, bruddforléngelse såvel som elastisitetsmodul, koblet sammen med høy permeabilitet for oppbrukt oksygen, som fåes ved kryssbinding av foreliggende termisk herdede kontaktlinse materialer av polyvinylalkohol spesielt i sammenligning med et konvensjonelt kontaktlinse materiale av poly-HEMA.

Eksempler 10- 16

En serie av termisk herdede linser av polyvinylalkohol ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 med unntagelse av at intet glycerin ble tilsatt til støpeoppløsningen og herdetemperaturer til 125°C ble anvendt for å oppnå et krystallisasjonsområde og vannsvelling. Krystalldannelsen (vektdel av krystallinsk område) for hver linsesammenset-ning ble evaluert fra dens tørre densitet. Densiteten ble målt ved veiing av prøver i luft og i heptan ved 2 3°C. Sammensetningen for hver linse ble også testet med hensyn til dens permeabilitet for oppløst oksygen og mekaniske verdier i våt tilstand i henhold til metodene og beting-elsene som beskrevet i eksemplene 4-9. Testresultatene er oppsummert i tabell 3. Disse testresultater som vist i tabell 3, illustrerer den fordelaktige økning av strekkfasthet, bruddforlengelse såvel som elastisk modul, koblet sammen med høy permeabilitet for oppbrukt oksygen som fåes ved kryssbindingen av foreliggende termisk herdede kontaktlinsemateriale av polyvinylalkohol, spesielt i sammenligning med et konvensjonelt kontaktlinsemateriale av poly-HEMA.

Eksempel 7

En termisk herdet linse av polyvinylalkohol ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 med unntagelse av at intet glycerin ble tilsatt til støpeoppløsningen og herdingen ble utført ved 75°C i 1 time. Den svellede linse ble deretter tillatt å oppnå likevekt i en 0,5% vanadyl sulfatoppløsning med en oppløsning i forholdet 5 til 1 til polymeren for å oppnå den ønskede kryssbinding ved kompleksdannelse.

Den således dannede linse var myk, elastisk, optisk klar med blå farvetone, og i det vesentlige motstandsdyktig mot ripeskader og viskoelastisk deformasjon. En slik linse-sammensetning viser en permeabilitet for oppløst oksygen på 55,52 x 10~<10>[cm<3>(STP)cm/cm<2>sek. cmHg] ved 34°C, ved en strekkfasthet på 30,4 N/cm 2, en bruddforlengelse på 296,5% og en elastisk modul på 6,8 N/cm 2.

Eksempler 18- 21

Fire presstøpte plane linser av polyvinylalkohol som inneholder 12,5% glycerin som mykningsmiddel med en diameter av 13 mm og tykkelse på 0,115 mm ble fremstilt i henhold til metoden som beskrevet i eksempel 1. Etter vasking og svelling i destillert vann for å fjerne restglycerin ble disse linser tonet på begge sider ved å la vær svellet linse reagere i en vandig blanding av 1 ml av en egnet reaktiv farvestoffoppløsning og 5 ml av en.10%-ig opp-løsning av natriumfosfat, tribasisk dodekahydrat, ved værelsetemperatur (25°C) i 1 time. Senere ble de tonede linser vasket i destillert vann for å fjerne restene av reaktantene og deretter lagret i pH 7,4 pufferet isotonisk

\

saltoppløsning. De reaktive farvestoffér som ble anvendt her, fåes under handelsnavnet REMAZOL (Am.Hoechst Co.). De har den følgende generelle formel

Farvestoff-S0o-CH„-CH«-0-S0oN

2 2 2 3 a

Farvetonereaksjonen skjer generelt med 3-sulfatoetylsulfo-nylgruppen som er et forstadium til vinylsulfon.

De således oppnådde tonede linser viser en permanent lysekt farve med intet som kan utekstraheres. De anvendte farvestoffér og den resulterende lysabsorbsjon av de tonede linser er oppsummert i tabell 4.

Claims (13)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en optisk klar, myk kontaktlinse av svellet, fast polyvinylalkohol med en gjennomsnitlig molekylvekt på i det minste ca. 6.000 som har blitt herdet under betingelser som fremmer en krystal-lisas jonsgrad mellom 0,195 til 0,7 og svellet i et svelnings-oppløsende middel, hvorved den resulterende herdede, svellede linse har en overfø ringsevne for oksygen i et vandig miljø i overskudd av hva som er nødvendig for å dekke behovene for den humane hornhinne, ved trinn som omfatter: a) dannelse av et linse rå-emne av eller dannelse av en kopi av en kontaktlinse i forminsket skala av en i det vesentlige ikke-kryssbundet harpiks av polyvinylalkohol med en gjennomsnitlig molekylvekt på i det minste 6.000 i nærvær eller fravær av et mykningsmiddel for polyvinylalkohol ; h)[ herdning av linse-rå-emnet eller linsekopien under betingelser som fremmer krystalldannelse for virkningsfullt å øke den elastiske modul av den senere svellede kontaktlinse, slik at det resultérende herdede råemnet av polyvinylalkohol eller kopien har en krystallisasjonsgrad mellom ca. 0,19 5 og 0,70 beregnet på vektdelen av tilstedeværende krystallinsk materiale i polyvinylalkoholpolymeren; c) fjernelse av valgte deler av det herdede rå-emnet inntil det gjenstående av det herdede råemnet utgjør en kopi av kontaktlinsen i redusert skala; og d) svelling av det herdede råemne i et vandig eller ikke-vandig svellings-opplø sende middel, for å oppnå den i det vesentlige form-holdende svellede kontaktlinse, hvorved linsen i dens. svellede likevektstilstand med øye-tårevæske har tilstrekkelig overføringsevne for oksygen for å dekke behovene til den humane hornhinne.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at trinn a) utføres i nærvær av ca. 0,01 til 70 vekt-% mykningsmiddel, beregnet av den totale vekt av mykningsmiddel og polyvinylalkohol.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at det er mellom ca.0,01 og 30 vekt-%, beregnet av den totale vekt av mykningsmiddel og polyvinylalkohol .

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at mykningsmidlet er glycerol eller propylenglykol.

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at herdingstrinnet b) utføres under termiske betingelser mellom ca. 4 5°C og 200°C, i nærvær av mindre enn 20 vekt-% vann.

6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at den i det'minste delvis svellede, herdede linse er sparsomt kryssbundet med et fireverdig metallsalt eller et organisk polyfunksjonelt kryssbindingsmiddel ..

7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at polyvinylalkoholen har en gjennomsnitlig molekylvekt på i det minste ca. 10.000 og opp til c

1.000.000.

8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at polyvinylalkoholen inneholder mindre enn 1 mol-% av polyvinylacetatenheter.

9. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at polyvinylalkoholen i dens for-herdede form er i det vesentlige uoppløselig i vann opp til 50°C..

10. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, k a r axk t e-risert ved at polyvinylalkoholen er sparsomt kryssbundet med et borat.

11. Fremgangsmåte i henhold til krav 10, karakterisert ved at antall milligram av kompleksdannet bor pr. gram polyvinylalkohol er mellom ca. 0,5 til 50.

12. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at linsen har en maksimal tykkelse mellom ca. 0,010 mm og ca. 0,5 mm og en linsediameter mellom ca. 6 mm og 20 mm.

13. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at linsen inneholder i dens svellede brukstilstand mellom ca. 30 og 90 prosent vann beregnet av vekten av den svellede linse.