NO832833L - Fremgangsmaate for fremstilling av 3-amino-5-(substituerte) isoxazoler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 3-amino-5-(substituert)-isoksazol.

3-amino-5-(substituerte)-isoksazoler, f.eks. 3-amino-5-(t-butyl)-isoksazol, er verdifulle mellomprodukter til bruk ved fremstilling av herbicid virksomme isoksazolderivater, f.eks. visse.av de isoksazolimidazolidinon-deri-vater som er beskrevet i US-PS 4 268 769.

Ifølge oppfinnelsen blir 3-amino-5-(substituert)-isoksazol fremstilt ved i vandig medium å omsette et egnet substituert acetonitril med hydroksylamin under mildt basiske betingelser og moderat forhøyet temperatur. Reaksjonsmediet ekstraheres med et vannublandbart organisk oppløsningsmiddel eller en blanding av organiske oppløsningsmidler, idet den vandige fase justeres til en moderat sur pH-verdi og opp-varmes ved moderat temperatur. Den vandige reaksjonsblanding avkjøles deretter, justeres til en moderat basisk pH-verdi og utfelt 3-amino-5-(substituert)-isoksazol isoleres.

Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av 3-amino-5-(substituert)-isoksazol represen-tert ved formel I

hvori

R er den organiske rest,

hvori

R 1 er hydrogen, C^-C^-alkyl eller opp til C^-cykloalkyl;

R 2er Cj-C4-alkyl, opp til Cg-cykloalkyl, eller opp til C.-alkenyl eller alkynyl;

R er halogen, C^-C^-alkyl, halogenalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, alkenyl, alkynyl, alkyl-S(0) hvori x er 0, 1 eller 2, fenyl, fenylalkyl, fenoksy, substituert fenoksy, fenyl-S(O) der x er 0,1 eller 2; eller

2 3

R og R eller R og R sammen danner en 3- til 6-leddet ring.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er funnet spesielt egent for fremstilling av 3-amino-5-(t-butyl)-isoksazol, dvs. forbindelsen ifølge formel I der R 1, R 2 og R 3 er metyl; det antas imidlertid at enhver forbindelse innenfor rammen av formel I kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen .

Mer spesielt blir i dét første trinn av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen et egnet substituert aeetonitril med formel II

der R er som angitt ovenfor, omsatt med hydroksylamin i et vandig medium ved en pH-verdi i området 8,3 til 8,7, fortrinnsvis ved pH 8,4 til 8,5, ved en temperatur fra omgivelsestemperatur til ca. 60°C, fortrinnsvis ved en temperatur innen området 50 til 60°C. I det minste støkiometrisk ekvi-valente mengder av reaktanter benyttes karakteristisk og hydroksylaminet kan benyttes som sådan eller benyttes i salt-form slik som hydroksylaminhydroklorid eller hydroksylaminsulfat. Reaksjonstiden vil selvfølgelig variere omvendt temperaturen og den ønskede grad av reaksjonsfullstendighet. Ved f.eks. 50°C er reaksjonen i det vesentlige fullført i løpet av 10 til 20 timer. pH-verdien for reaksjonsblandingen kan justeres med en hvilken som helst egnet organisk eller uorganisk base slik som f.eks. ammoniakk, trietylamin, alkalimetallhydroksyder slik som natrium-, kalium- eller litiumhydroksyd, alkalimetallkarbonat slik som natrium- eller kaliumkarbonat. Det benyttes fortrinnsvis en uorganisk base.

Under de ovenfor nevnte betingelser for pH og temperatur der acetonitrilet med formel II og hydroksylamin om-settes, er det observert at reaksjonsproduktet i stor grad består av en blanding av amidoksim med formel III og fra 7 til 10 vekt-% 5-amino-3-(substituert)-isoksazol med formel IV

hvori R i hver av formlene III og IV er som tidligere beskrevet. Amidoksimet med formel III er forløperen for den ønskede forbindelse med formel I der den sistnevnte fremstilles ved sur hydrolyse av den førstnevnte. For å forhindre dannelsen av uønskede biprodukter, f.eks. 3-/3-(substituert)-5-isoksa-zolyl7-amino-5-(substituert)-isoksazoldimer er det funnet at en hovedandel av forbindelsen med formel IV såvel som spor-mengder av andre urenheter lett og selektivt kan fjernes ved væske-væskeekstrahering.

Deretter blir i det andre trinn i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen den vandige reaksjonsblanding fra det første trinn ekstrahert med et vannublandbart organisk opp-løsningsmiddel eller en blanding av slike. Ethvert vannublandbart organisk oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblan-ding kan benyttes, f.eks. benzen, toluen, karbontetraklorid, kloroform, dikloretan eller en blanding av slike oppløsnings-midler, f.eks. karbontetraklorid og kloroform, heksan og kloroform, karbontetraklorid og dikloretan osv.

Etter oppløsningsmiddelekstrahering og faseseparering blir den vandige fase inneholdende amidoksimet med formel III surgjort til en pH-verdi i området 5 til 5,5 og oppvarmet til en temperatur i området 40 til 60°C, fortrinnsvis 50 til 55°C, i et tidsrom tilstrekkelig til å cyklisere aldoksimet med formel IV til produktet med formel I. Mengden syre som benyttes for å justere pH-verdien i den vandige fase vil høyst være ca. 0,1 molekvivalent utover det som er nødvendig for å oppnå en nøytral pH-verdi på 7,0 og karakteristisk vil mengden syre som er nødvendig være mindre enn 0,05 molekvivalenter. Fortrinnsvis er den syre som benyttes for å justere pH-verdien til innenfor det ønskede område en mineralsyre slik som salt syre, svovelsyre eller fosforsyre, selv om organiske syrer kan benyttes med tilsvarende effektivitet.

I sluttrinnet i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir utfellingen av det ønskede produkt med formel I gjennom-ført ved å justere pH-verdien i reaksjonsblandingen til minst 10 og fortrinnsvis i området 10 til 11 ved tilsetning av en eller flere av de ovenfor nevnte organiske og fortrinnsvis uorganiske baser. Produktet kan separeres fra det vandige alkaliske reaksjonsmedium ved en hvilken som helst kjent tek-nikk slik som f.eks. filtrering, sentrifugering eller lignende.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gir en direkte metode for fremstilling av meget rent 3-amino-5-(substituert)-isoksazol i høyt utbytte, idet fremgangsmåten ikke er belemret med den kjente teknikk's mangler. Det kan også tilføyes at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen også tillater gjenvinning av 5-amin6-3-(substituert)-isoksazol fra det organiske opp-løsningsmiddel i hvilket det samme var selektivt ekstrahert.

For å oppsummere oppfinnelsens fremgangsmåte invol-verer den følgende trinn: (a) omsetning i vandig medium og ved lett forhøyet temperatur av et egnet substituert acetonitril med formel II med hydroksylamin eller et salt derav ved mildt basisk pH-verdi, dvs. pH 8,3 til 8,7 og fortrinnsvis 8,4 til 8,5; (b) ekstrahering av reaksjonsblandingen med vannublandbart organisk oppløsningsmiddel eller en oppløsnings-middelblanding;

(c) surgjøring av den vandige fase fra trinn (b)

til mildt sur pH-verdi, dvs. pH 5,0 til 5,5;

(d) justering av pH-verdien i reaksjonsblandingen

fra trinn (c) til moderat alkalisk pH-verdi, dvs. pH minst 10 og fortrinnsvis 10 til 11; og (e) isolering av det utfelte produkt, 3-amino-5-(substituert)-isoksazol.

Det skal videre være klart at 5-amino-3-(substituert)-isoksazol som fjernes fra reaksjonsblandingen ved ekstrahering i trinn (b) hensiktsmessig kan isoleres ved fjerning av oppløsningsmiddel, f.eks. fordamping og ytterligere renses ved omkrystallisering, hvilket 5-amino-3-(substituert)-isoksazol også er brukbart som mellomprodukt f.eks. ved fremstilling av visse av de herbicidaktive forbindelser som er beskrevet i det ovenfor nevnte US-PS 4 268 769.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal illustreres ved det følgende eksempel som beskriver fremstilling av et foretrukket 3-fcmino)-5-(substituert) -isoksazol, nemlig 3-amino-5-(t-butyl)-isoksazol, et eksempel som kun skal illu-strere oppfinnelsen uten på noen måte å begrense den.

Eksemp_el

A. Til en kolbe med egnede dimensjoner og utstyrt med mekanisk røreverk og termometer ble det chargert 22,5 g natriumhydroksyd, 720 ml vann, 62,5 g pivaloylacetonitril og 45,1 g hydroksylaminsulfat. Reaksjonsblandingen med en pH-verdi på 8,43 ble oppvarmet i 10 timer til 50°C, tillatt å avkjøle seg til romtemperatur, ca. 2 0°C, og deretter tillatt å reagere ved omgivelsestemperatur i ytterligere 8 timer. Reaksjonsblandingen ble delt i 2 like deler og en del ble ekstrahert med en første andel på 75 ml karbontetraklorid og en andre andel på 25 ml karbontetraklorid.

Etter faseseparering ble den vandige fase surgjort ved tilsetning av 10 ml konsentrert saltsyre til en pH-verdi. lik 5 til 5,5 og deretter tillatt å reagere under omrøring ved 50°C i ca. 2\ time. Etter avkjøling ble pH-verdien i reaksjonsblandingen justert til 10 til 11 ved tilsetning av 50% vandig natriumhydroksydoppløsning. Det resulterende pré-sipitat ble filtrert, vasket og tørket og man oppnådde 27,8 g (tilsvarende 79,4%) av en 98,2% ren 3-amino-5-(t-butyl)-isoksazol med smeltepunkt 108-111°C.

De organiske, dvs. karbontetrakloridekstraktene, ble kombinert, tørket og konsentrert på en rotasjonsfordamper og man oppnådde 2,49 g av en rest som ved HPLC ble identifisert til hovedsakelig å bestå av 5-amino-3-(t-butyl)-isoksazol. B. Den andre andel av pivaloylacetinitril-hydroksylamin-sulfatreaksjonsblandingen ble justert til pH 11,63 ved tilsetning av 2 ml 50% vandig natriumhydroksydoppløsning og

ekstrahert med 100 ml karbontetraklorid.

Etter fasesepareringen ble det organiske sjikt tørket og konsentrert i en rotasjonsfordamper og man oppnådde 2,25 g av en rest som ved HPLC ble identifisert til hovedsakelig å bestå av 5-amino-3-(t-butyl)-isoksazol.

Den vandige fase ble gjort sur ved tilsetning av 2 ml konsentrert saltsyre til pH 5 til 5,5 og tillatt å reagere under omrøring ved 50°C i ca. 2 timer. Etter avkjøling ble pH-verdien i reaksjonsblandingen justert til 11,5 ved tilsetning av 50% vandig natriumhydroksydoppløsning. Det resulterende prisipitat ble filtrert, vasket og tørket og man oppnådde 27,0 g (tilsvarende 77%) av en 98% ren 3-amino-5-(t-butyl)-isoksazol med smeltepunkt 108-110°C.

Det skal bemerkes at det forsøk som er beskrevet i

del B i dette eksempel blir gjennomført for å bestemme hvor-vidt en heving av pH-verdien etter ferdig reaksjon mellom et pivaloylacetonitril og hydroksylaminsulfat kunne ha en guns-tig virkning på oppløseligheten av amidoksimmellomproduktet og utbyttetog renheten av 3-amino-5-(t-butyl)-isoksazol-produktet. Som resultatene indikerer hadde denne pH-justering ingen signifikant virkning på utbyttet eller renheten av 3-amino-5-(t-butyl)-isoksazol-produktet.

Selv om en spesifikk utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er beskrevet i det foregående eksempel skal det være klart at mange variasjoner kan gjennomføres, hvilke variasjoner vil være åpenbare for fagmannen, fordi disse variasjoner kun angår valg av substituert acetonitril-utgangsmateriale, valg av syre og base som skal brukes ved. gjennomføring av pH-justeringene og valget av egnet vann-ublandbare organiske oppløsningsmidler- eller oppløsningsmiddel-blandinger.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-amino-5-(substituert) -isoksazol med formelen

hvori R er den organiske rest,

hvori R 1 er hydrogen, C^-C^-alkyl eller opp til C^-cyklo^alkyl; 2 R er Cj-C4~alkyl, opp til Cg-cykloalkyl, eller opp til C.-alkenyl eller alkynyl; R 3er halogen, C^-C4-alkyl, halogenalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, alkenyl, alkynyl, alkyl-S(0) hvori x er 0, 1 eller 2, fenyl, fenylalkyl, fenoksy, substituert fenoksy, fenyl-S(O) der x er 0,1 eller 2; eller 1x 2 2 3 R og R eller R og R sammen danner en 3- til 6- leddet ring,karakterisert ved(a) i vandig medium og ved en temperatur innen området fra omgivelsestemperatur til 60°C og en pH-verdi i. området 8,3 til 8,7 å omsette hydroksylamin eller et salt derav med et substituert acetonitril med formelen:

der R har den ovenfor angitte betydning; (b) å ekstrahere reaksjonsblandingen fra trinn (å) med et vannublandbart organisk oppløsningsmiddel eller en blanding av slike; (c) å justere pH-verdien i den vandige fase fra trinn (b) til området 5 til 5,5; (d) å justere pH-verdien i den surgjorte vandige fase fra trinn (c) til en pH-verdi på minst 10; og (e) å isolere det utfelte 3-amino-5-(substituerte)-isoksazolprodukt fra reaksjonsblandingen i trinn (d).

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat man som substituert acetonitril anvender pivaloylacetonitril og at det fremstilles 3-amino-5-(t-butyl)-isoksazol ut fra 3-amino-5-(substituert)-isoksazol.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat man i trinn (a) anvender en reaksjons-temperatur fra 50 til 55°C.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat pH-verdien i reaksjonsblandingen i trinn (a) holdes i området 8,3 til 8,4.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat man holder pH-verdien i reaksjonsblandingen i trinn (d) innen området fra 10 til 11.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-amino-(5-t-butyl)-isoksazol,karakterisert vedat den om-fatter: (a) i et vandig medium å omsette pivaloylacetonitril med hydroksylamin eller et salt derav ved en pH-verdi i området 8,3 til 8,7 og ved en temperatur fra 50 til 60°C; (b) å ekstrahere reaksjonsproduktet fra trinn (a) med et vannublandbart organisk oppløsningsmiddel eller en blanding av slike; (c) justering av pH-verdien i det vandige sjikt som oppnås i trinn (b) til en pH-verdi. innen området 5 til 5,5; (d) å justere pH-verdien i reaksjonsblandingen fra trinn (c) til minst 10; og (e) å isolere utfelt 3-amino-(5-t-butyl)-isoksazol fra reaksjonsblandingen i trinn (d).

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat reaksjonsblandingen i trinn (a) holdes ved en temperatur av 8,4 til 8,5.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat reaksjonsblandingen i trinn (d) holdes ved en pH-verdi innen området 10 til 11.