NO832835L - Fremgangsmaate ved fremstilling av n-formyl-l-asparginsyreanhydrid - Google Patents

Description

Foreliggende.oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte -

til fremstilling av anhydridet av N-formyl-L-asparginsyre som er nyttig forbindelse ved peptidsynteser og spesielt for fremstilling av o(.-L-aspartyl-L-fenylalanin metylester som er et kjent søtningsmiddel hvis fremstilling var beskrevet i italiensk patentsøknad nr. 21674/78.

Kjente fremgangsmåter for fremstilling av anhydridet

av N-formyl-L-asparginsyre er basert på omsetning av maur-"

syre og eddiksyreanhydrid med L-asparginsyre under betingelser som varierer med hensyn til mol-forholdene blant reaktantene, oppløsningsmidlene og temperatur- og tidsbetingelser.

Alle de kjente fremgangsmåter er imidlertid sterkt begrenset med hensyn til deres industrielle anvendelse,

enten som følge av anvendelsen av et høyt overskudd av eddiksyreanhydrid og maursyre, eller som følge av anvendelsen

av aromatiske og/eller halogenerte hydrokarboner, slik som beskrevet i japansk søknad Japan Kokai 76 91210 (Ajinomoto).

Iøyenfallende problemer ut fra et økonomisk, forurensnings- og sikkerhetssynspunkt oppstår eksempelvis som følge av vanskeligheter med behandling av gjenværende modervæske, rask og voldsom dannelse av karbonmonoksyd som følge av bireaksjon mellom maursyre og eddiksyreanhydrid,

samt plutselige eksoterme reaksjoner som er vanskelige å kontrollere. Foreliggende fremgangsmåte vil derimot til-

late at det erholdes anhydridet av N-formyl-L-asparginsyre med høyt utbytte og høy renhet under anvendelse av tilnærmet støkiometriske mengder av eddiksyreanhydrid og maursyre, i fravær av oppløsningsmidler, hvorved unngås de ovennevnte ulemper.

Det således funnet at med et forhold på 2,1 mol eddiksyreanhydrid og 1,1 mol maursyre pr. mol aspargin-

syre er det mulig å oppnå anhydridet av N-formyl-aspargin-

syre med en renhet høyere enn 95% med et utbytte høyere enn 85%.

Fremgangsmåten beskrevet i den nevnte japanske

søknad, selv om denne er begrenset til anvendelse av eddik--syreanhydrid i støkiometriske mengder krever allikevel et mol-[forhold mellom maursyre og asparginsyre på minst 2:1, i_|

ti1 lleg<g>til anvendelse av aro2 matiske og/eller halogenerte' hydrokarboner for isolering av sluttproduktet.. -

Reaksjonsbetingelsene i henhold til foreliggende fremgangsmåte er særpreget ved én langsom tilsetning, i løpet av 4 - 8 timer av maursyre til en blanding av eddiksyreanhydrid og asparginsyre ved en temperatur lavere enn 35°C. Den resulterende blanding får henstå for omsetning i minst 48 timer. Den langsomme tilsetning av maursyre forhindrer faren for varmeakkumulering, som er spesielt-alvorlig ved en industriell fremstilling, og som følge av at temperaturen holdes lavere enn 35°C minimaliseres generering av karbonmonoksyd som er velkjent reaksjon for maursyre i nærvær av dehydratiseringsmidler så som eddiksyreanhydrid (Ree. Trav. Chim. 83 (8), 863-72 (1964); J.C.S. Perkin I, (10), 934-42, (1975); Org. Synth. 50, 1-3, (1970); J.

Org. Chem. _23, 727 (1958); Chem. Rev. 673 , (1969)). Sluttproduktet isoleres ved enkel avkjøling av reaksjonsbland-

ingen og filtrering. Den gjenværende modervæske, som nesten utelukkende består av eddiksyre med spor av maursyre kan lett gj envinnes.

Foreliggende fremgangsmåte anses derfor mer økonomisk

og lettere og sikrere enn de tidligere kjente fremgangs-

måter .

De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten.

Eksempel 1

133,2 g (1 mol) L-asparginsyre ble blandet med

214,2 g (2,1 mol) eddiksyreanhydrid i en reaksjonsflaske. Blandingen ble oppvarmet til 3 5°C og ved denne temperatur

ble 50,6 g maursyre (1,1 mol) langsomt tilsatt i løpet av 5 timer. Reaksjonsblandingen holdes under langsom omrøring

ved en temperatur på 3 5°C i ytterligere 4 8 timer og av-

kjøles deretter til 10 - 12°C.

Det dannede faststoff frafiltreres og tørkes til å

gi 128,8 g av et produkt med en renhet 96,33% (titrering med morfolin;

- - 20°

/_06 / - 54 , 66°. Oppløselighet i aceton: Fullstendig.

D

-r Det teoretiske utbytte er 143 g, hvorfor reaksjonsutbyttet

I J

I'er 86,76%.

Modervæsken fra filtrering (260 ml) utgjøres av en oppløsning av derivater av asparginsyre i eddiksyre og inneholder kun spor av maursyre.

Eksempel 2

33,3 g asparginsyre (0,25 mol) ble blandet med

53,55 g eddiksyreanhydrid (0,525 mol) hvoretter blandingen under omrøring ble oppvarmet til 32°C og 12,65 g maursyre '(0,275 mol) ble deretter langsomt tilsatt i løpet av 5 timer.

Under omrøring ble temperaturen holdt ved 30 - 32°C i ytterligere 60 timer. Etter avkjøling til 10°C kunne frafiltreres 31,92 g krystaller med en renhet på 95% med et utbytte på 85%.

Eksempel 3

13,3 kg asparginsyre ble blandet i en glassreaksjons-flaske med 21,5 kg eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 35°C og under omrøring ble tilsatt 5 kg maursyre i løpet av 6 timer. Reaksjonsblandingen holdes ved 35°C under omrøring i ytterligere 48 timer og avkjøles deretter til 10°C.

12,2 kg av anhydridet av N-formyl-L-asparginsyre

med en renhet på 97% ble fraskilt ved sentrifugering. Reaksjonsutbyttet var 85,3 %.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av anhydridet av N-formyl-L-asparginsyre, karakterisert ved at maursyre tilsettes langsomt i løpet av 5 - 8 timer til en blanding av L-asparginsyre og eddiksyreanhydrid hvoretter reaksjonsblandingen får henstå for ytterligere omt setning i 48 - 60 timer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at eddiksyreanhydrid og maursyre anvendes i tilnærmet støkiometriske mengder i forhold til aspargin-syren. -

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendes 2,00 - 2,10 mol eddiksyreanhydrid og 1,00 - 1,10 mol maursyre pr. mol asparginsyre.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at temperaturen konstant holdes ved 35°C eller lavere.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at reaksjonen utføres i fravær av oppløsningsmidler.