CH650765A5 - Procedimento per la preparazione dell'anidride dell'acido n-formil-l-aspartico. - Google Patents
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Description
650765
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1. Procedimento per la preparazione dell'anidride dell'acido N-formil-L-aspartico caratterizzato dal fatto che si percola lentamente, nel tempo di 5-8 ore, acido formico in una miscela di acido L-aspartico e anidride acetica e si lascia quindi procedere la reazione per altre 48-60 ore.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che anidride acetica e acido formico vengono usati in quantità sostanzialmente stechiometrica rispetto all'acido aspartico.
3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che per ogni mole di acido aspartico vengono usate 2,00-2,10 moli di anidride acetica e 1,00-1,10 moli di acido formico.
4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1, 2 e 3, caratterizzato dal fatto che si mantiene costantemente la temperatura inferiore o uguale a 35°C.
5. Procedimento secondo le rivendicazione 1, 2, 3 e 4, caratterizzato dal fatto che si opera in assenza di solventi.
La presente invenzione ha per oggetto un nuovo procedimento per la preparazione dell'anidride dell'acido N-for-mil-L-aspartico, sostanza utile per l'impiego nelle sintesi peptidiche ed in particolare per la preparazione dell'a-L--aspartil-L-fenilalanina metilestere, noto dolcificante una cui sintesi è stata descritta nella domanda di brevetto italiano No. 21674/78.
I metodi finora noti per la preparazione dell'anidride dell'acido N-formil-L-aspartico prevedono la reazione dell'acido formico e dell'anidride acetica con l'acido L-aspartico in condizioni sperimentali diverse per quanto riguarda i rapporti molari fra reagenti, i solventi impiegati e le condizioni di temperature e di tempo.
Tutti i metodi finora noti sono però fortemente limitati nella loro applicabilità industriale o dall'impiego di forti eccessi di anidride acetica e acido formico o dall'impiego di idrocarburi aromatici e/o alogenati, come descritto nella domanda di brevetto giapponese Japan Kokai 76 91210 (Ajino-moto). Ne conseguono cospicui problemi di ordine economico, ambientale e di sicurezza, quali ad esempio difficoltà nel trattamento delle acque madri residue, improvviso e intenso sviluppo di ossido di carbonio in seguito a reazione collaterale fra l'acido formico e l'anidride acetica, e una esotermia improvvisa e assai difficilmente controllabile.
II procedimento secondo la presente invenzione consente invece di ottenere, con ottime rese, l'anidride dell'acido N-formil-aspartico di elevata purezza, utilizzando quantità pressoché stechiometriche di anidride acetica e acido formico, in assenza di solventi, ed evitando gli inconvenienti prima citati. Si è infatti trovato che, con un rapporto di
2,1 moli di anidride acetica e 1,1 moli di acido formico per mode di acido aspartico, è possibile ottenere l'anidride dell'acido N-formil-aspartico con titolo superiore al 95 % e con una resa superiore all'85%.
Il procedimento descritto nella domando di brevetto giapponese già citata, sebbene limiti allo stechiometrico la anidride acetica, richiede invece pur sempre un rapporto molare acido formico/acido aspartico almeno 2/1, oltre all'impiego di idrocarburi aromatici e/o alogenati per l'isolamento del prodotto finale.
Le condizioni di reazione secondo il procedimento della presente invenzione prevedono una lenta aggiunta, nell'ambito di 4-8 ore, dell'acido formico alla miscela di anidride acetica ed acido aspartico, ad una temperatura inferiore a 35°C. La reazione viene quindi fatta procedere per almeno 48 ore. La lenta; aggiunta dell'acido formico scongiura il pericolo di un accumulo di calore, particolarmente grave nel caso di produzioni industriali, e, grazie anche al mantenimento di una temperatura non superiore a 35°C, minimizza lo sviluppo di ossido di carbonio, nota reazione collaterale dell'acido formico in presenza di disidratanti quali l'anidride acetica [Ree. Trav. Chim. 83 (8), 863-72 (1964); J.C.S. Per-kin I, (10), 934-42, (1975); Org. Synth. 50, 1-3; (1970);
J. Org. Chem. 23, 727 (1958); Chem. Rev. 673, (1969)].
Il prodotto finale viene isolato dopo semplice raffreddamento della miscela di reazione e filtrazione. Le acque madri residue sono quasi esclusivamente costituite da acido acetico, con tracce di acido formico, quindi facilmente riciclabili.
Il procedimento secondo l'invenzione è quindi notevolmente più economico, più semplice e più sicuro rispetto ai metodi precedentemente noti.
Gli esempi che seguono illustrano ulteriormente l'invenzione, senza peraltro limitarla.
Esempio 1
In un pallone di reazione si mescolano g 133,2 di acido L-aspartico (1 mole) con g 214,2 di anidride acetica (2,1 moli). Si scalda a 35°C ed a questa temperatura si percolano lentamente, nell'intervallo di 5 ore, g 50,6 di acido formico (1,1 moli). Si mantiene in lenta agitazione sempre alla temperatura di 35°C per altre 48 ore e infine si raffredda a 10-12°C.
Il solido ottenuto viene raccolto su filtro, e dopo essiccamento pesa g 128,8 con un titolo del 96,33% (titolazione con morfolina); [a]D20° —54,66. Solubilità in acetone: completa.
La resa teorica è di g 143; quindi la resa della reazione è pari all'86,76%.
Le acque-madri di filtrazione (mi 260) sono costituite da una soluzione in acido acetica di derivati dell'acido aspartico, e che contiene soltanto tracce di acido formico.
Esempio 2
g 33,3 di acido L-aspartico (0,25 moli) sono mescolati con g 53,55 di anidride acetica ,0,525 moli) e portati sotto agitazione alla temperatura di 32°C. In seguito si aggiungono a poco a poco in 5 ore, g 12,65 di acido formico (0,275 moli). Sempre a 30-32° si mantiene in agitazione per altre 60 ore. Dopo aver raffreddato a 10° si filtrano sotto vuoto g 31,98 di cristalli con titolo 95%. La resa della reazione è pari all'85 %.
Esempio 3
Kg 13,3 di acido L-aspartico sono caricati in un pallone di reazione in vetro, con kg 21,5 di anidride acetica. Si scalda a 35°C e, sotto agitazione, si percolano nel tempo di 6 ore, kg 5 di acido formico.
Si lascia sotto agitazione a 35°C per altre 48 ore e si raffredda quindi a 10°C.
Si filtra con centrifuga ottenendo kg 12,2 di anidride dell'acido N-formil-L-aspartico avente un titolo del 97%, La resa della reazione è pari all'85,3%.
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