NO833465L - 1,2,3,4-tetrahydro-1-aminometyl-4-fenylisokinoliner og fremgangsmaate ved fremstilling derav - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 1,2 , 3,4-tetrahydro-l-aminometyl-4-feny1-isokinoliner og fremgangsmåte ved fremstilling av disse.

Den vedrører således 1,2,3,4-tetrahydro-l-aminomety1-4-fenyl-isokinoliner med formel I

hvor og R2 er valgt fra klassen hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl, aryl og aralkyl, og R^er fra hydrogen, acyl og lavere alkyl.

Uttrykket "lavere alkyl" slik det her brukes betyr en alkyl-'gruppe, rettkjedet eller forgrenet, som inneholder ca. 7 eller færre karbonatomer.

Det er funnet at forbindelser med formel I og deres syreaddisjonssalter i cis eller trans form er anvendelige som kjemiske mellomprodukter og har anvendelige farmakologiske egenskaper, spesielt anti-depressive, anti-histamin og kolinergisk agonist- eller antagonist aktivitet.

Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I

A .<<=>.V. ICC Uti

omfatter trinn (a) til (d) i fremgangsmåte A eller trinnene (a) til (d) i fremgangsmåte B.

Fremgangsmåte A

(a) 2,2-difenyletylamin med formel II

med et acyleringsmiddel, XCI^COX, hvor substituentene X •er like eller forskjellige og betyr grupper som kan ut-skiftes med en aminogruppe, for eksempel kan X være halogen, hydroksyl, metansulfonat, tosylat og i en foretrukken ut-førelsesform er X halogen, fortrinnsvis klor. Omsetningen av disse forbindelser utføres på vanlig måte for nitrogen-acylering i nærvær av en base såsom kalium eller kalium-hydroksyd, natrium eller kaliumkarbonat, trietylamin eller pyridin, og kan utføres uten løsningsmidler eller fortrinnsvis i et egnet løsningsmiddel, f.eks. kloroform eller metylenklorid. Et egnet temperaturområde er fra -15°C til +50°C over et tidsrom på ca. 0,5 til 24 timer. De til-svarende nitrogenacylerte produkter III erholdes derved. L J .... (b) Forbindelse med formel III cykliseres ifølge Bischler-Napieralski-betingeIsene ( Organic Reactions, --bind VI, side 74-150, utgitt av Adams et al.) til 1- (substituert metylen)-3,4-dihydro-4-fenylisokinoliner IV,

Denne reaksjonen utføres med et overskudd dehydratiserings-middel ved høyere temperatur, fortrinnsvis nær kokepunktet for løsningsmiddelet i tidsrom fra 0,5 til 24 timer. Eksempler på dehydratiseringsmidler er fosforpentoksyd, fosfor-oksyklorid, fosforpentaklorid og polyfos forsyre. Løsnings-

!. middelet velges fra sådanne som er inerte og for reagensene og gir tilstrekkelig høy temperatur til å fremkalle cykjli-_

sering.

En foretrukket kombinasjon er fosforpentoksyd i xylen ved 140°C i to timer. (c) En forbindelse med formel IV omsettes med et primært eller sekundært amin, R^FLjNH, hvor og R2har de gitte verdier i formel I, hvilket erstatter den avspaltbare gruppe X og gir et 1-aminomety1-3,4-dihydro-4-fenylisokinolin V,

Denne reaksjon kan utføres med ekvimolare andeler av IV og aminet eller i nærvær av et overskudd av aminet. I tilfeller

primære aminer, R^NH2, er et stort aminoverskudd fordel-aktig for å forhindre disubstitusjon av aminfunksjonen.

Reaksjonene kan utføres uten et løsningsmiddel eller med et løsningsmiddel såsom metanol og etanol. Reaksjonen kan normalt utføres ved temperaturer fra 0°C til 60°C, men høyere og lavere temperaturer kan brukes, og tidsrommet for reaksjonen kan være fra ca. 0,5 til 72 timer.

(d) De relativt ustabile forbindelser med formel V reduseres i nøytralt eller basisk medium in situ til 1-[aminometyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-fenylisokinoliner med j

formel I. Disse reduksjoner utføres enten ved katalytisk hydrogenering over slike katalysatorer som palladium, platina eller nikkel ved trykk fra ca. 0,34 atmosfærer til 4,1 atmosfærer og temperaturer fra.ca. 15°C til 50°C over et tidsrom på ca. 0,5 til 48 timer, eller med komplekse hydridreduseringsmidler såsom natriumborhydrid.

Produktene i denne reaksjonsrekken er normalt blandinger av cis og trans stereoisomere former med formel I (R^ = H). De relative mengder av isomere varierer med arten av substituenten R^og R ? og reduksjonsmiddelet som brukes for å redusere 1,2-dobbeltbindingen i V, og kan også påvirkes av løsningsmediets art hvori reduksjonene utføres. Forholdene av isomerene kan bestemmes kromatografisk eller spektro-skopisk og adskillelse av dem i rene stereoisomere former kan

utføres ved vanlig omkrystallisasjon eller kromatografiske"metoder.

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I omfatter fremgangsmåte B nedenunder.

Fremgangsmåte B

(a) 2-hydroksy-l,2-difenyletylamin med formel VI

omsettes med et acyleringsmiddel XCH^COX, hvor X er de tidligere angitte aktiverte avspaltbare grupper, og under lignende betingelser som er beskrevet i trinn (a) åv fremgangsmåte A hvilket gir det N-acylerte derivat VII !. I.... I (b) Forbindelsen med formel VII cykliseres ifølge Pictet-Gams modifikasjon ( Organic Reactions, bind VI, s. 76-78) av Bischler-Napieralski-reaksjonen og gir det 1-(substituerte metylen)-4-fenylisokinolin (formel VIII) som et resultat av samtidig eliminasjon av 2-hydroksyl-gruppen og den åpenbare vandring av 1-fenylgruppen i N---acyl-2-hydroksyl-l,2-diaryletylamin (N. Ardabilchi og A.O. Fitton, J. Chem. Research( S), 310 (1979). (c) Forbindelsen med formel VIII omsettes med et primært eller sekundært amin R^R2NH som beskrevet under avsnitt (c) av fremgangsmåte A og gir 1-aminometylderivatene med formel IX (d) Forbindelsene med formel IX reduseres katalytisk eller ved kompleks hydridreduksjon under betingelser som bare reduserer den heterocykliske ring til forbindelser med formel I (R^ = H).

Forbindelsene med formel I hvor R^er forskjellig fra hydrogen og og R2ikke er hydrogen, kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel I hvor R^ er hydrogen og R-^og R2er forskjellig fra hydrogen, videre ,med alkyl eller aralkylhalogenider eller acylhalogenider eller et ekvivalent reagens inneholdende en avspaltbar gruppe som er erstattbar med en aminfunksjon og gir 2-alkyl eller 2-acy1-4-feny1-1-aminomety1-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliner.. Når 2-substituenten er acyl, kan den nydannede amidgruppe reduseres videre med et komplekst hydrid reagens. Alkylerings-eller acyleringsreagensene brukes normalt i et lite over-— skudd i nærvær av en base og kan omsettes i nærvær av eller uten et inert løsningsmiddel. -Illustrerende teknikker og fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelsen med formel I angis i de følgende spesifike men ikke begrensende eksempler. Temperaturer er i °C med mindre annet er angitt. Antihistaminaktiviteten som angis i eksemplene ble bestemt ved in vitro inhibering av histamin-stimulert adenylatcyklase (ad. cyc H) ved metoden som ble utviklet av Kanof and Greengard,. (Nature, 2 72, s. 329,

1978) og ved in vitro inhibering av den spesifike binding av tritert mepyramin ([ 3H]-mepyramin) i hjerne som beskrevet av Tran et al., (Proe. Nat'l. Acad. Sei. USA, 75

s. 6290, 1978). Kolinergisk aktivitet ble bestemt ved in vitro inhibering av bindingen av tritert kinuklidinyl benzylat ([ 3H]-QNB) i hjernen som beskrevet av Yamamura and Snyder, (Proe. Nat'1. Acad. Sei. USA, 71 s. 1725, 1974). Antidepressiv aktivitet ble målt in vitro ved å sammen-ligne de målte kolinergiske og anti-histaminaktiviteter som er beskrevet ovenfor med sådanne for standard tri-cykliske antidepressive medikamenter såsom imipramin, amitriptylin og doksepin, samt de atypiske antidepressive jstandarder mianserin og iprindol. Videre ble den anti- \

depressive aktivitet bestemt in vivo ved komputeranalyse av EEG i bevisste beagler ved den metode som er beskrevet av Frankenheim, J., et al., (Pharmacologist 22, s. 298, 1980). Hver av disse observasjoner angis i forskjellige eksempler som følger uttrykt som "potens" hvor potens utrykkes som den nødvendige molare konsentrasjon som er nødvendig for med 50 % å inhibere stimuleringen av adenylatcyklase observert etter behandling med histamin (ad cyc H), eller bindingen av [ 3 H]mepyramin eller [ 3 H]QNB til å o vurdere hjernehomogenisater. De små tall angir større potens. Hver undersøkt forbindelse hadde en (ad cyc H) bestemmelse over 1 x 10 molar.

Eksempel 1

Syntese av Cis og Trans- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- metylaminometyl- 4- fenylisokinolin- dihydroklorid.

Metode A

N- kloracetyl- 2, 2- difenyletylamin

Til en omrørt løsnina av 2,2-difenyletylamin (100,0 g,

0,5 m) og trietylamin (12 3;0 g, 1,2 m) i 2 liter kloroform under nitrogen dryppet man ved romtemperatur dråpevis kloracetylklorid (124,2 g, 1,1 m) og blandingen ble rørt i 2 timer. Tynnsjiktkromatografi (TLC) analyse viste at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble overført i en skilletrakt og vasket med 10 % HC1 (3x1 liter) og vann

- (1 liter) og den organiske fase ble tørket over MgSO^. Løsningsmiddelet ble fordampet til en mørk olje som ble

behandlet med cykloheksan (1 liter) og etter henstand ble

- et fast krystallinsk stoff oppsamlet ved filtrering, vasket med cykloheksan og lufttørket, hvilket ga 122,0 g N-kloracetyl-1,1-di'fenyletylamin som et brunt faststoff, smeltepunkt 73-74°C.

l- klormetyl- 3, 4- dihydro- 4- fenylisokinolinhydroklorid.

En omrørt suspensjon av fosforpentoksyd (373,0 g, 2,6 m)

i 8 liter xylen under nitrogen ble oppvarmet til forsiktig tilbakeløp (ca. 140°C) og deretter behandlet porsjonsvis med N-kloracetyl-1,1-difenyletylamin (90,0 g, 0,328 m) og blandingen tilbakeløpskokt i 2 timer, og fikk så avkjøles til romtemperatur natten over. Xylenet ble helt fra, reaksjonskolben ble avkjølet i et isbad, og den faste rest forsiktig behandlet med vann (10 liter). Denne blandingen ble rørt i 0,5 timer, deretter gjort basisk til pH 11 med 50 % NaOH og ekstrahert med kloroform (3x3 liter) og

ekstraktene tørket over MgSO^. Løsningsmidlene ble for-

j dampet, og man fikk en mørk olje som umiddelbart ble opp-løst i en blanding av 500 ml aceton og 200 ml eter og s!ur-_

gjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et faststoff som ble oppsamlet ved filtrering og lufttørket, hvilket ga 88,1 g l-klormetyl-3,4-dihydro-4-fenyl-isokino-linhydroklorid, smp. 206-207°C.

Cis og trans- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- metylaminometyl- 4- feny1-isokinolindihydroklorid.

Til en omrørt løsning av .1 liter metanol og 300 jnl monometylamin under nitrogen avkjølt i et isbad satte man porsjonsvis til 1-klormetyl—3,4-dihydro-4-fenylisodinolin-hydroklorid (83,0 g, 0,2 8 m) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp (ca. 50-55°C) i to timer. Etter avkjøling ble løsningen helt i en trykkflaske og hydrogenert på et Parr-apparat over 5 % Pd/C katalysator (5,0 g) ved 2,72 atmosfærer i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved fil--trering og løsningsmiddelet fordampet til en gummiaktig rest. Denne ble oppløst i en blanding av 200 ml metanol og 200 ml isopropanol og surgjort med HCl-gass. Etter kjøling og henstand krystalliserte et hvitt faststoff som ble oppsamlet ved filtrering og tørket og ga 64,0 g av hovedisomeren cis-1, 2, 3,4-tetrahydro-l-metylaminomety1-4-fenylisokinolindihydroklorid, smp. 276-277°C. Et andre utbytte faststoff erholdtes fra krystalliseringen (26,1 g) som hovedsakelig besto av den mindre isomere (TLC). To omkrystalliseringer av disse utbytter gir den rene mindre isomer trans-1,2,3,4-tetrahydro-l-metylaminometyl-4-fenylisokinolindihydroklorid, smp. 269-270°C.

Metode B

N- kloracetyl- 2- hydroksy- l, 2- difenyletylamin.

Til en omrørt løsning av 2-hydroksy-l,2-difenyletylamin (95,5 g, 0,39 m) (fremstilt ved katalytisk reduksjon av benzoinoksim) og trietylamin (43,3 g, 0,429 m) i 1 liter

kloroform under nitrogen satt man dråpevis kloracetylklorid (46,2 g,0,41 m) og blandingen ble oppvarmet til til-bakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen vasket) mec 10 % HC1 (1 liter) og vann og den organiske fasen tørket over MgSO^. Løsningsmiddelet ble fordampet til en fast rest som ble omkrystallisert fra metanol og ga 91,0 g N-klor-acety1-2-hydroksy-l,2-difenyletylamin, smp. 166-169°C.

l- klormetyl- 4- fenylisokinolin.

En omrørt suspensjon av fosforpentoksyd (154,2 g, 1,1 m)

i 2 liter xylen under nitrogen ble oppvarmet til_ forsiktig;

tilbakeløp (ca. 140°C) og deretter behandlet porsjonsvis med N-kloracetyl-2-hdyroksy-l,2-difenyletylamin (37,9 g, 0,135 m) og blandingen ble holdt på tilbakeløp i 2 timer, fikk så avkjøles til romtemperatur natten over. Xylenet ble helt fra, reaksjonskolben ble avkjølt i et isbad, og den faste rest forsiktig behandlet med vann (2 liter). Blandingen ble gjort basisk til pH 11 med 50 % NaOH og - ekstrahert med eter (3 x 500 ml) og ekstraktene tørket over MgSO^. Fordampning av løsningsmidlene gir 2 4,3 g 1-klor-mety1-4-fenylisokinolin som en olje. Dette materiale ble -brukt som det var i det påfølgende. En analytisk prøve, erholdt som hydrokloridsalt krystallisert fra aceton/eter, hadde smp. 101-102°C.

1- metylaminomety1- 4- fenylisokinolinhydroklorid.

Til en omrørt.løsning av 200 ml monometylamin og 1 liter metanol under nitrogen og avkjølet i et isbad satte man en løsning av l-klormetyl-4-fenylisokinolin (24,3 g, 0,093 m)

i metanol (10 0 ml) og lot blandingen oppvarmes til romtemperatur og rørte i 3 dager. Løsningsmidlene ble fordampet og den mørke oljeaktige rest oppløst i metanol (50 ml) og isopropanol og surgjor med HCl-gass. Etter avkjøling og henstand krystalliserte et hvitt faststoff som ble oppsamlet ved filtrering og tørket og ga 16,3 g 1-metylaminometyl-4-fenylisokinolinhydroklorid, smp. 212-213°C. En analytisk prøve omkrystallisert fra metanol/etanol hadde smeltepunkt 215-216°C.

Cis og trans- 1, 2 , 3 , 4- tetrahydro- l- mety. laminomety 1- 4- f eny 1-isokinolindihydroklorid.

En løsning av 1-metylaminometyl-4-fenylisokinolinhydroklorid (29,0 g, 0,09 m) i 500 ml metanol og 500 ml vann ble hydrogenert i et Parr-apparat over 5 % Pt/C (2,0 g) ved 2,72 atmosfærer i 8 timer. TLC analyse viste dannelse av en ca. 60/40 blanding av de isomere reduksjonsprodukter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlene- -~ inndampet til en oljeaktig rest som ble oppløst i 50 ml metanol og 100 ml isopropanol og surgjort med HCl-gass i sikkert overskudd. Etter avkjøling av henstand krystalliserte et hvitt faststoff som ble oppsamlet ved filtrering og ga 19,8 g av en blanding av cis og trans-1,2,3,4-tetrahydro-l-metylaminometyl-4-fenylisokinolindihydroklorid. Fraksjonert omkrystallisering fra metanol/isopropanol ga den rene hoved (trans) isomer (9,2 g) og ren mindre (cis) isomer (3,8 g) som var like (ir, smp. nmr.) med materialet fremstilt ved metode A.

3 —6

( H)mepyramin bestemmelsen av cis-formen ga 3,5 x 10

— 8

molar sammenlignet med 7,8 x 10 molar for trans-formen.

3 —6

( H)QNB for cis-formen viste 2,6 x 10 molar mens trans-målingen ga 3,6 x 10 ^ molar.

Eksempel 2

Syntese av 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- dimetylaminomety1- 4- feny1-isokinolindihydroklorid.

Til en omrørt løsning av dimetylamin (250 ml) i 1 liter metanol under nitrogen og avkjølt i et isbad satte man porsjonsvis l-klormetyl-3,4-dihydro-4-fenylisokinolin (25,0 g, 0,084 m) og blandingen ble rørt i 4 timer mens den fikk oppvarmes til romtemperatur. Løsningen ble helt i en trykk-kolbe og hydrogenert på et Parr-apparat over

5 % Pd/C katalysator (5,0 g) ved 2,72 atmosfærer i 16

l timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løs-

!ningsmiddelet inndampet til en gummiaktig rest. Resten ble_

oppløst i 300 ml metanol og 100 ml isopropanol og surgjort ■

med HCl-gass. Etter avkjøling av henstand krystalliserte et faststoff som ble oppsamlet ved filtrering. Omkrystallisering fra metanol/isopropanol/vann ga 12,2 g av hovedisomeren av 1,2,3,4-tetrahydro-l-dimetylaminometyl-4-fenyl-isokinolindihydroklorid som et monohydrat, smp. 278-279°C. 3 —6 ( H)mepyramin bestemmelsen av cis-formen var 2,8 x 10 M 3 — 6

mens ( H)QNB bestemmelsen var 4,0 x 10 M.

Eksempel 3

Syntese av 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- metyl - 1- dimetylamino-mety1- 4- fenylisokinolindihydroklorid.

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- formyl- l- dimetylaminometyl- 4- fenylisokinolin.

Til en omrørt løsning av 1,2,3,4-tetrahydro-l-dimety1-aminometyl-4-fenylisokinolinbase (eksempel 2) (9,5 g,

0,0 35 m) i 100 ml toluen under nitrogen satte man maursyre (8,05 g, 0,175 m) og blandingen ble oppvarmet til. tilbake-løp i et Dean and Stark-apparat. Etter at 3 ml vann var oppsamlet, ble blaridingen avkjølt, behandlet med 250 ml 5 % NaOH og ekstrahert med eter (1 x 150 ml) og deretter

kloroform (3 x 100 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter tørket over MgSO^. Fordampning av løsningsmidlene ga 12,6 g 1,2,3,4-tetrahydro-2-formyl-l-dimetylaminometyl-4-fenylisokinolin som en gul olje. Dette materiale ble brukt direkte for ytterligere kjemisk behandling uten videre rensing.

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- metyl- l- dimetylaminometyl- 4- fenyl-isokinolindihydroklorid.

Til en omrørt løsning av IM boran i tetrahydrofuran (100 ml,

0,1 m) under nitrogen satte man 1,2,3,4-tetrahydro-2-formy1-j 1-dimetylaminomety1-4-fenylisokinolin (12,6 g, 0,04 m) og ! blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Blan'd-

ingen ble avkjølt i et isbad og forsiktig behandlet med 200 ml 10 % HC1 og tilbakeløpskokt i 1 time. Etter av-kjøling ble løsningsmidlene fordampet til tørrhet og resten oppløst i vann og ekstrahert med kloroform med 50 % NaQH, ekstrahert med eter (3 x 150 ml) og eterekstraktene tørket over MgSO^. Fordampning av løsningsmiddelet i en fordamper ga 9,3 g av en lys gul oljeaktig rest. Denne ble oppløst i 20 ml metanol og 30 ml isopropanol og surgjort med HCl-gass.

Etter avkjøling og henstand krystalliserte et hyjitt fast- ^ stoff som ble oppsamlet ved filtrering og ga 5,0 g. Omkrystallisering fra metanol/isopropanol og vakuumtørking ved 100°C i 40 timer ga 4,2 g 1,2,3,4-tetrahydro-2-mety1-1-dimety1-aminornety1-4-fenylisokinolindihydrokloridmono-hydrat, smp. 186-187°C.

( 3 H)mepyramin bestemmelsen av cis-formen var 1,8 x 10 — 6M

3 — 6

"mens ( H)QNB bestemmelsen ga 1,2 x 10 M.

Eksempel 4

Syntese av 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l-( etylamino) mety1- 4- fenyl-isokinolindihydroklorid.

Til én omrørt løsning av 100 ml etylamin i 250 ml metanol under nitrogen avkjølt i et isbad satte man porsjonsvis 1-klormety1-3,4-dihydro-4-fenylisokinolin (10,0 g, 0,033 m) og blandingen ble oppvarmet til 50-52°C i 2 timer. Etter avkjøling ble løsningen helt i en trykk-kolbe og hydrogenert på et Parr-apparat over 10 % Pd/C katalysator (2,0 g) ved 2,72 atmosfærer i 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet inndampet til en gummiaktig rest. Denne resten ble oppløst i 50 ml metanol og 50 ml isopropanol og surgjort med HCl-gass. Etter avkjøling

og henstand utkrystalliserte et hvitt faststoff som ble oppsamlet ved filtrering. Omkrystallisering fra metanol/-

isopropanol/vann og vakuumtørking ga 7,6 g av hovedisomeren

av 1,2,3,4-tetrahydro-l-(étylamino)metyl-4-fenylisokinolin-! dihydroklorid, smp. 241-242°C.

I . I

3 —6'

( H)mepyramin bestemmelsen for cis-formen oversteg 1 x 10 M mens ( H)QNB viste 7,0 x 10 M.

Forbindelsen med formel I kan brukes i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem i forbindelse med en fordrage-lig farmasøytisk bærer. De farmasøytiske preparater kan formuleres for ehteral, (f.eks. oral) eller parenteral administrering. Doseringsformen kan være en løsning, suspensjon, tablett, kapsel, pulver eller granulatpjrodukt elLsx-annen egnet formulering.

For en fagmann vil det være klart at man kan foreta mange modifikasjoner og forandringer av oppfinnelsen beskrevet ovenfor innenfor oppfinnelsens ramme og idé.

Claims (9)

1. Fobindelser, karakterisert ved formelen

hvor R-^ og R» tilhører klassen hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl, aryl og aralkyl, og R^ tilhører klassen hydrogen, acyl eller lavere alkyl, samt syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R-^ er metyl og R2 og R^ begge er hydrogen.

3. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at og Rj er metyl og R^ er hydrogen.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den foreligger i cis-form.

5. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R-^, R2 og R3 er metyl.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at den foreligger i cis-form.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisertI ved at er etyl og R2 og R begge er hydrogen.

8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den foreligger i cis-form.

9. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser

hvor R^ og R- tilhører klassen hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl, og R^ tilhører klassen hydrogen, acyl og lavere alkyl, karakterisert ved at man (i) acylerer et 2,2-difenyletylamin med formel XCH2 COX hvor X er lik eller forskjellig halogen i nærvær av en base, (ii) deretter cykliserer det resul-terende acylerte produkt ved dehydratisering ved høyere temperaturer i nærvær av et løsningsmiddel, (iii) omsetter det cykliserte produkt med et amin med formel R^^NH, hvor R^ og R2 er som angitt i formel I, deretter (iv) reduserer aminet som fremstilles i trinn (iii) og deretter (v) isolerer produktet.